ANTIAGING Proceso de envejecimiento cmo frenarlo?

Todos sabemos qu significa "envejecimiento", sin embargo, cientficamente es bastante difcil de definir porque no es solamente el paso del tiempo, sino que es un proceso biolgico complejo, difcil de evaluar a nivel celular, tisular y orgnico. El envejecimiento biolgico est ligado a dos procesos fundamentales: Deshidratacin celular, que no se evita con un aumento de la ingesta de agua, (dado que es una prdida intracelular y no del fluido extracelular). Procesos de oxidacin molecular, originados por la produccin deradicales libres. A este segundo nivel se puede actuar, mediante la adopcin de unos determinados hbitos de vida que minimicen la produccin de radicales libres (ejercicio, dieta, prevencin del estrs, etc.) y su neutralizacin, mediante suplementos diettico-farmacolgicos (antioxidantes) que impidan, por tanto, su accin nociva sobre lpidos, glcidos, protenas y DNA.

Efectos del envejecimiento

Los efectos del envejecimiento se evidencian principalmente por: Atrofia de la mayora de los rganos y tejidos. Progresivo descenso de la eficiencia y vigor de todas las funciones fisiolgicas, destacando el rendimiento cardaco, fuerza muscular y lucidez mental, entre otras. Aumento de la susceptibilidad a procesos malignos, enfermedades autoinmunes y procesos infecciosos, es decir deficiente funcionamiento del sistema inmunitario. Aumento de la vulnerabilidad a traumas. Disminucin del VO2 mximo, (capacidad de oxgeno).

Este proceso afecta a todas las personas, pero cuantitativamente no a todas a la misma edad. As a los 60 aos pueden haber personas aparentemente "viejas" y otras todava "jvenes" y mientras unas, a los 80 son ya unos ancianos, otras "no aparentan la edad que tienen". Por tanto, hemos de aceptar, que existen variables individuales que hacen que la edad cronolgica y la edad funcional varen en cada individuo. La ciencia intenta descubrir cules son los mecanismos que causan el envejecimiento y una vez conocidos, establecer como se puede influir sobre los mismos, para que el paso cronolgico de los aos se produzca con los menores signos de envejecimiento, o al menos, que aparezcan lo ms tarde posible, lo que significa buscar una mayor calidad de vida. Es el "dar vida a los aos" y no solamente "aos a la vida".

Medicina Antiaging
Con bases totalmente cientficas, estn apareciendo una serie de exploraciones clnicas y biolgicas as como tratamientos, definidos como medicina antiaging, cuyo objetivo es la aplicacin de terapias personalizadas para retrasar el proceso de envejecimiento biolgico o corregir los desequilibrios encontrados. Si todo ello se realiza en base a unos bien documentados conocimientos cientficos, utilizando unas buenas herramientas de trabajo, como son una adecuada exploracin clnica -neurolgica, psquica, inmunitaria, endocrina, metablica y nutricional- apoyada por unos datos de laboratorio fiables, tanto por la calidad del dato como por lo que pretende conocer, obtendremos unos indicadores fiables del proceso de envejecimiento. Esta nueva rama de la medicina puede ser de gran ayuda en una sociedad cuyos miembros cada vez viven ms aos. El hecho de frenar el proceso biolgico de envejecimiento no slo es beneficioso a nivel individual, sino tambin por las consecuencias positivas que tendr en la sociedad, como tambin los beneficios econmicos que para la misma se deriven al disminuir el coste social-asistencial de una poblacin envejecida.

Ante todo, hemos que dejar claro que medicina antiaging no es Geriatra. La Geriatra es la medicina que se ocupa del anciano con toda su problemtica debida a la edad -envejecimiento ya instaurado- y a la patologa asociada, en tanto que la medicina antiaging ha de aplicarse a personas de mediana edad -a partir de 45 aos aproximadamente- para procurar que en ellos, la edad biolgica se retrase en relacin a la edad cronolgica. Todo ello sobre personas sanas, es decir sin una patologa aadida. En el caso de la patologa aadida, la medicina antiaging tendr sin duda una mayor importancia, pero siempre subordinada y coordinada con los clnicos que tratan al paciente de su patologa especfica.

