CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS

III. ACTAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SNTESIS DE PROTENAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICSIDOS. 2. REVERSIBLES: a) MACRLIDOS e) GLICILCICLIINAS b) CETLIDOS f) CLORANFENICOL c) LINCOSAMIDAS g) OXAZOLIDINONAS d) TETRACICLINAS h) ESTREPTOGRAMINAS

Dr. Antonio R. Urdaneta Bohrquez Dr. Ali M. Ayubi D.

Aminoglicsidos
Clasificacin de acuerdo a origen
Naturales Estreptomicina (1943)
Streptomyces griseus

Semisintticos

Neomicina (1949) Streptomices fradiae Kanamicina (1957) Streptomyces kanamyceticus Gentamicina (1963) Micromonospora purprea Tobramicina (1970) Streptomyces tenebrarius Sisomicina (1970) Micromonospora purprea

Paromomicina
Amikacina y Dibekacina

Netilmicina

Aminoglicsidos Clasificacin de acuerdo a su uso

Sistmico: Estreptomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Dibekacina Intestinal: Tpico: Neomicina Gentamicina Paromomicina Tobramicina Neomicina

Aminoglicsidos Estructura qumica

Dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de hexosa o aminociclitol Estreptidina en la Estreptomicina 2-desoxiestreptamina en los dems

Estreptomicina

Estreptidina

2 aminoazucares

Gentamicina

2-desoxiestreptamina

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:

Gram +

Transporte activo!!

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

FOSFOLPIDOS
Espacio extracelular
Alcohol Diacil-glicerol
O O

Serina Etanolamina Colina Glicerol Inositol

LPS + FOSFOLPIDO

Espacio Extracelular

O HN

O HN

MEMBRANA EXTERNA: LPS + FOSFOLPIDOS

O HN

O HN

O HN

O HN

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN

(++)

O HN

O HN

Ca Mg

Ca Mg

O HN

O HN

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Espacio Periplsmico

Membrana Interna

Citoplasma

Transporte activo!! (facilitado por pH Alcalino)

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

En el citoplasma: Unin irreversible a receptores en ambas subunidades: 30S y 50S del ribosoma Inhibicin de la sntesis proteica: a) Complejo de iniciacin b) Translacin c) Terminacin

RIBOSOMA PROCARIOTA

70S

50S

30S

5S ARN 23S ARN 16S ARN

34 Protenas

21 Protenas

COMPLEJO DE INICIACIN

Sitio P

Sitio A

pMET

pMET

5
ARNm

UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

FI-1 FI-2

FI-3

UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

GTP

GDP+Pi

ELONGACIN

Fen

pMET

pMET

Fen

UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

FE-Tu

FE-Ts

UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

GTP

GDP+Pi

ELONGACIN (PEPTIDIL TRANSFERASA)

pMET

pMET

Fen

Fen

AAA UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

Peptidil transferasa

UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

TRANSLOCACIN

pMET pMET Fen Fen

UAC

AAA UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

FE-G

5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

GTP

GDP+Pi

pMET

TERMINACIN
pMET

Fen

Gli

Arg

Fen

Fen

Gli

Arg

Fen

UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

COMPLEJO DE INICIACIN

Sitio P

Sitio A

AG
pMET

pMET

5
ARNm

UAC

AG

FI-1 FI-2

FI-3

UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

GTP

GDP+Pi

ELONGACIN

Fen

pMET

pMET

Fen

AG
UAC AG 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

FE-Tu

FE-Ts

UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

GTP

GDP+Pi

ELONGACIN (PEPTIDIL TRANSFERASA)

pMET

pMET

Fen

Fen

AG AG AAA UAC 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3 Peptidil transferasa
UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

pMET

TERMINACIN PREMATURA
pMET

Fen

Gli

Arg

Fen

Fen

Gli

Arg

Fen

AG

AG
UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

AG AG

PROTENAS ABERRANTES
pMET pMET Fen Fen

Gli

Lis

Arg

Arg

Fen

Fen

AG
UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

AG
UAC AAA 5 ^^^^^^ AUG ^^^^ UUU ^^^^ AAG ^^^^ CGG ^^^^ 3

AG

AG

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

Protenas aberrantes son incorporadas a la membrana celular Permeabilidad alterada Fase II dependiente de energa: Transporte masivo hacia el citoplasma Salida de contenido citoplsmico Muerte celular

