Telfono mvil. Life Sci. (2009) 66:3755-3775 DOI 10.

1007/s00018-009-0114-3

Ciencias de la Vida Celular y Molecular

REVISIN

Operones
Anne E. Osbourn Ben Field

Recibido: 02 de junio 2009/Revisado: 9 de julio 2009/Aceptado: 16 de julio 2009/Publicado en linea: 07 de agosto 2009 Birkhauser Verlag, Basel/Switzerland 2009

Resuemen Operones (grupos de genes co-regulados con funciones relacionadas) son caractersticas comunes de los genomas bacterianos. Ms recientemente, funcional agrupacin de genes se ha informado en eucariotas, a partir de levaduras de hongos filamentosos, plantas, y animales. Grupos de genes pueden estar formados por genes para-logous que muy probablemente han surgido por la duplicacin de genes. Sin embargo, en la actualidad hay muchos ejemplos de grupos de genes eucariotas que contienen los genes funcionalmente relacionados pero no homlogos y que representan las organizaciones de genes funcionales con caractersticas similares a opern (agrupacin fsica y coregulacin). Estos incluyen grupos de genes para el uso de diferentes fuentes de carbono y nitrgeno en las levaduras, para la produccin de antibiticos, toxinas, y los determinantes de virulencia en hongos filamentosos, para la produccin de compuestos de defensa en las plantas, y para la inmunidad innata y adaptativa en los animales (el locus principal de histocompatibilidad ). El objetivo de este artculo es revisar las caractersticas de los grupos de genes funcionales en procariotas y eucariotas, y la importancia de la agrupacin para el funcionamiento eficaz. Palabras clave Metabolismo Productos naturales Antibiticos Patgenos Defensa cromatina Desarrollo

Introduccin Operones (grupos de genes co-regulados con funciones relacionadas) son una caracterstica bien conocida de los genomas procariotas. Genomas de bacterias archeas generalmente contienen un pequeo nmero de operones altamente conservadas y un nmero mucho mayor de los nicos o raros [1]. Agrupacin funcional de genes tambin se produce en las clulas eucariotas, a partir de levaduras a los hongos filamentosos, los mamferos, los nematodos y plantas [2]. Los miembros de estos grupos de genes eucariotas contribuyen a una funcin comn, pero por lo general no comparten similitud de secuencia. Por tanto, estos grupos de genes representan las organizaciones de genes funcionales con caractersticas similares a opern (agrupacin fsica y co-regulacin), aunque los genes no estn por lo general transcriben como un ARNm nico como es el caso en procariotas. Este artculo revisa aspectos de la organizacin del genoma en procariotas y eucariotas, que son de importancia para la comprensin de la importancia de la creacin, el mantenimiento y la disipacin de los grupos de genes funcionales y las fuerzas evolutivas que dan forma a la arquitectura del genoma..

Operones clsicos El trmino "opern" fue acuado por Jacob y Monod [3-5], que caracteriz la primera opern clsica definido, el opern lac en Escherichia coli. El opern lac se compone de tres genes estructurales que se requieren para la utilizacin de lactosa, lacZ, de encaje, y lacA (fig. 1). Estos genes codifican una b-galactosidasa, una permeasa lac, y transacetilasa, respectivamente. El primer paso en el metabolismo de la lactosa es catalizada por la b-galactosidasa, que escinde la lactosa en galactosa y glucosa. La lactosa es retomada por la protena transmembrana, lac permeasa. El transacetilasa transfiere un grupo acetilo de la coenzima A (CoA) en el

La inmunidad innata y adaptativaimmunity

A. E. Osbourn (El) B. Field Departamento de Biologa metablico, John Innes Centre, Colney Lane, Norwich NR4 7UH, UK e-mail: anne.osbourn@bbsrc.ac.uk Direccin actual: B. Field UMR 6191, Laboratorio de Gentica Vegetal y Biofsica, iBEB, UMR 6191 CNRS / CEA / Universit Aix-Marsella, Facult des Sciences de Luminy, Case 901, 163 Avenue de Luminy, 13009 Marsella, Francia.

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Opern lacZYA
Fig. 1 La Escherichia coli lac reguln. lacI codifica el represor lac, que en su forma activa inhibe la transcripcin de los genes estructurales mediante la unin a un operador. Los genes en el opern lac (lacZYA) se transcriben como un solo mRNA. La expresin es inducida por lactosa en condiciones de privacin de carbono. Expresin de lacZYA est regulada positivamente por un activador cuya produccin est controlada por la concentracin de glucosa extracelular

grupo hidroxilo de los galactsidos. El lacI gen regulador codifica el represor lac, que en su forma activa inhibe la transcripcin de los genes estructurales mediante la unin a un operador. Los genes lacZYA estn regulados coordinadamente, y la expresin es inducida por lactosa en condiciones de privacin de carbono. Reglamento est mediado por la co-transcripcin, los genes lacZYA que se transcribe en un ARNm nico. Numerosos ejemplos de operones bacterianos ya han sido descritos [6-8]. Operones generalmente cdigo de los genes en la misma va funcional. Sin embargo, tambin hay ejemplos de operones que contienen genes con ninguna relacin funcional obvia. Los genes dentro de operones de este tipo pueden ser necesarios en las mismas condiciones ambientales a pesar de haber participado en distintas vas [9]. Aunque el gen represor lacI es capaz de regular la expresin de los genes lacZYA cuando se coloca en cualquier lugar en el cromosoma, este gen est normalmente situado inmediatamente aguas arriba de lacZYA. Co-localizacin de la regulacin de genes con los genes que regula ha sido sugerido para ser un'''' propiedad egosta de la agrupacin de genes lac, ya que tal organizacin puede aumentar la aptitud de este grupo de genes por lo que permite tanto horizontales como verticales herencia [10, 11]. Operones son ciertamente conocidos para someterse a la transferencia horizontal de genes (HGT) [10, 12, 13]. Sin embargo, los genes esenciales se encuentran comnmente en operones, como son otros genes que no son conocidos por ser transmitida por HGT, proporcionando evidencia en contra de la teora egosta opern [14, 15]. La teora del grupo egosta tampoco explica los muchos operones que contienen genes funcionalmente relacionados [9]. La aparicin de nuevos operones requerir no slo la unin de genes, sino tambin la creacin y el mantenimiento de la regulacin coordinada de estos genes. Una explicacin ms probable para la existencia de operones se ocupa de la regulacin. El modelo de regulacin proporciona varias posibles explicaciones para la existencia de operones [15]. Se ha argumentado que la corregulacin puede ser desarrollada con mayor facilidad mediante la modificacin de dos promotores independientes que mediante la colocacin de dos genes en la proximidad [10]. Un argumento en contra de esto es que, para la regulacin compleja, se podra esperar un opern con un promotor complejo a surgir con mayor facilidad que lo hara dos promotores independientes complejos [12]. La dependencia

de varios genes en una secuencia reguladora solo se espera poner esta secuencia bajo la seleccin ms fuerte, por lo que permite la aparicin de estrategias de regulacin ms complejos [15]. La observacin de que operones tienden a tener ms complejas secuencias reguladoras conservadas de los genes transcritos de forma individual es consistente con esta hiptesis [9, 12, 16]. Los genes dentro de operones nuevos son significativamente menos propensos a ser ptimamente espacio en comparacin con los operones de edad, lo cual es consistente con la idea de que espaciamiento cannicas forman por la eliminacin despus del opern ya ha formado [9]. En experimentos de laboratorio, el nivel de expresin del opern lac evoluciona a optimalidad en unos pocos cientos de generaciones [17]. Por lo tanto, los cambios en el espaciamiento opern podran reflejar el ajuste fino de los niveles de expresin. Se espera que la transcripcin de los genes en una nica transcripcin de genes para disminuir el ruido de expresin y asegurarse de estequiometra ms precisa [15]. Los operones ms altamente conservadas tienden a cdigo para los componentes de complejos de protenas [9, 14, 18, 19]. Sin embargo, hay muchos ejemplos de operones que no codifican para los complejos de protenas [9]. Adems, slo un pequeo porcentaje de conocidos interacciones protena-protena implican genes codificados por el mismo opern [20]. Por otra parte, el nivel de expresin de cada gen ptima no es el mismo para todos los genes en un opern [15]. Regulacin rpida y fiable gen puede requerir que el gen del factor de transcripcin para estar en estrecha proximidad a los sitios dentro del genoma a la que se une (la hiptesis de bsqueda rpida [2-24]). En procariotas, la transcripcin y la traduccin estn acopladas espacial y temporalmente. Por consiguiente, esta organizacin le proporcionar para la sntesis de factores de transcripcin cerca de los genes que regulan, permitiendo la unin rpida de sitios de colocalizados y regulacin coordinada apretado. Las simulaciones por ordenador se han utilizado para abordar la relacin entre la organizacin del genoma y las limitaciones biofsicas y han proporcionado pruebas para apoyar la hiptesis de bsqueda rpida [21]. La transcripcin de acoplamiento de la traduccin tambin puede facilitar coordinar procesos posteriores como el montaje de complejos de protenas a travs de plegado co-traduccional [25] compartimentacin, y la clula [26]. El nacimiento y la muerte de operones es un proceso dinmico. Las secuencias del genoma completo de ms de 1,000 procariotas ahora se han determinado. Esta riqueza de informacin de la secuencia ha permitido el genoma estudios de genomas de bacterias que se lleva a cabo, y el ciclo de vida evolutivo de operones que se infiere de la comparacin de las especies bacterianas relacionadas [9]. HGT representa una fuente de operones, y es el origen principal de estos grupos de genes funcionales como se predijo por el modelo opern egosta [15]. En este caso, los genes dentro de la opern tienen homologa con los genes de otros organismos secuenciados y se pueden identificar fcilmente como los productos de un evento HGT. Adems, los nuevos operones son altamente enriquecido para ORFan'' genes-genes que carecen de