Teoras de las causas del envejecimiento

No podemos entrar a comentar todas las teoras sobre las causas del envejecimiento, solamente vamos a mencionar las ms importantes:

1. Procesos al azar que se manifiestan a lo largo de los aos y por lo tanto, a ms aos ms probabilidades de que se produzcan. 2. Mutaciones somticas del DNA que se producen y no se reparan. 3. Errores biolgicos. 4. Glicosilacin de protenas. 5. Agotamiento por el funcionamiento del sistema neuroendocrino y del sistema inmune. 6. Programacin del proceso, dependiendo del genoma de cada individuo. 7. Procesos ligados a la formacin de radicales libres. Probablemente todos ellos tienen un papel ms o menos importante en el proceso del envejecimiento. El papel del genoma -es decir lo que se llama tipologa familiar- es evidente. Ahora bien en todas las dems teoras, los iniciadores del proceso, s on posiblemente los radicales libres. Es por ello que en la actualidad se considera que el inicio del proceso del envejecimiento est precisamente ligado a la accin de los radicales libres.

Radicales libres y envejecimiento

Un radical libre, es un tomo, una molcula o un compuesto que contiene un electrn no apareado. Esta definicin incluye el tomo de hidrgeno y la mayora de los iones metlicos de transicin. Incluye tambin la molcula de oxgeno la cual es birradical ya que sus dos electrones externos estn en diferentes rbitas y tienen spins paralelos, es decir no estn apareados. Los radicales libres pueden ser elctricamente neutros o cargados positiva o negativamente. Los radicales libres, son muy electroflicos y atacan vigorosamente lugares con una alta densidad electrnica, como pueden ser uniones C=C (por ejemplo enlaces de cidos grasos insaturados), y compuestos que contengan grupos nitrgeno y -SH (glutation y cistena, los ms frecuentes). El radical libre OH-, es el radical libre ms reactivo y ms destructivo de los que hay en el metabolismo natural.

Formacin intracelular de radicales libres Aunque la formacin de radicales libres en la naturaleza se conoce desde tiempo, la primera que se evidenci, fue la disociacin homoltica del agua por una radiacin ionizante que forma un tomo de hidrgeno y un radical hidroxilo. Posteriormente se evidenci que los radicales derivados del oxgeno tambin se producan en organismos vivos, a travs de varias reacciones siendo la ms frecuente, la iniciada por la adicin de un electrn (e) a oxgeno molecular, que produce un radical superxido:

O2 + e ------- O2- *

Lo ms frecuente, es que esta reaccin en las clulas, se produzca por la "fuga" de un electrn de la cadena de transporte electrnico a nivel mitocondrial o de las del retculo endoplsmico. El superxido se forma tambin, a partir de varias reacciones enzimticas tales como, las catalizadas por las flavin oxidasas, xantin oxidasa, y monoaminoxidasa, asi como por la autoxidacin de varios tioles (por ejemplo el glutation), las catecolaminas y el cido ascrbico entre otros. Una cantidad importante de radicales superxido se produce tambin, por la oxidacin no cataltica de la oxihemoglobina, en cuyo proceso alrededor de un 3% se oxida diariamente a methemoglobina:

Fe2+ Hb + O2 ---- Fe 3+ + O2-*

La metahemoglobina reductasa posteriormente, cataliza la reduccin de la methemoglobia nuevamente a oxihemoglobina. Hay muchas otras reacciones en las clulas que producen radicales libres, y concretamente radicales superxido. No vamos a extendernos en este punto, pues el concepto que se pretende exponer con esta introduccin es, que en el organismo se forman constantemente importantes cantidades de radicales libres, que pueden originar reacciones adversas para el

organismo, si no son rpidamente eliminados por otras reacciones bioqumicas. Ames i cols. En 1993 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 7915-7922) estimaron que, las clulas humanas cada da producen 10.000 situaciones en las que se produce un radical libre que, en general, es eliminado por diversos mecanismos que comentaremos, pero que de funcionar mal, pueden dar tiempo a que dichos radicales libres ejerzan sus acciones nocivas en determinadas molculas o procesos biolgicos (Cuadro 1). Principales reacciones producidas por radicales libres en el organismo De las muchas reacciones producidas en el organismo por los radicales libres, vamos a citar las ms significativas y ligadas a patologas conocidas. Peroxidacin lipdica Los dobles enlaces de los cidos grasos insaturados o fosfolpidos polinsaturados son muy susceptibles a la accin de los radicales libres, en un proceso autocataltico que tiende a perpetuarse con el resultado de fragmentacin de los cidos grasos y formacin de hidroperxidos y aldehidos citotxicos. Las estructuras lipdicas bicapa de las membranas celulares, son muy susceptibles a la peroxidacin lipdica, lo que puede producir la lesin de dichas membranas celulares y de otros componentes intracelulares, llevando el proceso a la muerte celular. Este proceso de la peroxidacin lipdica da lugar a la formacin de compuestos tales como hidrocarbonos (eteno, pentano, etc.), alkenales y aldehidos siendo el malonildialdehido un buen marcador biolgico de ste proceso. Los lipoperxidos juegan un papel muy importante en el proceso de la aterosclerosis.