AMINOGLICSIDOS RESISTENCIA
Incapacidad del antibitico de penetrar al citoplasma bacteriano (Anaerobios) Baja afinidad por el ribosoma bacteriano Inactivacin del frmaco por enzimas bacterianas que fosforilan adenilan o acetilan grupos hidroxilos o aminos especficos

AMINOGLICSIDOS
Efecto: Bactericida (Directamente proporcional a sus concentraciones plasmticas) Efecto post-antibitico (Efecto bactericida residual an en concentraciones sricas < a las CMI) Duracin concentracin dependiente

AMINOGLICSIDOS
Dosis diaria total en una sola inyeccin versus BID TID < toxicidad = efectividad Perodos de tiempo + prolongados con concentraciones plasmticas por debajo del umbral para toxicidad

DOSIS NICA VS DOSIS MLTIPLE UMBRAL DE OTOTOXICIDAD

RESISTENCIA CRUZADA

GENTAMICINA C

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

TOBRAMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

GENTAMICINA C

TOBRAMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

NETILMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

AMIKACINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +) COCOS

S. Aureus (Met-S) S. Epidermidis (Met-S) Str. Pyogenes Str. Pneumoniae Enterococo faecalis*1a Str. Bovis*1a Str. Viridans*1a Str. Agalactiae*1a

BACILOS B. anthracis
Diphtheroides*2a L. Monocitogenes*1a Erisipelotrix

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Aerobios estrictos y facultativos

GRAM COCOS N. Gonorrhoeae N. Meningitidis M. Catarrhalis Acinetobacter

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram -) Aerobios estrictos y facultativos Enterobacteriaceas E. coli (AMP-S) E. Coli (inf. graves) P. mirabilis P. vulgaris K. pneumoniae E. cloacae S. marcescens C. diversus P. stuartii (Amika) M. morgagni Y.enterocoltica Y.pestis Salmonella Shigella

Otros gram
Pseudomona aeruginosa (Tobra) H. influenzae (AMP-S) F.tularensis (Genta, Tobra, Estrepto) Brucellas (Genta Estrepto + Doxi) Mycobacterium tbc (Amikacina)

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

ANAEROBIOS ESTRICTOS

GRAM +
COCOS PEPTOCOCOS PEPTOESTREPTOCOCOS BACILOS CL. PERFRINGES CL. TETANI

BACILOS GRAM F. NUCLEATUM P. MELANINOGENICUS EIKENELLA CORRODENS B. FRAGILIS

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. Resmen Stafilococos Met-S: No usarlos solos Streptococos: Sinrgicos con AMP, Pen G y VANCO Str. Pyogenes y Str. Pneumoniae: Resistentes Enterobacteriaceas: Salmonella y Shigella: Resistentes Ps. aeruginosa Acinetobacter Francisella tularensis Brucellas Mycobacterium tuberculosis Carecen de actividad contra anaerobios estrictos o facultativos en anaerobiosis.

AMINOGLICSIDOS PRIMERAS ELECCIONES

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +) S. aureus y S. epidermidis (Met-S)

Gentamicina o Tobramicina son mas activas. Penicilinas Antiestafiloccicas: 1era eleccin Cefalosporinas I-G: 2da eleccin

S. aureus y S. epidermidis (Met-R): Resistentes St. pyogenes y St. pneumoniae: Resistentes Enterococos: E.faecalis*1 Str. bovis*1a Str. viridans*1a (AMP o Pen G + Str. agalactiae*1a o VANCO) C. jeikeium* L. monocytogenes*1a Solo GENTA

Stafilococo aureus
GRUPO
1.- Sensible a Meticilina (MET-S) u (OXA-S)

Recomendada
OXACILINA (Parenteral) NAFCILINA TMP-SMX (D.C.)7 DOXI o MINO 9 + RIF6 VANCOMICINA TEICOPLANINA VANCOMICINA

Alternativa
CEF 1-G3 Vanco o Teico Clindamicina. Clindamicina50, LNZ8, Dalba LNZ8, Q/D, Dapto Teico,LNZ8, Q/D, Dapto, Tela