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homlogos identificables fuera de un grupo de bacterias relacionadas. La mayora son funcionales ORFans genes que codifican protenas que contribuyen a la aptitud del organismo (es decir, se encuentran bajo seleccin purificadora) y probablemente fueron adquiridos de bacterifago [27]. Tales genes ORFan tienden a estar ubicadas de 30 genes nativos en operones (Fig. 2). Esta disposicin puede ser seleccionado para ORFan porque el gen se transcribe a partir de un promotor nativo sin perturbar la expresin del gen nativo. La agrupacin de ms de un gen ORFan en un opern puede indicar que los genes ORFan han sido introducidos por HGT de una fuente que todava no se ha secuenciado. Por ltimo, operones que consisten en genes nativos pueden formar sin HGT. Estos nuevos operones pueden surgir como consecuencia de reordenamientos que llevan los genes ms distantes en la proximidad, o por delecin de los genes que intervienen (Fig. 2). Debido a que algunos operones se conservan en todos o incluso la mayora de las bacterias, es evidente que despus de operones formar muchos de ellos mueren''''. Operones podran perderse por la supresin de uno / varios genes o, alternativamente, mediante la divisin del opern aparte. Desde la formacin opern menudo trae genes funcionalmente relacionados entre s, parece poco probable que sea un proceso neutral. Si la formacin de opern es impulsada por la expresin de genes, entonces debera estar asociado con los cambios en los patrones de expresin de los genes constitutivos. Los estudios de los patrones de expresin de genes en E. coli y operones de genes ortlogos en'' no-An'' operones en la bacteria relacionada Shewanella oneidensis MR-1 han proporcionado pruebas convincentes de que la formacin de opern tiene un efecto importante sobre los patrones de expresin de genes [9]. Del mismo modo,'' muertos'' operones son significativamente menos coexpresado de operones en vivo, pero significativamente ms coexpresados de azar pares de genes. Por lo tanto, la destruccin opern tambin tiene un efecto importante sobre los patrones de expresin de genes, pero no elimina por completo la similitud de expresin. El volumen de negocios de la estructura opern puede acompaar el cambio entre constitutiva y expresin inducible. Aunque la expresin constitutiva puede parecer un desperdicio y por lo tanto perjudicial, combinaciones de genes favorables no se pueden seleccionar para a menos que los genes son

expresado. La expresin del gen constitutivo, incluso a niveles muy bajos, sera lgicamente se espera que sean necesarias para permitir la seleccin mediada obteniendo de combinacin beneficiosa de genes en operones con ajuste fino posterior de expresin. Mientras que los genes dentro de la misma opern estn en la seleccin mucho ms fuerte para permanecer juntos que los genes que se encuentran en diferentes operones [28, 29], tambin hay pruebas de seleccin ms dbil para las interacciones de alto nivel entre operones, algunas de las cuales estn tan ampliamente conservada que se son conocidos como sper-o uberoperones [21, 30].

Metabolismo secundario en hongos filamentosos Los hongos filamentosos producen una gran variedad de metabolitos secundarios (a veces tambin se conoce como productos naturales). Estos compuestos se sintetizan comnmente por los grupos de genes que forman grupos de genes metablicos [32-34]. Los genes dentro de estas agrupaciones estn vinculados fsicamente y co-regulada, pero a diferencia de operones bacterianos que no se transcriben como un ARNm nico. Sin embargo, estos grupos de genes de hongos representan organizaciones funcionales de genes con funciones similares a opern (clustering fsica y corregulacin). Algunos ejemplos son los grupos de genes para los productos farmacuticos importantes (como los antibiticos blactmicos, penicilina y cefalosporina), la lovastatina agente antihipercolesterolmicos, ergopeptines y toxinas cancergenas (aflatoxinas y esterigmatocistina). Metabolitos secundarios tambin son importantes en la mediacin de las interacciones entre los hongos patgenos y sus huspedes. Por ejemplo, un metabolito desconocido sintetizado por el grupo de genes ACE1 en el hongo del aublo del arroz Magnaporthe grisea est implicado en el reconocimiento de determinadas variedades de arroz [35, 36], y el anfitrin selectiva HC-toxina producida por el maz patgeno Cochliobolus carbonum es crtico para capacidad de causar enfermedad en los cultivares que tienen el gen de resistencia a Hm [37-39]. Estos grupos de genes en general implican la firma'' genes metablicos secundarios, como pptido sintetasas no ribosomales (PNR), de tipo I polictido sintasas (PKS), terpeno ciclasas (TS),

Fig. 2 Mecanismos de formacin opern en bacterias (adaptado de la referencia. [9]). ORFans genes que carecen de homlogos identificables fuera de un grupo de bacterias estrechamente relacionadas. La mayora son funcionales ORFans genes que codifican protenas que se encuentran bajo seleccin purificadora y as pueden contribuir a la aptitud del organismo. Probablemente fueron adquiridos de bacterifago

(a) Insercin de genes externos (ORFan)

(b) Delecin de los genes que intervien

(c) Reordenamiento del genoma

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y dimetilalilo triptfano sintetasas genes (DMAT), para la sntesis de pptidos no ribosomales, polictidos, terpenos, y alcaloides de indol, respectivamente [32]. Estos genes se agrupan a lo largo de la firma con varias combinaciones de genes para la elaboracin ulterior metabolito (por ejemplo, oxidoreductasas, metilasas, acetilasas, esterasas), transportistas, y, a veces (pero no siempre) los reguladores [32, 33, 40]. Si bien se identificaron los primeros grupos de genes de hongos utilizando una combinacin de enfoques genticos y bioqumicos, genticos moleculares, el advenimiento de la secuenciacin del genoma de hongos ha permitido el descubrimiento de nuevos candidatos Facile secundarias grupos de genes metablicos basado en navegacin genoma y el anlisis de la co-expresin [32-34 , 40]. Muchos metabolitos secundarios fngicos tienen propiedades biolgicas importantes tales como antibacteriana, antifngica, antitumoral o actividad [41]. La explotacin de los metabolitos fngicos para uso farmacutico fue iniciada por el descubrimiento de la penicilina en 1929 y su posterior desarrollo para su uso a gran escala como un antibitico durante la Segunda Guerra Mundial. El repertorio de productos naturales de hongos ha sido desde entonces el tema de los programas de cribado extensas para el descubrimiento de drogas [32]. Aunque algunos metabolitos secundarios han demostrado ser importantes en la mediacin de las interacciones entre los hongos patgenos y sus anfitriones [33, 36, 37, 42, 43], en muchos casos, se desconoce la importancia biolgica de estos compuestos para la produccin de hongos. La produccin de diferentes tipos de compuesto se limita a menudo a determinados linajes de hongos, y la funcin ms probable de estos compuestos es en el nicho de la adaptacin y la supervivencia. Muchos hongos filamentosos viven savia-rophytically en el suelo en el que estn expuestos a una amplia gama de organismos. Por lo tanto, los metabolitos secundarios pueden actuar como mediadores de las interacciones dentro de las comunidades del suelo. Produccin de metabolitos secundarios se ha demostrado recientemente para proteger Aspergillus nidulans de la depredacin por un artrpodo [44]. En una interaccin de tres vas ms compleja, la colonizacin de ballico perenne por hongos endfitos metabolito productoras secundarias se ha demostrado que confieren proteccin contra insectos herbvoros [45]. Metabolito secundario grupos de genes en hongos filamentosos comnmente contienen un gen para un factor de transcripcin especfico de va que regula positivamente la expresin de los genes biosintticos asociados, cada uno de los cuales tiene su propio promotor. Estos factores de transcripcin son a menudo Zn (II) 2Cys6 zinc protenas de racimo binucleares, una clase de protenas hasta ahora slo se encuentra en los hongos [32]. Un ejemplo de ello es AFLR, que se requiere para la biosntesis de la aflatoxina y esterigmatocistina en Aspergilli [46, 47]. Otros factores de transcripcin que estn codificados en grupos de genes biosintticos incluyen Cys2 His2 protenas de dedos de zinc (TRI6 y MRT16 para la produccin de tricotecenos) [48] y una protena con repeticiones anquirina (Toxe para la produccin de toxina HC) [38]. Genes de factores de transcripcin para la sntesis de ergovalina y lolitrem en los hongos endfitosfungi