Oxidacin de protenas Ha sido el mecanismo menos estudiado, posiblemente porque las protenas tienen un gran turnover y sus metabolitos no se acumulan. No hay trabajos que demuestren la persistencia de protenas oxidadas o trastornos en su sntesis debidas a peroxidaciones. Sin embargo actualmente se abre una va de investigacin, en la oxidacin de enzimas por el hecho de que algunos aminocidos carboxilados pueden por accin de radicales libres, convertir sus grupos carboxilo en grupos carbonilo y en esta situacin molecular son mucho ms susceptibles a la degradacin proteoltica y las enzimas se inactivan, por lo que se modifica la eficacia de las reacciones que catalizan. Como marcador de la oxidacin de protenas se utiliza la determinacin de grupos carbonilo a travs de la reaccin de Ellman. Peroxidacin del xido ntrico (NO) El xido ntrico (NO) es un radical libre gaseoso que es un importante mediador en muchos procesos fisiolgicos y patolgicos. Cruza fcilmente las membranas y acta como mensajero intercelular modulando el flujo sanguneo, desempea un importante papel a nivel endotelial como agente antitrombtico. Se ha v isto tambin que tiene accin antimicrobiana y puede actuar como destructor de clulas cancerosas. Se produce por la accin de la xido ntrico sintetasa, enzima que tiene tres isoformas.

L-Arginina + O2 + NADPH --------- NO* + L-Citrulina

Aunque el NOo sea un radical libre tiene muy poca toxicidad dado que es muy voltil y no se acumula. Sin embargo se vuelve altamente txico por la reaccin con un radical superxido y formacin de peroxinitrito que es un oxidante muy potente.

NO* + O2-* --------- ONOO-

El Peroxinitrito (ONOO-) se ha relacionado con enfermedades renales, crnicas e inflamatorias, procesos neurodegenerativos, y artritis reumatoide. Si los niveles de NOo son muy altos puede competir con otros superxidos por la enzima superxido dismutasa. Lesin oxidativa del DNA Los oxirradicales libres pueden producir una lesin importante al DNA, tanto mitocondrial como celular. Se ha demostrado que la formacin de 8-hydroxi-2'-deoxiguanosina es un indicador de la lesin oxidativa del DNA y su determinacin en orina puede ser un marcador til de este proceso. La lesin oxidativa del DNA puede inducir mutagnesis espontneas que pueden tener un importante papel en el envejecimiento y en la carcinognesis.

Observaciones sobre la teora de los radicales libres y envejecimiento

Es evidente que el proceso de envejecimiento va paralelo -con ms o menos intensidad en cada individuo- a la aparicin de pigmentaciones en la piel. Estos pigmentos ya fueron llamados "pigmentos de la vejez" por los patlogos de hace ms de cien aos. Son lipopigmentos ceroides y de lipofucsina que se acumulan principalmente dentro de los lisosomas secundarios de las clulas postmitticas. Ahora bien no slo aparecen en la piel -que es lo que se ve de forma natural-, sino en todos los rganos, principalmente en el corazn, hgado y cerebro como se evidencia en las necropsias. Estas pigmentaciones pueden llegar a ocupar el 12% del volumen celular miocrdico del viejo y hasta un 80% de las clulas piramidales cerebrales. Estos pigmentos amarillo-marrn, deben

