EFICACIA DE LEVOFLOXACINA EN NEUMONA ADQUIRIDA DE LA COMUNIDAD

Material elaborado en coordinacin con el Centro de Infectologa de Buenos Aires

Informacin Cientfica Raffo para la formacin Mdica continua

L a neumona es una infeccin respiratoria frecuente, con elevada morbilidad y mortalidad.

La incidencia es de 5 a 10 casos cada 1000 habitantes, por ao. En la mayora de stos el manejo es ambulatorio, pero hasta un 25% de los pacientes necesita internacin y de stos, el 10% requiere terapia intensiva. En los Estados Unidos se estiman 5.6 millones de casos anuales, de los que se internan 1.1 milln y representa adems la sptima causa de muerte. En Argentina, el 9% de todas las muertes es por causa infecciosa. De este porcentaje, el 52% corresponde a las infecciones respiratorias agudas y de stas, casi el 85% de las muertes ocurren en los mayores de 65 aos. La neumona en nuestro pas es la sexta causa de muerte en general y la quinta, en los mayores de 65 aos.

La NAC es definida como la infeccin aguda del parnquima pulmonar. No se encuentran incluidos en esta definicin los pacientes con neumona: - Inmunocomprometidos - Internados en instituciones de cuidados crnicos - Adquiridas en el mbito de salud - Fibrosis qustica Los aspectos ms relevantes con respecto al manejo de la NAC han sido definir el rol de los puntajes pronsticos en la toma de decisin sobre el lugar de atencin (ambulatorio, en internacin general o en la unidad de cuidados intensivos) y el pronstico de la enfermedad. A su vez, el espectro de los patgenos involucrados est cambiando con respecto al aumento de los perfiles de resistencia a los antimicrobianos. Existen paradigmas de tratamiento de la NAC, focalizados en definir mejor el antibitico ms adecuado y cul es la duracin ptima del mismo. En 2007, la Sociedad Americana de Infectologa junto con la Asociacin Americana del Trax (IDSA y ATS, respectivamente), han publicado la ltima gua acerca del manejo de los pacientes con NAC. Esta, recomienda como tratamiento a las fluoroquinolonas respiratorias y adems, el incremento de la dosis de levofloxacina a 750mg por da.

Los virus influenza, parainfluenza, adenovirus, y sincicial respiratorio, ocasionan el 10% de las NAC. La tuberculosis (TBC) puede presentarse como NAC, y debe ser sospechada por su alta incidencia y su asociacin con la infeccin con el HIV. El papel de Legionella spp. varia segn las diferentes regiones consideradas. En algunos estudios representa ms del 20% de las causas de NAC. En nuestro pas, slo se han reportado casos excepcionales, documentados por serologa. Los anaerobios deben ser tenidos en cuenta cuando exista una historia previa de prdida de la conciencia, despus de convulsiones, en desrdenes de la motilidad esofgica y en los etilistas. Los factores clnicos de riesgo para NAC por S.aureus incluyen insuficiencia renal terminal, adiccin endovenosa, infeccin previa por el virus de influenza y antibioticoterapia previa. En los ltimos aos, se han notificado aislamientos de cepas de S.aureus meticilino resistentes, adquiridos en la comunidad. Este diagnstico debera considerarse en pacientes jvenes gravemente enfermos, con el antecedente de una enfermedad similar a la gripe, con severos sntomas respiratorios, fiebre alta, hemoptisis, leucopenia e hipotensin. En general se presentan formas cavitadas.