Neotyphodium lolii y Epichloe festuca no residen dentro de los grupos de genes biosintticos afines y son an no identificado [4952]. En estos ltimos casos, la identificacin de los reguladores de la va ser necesariamente depender de pantallas hacia adelante para mutantes con alteracin en la regulacin de la expresin de la va, sobre los enfoques de ida y que implican la bsqueda de protenas reguladoras que se unen a los promotores de los genes biosintticos caracterizados, y / o en el genoma anlisis de la co-expresin de ancho. Los genes de Aspergillus laeA codifica una protena nuclear con homologa con arginina metiltransferasas y las histonas [32, 53-57]. Laea fue identificado en una pantalla para los mutantes de A. nidulans que fueron afectados en su capacidad de sintetizar esterigmatocistina [53]. Eliminacin de resultados OIEA en la prdida de la expresin gnica y AFLR esterigmatocistina y la sntesis de aflatoxinas en A. nidulans yA. flavus. Se desprende que la supresin LAEE y cepas sobreexpresin tambin se ven afectados en la sntesis de varios otros y caracterizado novela Aspergillus metabolitos secundarios, lo que indica un papel para Laea como un regulador global de metabolismo secundario [53, 57, 58]. Comparacin de la expresin gnica global en A. flavus de tipo salvaje, Laea mutante, y complementa las cepas ha revelado que Laea controla la transcripcin de alrededor de 10% de los genes en el A. fumigatus genome. Muchos de estos genes se encuentran en 13 de los 22 grupos de metabolitos secundarios. Siete de los grupos Laea regulados estn en subtelomeric regiones de los cromosomas con un alto grado de heterocromatina [58]. Colectivamente, estos datos sugieren que Laea acta como un regulador maestro de metabolismo secundario en Aspergillus a travs de remodelacin de la cromatina [53, 54]. Esta hiptesis se ve apoyado por inmunoprecipitacin de cromatina (CHIP) estudios. Mutantes Heterocromatina con mayor espectculo biosntesis esterigmatocistina disminuyeron trimethylation de residuos de lisina de la histona H3 K9, mientras Laea mutantes muestran un aumento trimethylation de este residuo lisina y la consecuente disminucin en la produccin esterigmatocistina [33]. Supresin de las histona deacetilasa (HDAA) gen da lugar a la expresin temprana y el aumento de la biosntesis de los genes no slo para esterigmatocistina sino tambin para otro grupo de genes de metabolismo secundario de la sntesis de penicilina [59]. Tratamiento de los Aspergillus especies y otros hongos con frmacos selectivos que inhiben la histona desacetilasa o ADN metiltransferasa da alterado los perfiles de metabolitos secundarios en comparacin con los tratamientos de control [59-61]. Parece, pues, que los procesos epigenticos tienen funciones importantes en la regulacin de los grupos de genes metablicos secundarios. Tcnicas genticas qumicos ahora estn siendo explotados junto con los enfoques genticos y basada en la genmica para identificar nuevas vas crpticas y metabolitos en diversos hongos filamentosos [55, 58, 60, 61]. La sobre-expresin de factores de transcripcin implicados en la regulacin de las rutas metablicas secundarias ofrece una va ms para la identificacin de nuevas vas y su productos finales [55, 62]. Sntesis de metabolitos secundarios

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por hongos filamentosos tambin est bajo el control del medio ambiente y de desarrollo. Las cascadas de sealizacin asociados con estos niveles de regulacin estn integrados en la regulacin jerrquica de la expresin de los grupos de genes [32, 33, 63] (Fig. 3). Laea Tambin se ha demostrado recientemente para controlar la biosntesis de la penicilina, la pigmentacin, y la esporulacin en Penicillium chrysogenum [64]. Hay evidencia para sugerir HGT de la agrupacin de genes de penicilina desde las bacterias hasta los hongos [65-67]. HGT de grupos entre los hongos puede explicar en parte la distribucin discontinua de grupos de genes para la sntesis de metabolitos secundarios en los Ascomycetes [68, 69]. La hiptesis del grupo egosta ha sido propuesto para explicar la agrupacin de los genes relacionados funcionalmente en hongos [66]. Sin embargo, los genomas de hongos son muy plstico, y es probable que la formacin y el mantenimiento de metablicas grupos de genes en genomas de hongos es impulsado por la seleccin para la produccin optimizada de metabolitos que cumplen una funcin adaptativa. Muchos grupos de genes metablicos de hongos se encuentran cerca de los telmeros, una localizacin cromosmica que se esperara

para facilitar la recombinacin, las inversiones de ADN, deleciones parciales, translocaciones, y otros reordenamientos genmicos [7073]. Por lo tanto, la reorganizacin Intragenic seguido de descenso vertical es una explicacin ms satisfactoria. La agrupacin puede facilitar la co-regulacin de la expresin gnica, aunque est claro que no es un requisito previo para esto ya que la expresin de genes no ligados por otras vas metablicas pueden ser fcilmente coregulados. A medida que el nmero de secuencia completa del genoma de los hongos filamentosos aumenta, debera ser posible para dilucidar y quizs modelar los mecanismos que la formacin de unidad de clster y el mantenimiento, siguiendo mtodos similares a los utilizados para el estudio de la vida y la muerte de operones bacterianos. Si bien esta seccin se ha centrado en los grupos de genes para la sntesis de metabolitos secundarios en los hongos filamentosos, es de destacar que los grupos de diversos genes de virulencia sin funcin obvia en el metabolismo recientemente se han identificado en el maz carbn hongo Ustilago maydis despus de completar el genoma completo secuencia de este organismo [74].

Grupo de genes metablicos en levaduras Levadura Saccharomyces cerevisiae de Baker, a diferencia de los hongos filamentosos, no produce matrices de diversos metabolitos secundarios. Los grupos de genes de funcin relacionada son relativamente inusual en S. cerevisiae por comparacin con los hongos filamentosos, presumiblemente por esta razn. Sin embargo, el genoma de S. cerevisiae contiene varios grupos de genes funcionales que son necesarios para el crecimiento en ciertas condiciones. Estos incluyen grupos de genes para la utilizacin de fuentes de carbono especficas [por ejemplo, la galactosa (GAL) grupo de genes], el grupo de genes dal para el uso de la alantona como fuente de nitrgeno, y los grupos de genes para la sntesis de biotina, metabolismo de la vitamina B1/B6, y para resistencia al arsnico [75-77]. Los estudios sobre la distribucin, el origen y destino de estos grupos de genes han aportado importantes conocimientos sobre los mecanismos que sustentan la adaptacin de las levaduras a nuevos nichos ecolgicos. El grupo de genes DAL de S. cerevisiae consta de seis genes contiguos situados cerca de un telmero [76, 78]. Estos genes permiten que la levadura de usar alantona (un producto de degradacin de las purinas) como una fuente de nitrgeno (fig. 4). El grupo de genes DAL est completamente conservada en los cuatro parientes ms cercanos de S. cerevisiae. En las especies menos estrechamente relacionados, los seis genes tambin estn agrupados, pero hay diferencias en la disposicin interna del orden de los genes y el grupo se encuentra en una parte diferente del genoma (aunque probablemente todava subtelomrica). El clster DAL no est presente en los genomas de hemiascomycetes ms alejadas. Sin embargo, los homlogos de los seis genes dal se encuentran dispersos alrededor de los genomas de estas especies. Las especies que poseen un grupo DAL forman un grupo monofiltico.

Regulador principal del metabolismo secundario

Factor de transcripcin

Otros

genes Grupo de genes de aflatoxina

Fig. 3 Diferentes niveles de regulacin del grupo de genes de las aflatoxinas en el hongo Aspergillus nidulans. Los genes para la biosntesis de la aflatoxina se agrupan en una regin de 70 kb y codifican al menos 23 transcripciones coregulados (no todos los genes de racimo se muestran en este diagrama). El AFLR gen regulador positivo se encuentra dentro de la agrupacin de genes y es necesario para la activacin de la transcripcin de la mayora, si no todos, los genes de la va. AFLR tambin regula tres genes fuera del grupo de genes de las aflatoxinas. Laea es un regulador principal del metabolismo secundario en el Aspergilli y se requiere para la expresin lfr-mediada de la agrupacin biosinttica de aflatoxina. Laea tambin controla la transcripcin de los grupos de genes de otros metabolitos secundarios y se cree que acta a travs de remodelacin de la cromatina. La histona deacetilasa (HDAA) realiza un papel opuesto a Laea y funciones para reprimir la expresin de genes en esta regin. Sntesis de metabolitos secundarios en el Aspergilli est vinculada a los estmulos ambientales y de desarrollo. En el desarrollo asexual luz (esporulacin) es inducida y los genes implicados en las aflatoxinas no se expresan. La oscuridad induce el desarrollo sexual asociada con la induccin de la produccin de metabolitos, mediada por las protenas VelB y Vea. Adaptado de [33]

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Fig. 4 La va de la degradacin alantona-una adaptacin al crecimiento bajo FUR4. Las protenas Dal4 y Fur4 son miembros de una familia de transportadores condiciones limitantes de oxgeno en Saccharomyces cerevisiae. En la va purina-relacionada. Los pasos posteriores implican la degradacin de los clsica degradacin de las purinas, xantinas se convierte en cido rico a mismos genes de la ruta DAL en todas las levaduras, pero en S. cerevisiae y alantona y luego, en dos etapas de oxidacin sucesivas catalizadas por S. Castelli los genes se han organizado en un clster y el gen de la sintasa enzimas peroxisomal de la xantina deshidrogenasa (XDH) y urato oxidasa MLS1 malato ha sido duplicada para producir DAL7. MLS1 y DAL7 tanto (UOX). XDH genes estn presentes en los hongos filamentosos, pero no en codifica malato sintasa pero estn regulados de manera diferente. El ciclo del levaduras. Para utilizar derivados de purina como nitrgeno levaduras de glioxilato gen MLS1 es la glucosa reprimido, mientras que DAL7 es origen deben importar tanto cido rico, alantona o alantoato desde fuera de nitrgeno-reprimido. La reaccin catalizada por UOX requiere oxgeno la clula. Las levaduras que carecen de la agrupacin CHA (por ejemplo, molecular como un sustrato y se lleva a cabo en el peroxisoma. Kluyveromyces lactis, Saccharomyces kluyveri, y Zygosaccharomyces rouxii) Reorganizacin bioqumica de la va de degradacin de las purinas para son todos capaces de crecer en urato como nica fuente de nitrgeno, es de permitir la importacin de la alantona en lugar de urato elimina la etapa que suponer el uso de urato permeasa (UAP) para importar que, UOX para oxidar requiere oxgeno mediada por UOX y coincidi con la formacin de la y la CHA enzimas de la ruta de la descomponen en urea. Por el contrario, S. agrupacin de genes dal. Esta reorganizacin bioqumica puede haber sido cerevisiae y Saccharomyces castelli han perdido la capacidad de utilizar urato, impulsada por la seleccin para la capacidad de crecer en condiciones de no tienen UOX o genes UAP, y en lugar de importar alantona. La alantona limitacin de oxgeno. Tomado de [76] permeasa gen DAL4 es un duplicado del gen de permeasa de uracilo