su origen a productos originados por la accin de los radicales libres y la peroxidacin lipdica. Ello parece demostrar que hay con el envejecimiento, un proceso continuo de peroxidacin lipdica, y su cuanta, es proporcional a la incapacidad de los sistemas antioxidantes internos o externos del organismo para evitarlos. No es fcil a veces distinguir lo que es una dermatitis de contacto, de lo que puede ser una fase inicial de una verdadera alergia al ltex. La alergia al ltex, tambin se puede desencadenar en personas que, no usando guantes de ltex, conviven con quienes los usan.Cuando los guantes se ponen, o sobre todo cuando se sacan, protenas del ltex partculas solas o a veces unidas al talco que muchos usuarios de guantes utilizan, pasan al aire y pueden ser inhaladas por las personas del entorno, que podrn desencadenar una alergia a las protenas del ltex, aunque directamente no utilicen guantes de ste producto. Las poblaciones de ms riesgo son, como hemos mencionado, el personal sanitario (y otras profesiones que usen regularmente guantes de ltex), pero adems, personas con espina bfida (se ha reportado que un 73% de ellos estn sensibilizados al ltex) y personas con anomalas del tracto urogenital que precisan frecuentes cateterismos. Hay que tener en cuenta al hacer las historias clnicas que pueden presentar alergia al ltex, personas con alergias a determinados alimentos tales como: abocado, bananas, avellanas, castaas, almendras. kiwi, tomates, melocotones, manzanas y papaya, que contienen protenas de estructura similar a las del ltex y pueden darse reacciones cruzadas. El diagnstico de la alergia al ltex, se hace por los procedimientos habituales, y en primer lugar por una minuciosa historia clnica. Las pruebas cutneas presentan problemas pues no hay en el mercado unos antgenos homologados. Hay que efectuarlas en un medio hospitalario, previniendo una posible eventualidad de un shock anafiltico, adoptando las mismas precauciones que cuando se realiza un test cutneo para alergias a medicamentos. En el laboratorio realizamos una prueba "in vitro" para la determinacin de las IgE especficas al ltex. Es la prueba de eleccin como "screening" ya que no presenta ningn peligro. Su limitacin es que se han reportado aproximadamente un 20% de falsos negativos, por lo que un test positivo en general confirma, pero un resultado negativo, ante una clnica sugestiva, no excluye y hay que recurrir -con los inconvenientes ya mencionados- a los test cutneos. Como precaucin, antes de exponer a un paciente a productos de ltex (catteres, exploracin con guantes etc.) hay que preguntar si tienen antecedentes de alergia al mismo o a alguna de las frutas antes sealadas. Finalmente cabe mencionar que en las exploraciones de mucosas (vagina y recto) es recomendable no utilizar guantes de ltex.

Restriccin calrica y longevidad

A ms aportacin calrica por la ingesta, mayor turnover metablico y mayor formacin de radicales libres, que a su vez condiciona una mayor posibilidad de que stos acten de forma lesiva para las clulas y por tanto se acelere el envejecimiento. En trabajos experimentales en animales, se ha visto que las dietas hipocalricas alargan la vida. Ratas con una ingesta del 60% a la consumida por el grupo control ad libitum, alargaban en un 30-50% la vida de los animales. Hay tambin trabajos que demuestran que personas que por hbitos alimenticios mantienen una dieta hipocalrica, tienen menos riesgo de padecer diabetes, aterosclerosis, enfermedades renales y cncer. En apoyo de esta teora, hay trabajos experimentales en animales que demuestran que la restriccin calrica incrementa la actividad de la catalasa que es una importante enzima antioxidante. Se ha visto tambin que en condiciones hipocalricas el dao del DNA en ncleos y mitocondrias de ratas, es 15 veces inferior al grupo control con alimentacin ad libitum. Hay tambin trabajos que demuestran, una mejora de los sistemas inmunes ligados a los linfocitos T, en monos sometidos a dietas hipocalricas.

No podemos extendernos en la revisin de trabajos experimentales, pero son muchas las publicaciones que demuestran que las dietas hipocalricas -menos formacin de radicales libres- alargan la vida y retrasan los signos del envejecimiento.

Cmo neutralizar el efecto de los radicales libres

A travs de nuestra exposicin ha quedado establecido que en el organismo hay una constante produccin de grandes cantidades de radicales libres que tienen efectos nocivos para el mismo. En consecuencia, han de existir mecanismos que contrarresten los radicales libres formados y sus acciones de oxidacin sobre clulas y tejidos. Los mecanismos son muchos a diferentes niveles, y aunque no podremos entrar en comentarlos monogrficamente, los enunciamos de forma resumida.

Enzimas antioxidantes Catalasa (CAT). Glutation peroxidasa (GPx). Glutation reductasa (GR). Superxido dismutasa (SOD, tanto la Mn como la Cu-Zn).

Protenas fijadoras de metales Ceruloplasmina Hemoglobina/mioglobina Citocromo oxidasas Lactoferrina Ferritina Transferrina Eliminadores de radicales libres/neutralizantes de oxidantes Vitamimas A, C y E. Carotenoides (beta-caroteno, licopeno, etc.). Flavonoides (rutina, quercetina, etc.). cido rico, bilirrubina, molculas con grupos SH, glutation. Iones metlicos componentes de enzimas antioxidantes (Mn, Zn y Se).

Radicales libres y aterognesis Actualmente hay publicaciones suficientes para establecer una relacin directa entre la oxidacin de las LDL por los radicales libres y el proceso de la aterognesis.

