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Revue Roumaine de Chimie, 2009, 54(7), 611613

NOUVEAUX CONJUGUS BASE DE POLYSACCHARIDES ET DRIVS DAMINOACIDES


NEW CONJUGATES BASED ON POLYSACCHARIDES AND AMINOACID DERIVATIVES

Mihaela-Nicoleta IANCU,a* Marcel POPA,b Valeriu SUNEL b et Thierry HAMAIDE c


a

Universit Technique Gh Asachi Iasi, Facult dIngnierie Chimique et de la Protection de lEnvironnement, 71 A, Bd. D. Mangeron, 700050, Iasi, Roumanie b Universit Al I Cuza Iasi, Facult de Chimie, Dpartement de Chimie Organique et Biochimie, 11, Bd. Carol I, RO-700506 Iai, Roumanie c Universit Claude Bernard Lyon 1, Bt ISTIL 15, Bd. Latarjet, 69622 Villeurbanne Cedex, France

Reu le 25 mars, 2009

La conjugaison des mdicaments avec des polymres est une mthode trs frquente pour lobtention des systmes de libration contrle des mdicaments. Dans cet exprimente, on a essay de synthtiser des conjugus base de polysaccharide -amidon et 2-hydroxythylecellulose (HEC) et drivs daminoacides (m-nitrobenzoyle asparagine et N- actyle mthionine), par liaisons chimiques covalentes. Le paramtre variable de raction a t le rapport molaire mdicament/support polymrique. Les conjugus obtenus ont t caractrises par FT-IR, par leur capacit de liaison et libration du principe actif, et par leur toxicit. Drug conjugation with polymers is a very well known method for obtaining drug delivery systems. In this work, we synthesized chemically bounded conjugates, based on natural and synthetic polysaccharides (starch and 2hydroxyethylcellulose) and two aminoacid derivatives (m-N-nitrobenzoyl asparagine and N-acetyl methionine). The variable reaction parameter was the drug/ polymer molar ratio. The obtained conjugates were characterized by FT-IR, their ability to bond and release the active principle, and their toxicity.

INTRODUCTION Dans le contexte dobtention des systmes de transport cibls des principes actifs, ont t raliss des systmes complexes principe actif substance de transport ou promoteur,1 qui induisent certains avantages leur utilisation, comme laugmentation de la solubilit dans leau et liquides biologiques pour les mdicaments peu solubles ou insolubles, fait qui dtermine laugmentation de la biodisponibilit des mdicaments, de la spcificit de la libration et de la vitesse de permation par membranes.1,2 Les promoteurs macromolculaires forment avec les mdicaments des liaisons chimiques (estriques, amide, ou di-sulfhydrique), physicochimique ou sont assimils. Ainsi, les principes actifs sont protgs, et le systme form a lhabilit de dpasser les barrires biologiques, de reconnatre les rcepteurs pharmacologiques spcifiques et de librer la substance active dans le
*Auteur pour la correspondance: iahim979@yahoo.com

lieu vis, par dgradation enzymatique des liaisons principe actif- promoteur ou par diffusion du pro mdicament.3 Numraux mthodes de conjugaison des mdicaments avec les polymres ont t essayes compter de 1950. En 1955, Jatkewitz a obtenu un conjugu peptamine-poly-vinyl-pirolidone qui a amlior lefficacit du principe actif li,4 mais les applications biologiques des promdicaments polymriques ont t pas trs considres. Cependant, les annes prochaines ont connu un revirement dans le dveloppement des nouvelles mthodes de conjugaison avec des polymres. En 1975, Ringsdorf a propos un model rational pour les polymres bioactifs, il tant considr le pionnier dans la recherche des promdicaments polymriques.5 Pour la ralisation des conjugus polymre mdicament, la substance biologique active est immobilise dans/sur un support polymrique par liaisons physique ou chimiques. Quand on obtient

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Mihaela-Nicoleta Iancu et al.

des conjugus polymre - mdicament base des polysaccharides, limmobilisation est ralise par liaison chimique. En principe, le couplage chimique du principe actif au support polymre peut tre ralis par la cration des groupes ractifs sur la chane macromolculaire, ou par condensation des groupes carboxyliques ou amine du support macromolculaire avec des groupes complmentaires du principe biologiquement actif dans la prsence des carbodiimides comme activateurs. RESULTATS ET DISCUSSION 1. Analyse FT-IR

Les spectres FTIR des conjugues prsentent une bande dabsorption avec une longueur donde qui varie entre 1047 et 1087cm, valeur, qui corresponde aux nouveaux groupes ester forms, dmontrant que le mdicament a t coupl sur le support polymre. 2. Analyse lmentale
medicament englobe sur le support polysaccahridique (gmed/g produit) 70 60 50 40 30 20 10 0 2 3 4 5 6 rapport initial m edicam ent/polysaccharide

amidon-driv asparagine HEC-driv mthionine

HEC- driv asparagine amidon-driv mthionine

Fig. 3 Reprsentation graphique de linfluence du rapport molaire mdicament / polysaccharide sur le pourcentage du principe actif immobilis sur le support polymrique.

Fig. 1 Reprsentation des spectres IR pour : 1- amidon, 2 driv dasparagine, 3 driv de mthionine 4 conjugu amidon driv dasparagine, 5 conjugu amidon driv de mthionine.