Tambin efectivos
BL/IBL o Carbapenmicos Macrlido4, FQ (GP)5 o TMP/SMX7, LNZ, Q/D, Dapto, RIF6, Telitro, Tela FQ

Infeccin leve 2MET-R Adquirido en a moderada. la comunidad

Infeccin severa

MET-R (Nosocomial) 3.- Resistencia Intermedia a VANCO (VISA) (CIM: 16 g/ml) 4.- Alto nivel de Resistencia a VANCO (HRSA) (CIM : 64 g/ml)

Doxi o Mino9, Tige, Clinda, TMP-SMX7, RIF6, Novob6 Doxiciclina o Minociclina9, AG Cloranfenicol Ceftaroline

TMP-SMX Dapto, Tela, LINEZOLID8 Q/D Rifampicina LNZEZOLID8 Q/D Daptomicina, Telavancina, RIF, TMP-SMX

Enterococcus18 E. faecalis E. faecium

1. Sensible a Pen G y Gentamicina 2. Resistente a Pen G (P.asa+) sensible a Gentamicina 3. R. intrnseca a Pen G Sens a Genta 4. Sens. a Pen G Resistente a Gentamicina PEN G o AMP + GENTA. AM/SB + GENTAMICINA19 VANCO + GENTAMICINA19 PENICILINA G AMPICILINA Nitrofurantoina o Fosfomicina20 (ITU) Ampicilina + VANCO Imipenem + VANCO Ampicilina + CFT (endocarditis) Linezolid 10 a 25 % de E. faecalis y 50% de E.faecium son Resistentes a altos niveles de Gentamicina. Pueden ser Sens a Estreptomicina. Tigeciclina, Tela, BL + FQ o RIF o DOXI o CLOR. VANCO + Gentamicina AM/SB + VANCO

5. Resistente a Vanco Pen G y Gentamicina21.

Ningn tx TEICO: activa confiable22. Intentar contra el fenotipo LINEZOLID; Q/D23. Van-B24. + GENTA Cloranf., Dapto

Cocos Gram Neg. Seleccin Antimicrobiana Flia.Neisseriaceae Recomendada Alternativa

Neisseria gonorrhoae 28

Tambin efectivos
Administrar terapia concomitante contra Chlamidias (combinar con Azitromicina o Doxiciclina)

Dosis Unica de: Fluoroquinolona CTX(I.M.), CEFIXIMA (Oral) Espectinomicina Vancomicina (casos graves) CTX(I.M. d.u.)+ERITRO(14d)

I.M. o I.V.: CTX o CFT,CIPRO o LEVO por 8 a 24 h, luego continuar Cefixime (Oral) Neisseria meningitidis PEN G (4 MU, IV, c/4 h, 7d) Ceftriaxona, + DEXAMETASONA (4 d) Cefotaxima Cefuroxima RIFAMPICINA (2 d) o CEFTRIAXONA (d.u.) Moraxella Catarralis Acinetobacter (CalcoaceticusBaumanni) AM/CL; CEFALOSPORINA 2G o 3G3 TMP/SMX Azitromicina (d.u.)

Cloranfenicol29, Moxi, Sulfonamidas (alg.cepas) Ampicilina Cipro (d.u.) (de ser susceptible) Fluoroquinolona Doxiciclina. Minociclina, Tigeciclina Doxi + AMK (exper. animales)

Macrlido, Telitromicina.

IMIPENEM O MEROPENEM FLUOROQUINOLONA + CTZ AM-SB, Colistin FLUOROQUINOLONA +AMK

ENTEROBACTERIACEAS
Citrobacter koseri TICARCILINA PIPERACILINA /diversus /frenundii Providencia stuartii Providencia rettgeri Yersinia pestis 3G AMIKACINA FQ AMIKACINA Fluoroquinolona Aminoglucsidos

TMP-SMX

TIC, PIP AMK Carbapenmicos

GENTAM. TMP-SMX

Doxiciclina

Cloranfenicol Cefalosporinas FQ

Pseudomona aeruginosa

Infecciones de las vas Urinarias33

TIC; PIP CEFTAZ. o CEFEP: CIPROFLOXACINA

Aztreonam Tobramicina

Imipenem o Meropenem

Neumona46 Bacteriemia

TIC o PIP + TOBRA o CIPRO

3G + Tobramicina

Aztreonam + Tobramicina; Imipenem o Meropenem + Tobramicina.