Las clulas endoteliales de los vasos sanguneos tienen muchos mecanismos de defensa contra la oxidacin. Aunque tienen una actividad baja de catalasa -lo que es negativo - sin embargo tienen xantinoxidasa y citocromoxigenasa y son ricas en cidos grasos polinsaturados. La oxidacin de las LDL, formndose molculas de ox-LDL, origina la formacin de las foam cells que al depositarse en el endotelio pueden actuar como iniciadores de todo el proceso aterosclertico, al que siguen las etapas de formacin en el endotelio de la banda lipdica, placa fibrosa y placa calcificada.

Resumen
La accin de los radicales libres est directamente relacionada con isquemia, enfermedades pulmonares, procesos neurodegenerativos, sistema inmune, funciones hormonales y cncer, a travs de los procesos de oxidacin del DNA mitocondrial y citoplasmtico. Cada uno de estos temas merecera un tratamiento monogrfico. Todos estos procesos llegan a un final comn, que es el deterioro de las funciones fisiolgicas generales del organismo es decir, el proceso del envejecimiento. Para frenar -no evitar- el proceso de envejecimiento, hay que establecer por lo tanto, dietas y hbitos que lleven a la produccin de la menor cantidad posible de radicales libres y a una dieta que aporte antioxidantes, y en su caso, aportaciones suplementarias de los mismos. Cada da se perfilan ms los "chequeos" que tienden a evaluar el estado de "oxidacin" del individuo y emergen las pruebas de laboratorio que evalan por un lado el nivel de produccin de radicales libres, y por otro, los niveles de antioxidantes y enzimas protectoras de la oxidacin que tiene cada persona, y en base a los datos aportados, establecer una dieta, hbitos de vida y en su caso, una teraputica adecuada. El laboratorio tiene una importancia fundamental en estos chequeos de salud. En nuestro laboratorio nos hemos especializado en la realizacin de pruebas encaminadas a la evaluacin del estado redox del organismo, as como en la evaluacin de antioxidantes en sangre, niveles de vitaminas y oligoelementos y determinaciones hormonales. Las pruebas de laboratorio han de ir encaminadas a una evaluacin biolgica de la persona, y han de aportar indicadores sobre los procesos o funciones siguientes: Marcadores del estrs oxidativo sobre lpidos, protenas, DNA, etc. Evaluacin del nivel de antioxidantes internos y externos ms habituales. Evaluacin del riesgo cardiovascular. Estado nutricional respecto a vitaminas y oligoelementos. Niveles hormonales bsicos.

Segn los datos de la anamnesis y exploracin clnica de cada persona, se podrn incluir marcadores del sistema inmune, o profundizar en la exploracin de alguna glndula endocrina o de algn rgano concreto. Es obvio, que previamente se ha de disponer de unos datos bsicos de salud, a travs de una hematologa y bioqumica general, para descartar cualquier patologa asociada. Recordemos el concepto ya expuesto, que el control antiaging, se refiere a exploraciones en personas, en principio sanas, con el fin de instaurar un tratamiento preventivo, encaminado a retrasar su envejecimiento biolgico. Si hubiera patologa asociada, no se invalida un tratamiento antiaging, sino todo lo contrario, aunque la prioridad ha de ser, que de dicha patologa se reciba un tratamiento adecuado, por el especialista pertinente.

Conclusin
A ttulo de reflexin final, podemos decir que una medicina antiaging no es dar unos medicamentos milagrosos a lo "elixir de la juventud". Tampoco pueden ni deben crearse falsas expectativas. Es una nueva especialidad de la Medicina, que basada en conocimientos bsicos del metabolismo celular, unos slidos conocimientos de medicina interna y con la correcta interpretacin de los datos objetivos de unos perfiles analticos y otras pruebas fisiolgicas, trata de retrasar mediante unos hbitos de vida, una alimentacin adecuada, y unos complementos dietticos o farmacolgicos el proceso natural del envejecimiento biolgico. Es pues ante todo, una accin preventiva, que con un adecuado tratamiento, se consiguen algunos resultados positivos a corto plazo, como son mejora en el rendimiento fsico, hormonal e intelectual, adems de un menor riesgo de procesos cardiovasculares y cncer. En muchos casos puede notarse en el da a da, pero su objetivo principal es a largo plazo, buscando una asincrona que retrase el envejecimiento biolgico, en relacin al cronolgico.

Dr. J. Sabater Dra. G. Sabater Dra. A.M. Arambarri