Anlisis comparativo de los genes DAL y clusters en los genomas de diferentes especies de levadura en combinacin con informacin filogentica ha presentado pruebas convincentes para sugerir que el grupo DAL fue montado muy poco en trminos evolutivos, despus de la separacin del grupo stricto sensu de las levaduras de otros levaduras y hemiasco-mycetes [76]. Seis de los ocho genes implicados en la degradacin de la alantona, que previamente se haban dispersado alrededor del genoma, se convirti en reubicados en un solo sitio subtelomrico en un ancestro de S. cerevisiae y S. Castelli. Cuatro de estos genes (DAL1, DAL2, Dal3 y DCG1) son genes de copia nica en S. cerevisiae y parecen haber incorporado a sus nuevas ubicaciones en el clster. Esto podra haber producido por la duplicacin de genes seguida de la prdida del gen en el locus originales. Los otros dos genes, DAL4 y DAL7, fueron generados por la duplicacin de genes del progenitor que permanecen en sus lugares de origen en el genoma de S. cerevisiae (Fig. 5).

Estos reordenamientos genmicos coincidieron con una reorganizacin bioqumica de la va de degradacin de las purinas, que se cambi a la importacin de alantona en lugar de urato. Este cambio eludiendo la necesidad de urato oxidasa, una de varias enzimas que consumen oxgeno perdidos por levaduras que pueden crecer vigorosamente en condiciones anaerbicas (fig. 4). Por lo tanto, se ha propuesto que la seleccin para la reduccin de la dependencia de oxgeno dio lugar a un cambio de urato en alantona utilizacin en un ancestro del grupo en sentido estricto de levaduras [76]. Las fuentes naturales de alantona para levaduras son las plantas [79] y la excrecin de insectos [80]. La seleccin para la formacin de nuevos grupos de genes metablicos tales como la agrupacin de genes dal es probable que sea intensa, impulsado por la necesidad de adaptar al crecimiento en diferentes condiciones ambientales. Se espera que los grupos de genes que se han formado por la seleccin episttico a ser los puntos fros de recombinacin y as para estar en desequilibrio de ligamiento

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S. cerevisiae XI Fig. 5 El nacimiento del grupo de genes de DAL. El grupo de genes en S. cerevisiae DAL cromosoma IX (rojo) se encuentra dentro de una regin hermana entre los cromosomas IX y XI (genes muestran en amarillo plido). La regin correspondiente en K. waltii, una especie de levadura que no contiene la agrupacin de genes dal, contiene una combinacin de estos dos cromosomas (los genes mostrados en la parte inferior en azul claro). El K. waltii ortlogos de los seis genes DAL se encuentran dispersos en todo el genoma (parte superior izquierda). DAL1, DAL2, Dal3 y DCG1 parecer transpuestas al sitio de clster, mientras DAL4 y DAL7 se formaron por la duplicacin de FUR4 y MLS1. La regin de la K. waltii correspondiente al sitio en el que ha insertado el clster DAL se indica con un crculo rojo. Adaptado de [76]

[81], y este es el caso de la agrupacin de genes DAL [76]. Seleccin episttica para la vinculacin puede, adems, ser impulsado por la necesidad de seleccionar para las combinaciones de alelos que interactan bien con el fin de evitar la acumulacin de intermediarios de la va txicos dentro de las clulas. Por ejemplo, glyoxy-tarde, lo que es un intermedio en la va de CHA (Fig. 4), es txico para la levadura [78]. Glioxilato es producido por la reaccin Dal3 y se retira por la reaccin Dal7. Por consiguiente, podra ser la seleccin de alelos de Dal3 y DAL7 que interactan y as facilitar la canalizacin metablica. El hallazgo de que Dal3 actividad de la enzima se reduce en un mutante dal7 es consistente con esta hiptesis canalizacin [ 76, 82]. El grupo de genes DAL is subtelomerico y se encuentra en un dominio de Htz1-activado (HZAD) del genoma de S. cerevisiae. HZADs son las regiones del genoma que se adornan con la histona H2A variante H2A.Z (Htz1) en lugar de con la histona H2A normal [83]. Htz1 asocia preferentemente con regiones estrechas dentro de los promotores de los genes que se mantienen normalmente en forma reprimida pero estn fuertemente inducidos en condiciones de crecimiento especficos o particulares durante programas de expresin gnica. Un modelo ha sido propuesto en el que Hzt1 asociados a nucleosomas especficas en los promotores de los genes inactivos con el fin de

poises, y tal vez organizar, estructura de la cromatina de una manera que es permisiva para iniciacin de la transcripcin [84]. Los genes en el grupo DAL estn regulados negativamente por el sistema de HST-Sum1, que reprime la expresin de genes mediados de esporulacin durante el crecimiento mittico (Fig. 6). Suponiendo que hay una ventaja selectiva para la represin de la expresin de genes dal cuando el nitrgeno no es limitante, no habra sido una ventaja selectiva gradual para reubicar cada gen en la modificacin de la cromatina (HZAD) de dominio. Por lo tanto, de una manera en la que los alelos podran interactuar bien es por ser susceptibles de el mismo tipo de modificacin de la cromatina [76]. Bajo los nuevos regmenes de seleccin, las adaptaciones pueden evolucionar mientras que las funciones establecidas pueden ser menos importantes. Los genes GAL, que son necesarios para la utilizacin de galactosa, se agrupan en los genomas de cada especie de levadura en las que estn presentes [75]. Esta va convierte la galactosa en glucosa-6-fosfato, un sustrato para la gliclisis. La utilizacin de galactosa es extendida entre las levaduras y es probable que sea ancestral. Sin embargo, varias especies de levaduras han perdido la capacidad de utilizar esta fuente de carbono. Las comparaciones de los genomas de la utilizacin de galactosa y la no-utilizacin de especies de levaduras han revelado que tres de las cuatro especies nonutilizing examin falta cualquier traza de la va

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Fig. 6 La activacin de la expresin de los genes dal. El grupo de genes dal se encuentra dentro de un dominio de HZAD, en el que la histona H2A se sustituye por el histona variante H2A.Z (Htz1) [83]. H2A.Z protege eucromatina de la propagacin ectpica de heterocromatina en silencio (la regin de Sir2 efectuado silenciar ms cerca del telmero), y est presente en (y permite la expresin de) los genes DAL1, DAL2, DCG1 y Dal3 pero no DAL4 o DAL7 . Curiosamente, mientras DAL1,

DAL2, DCG1 y Dal3 son los genes de copia nica, DAL4 y DAL7 fueron generados por la duplicacin de genes del progenitor que permanecen en sus lugares de origen en el genoma de S. cerevisiae. El intercambio de la histona H2A de H2A.Z est mediada por el complejo remodelador de la cromatina Swr1 [182]. La regin entre los genes y DAL1 DAL4 se une el represor de transcripcin Sum1, que a su vez recluta HST1 (un parlogo de Sir2), que desacetila histonas H3 y H4

a excepcin de un solo gen. Sin embargo, S. kudriavzevii, un pariente cercano de S. cerevisiae, conserva restos de los siete genes GAL dedicados como pseudogenes syntenic, proporcionando una rara visin de una ruta completa en el proceso de degradacin [75]. Por lo tanto, mientras que un grupo de genes funcionales recin formada confiere una ventaja selectiva en un nuevo nicho ecolgico, la inactivacin de genes rpida e irreversible y degeneracin va puede ocurrir bajo condiciones no selectivas. Se ha sugerido para S. kudriavzevii que este cambio puede estar asociado con la adaptacin al crecimiento en las hojas en descomposicin y el suelo en lugar de sobre sustratos ricos en azcar [75]. La prdida de los genes y las vas a travs de la evolucin reductiva se ha deducido para muchos organismos que se han adaptado a los patgenos o los estilos de vida endosymbiotic [85-92]. La adaptacin a un nuevo nicho se ha demostrado que resulta en un costo'''' en trminos de capacidades ancestrales perdidas. Estas capacidades pueden perderse, ya sea porque ya no estn en la seleccin (neutro) o debido a un efecto perjudicial en la aptitud en un nuevo nicho de [75, 93-95].