Le dosage dazote dans les produits obtenus par couplage a donn des informations sur la capacit de liaison des mdicaments sur lamidon et le hydroxythylecellulose, autant que seul les mdicaments et pas les polysaccharides apportent lazote. Ainsi, on a observ que seulement les produits obtenus par le couplage damidon et dhydroxythylecellulose avec le deriv dasparagine prsentent un pourcentage lev du mdicament coupl, lefficacit du couplage tant proportionnel avec le rapport initial mdicament / support polysaccharide. Les produits base du driv de mthionine prsentent une efficacit de couplage trs basse. 3. Dtermination de la cintique de relargage du mdicament coupl Le plus efficient profil de relargage a t prsent aux conjugus a base damidon et du driv dasparagine, quand on a enregistr un relargage lent et soutenu du mdicament, avec un maximum 24 heures.

Fig. 2 Reprsentation des spectres IR pour: 1 hydroxythylecellulose, 2 driv dasparagine, 3 deriv de mthionine, 4 conjugu 2- hydroxythylecellulose driv dasparagine, 5 conjugu 2-hydroxyethyle cellulose driv de mthionine.

Conjugu base polysaccharides et derivs daminoacides


160 quantit mdicament libr (mg med x 10 3/ g conjugu) 140 120 100 80 60 40 20 0 0 1000 2000 3000 4000

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Les conjugus obtenus ont t caractris par : FT-IR, analyse lmentale (dosage dazote), cintique de relargage du mdicament in vitro, et toxicit. Le relargage des mdicaments a t valu par les modifications du pH dune solution basique de NaOH (cca 11) en temps, au contact 37 C avec 0,2 g produits obtenus par couplage chimique, sous agitation magntique. Labaissement du pH a t dtermine par la consumation de la basicit ncessaire pour la destruction de la liaison ester ralise entre le mdicament et le polysaccharide.

CONCLUSIONS
tem ps(m in)

amidon-driv asparagine HEC-driv asparagine

Fig. 4 Reprsentation de la cintique de relargage des conjugus a base damidon et dhydroxythylecellulose et le driv dasparagine.

4. Testes de toxicit Les testes de toxicit ont t ralise sur souris de laboratoire par dterminer la dose ltale (DL 50) sur des chantillons des produits de couplage base damidon et de 2- hydoxythylecellulose et les deriv dasparagine et de mthionine et on a obtenu des valeurs leves, entre 6175 mg/kg corps et 7125 mg/Kg corps, indiquant une toxicit trs basse. EXPERIMENTAL
Matriaux Lamidon soluble, 2-hydroxythylecellulose de masse molculaire medium de 90000 Da et dicyclohexyl carbodiimide ont t obtenus de Sigma-Aldrich. Les drivs ont t synthtises dans notre laboratoire, et tudis par leur toxicit et leur rle hepatoprotecteur. Les tudes effectues, qui font part dune autre tude, ont dtermin llection des drivs pour cette tude. Mthodes Diffrents quantits de mdicament (3-6 mols mdicaments/ 1 mol polysaccharide) dissolves en dimethyle sulphoxide, sont mlanges avec une quantit constante de polysaccharide. Dessus ce systme on additionne une solution dactivateur (1 mole mdicament/ 1,2 moles DCCI), et on laisse ragir pour 24 heures une temprature de 15-18 C. Les produits obtenus ensuite les ractions sont rincs/ prcipits conscutivement avec dactone et par flux dactone dans une installation Soxhlet, pour 24 heures, pour lloignement de lexcs dactivateur et de dicyclohexylure forme ensuite le couplage. Puis, les produits sont schs sous vide, pour 48 heures, 40 C.

On a synthtise des conjugus base des polysaccharides (amidon et hydroxythyle cellulose) et drivs daminoacides (m-nitro benzoyle asparagine et N-acetyle mthionine), par couplage chimique covalente, avec des diffrents rapports molaires mdicament / polysaccharide. Les conjugus obtenus ont t caractrises par FT-IR, par leur capacit de liaison du principe actif (le dosage dazote), par la capacit de relargage du principe li dans lenvironnement basique 37 C, et par leur toxicit. On a observ que lefficacit de couplage des mdicaments augmentent avec le rapport molaire mdicament/polysaccharide. Les conjugus qui ont prouv tre les plus prometteurs par lefficacit dinclusion et relargage du mdicament sont lesquels obtenus base damidon et du driv dasparagine. Les conjugus obtenus prsentent une trs basse toxicit, ils pouvant tre bien accepts par lorganisme. En conclusion, les conjugus obtenus par limmobilisation du driv dasparagine et du polysaccharide peuvent tre utiliss avec succs pour le relargage contrl des drivs hepatoprotectifs. REFERENCES
1. J. Khandare et T. Minko, PolymerDrug Conjugates in Progress in Polymeric Prodrugs, Elsevier, 2006, p.359-397. 2. DH Lewis, Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/glycolide Polymers, In: M. Chasin, R. Langer, Biodegradable polymers as drug delivery systems, New York: Marcel Dekker, 1990, p. 12. 3. M. Chasin et R. Langer, Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, New York, Marcel Dekker, 1990, p. 35. 4. H. Jatzkewitz, Z. Naturforsch, 1995, 10b, p. 2731. 5. H. Ringsdorf, Journal Polymeric Science Symposium, 1975, 51, p.13553.