Resistente a IMP y MER

CIPRO + AZT + CTZ o Doripenem + AMINOGLUCSIDO Pen AP Polym B + RIF Pen AP + AG, 3G + AG FQ + Rifampicina Minociclina + Rifampicina

Brucellas

DOXI + GENTA Doxiciclina + DOXI + ESTREPTO Rifampicina TMP/SMX + Gentamicina AMINOGLICSIDO Doxiciclina o Ciprofloxacina

Francisella tularensis

Cloranfenicol, Rifampicina

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA
Vas de Administracin:
Oral: Pobre absorcin (Uso intestinal) Aumenta cuando la mucosa gastrointestinal est ulcerada o necrosada IM: Rpida absorcin (Concentraciones pico: 30-60 min.) IV: (Concentraciones pico: 30 min.) Se justifica en insuficiencia circulatoria perifrica Diluir y administrar lentamente: Riesgo de Bloqueo de PNM

DOSIS NICA VS DOSIS MLTIPLE UMBRAL DE OTOTOXICIDAD

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA Distribucin

Vd = 0,25 L/Kg. Buenas concentraciones en el espacio extra-celular. Concentraciones sub-teraputicas en LCR, ojo y en secreciones bronquiales La inflamacin favorece penetracin en peritoneo y pericardio

AMINOGLICSIDOS Farmacocintica
Distribucin: Bajas concentraciones intracelulares Excepto: Corteza renal Endolinfa y perilinfa del odo Terminaciones nerviosas de PNM Lquido amnitico y sangre del feto T: 2 a 3h. Eliminacin: Filtracin glomerular.

AMINOGLICSIDOS EFECTOS ADVERSOS

AMINOGLICSIDOS
Efectos adversos
Ototoxicidad: Vestibular y Coclear Acumulacin en perilinfa y endolinfa del odo interno. Irreversible: Destruccin progresiva de las clulas sensoriales.

AMINOGLICSIDOS Ototoxicidad
Gentamicina y Estreptomicina > efectos vestibulares Amikacina Kanamicina Neomicina > efectos auditivos Tobramicina Efectos vestibulares = auditivos Netilmicina es el menos ototxico Estreptomicina el de mayor toxicidad vestibular Incidencia hasta de un 25%

AMINOGLICSIDOS Nefrotoxicidad
Incidencia: 8 - 26% pacientes. Acumulacin en las clulas del tbulo proximal Reversibles si no hay IR previa Proporcional a la cantidad total administrada Neomicina es el mas nefrotxico Estreptomicina es el menos nefrotxico Amfotericina B, Ciclosporina, IECA, Furosemida, Vancomicina, Cefalosporinas, Polimixinas, Sulfas.

AMINOGLICSIDOS
EFECTOS ADVERSOS Bloqueo de placa neuromuscular BPNM Neomicina > Kanamicina > Amikacina > Gentamicina > Tobramicina Anestesia, Bloqueadores de PNM Miastenia gravis Antagonista: Sales de calcio EV

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES
A nivel de mecanismo de accin al combinarse con otros antimicrobianos (accin sobre distintos receptores bacterianos):
Ampicilina Penicilina G TIC o PIP Cefalosporinas Carbapenem Aztreonam Vancomicina Fluoroquinolonas Doxiciclina

Gentamicina Interacciones in vitro

Estabilidad: Dextrosa al 5 % NaCl 0,9 % : 24 hs. temp. ambiente Uso E.V. concentracin no mayor de 1 mg/ml Incompatibilidad: Betalactmicos Heparina Glicopptidos Barbitricos Fluoroquinolonas Glucocorticoides Doxiciclina Fenitona Polimixinas Complejo B Anfotericina B

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES

Nefrotoxicidad y Ototoxicidad
Cefalosporinas Vancomicina Aminoglicsidos Sulfonamidas Anfotericina B

Furosemida Ciclosporina Hipokalemia Edad Deshidratacin

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES Bloqueo de Placa Neuromuscular

Aminoglicsidos Clindamicina Tetraciclinas Polimixinas

Pancuronio Vencuronio Atracurio Succinilcolina