Arabidopsis [101] (la avenacin y grupos de genes thalianol, respectivamente), y el grupo momilactone diterpenoide del arroz [102, 103]. Estos grupos de genes todos parecen haber sido ensamblado a partir de genes de plantas por la duplicacin de genes, la adquisicin de nueva funcin, y la reorganizacin del genoma y no es probable que sean consecuencia de la transferencia horizontal de genes de microbios. La existencia de estos grupos, de los cuales al menos tres estn implicados en la defensa de la planta [98, 99, 102-104], implica que los genomas de plantas son capaces de montar funcionales grupos de genes que confieren una ventaja adaptativa. La seleccin para la formacin rpida y reciente de tales grupos de genes metablicos es probable que sea intensa, impulsado por la necesidad de adaptar al crecimiento en diferentes condiciones ambientales, e implica notable plasticidad del genoma. Benzoxazinoides Los benzoxazinoides son compuestos relacionados con la defensa que se producen constitutivamente como glucsidos en ciertos miembros de las gramneas y dicotiledneas en algunos. 2,4dihidroxi-1,4-benz-oxazin-3-ona (DIBOA) es el cido hidroxmico primaria en el centeno, mientras que su derivado metoxi 2,4dihidroxi-7-metoxi-1,4-benzoxazin-3-ona (DIMBOA) es predominante en el maz y el trigo [105-108]. En el Poaceae, la produccin de benzoxazinoides se regula el desarrollo de los niveles ms altos se encuentran en las races y los brotes de las plntulas. Los glucsidos son hidrolizados en respuesta a la infeccin o dao fsico para producir DIBOA y DIMBOA, que son antimicrobiana y tambin tienen actividad pesticida y aleloptico. La induccin de la benzoxazinoid

Operon-como grupo de genes en plantas Los genes para las vas metablicas en plantas generalmente no se agrupan, al menos para la mayora de las vas que se han caracterizado en detalle hasta la fecha. Sin embargo, han surgido recientemente varios ejemplos de grupos de genes funcionales para las vas metablicas de las plantas. Estos son el cido hidroxmico cclico (DIBOA) y la va de maz [96-98], tri-terpenos grupos de genes biosintticos de avena [99, 100] y

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acumulacin tambin se ha informado en respuesta al tratamiento cis jasmona [109]. La va molecular completa para la biosntesis de benzoxazinoid ha sido dilucidado en el maz (revisado en [98]). El primer paso comprometido hacia DIBOA y DIMBOA la biosntesis es la conversin de fosfato de indol-3-glicerol para indol, que es catalizada por la sintasa de triptfano A (TSA) homlogo BX1. Bx1 es probable que hayan sido contratados por el metabolismo primario ya sea directa o indirectamente, por la duplicacin del gen del maz que codifica la TSA. BX1 y TSA son tanto liasas indol-3-glicerol fosfato cloroplasto-localizados (IGLS). BX1 funciona como un monmero y produce indol libre, mientras que la TSA forma un complejo con la subunidad B de la triptfano sintasa TSB para convertir el fosfato de indol-3-glicerol para triptfano [97, 110]. La posterior conversin de indol en DIBOA es catalizada por los citocromos P450 cuatro sustrato-especficas relacionadas pero altamente (BX2-5) [96]. Los glucosyltransferases BX8 y 9 catalizan glucosyla-cin de benzoxazinoides. Los glucsidos de DIBOA y DIMBOA han reducido la reactividad qumica en comparacin con las agliconas, lo que sugiere que la glicosilacin puede reducir la fitotoxicidad y as ser importante para el almacenamiento [111]. Glicosilacin se lleva a cabo antes de la hidroxilacin por la 2oxoglutarato dioxigenasa (2-ODD) BX6 [112] y O-metilacin por O-metiltransferasa (OMT) BX7 [113]. Todos los genes Bx con la excepcin de Bx9 estn vinculados dentro de 6 cm de Bx1 maz en el cromosoma 4 [97, 111]. La distribucin de benzoxazinoides todo el Grami-NEAE es espordica. El maz, el trigo, el centeno, la cebada y algunas especies silvestres son capaces de la sntesis de estos compuestos, mientras que la avena, el arroz, y las variedades de cebada cultivadas no son [106, 108]. El camino hacia DIBOA se conserva en el maz, el trigo y la cebada silvestre [97, 114-117]. El grupo de genes Bx se cree que es de origen antiguo. El trigo y el centeno han sido sometidos a un evento genmico compartido que ha llevado a la divisin de la agrupacin de genes Bx en dos partes que se encuentran en diferentes cromosomas. Esto puede ser explicado por una translocacin recproca en el ancestro de trigo y centeno [114]. Recientemente se han identificado variantes Bx-deficientes de una accesin diploide de trigo silvestre Triticum boeoticum. Caracterizacin molecular sugiere que la deficiencia de Bx en estas adhesiones se levant por la desintegracin de la secuencia de codificacin Bx1, seguido por la degeneracin y prdida de todos los cinco genes de biosntesis de Bx examinados [116]. Especies de cebada que no producen benzoxazinoides tambin han perdido todos los genes Bx [114, 117]. No se conocen las distancias fsicas precisas entre todos los genes dentro de la agrupacin Bx. Sin embargo, en el maz, Bx1 y Bx2 genes son 2,5 kb aparte [97] mientras BX8 es de 44 kb de Bx1 [118]. En el trigo hexaploide, los genes BX3 y BX4 son 7-11 kb aparte dentro de los tres genomas [119]. Aunque varios de los genes son Bx

en estrecha proximidad fsica este grupo de genes parece estar menos estrechamente vinculado a los otros ejemplos que se han considerado hasta ahora en esta revisin. Curiosamente, las lneas de cebada que producen benzoxazinoides no sintetizan gramina, un compuesto de defensa que tambin se deriva de la va de triptfano. Por el contrario, gramina-acumulando especies cebada son deficientes en benzoxazinoides. Esto ha llevado a la sugerencia de que las vas de biosntesis para estas dos clases diferentes de compuesto de defensa son excluyentes entre s, posiblemente debido a la competencia comn para sustratos [117]. Fuera de la Poaceae, benzoxazinoides (en particular DIBOA y su glucsido) se encuentran en ciertas especies eudicot aislados pertenecientes a los rdenes Ranunculales (por ejemplo, espuela de caballero, Consolida orientalis, amarillo arcngel, Lamium galeobdolon) y lamiales (por ejemplo, la planta de cebra, Acanthus squarrosa) [120]. Comparacin de los BX1 enzimas de hierbas y Eudicotyledoneae benzoxazinona productoras de indica que estas enzimas no comparten un origen monofiltico comn. Por otra parte, la familia CYP71C de CYP450s que BX2-5 pertenecen no est representado en el modelo eudicot, berro Arabidopsis thaliana, y todos los miembros de esta familia se ha descrito hasta la fecha proceden de la Poaceae. Por lo tanto, parece probable que la capacidad de sintetizar benzoxazinonas ha evolucionado de forma independiente en las gramneas y Eudicotyledoneae. Terpenos Investigacin de la biosntesis de triterpeno en plantas ha conducido al descubrimiento de otros dos ejemplos de opernmetablicas como grupos de genes, a saber, el grupo de genes avenacin en avena (Avena especies) y la agrupacin de genes thalianol en A. Thali-ana [99, 101, 104]. Avenacins son glucsidos triterpenos antimicrobianos que confieren resistencia amplia gama de patgenos del suelo [104, 121]. Anlisis de los genes y enzimas para la sntesis de avenacin ha puesto de manifiesto que la va ha evolucionado recientemente, desde la divergencia de avena a partir de otros cereales y pastos [99, 100, 122, 123, 186]. Cesiones o transferencias de genes para la sntesis de triterpenos antimicrobianos en cereales como el trigo ofrece un potencial para la mejora de cultivos, pero primero requiere los genes y enzimas necesarias para ser caracterizado. Sntesis de avenacins est regulado por el desarrollo y se produce en las clulas de la epidermis del meristemo de la raz. La principal avenacin, A-1, tiene una fuerte fluorescencia bajo luz ultravioleta y puede ser fcilmente visualizados en estas clulas. Esta fluorescencia, que es una propiedad extremadamente inusual entre los triterpenos, ha permitido el aislamiento de ms de 90 mutantes deficientes en avenacin utilizando una pantalla simple para la reduccin de fluorescencia raz [100, 104]. Esta coleccin mutante ha facilitado la clonacin de genes y la elucidacin va.

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Sad1 codifica una enzima ciclasa oxidoescualeno que cataliza el primer paso comprometido en la va avenacin [99, 122], mientras que Sad2 codifica una segunda va de principios de enzima-una novela enzima del citocromo P450 que pertenece a la subfamilia CYP51H monocotilednea-especfica recin descrito [100]. SAD1 Sad2 y es probable que hayan sido reclutados en la va esterol (de sintasa cicloartenol y obtu-sifoliol 14a-desmetilasa, respectivamente) por la duplicacin de genes y la adquisicin de nuevas funciones [99, 100, 122]. Los esteroles y avenacins tanto se sintetizan a partir de la va del mevalonato [124]. Mientras que los genes para la sntesis de esteroles son generalmente considerados como que se expresa constitutivamente en toda la planta, la expresin de SAD1, Sad2, y otros genes clonados para la biosntesis de avenacin est estrechamente regulado y est restringida a las clulas de la epidermis del meristemo de la raz [99, 100, 122]. Por lo tanto, la contratacin de SAD1 y Sad2 de la va de esteroles por la duplicacin de genes ha supuesto un cambio en el patrn de expresin, as como neofunctionalisation. Los genes SAD1 y Sad2 son adyacentes, y se encuentran * 70 kb aparte en el A. strigosa genoma [100]. Un tercer gen ha sido clonado recientemente y se muestra para codificar una serina cocheboxypeptidase-como aciltransferasa que se requiere para avenacin acilacin. Este gen (Sad7) [104, 186] es * 60 kb procedente de SAD1 en el lado opuesto a Sad2. Otros cuatro loci que se requieren para la sntesis de avenacin tambin co-segregan con estos genes clonados, lo que indica que la mayor parte de los genes de la va son propensos a estar agrupados [99]. Desde avenacins confieren gran resistencia a las enfermedades del espectro, es probable que hayan surgido a travs de una fuerte seleccin episttico para el mantenimiento y co-herencia de este gen colectiva del grupo de genes. Adems, la interferencia con la integridad de la agrupacin de genes en algunos casos puede conducir a la acumulacin de productos intermedios txicos, con consecuencias perjudiciales para el crecimiento de la planta, por lo que se ampla la seleccin para el mantenimiento de clster [123].

La agrupacin de genes tambin puede facilitar la regulacin coordinada de la expresin gnica a nivel de la cromatina [2]. El grupo de genes en A. thaliana thalianol consta de cuatro coexpres genes contiguos que codifican un oxidoescualeno ciclasa (THAS), dos tipos diferentes de citocromo P450 (THAH y THAD), y un BAHD aciltransferasa [101] (fig. 7). THAS, THAH y THAD catalizan la sntesis y la posterior modificacin de thalianol. El gen de la aciltransferasa BAHD se prev que sea parte de la agrupacin en base a su ubicacin y el patrn de expresin, sino un producto aguas abajo de acil-ATED an no ha sido identificado como. En la crucferas relacionada, A. lyrata, la estructura del gen de la aciltransferasa BAHD es diferente, y los dos genes BAHD son ms divergentes que los otros pares de genes dentro de estas regiones (Fig. 7). Esto puede ser indicativo de paralogy en lugar de orthology [125]. Alternativamente, se puede indicar que los genes aciltransferasa BAHD no estn en la seleccin fuerte y as son divergentes. Es de destacar que tambin hay una gran insercin de> 100 kb (que consiste principalmente de transposones) en el cluster en A. lyrata que no est presente en A. thaliana. A. thaliana thalianol va mutantes no muestran efectos evidentes en la defensa de la planta y la funcin de la va es an desconocido. Sin embargo, los THAS, Thah y secuencias THAD estn muy conservadas entre los diferentes A. thaliana adhesiones, lo que implica que el grupo de genes confiere una importante y an no identificado ventaja selectiva de esta especie [101]. Los genes dentro de la agrupacin de genes thalianol de A. thaliana se expresan predominantemente en la epidermis de la raz, como es el caso para la agrupacin de genes avenacin de avena [99101]. El THAS, THAH, THAD, y los genes aciltransferasa BAHD todos han marcado la histona H3 lisina 27 trimethylation, mientras que los genes flanqueantes inmediatas no lo hacen, lo que sugiere la regulacin coordinada de la expresin de la agrupacin de genes a nivel de la cromatina [101]. Como es el caso de la avenacin

Fig. 7 El grupo de genes thalianol en Arabidopsis. El grupo de genes de A. thaliana se compone de cuatro co-expres genes contiguos que codifican un oxidoescualeno ciclasa (THAS), dos tipos diferentes de citocromo P450 (THAH y THAD) y un BAHD aciltransferasa [101]. La organizacin de la regin equivalente de la crucferas relacionada,

A. lyrata, es mostrado. La estructura del gen de la aciltransferasa BAHD en A. lyrata es diferente (indicado por un gen dividido) y hay una insercin de 100 kb en esta regin. DS nmero de sustituciones por sinnimo sinnimo sitio, el nmero de sustituciones no sinnimas dN por nonsynonymous sitio. Adaptado de la referencia. [125]

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va, apretado regulacin de la va parece ser crtica ya que la acumulacin de intermedios va thalianol puede tener un impacto en el crecimiento y desarrollo de plantas. Hay similitudes superficiales entre la avenacin y grupos de genes thalianol en que ambos son necesarios para la sntesis de triterpeno y contienen los genes para ciclasas oxidoescualeno, CYP450s, y aciltransferasas. Sin embargo, el anlisis filogentico indica que los genes dentro de estas agrupaciones son monocotiledneas y eudicot especfica, respectivamente, y que el conjunto de estos grupos se ha producido recientemente y de forma independiente en los dos linajes de plantas [101]. Esto sugiere que la presin de seleccin puede actuar durante la formacin de ciertos caminos metablicos de la planta para conducir la agrupacin de genes, y que las vas de triterpenos estn predispuestos a tales agrupacin. Un tercer ejemplo de un grupo de genes para la sntesis de terpenos en plantas ha sido reportado a partir de arroz, en este caso para la sntesis de compuestos de defensa de diterpeno conocido como momilactones [102, 103]. Momilactones fueron identificados como factores de latencia de cscaras de semillas de arroz y tambin constitutivamente secretada por las races de las plntulas de arroz. En cultivos en suspensin de clulas de arroz y en las hojas, la expresin de los genes de arroz momilactone puede ser coordinadamente inducida en respuesta al desafo con patgenos, el tratamiento inductor, o la exposicin a la radiacin UV [102, 103]. Sntesis de momilactones se inicia por sintasas de terpeno que son distintos de los ciclasas oxidoescualeno que catalizan el primer paso comprometido en la sntesis de triterpeno. El grupo de genes momilactone 168-kb se encuentra en el cromosoma 4 del arroz y se compone de dos genes de diterpeno sintasa, un gen deshidrogenasa y dos genes P450 no caracterizados funcionalmente, todos los cuales estn involucrados en / implicados en momilactone

sntesis [103]. Estos genes son todos coordinadamente inducida en respuesta al tratamiento con un elicitor oligosacrido de quitina. El anlisis de los promotores de los genes dentro de este grupo se ha puesto de manifiesto la presencia de sitios de reconocimiento potenciales para WRKY y bsica leucina cremallera (bzip) factores de transcripcin, protenas que estn asociadas con la activacin de respuestas de defensa. La agrupacin de genes ha sido sugerido para facilitar la expresin coordinada eficiente de la agrupacin de genes momilactone en respuesta a la elicitacin [103]. Funciones de los grupos de genes de defensa de los animales y el desarrollo Anlisis de la expresin gnica global ha puesto de manifiesto una amplia agrupacin de los genes no homlogas que son coordinadamente expresadas en las clulas eucariotas, incluso en los animales (para revisin, ver [2, 126, 127]). Estos grupos de genes pueden ser expresados durante el desarrollo, o en ciertos tejidos y estados de enfermedad, y se han reportado en los estudios de Drosophila, nematodo, el ratn y los seres humanos. Tales dominios co-expresin pueden por lo tanto ser una fuente importante para el descubrimiento de nuevos grupos de genes funcionales en los animales y otros eucariotas. Sin embargo, se necesita ms investigacin antes de que podamos comprender plenamente el significado funcional de los dominios de co-expresin [127]. De los conocidos grupos de genes funcionales en los animales, la mejor caracterizada es el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), que codifica protenas implicadas en la inmunidad innata y adaptativa. Otras clases de grupos de genes de mamferos incluyen la Hox y loci b-globina, que se requiere para el desarrollo y para los

Fig. 8 El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) humano. Una representacin de la distribucin de los genes de grandes o inmunolgicamente importante familias de genes a travs de los * 7,5 Mb extendi MHC en el brazo corto del cromosoma humano 6. Cada bloque de color

representa mltiples genes y el nmero de bloques indica su abundancia aproximada. No se muestran los genes individuales, que se intercalan a lo largo de,. Adems, no se muestran los 157 tRNA loci que se encuentran en la I regin extendida clase. El dibujo no est a escala.

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the synthesis of haemoglobin, respectively. The latter two examples consist of genes that share sequence similarity and so are distinct from classical operons and from the functional gene clusters discussed above. However, investigation of these loci has revealed important insights into the mechanisms of regulation of arrayed gene clusters in eukaryotes and so these gene clusters will also be considered here. El complejo mayor de histocompatabilitdad (MHC) El complejo de histocompatibilidad principal humana extendida (MHC) se extiende * 7,5 Mb del cromosoma 6, contiene ms de 282 genes de codificacin de la protena-y es la regin inmunolgica ms importante del genoma humano [128] (fig. 8). El MHC se descubri en ratones en 1936 y fue investigado por su papel gentico en el injerto de tejido y la compatibilidad de trasplante de rganos (histocompatibilidad). Ms tarde se supo que la funcin primaria de los genes MHC-productos clsicos era para proporcionar una proteccin contra los agentes patgenos en la inmunidad innata y adaptativa. El MHC se ha subdividido en un nmero de regiones: la regin de Clase I que contiene el HLA de Clase I clsica familia de genes que estn implicados en la presentacin de antgenos a linfocitos T CD8; de la regin de clase III, que contiene diversos genes relacionados inmunes y no inmunes y es la regin ms densa de genes del genoma humano, y la regin de clase II, que est dominado por los genes HLA de clase II de la familia que participan en la presentacin de antgenos a los linfocitos T CD4. Los lmites de la MHC han sido empujados hacia fuera desde su descubrimiento para delinear una regin MHC extendida [128]. Juntos, los genes relacionados con la inmunidad constituyen aproximadamente el 30% de los transcritos expresados en el MHC extendida y su funcin en el procesamiento de productos de gen y presentacin de antgenos, la inflamacin, la maduracin de leucocitos, complemento de sealizacin, la regulacin inmune y las respuestas al estrs [128]. Sin embargo, tres de las ms grandes familias de genes en el MHC extendida no son, obviamente, al sistema inmunolgico. Estos son los ARNt, las histonas, y las familias de genes de receptores olfativos. Las histonas y tRNAs son necesarios para la replicacin del ADN y la sntesis de protenas, y enormes cantidades de transcripcin deben ser producidos para satisfacer las necesidades de una sola clula. Por lo tanto, en la mayora de los eucariotas, los genes de histonas y tRNA tienden a encontrarse en arrays tndem duplicados que tambin son regiones de alta transcripcin [129]. En el genoma humano, el ms grande ARNt y las histonas arrays de genes residen en el MHC extendida (que comprende 157 y 66 loci, respectivamente). Por esta razn, se ha sugerido que los genes relacionados con la inmunidad del MHC pueden ser autostop con los arrays de genes de histonas y tRNA, y al hacerlo, se benefician de la alta actividad transcripcional inherente de la regin [128].

La mayora de los genes de las regiones III MHC de clase I y se expresa constitutivamente en todos los tipos de clulas somticas, aunque los niveles de expresin pueden variar en ms de dos rdenes de magnitud en funcin del tipo de clula o estmulos extracelulares [130]. Por el contrario, los genes en la regin MHC de clase II se expresan slo en clulas presentadoras de antgeno o en otros tipos de clulas despus de la induccin por citoquinas tales como el interfern-gamma. La Clase II gen transactivador (IC-ITA) acta como un regulador maestro de la expresin de los genes en la regin del MHC de Clase II. Las mutaciones en CIITA son una de las causas del sndrome del linfocito desnudo en los seres humanos, una enfermedad de inmunodeficiencia hereditaria caracterizada por una falta total de expresin de los genes MHC de clase II. CIITA acta mediante la estabilizacin de un complejo de mltiples subunidades en los promotores de genes diana para activar su transcripcin [131]. La formacin de los complejos CIITA-da como resultado una gran ola de acetilacin de histonas y la transcripcin intergnica que se extiende de forma bidireccional a partir del promotor de destino [132]. CIITA transcripcin mediada es altamente especfico y parece apuntar slo alrededor de 25 genes en el genoma humano, incluidos los genes HLA de clase II de la familia dentro de la regin MHC de clase II, dos genes vinculados en la regin MHC de clase I, y otros genes relacionados con la inmunidad en diferentes cromosomas [133]. A pesar de la presencia de tales factores de transcripcin especficos, la agrupacin fsica de los genes en el MHC parece ser importante para su regulacin. La fibra de cromatina del MHC extendida forma lazos extracromosmicas que estn ancladas peridicamente a la matriz nuclear en regiones de unin de matriz (MAR) de las protenas de unin MAR para formar una cromatina loopscape'''' [134, 135]. El tratamiento con interfern-gamma en la remodelacin de la loopscape y diferencial de regulacin de los genes dentro de las regiones afectadas [136]. Remodelacin tambin conduce a alteraciones en la composicin de protenas de unin a MAR asociados con la fibra de cromatina y el posterior reclutamiento de los cuerpos nucleares de leucemia promieloctica, que pueden actuar como fbricas transcripcionales para loci cromosmicos especficos [135, 137]. El origen del complejo mayor de histocompatibilidad en metazoos es probable que son anteriores a la aparicin de los peces con mandbulas * hace 500 millones aos [138]. La regin del MHC vara mucho en su estructura y tamao entre las especies. Esta diversidad es probable que haya sido impulsado por los cambios de adaptacin en respuesta a la presin de seleccin de los agentes patgenos y parsitos [138]. El vnculo entre los genes de clase II MHC de clase I y ha sido preservada de los peces cartilaginosos a los seres humanos, excepto en los peces seos, donde la vinculacin se ha desintegrado [138]. El MHC tambin es muy variable dentro de las especies, en los seres humanos, tanto como 300 alelos se pueden encontrar en un solo locus. Algunos alelos son tan divergentes que su ancestro comn es probable que son anteriores a la formacin de las especies. El MHC es tambin un sitio de fuerte desequilibrio de ligamiento, y grandes bloques conservados de alelos especficos,

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o haplotipos, de hasta 3,2 Mb pueden ser detectados [139]. Por lo tanto, los patrones particulares de alelos MHC puede ser ajustado para trabajar juntos, y esto puede ser uno de los mecanismos por los que la agrupacin del MHC se mantiene [126]. Varias regiones en el genoma humano son paralo-Gous al MHC, y estos se cree que han surgido por la duplicacin y la fragmentacin de un proto-MHC solo despus de dos rondas de toda duplicacin del genoma [140]. Una de estas regiones parlogos es el complejo natural killer (NKC) [140]-un grupo de genes funcionales que se extiende> 1,5 Mb y de tipo C contiene los genes del receptor de lectina importantes para la funcin de las clulas asesinas naturales (NK) adems de otros genes relacionados con la inmunidad . Sorprendentemente, el MHC de pollo contiene dos genes de los receptores de lectina de tipo C que son altamente homlogos a los genes de los receptores en la NKC humana. La presencia de estos receptores NK en el MHC de pollo sugiere que los proto-MHC puede haber contenido al menos un gen del receptor de lectina de tipo C ancestral que se diferencialmente retenido en diferentes loci despus de la duplicacin de todo el genoma en los linajes que dieron lugar a pollo y el hombre . El complejo receptor de leucocitos (LRC), que contiene una gran variedad de receptores NK familia de las inmunoglobulinas, se cree que de manera similar que se derivan de los proto-MHC [140]. En conjunto, estos resultados sugieren que la agrupacin de los genes relacionados con la inmunidad en el MHC, NKC, y LRC no era independiente, pero en su lugar se deriva de la ms antigua agrupacin de los genes relacionados con la inmunidad en el proto-MHC. Cmo los genes ancestrales convirtieron en clster sigue siendo motivo de debate.

Genes Hox Hometicos mutaciones en animales dan como resultado la transformacin de un segmento del cuerpo a otro, y han jugado un papel crucial en la formacin de nuestra comprensin de la evolucin animal. A finales de 1970, se descubri que muchas mutaciones hometicos en Drosophila asignan a los complejos Bitrax y Antennapedia [141, 142], complejos que ahora sabemos que consisten en matrices de duplicados en tndem de los genes del homeodominio de codificacin (Hox) factores de transcripcin [143, 144]. Se cree que el primer grupo Hox ancestral que ha aparecido antes de la separacin de los cnidarios y los bilaterales, hace unos 600 millones de aos [145]. La diversificacin del grupo ancestral facilit el desarrollo de planes corporales diversos y complejos en todo el metazoos. Por ejemplo, en los mamferos, hay cuatro grupos Hox que han surgido a travs de la duplicacin de todo el genoma con un mximo de 14 genes Hox dentro de cada grupo. La expresin de genes Hox se regula de una manera notable. El orden de los genes a lo largo del cromosoma corresponde a la regin de expresin a lo largo de la longitud del animal en desarrollo (colinealidad espacial de la expresin) (Fig. 9). Genes Hox agrupados tambin se activan en una ola que comienza a partir de la 3 'ms extremo de la agrupacin y se mueve progresivamente a el extremo 5' (colinealidad temporal de la expresin). En algunas especies, el clster Hox se ha convertido interrumpido. Esta es en su forma ms extrema en el tunicado Oikopleura dioica donde el clster Hox se ha desintegrado por completo y los genes Hox restantes estn dispersos por todo el genoma [146]. Desintegracin de clsteres en O. dioica se acompaa de la prdida temporal de Collin-earity de la expresin de genes Hox. Sin embargo, el patrn de expresin espacial de los genes Hox parece ser mantenido en gran medida. A travs de comparaciones con otras especies que carecen de grupos Hox completos, parece probable que la desintegracin de clster marca un cambio a un ciclo de vida ms rpida y un modo determinante del desarrollo donde el destino celular es fija y ya no es necesaria la regulacin flexible de Hox [146]. Ligamiento fsico de los genes Hox por lo tanto, parece ser importante para la coreografa de expresin de Hox. El cido retinoico (RA), un morfgeno Un derivado de la vitamina, puede estimular la induccin secuencial de los genes Hox [147]. RA estimulacin es mediada a travs de un elemento conservado del cido retinoico respuesta (RARE) aguas arriba del gen Hox ms del 3 ', Hox1. A lo largo del desarrollo embrionario, RARE conservadas aguas arriba de manera progresiva 5 'genes Hox propagar una onda de induccin en el clster Hox. Los componentes de la va de sealizacin de la AR o bien son anteriores a la clster Hox o aparecieron poco despus de su aparicin, lo que sugiere que la colinealidad temporal de la expresin puede ser una caracterstica ancestral del clster Hox [148]. La activacin secuencial de los genes Hox en diferentes metazoos se acompaa de cambios direccionales en

Fig. 9 imagen confocal de sptuple de hibridacin in situ presenta la expresin espacial de Hox transcripciones de genes en un embrin de Drosophila en desarrollo, con la organizacin cromosmica de la agrupacin de genes Hox se muestra a continuacin: laboratorio labial, PB proboscipedia (no mostrado en la hibridacin in situ), DFD deforme, Scr sexo peines reducida, Antp antenapedia, Ubx Ultrabithorax, Abd-A abdominal-A, Abd-B abdominal-B. La imagen de hibridacin in situ en se ha reproducido con permiso de [183]

3768 Fig. 1Fig 10. El locus b-globina de ratn. Los cuatro genes de globina b-como de ratn estn situados aguas abajo de una matriz de sitios hipersensibles DNasa I (barras verticales). Los primeros cuatro I hipersensible sitios ADNasa aguas arriba de forma Ey la regin de control del locus (LCR). La activacin del locus bmajor se produce en cuatro pasos [151, 184]: (i) un subcomplejo LCR est montado sobre la LCR; (II), (III) GATA-1 ocupa el promotor LCR y bmajor y recluta la SWI / SNF de cromatina remodelacin compleja, y la cromatina asamblea bucle y final (IV) SWI / SNF dependiente del complejo promotor ocurrir simultneamente, y son seguidos por el reclutamiento de Pol II y la activacin de la transcripcin bmajor. Adaptado de [184]

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modificaciones de las histonas, la apertura de la cromatina, y en algunos casos un bucle de la fibra de cromatina [126]. La orquestacin de esta compleja serie de eventos que todava no entiende completamente. Represin transcripcional de los genes Hox a travs de modificaciones de histonas y la condensacin de cromatina es igualmente importante para la creacin de dominios de expresin Hox adecuados. Expresin Hox puede adems ser controlado de post-transcripcionalmente y quizs tambin pignetically por los ARN no codificantes y micro RNAs (miRNAs), los genes para los que estn incrustadas en el clster Hox [149]. El grupo de genes b-globina Grupos Cis-regulados los genes relacionados estructuralmente, como el clster Hox son una caracterstica recurrente de los genomas de animales. El grupo de b-globina es un ejemplo particularmente bien caracterizados que ha proporcionado muchos conocimientos sobre cis-reg-lacin de la expresin gnica en eucariotas (para otros ejemplos, vase [150]). El grupo de bglobina de ratn contiene cuatro genes funcionales relacionados, Ey, BH1, bmajor y bminor, que codifican polipptidos b-globina que se combinan con polipptidos a-globina para formar el tetrmero de hemoglobina. Los genes b-globina se expresan diferencialmente a travs del desarrollo; Ey y BH1 se expresan en las clulas eritroides embrionarias / fetales y bmajor y bminor

se expresan en el adulto [151] (fig. 10). Aguas arriba de los genes bglobina son una serie de sitios hipersensibles a la ADNasa (HSS), lo que indica la presencia de regiones de baja densidad de nucleosoma y mejorar la accesibilidad cromatina [152]. Un grupo de cuatro aguas arriba HSS comprenden un tipo de potenciador conocido como una regin de control del locus (LCR). Un LCR se define como una secuencia que es capaz de conferir el nmero de copias dependiente de la independiente de la posicin y la expresin de un transgn. La LCR b-globina fue el primero en ser descrito [151]. Estudios de delecin en los seres humanos y ratones han demostrado que se requiere la LCR para los niveles de expresin de alto nivel, pero que cuando se utiliza para conducir la expresin de un transgn que no puede recapitular el patrn de expresin del desarrollo especfico de tejido de los genes b-globina. Expresin de la agrupacin B-globina se acompaa de cambios dinmicos en su modificaciones de tono tanto permisivas y represivo que son al menos en parte mediada por factores que actan en trans, tales como el ADN de dedo de zinc factor de transcripcin de unin a GATA-1 y la SWI / SNF remodelacin de la cromatina complejo [151] (fig. 10). El tranpcription intergnica que se produce a travs del emplazamiento b-globina tambin se ha propuesto para desempear un papel en el establecimiento del patrn de la histona a travs de la polimerasa II o mecanismos dependientes de RNAi [151]. Curiosamente una proporcin importante de esta transcripcin intergnica se inici en realidad en el LCR b-globina [132].

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Fig. 11 Diferentes estrategias para el tratamiento de los operones eucariticos. una Los operones de Caenorhabditis elegans producen un polycistronic preARNm que se procesa en dos o ms ARNm monocistrnicos maduros por la maquinaria de corte y empalme trans. La secuencia lder empalmado (cuadro negro) se deriva de un lder empalmado (SL) ARN que lleva el 5 'casquillo de ARN (crculo) [156]. b splicing alternativo de un polycis-tronic de pre-mRNA puede producir dos mRNAs maduros con un primer exn comn (caja blanca) como se observa en el locus colinrgica conservado [185]. c En algunos casos, tales como para el locus empedrado de Drosophila,

polycistronic mRNAs maduros se pueden traducir directamente [167]. Los CDS aguas abajo es probable que se traduce a travs de reinicio ribosoma, rastreo de fugas o de entrada al ribosoma. d tambin en Drosophila, por lo menos un polycistronic pre-ARNm es empalmado a travs de un nuevo mecanismo que resulta en un ARNm monocistrnico capsulado convencional para el gen aguas arriba y un ARNm monocistrnico destapada para el gen aguas abajo [170]. La transcripcin sin nivelar es estable y parece ser traducido

Operones clsicos en eucariotas? En la dcada de 1990, las estructuras con notables similitudes con operones procariotas clsicos fueron descubiertos en el genoma del nematodo Caenorhabditis elegans [153, 154]. Ahora sabemos que el 15% de los genes en C. elegans se organizan en estos operones. Estos operones que consisten en genes ligados que se encuentran bajo el control de un nico promotor y se transcriben como un nico ARNm policistrnico [155, 156] (fig. 11). Sin embargo, a diferencia de la situacin en procariotas, este ARNm policistrnico es entonces trans-empalmados en forma de ARNm monocistrnicos que son traducidos de forma individual. En el trans-splicing, un donante de corte y empalme de ARN lder dona una secuencia lder corta a un sitio aceptor de empalme en el ARNm poli-cistronic que se convierte en el extremo 5 'de un ARNm monocistronic madura. Los genes en C. elegans operones rara vez se relacionan por secuencia o funcin, y el mantenimiento de la casa y los genes expresados constitutivamente estn sobrerrepresentados [155-157]. Esto sugiere que C. elegans operones surgi in situ, sin la duplicacin de genes o reordenacin del genoma y por lo tanto que estos operones son de una naturaleza fundamentalmente diferente a la mayora de los operones procariotas y tambin funcionales a grupos de genes en eucariotas. La adopcin de trans-empalme es probable que sea el evento clave que llev al florecimiento de operones en los nematodos. Los beneficios ofrecidos por trans-empalme no son bien entendidos, pero una vez establecido, este mecanismo de procesamiento de ARNm parece favorecer la formacin y el opern

mantenimiento [158-160]. Opern ruptura puede ser desfavorecido porque los genes aguas abajo dentro de un opern por lo general carecen de los promotores y por lo tanto es improbable que se expresa despus de la duplicacin segmental o interrupcin del opern. Ms all de los nematodos, se han detectado operones transempalmados en los genomas de varios otros animales, incluyendo la tunicados Oikopleura dioica y Ciona intestinalis [161-163] y el gusano de quetognatos flecha, Spadella cephaloptera [164]. Se ha predicho que operones pueden estar presentes en todas las especies capaces de llevar a cabo trans-empalme [165]. Los orgenes de trans-empalme no son claras, y la distribucin dispersa de este mecanismo a travs del reino animal podra ser debido a la evolucin convergente o a la extensa prdida de una funcin antigua [166]. Un nmero de estructuras opern-como tambin se han identificado en Drosophila, que carece de la maquinaria de corte y empalme trans. Algunos operones Drosophila producen mRNAs dicistrnicos que se traducen directamente [167-169], mientras que otros, tales como el lagarto de estar (llz) / CheB42a locus producen un pre-ARNm bicistrnico que se procesa para producir dos ARNm monocistrnicos [170]. Anlisis bioinformtico posterior identific 409 pares de genes de Drosophila que tambin pueden producir bicistronic mRNA [170]. A diferencia de C. elegans, los operones identificados en Drosophila comnmente contienen genes con funciones relacionadas y / o similitud de secuencias y el procesamiento del mRNA no implica trans-empalme. Se requiere investigacin adicional para determinar si Drosophila tiene mecanismos especficos establecidos que promueven opern

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formacin. Opern-como loci tambin se han identificado en mamferos [171-174], plantas [175-177], y los hongos filamentosos [178]. El pequeo nmero de ejemplares identificados hasta el momento sugiere que estas estructuras son muy poco frecuentes en los genomas de estos organismos intensamente estudiados. Conclusiones y perspectivas Aqu hemos revisado la literatura sobre grupos de genes en procariotas y eucariotas, con especial nfasis en los grupos de genes funcionales. Este tema es muy amplio y es inevitable que no han sido capaces de cubrir toda la franja de la literatura en este campo. Pedimos disculpas a aquellos cuyo trabajo no hemos citado. Sin embargo, esperamos que al reunir diferentes y dispares facetas de esta rea hemos sido capaces de poner de relieve algunas de las similitudes y diferencias entre las formas en que los grupos de genes estn organizados y regulados en diferentes organismos. Las razones de la agrupacin de genes pueden ser considerados tanto a nivel funcional como a nivel de poblacin. Estos dos factores no son excluyentes entre s [179]. Teniendo en cuenta el nivel de la poblacin primero, donde la aptitud de un alelo en un locus depende del genotipo en otro locus a continuacin, una ventaja selectiva puede surgir por genmicas trasera-arreglos que reducen la distancia entre los dos loci [180]. Significativamente, este efecto de trinquete puede ser aumentada cuando la aptitud de los haplotipos recombinantes es baja, por ejemplo, cuando la combinacin de un alelo funcional y no funcional en dos loci da como resultado la interrupcin prematura de una va bioqumica y la acumulacin de productos intermedios txicos [76, 123, 181]. Operones o complejos de genes por lo tanto pueden ser consideradas como unidades de fuerte interaccin gen, con apriete de la vinculacin entre los genes estructurales [179]. La seleccin para los nuevos grupos de genes es probable que sea intensa, impulsado por la necesidad de adaptar al crecimiento en diferentes condiciones ambientales. En el nivel funcional, la agrupacin fsica puede ser ventajosa debido a que permite a los grupos de genes para ser coordinadamente regulada a los niveles de organizacin nuclear y / o la cromatina. Por lo tanto, de una manera en la que los alelos podran interactuar bien es por ser co-localizada en las regiones de los cromosomas que faciliten la reglamentacin de coordenadas en este nivel y por ser susceptibles de el mismo tipo de modificacin de la cromatina. En el futuro, es probable que el anlisis en profundidad de los niveles en los que grupos de genes funcionales son reguladas postranscripcionalmente revelar nuevos aspectos de la regulacin de coordenadas que arrojarn ms luz sobre las ventajas mecnicas de la agrupacin fsica. Agradecimientos Los autores reconocen sus fuentes de financiacin (AO, Biotecnologa y Ciencias Biolgicas de Investigacin, Reino Unido, y la Unin Europea; BF, FEBS Becas a largo plazo) y me gustara dar las gracias a sus colegas til para los debates en la preparacin de este artculo.