Diagnstico
El diagnstico de la NAC tiene tres objetivos principales: 1) Confirmar que el parnquima pulmonar est afectado y en este caso, la extensin de la lesin (radiografa de trax). 2) Identificar al agente etiolgico (exmenes microbiolgicos y serolgicos). 3) Evaluar el estado general del enfermo (laboratorio en general). El tipo de estudios complementarios a practicar, depender del estado general del paciente. Radiologa La radiografa de trax permite establecer el diagnstico de certeza de la neumona, precisar su grado de extensin y detectar complicaciones asociadas (derrame paraneumnico, absceso, cavitacin, neoplasia, dao pulmonar crnico). La tomografa axial computada de trax, puede demostrar infiltrados en pacientes con radiografa de trax normal. Exmenes generales Dentro de los estudios de laboratorio se deberan solicitar hemograma, glucemia, creatinina, urea, ionograma y gases arteriales. Estas determinaciones son de escaso valor para determinar el agente etiolgico, pero sirven como factores pronstico y pueden ser tiles tambin para decidir la internacin de pacientes, con factores de riesgo. Los gases en sangre se deben obtener en enfermos que requieran ingreso en cuidados intensivos. Cultivos El cultivo de esputo puede evidenciar el microorganismo implicado en la NAC. Se considera que es significativo cuando tiene menos de 10 clulas pavimentosas y ms de 25 neutrfilos, por campo de 100 aumentos. Los hemocultivos, de dos diferentes sitios de puncin, deben tomarse en todo paciente hospitalizado. Entre el 11 y el 20% de estos, los hemocultivos son positivos. Ante la presencia de derrame pleural significativo se debe realizar la toracocentesis con examen microbiolgico, de pH y el citoqumico del lquido. Los hemocultivos junto con el cultivo del lquido pleural, tienen alto valor predictivo positivo. Ambos tienen elevada especificidad y confirman que el patgeno aislado, es el agente etiolgico de la NAC. Estudios serolgicos Las pruebas serolgicas son de suma importancia para el diagnstico de ciertas neumonas, entre ellas las causadas por virus (influenza, adenovirus, etc.), por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia psittacci, Chlamydophila pneumoniae, L. pneumophila, Coxiella burnetii, Leptospira interrogans, hongos y hantavirus. La deteccin del antgeno urinario de Streptococcus pneumoniae o de L. pneumophila puede ser de gran utilidad en el diagnstico etiolgico rpido, siendo adems estas tcnicas muy fiables.

Etiologa
En el 40 al 60% de los casos de NAC, no se detectan los microorganismos causantes de la infeccin. Neumococo es el principal grmen involucrado en todas las edades y es el que se debe cubrir en todas las situaciones mdicas (pacientes ambulatorios, internados y con diferentes condiciones de riesgo). Tabla 1 Microorganismos S. pneumoniae Observaciones
Cundo pensar en la resistencia a los betalactmicos?: Edad (<2 aos y >65 aos), tratamiento con beta lactmicos dentro de los 3 meses previos, alcoholismo, comorbilidades e inmunosupresin. Causa frecuente de neumona, especialmente en los pacientes ambulatorios. La infeccin por micoplasma se observa ms frecuentemente en los pacientes jvenes (menores de 50 aos) sin condiciones comrbidas significativas. El rol de los microorganismos atpicos en nuestro medio es controvertido. Los grupos de mayor riesgo son: Pacientes con enfermedad estructural de pulmn (bronquiectasias, EPOC severo), los que utilicen corticoides (>10 mg prednisona/d), los que hayan recibido tratamiento antibitico de amplio espectro por >7 das en el mes previo y los pacientes desnutridos. Deben sospecharse en los pacientes que proceden de una residencia geritrica, en aqullos con enfermedad cardiopulmonar subyacente o con comorbilidades mltiples y en los que recibieron recientemente tratamiento antibitico.

Mycoplasma pneumoniae y Chlamydophila pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Enterobacterias

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Estudios invasivos Los mtodos invasivos de diagnstico bacteriolgico, son necesarios en algunos pacientes. Los ms frecuentemente utilizados son las tcnicas broncoscpicas como el lavado broncoalveolar, el cepillo protegido o tcnicas derivadas y la biopsia pulmonar. Estas prcticas no se recomiendan en forma rutinaria y quedan restringidas a enfermos inmunodeprimidos o de elevado riesgo ingresados en unidades de cuidados intensivos, o bien en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento convencional y empeoren tanto clnica como radiolgicamente.

concentracin mxima (Cmx) y los valores del rea bajo la curva/ Concentracin inhibitoria mnima (AUC/CIM) se incrementa la actividad bactericida y por lo tanto la erradicacin de los patgenos. Mejorando la actividad antibacteriana con mayor penetracin en varios tejidos y fluidos, se puede prevenir la resistencia y la emergencia de cepas resistentes, a travs de la reduccin de la exposicin al antibitico. Gotfried y col. Demostraron que levofloxacina 750 alcanza niveles ms elevados en el fluido epitelial, los macrfagos alveolares y el plasma, cuando se la compar con las dosis habituales de levofloxacina y ciprofloxacina. Grfico 1 Grfico 1. Farmacocintica de levofloxacina (500 mg y 750 mg) y ciprofloxacina en tejido y fluido respiratorio
Concentracin (ng/mL)

Tratamiento antibitico
El tratamiento antibitico de la NAC, se iniciar en la mayora de los casos en forma emprica y debe incluir antibiticos con adecuada actividad frente al neumococo. El objetivo es la erradicacin de los microorganismos infectantes y la resolucin del cuadro clnico. Se recomienda el uso restringido de cefalosporinas de 3 generacin y de vancomicina en los pacientes internados, dado que favorecen el desarrollo de resistencia en los bacilos gram negativos y enterococo, respectivamente. La utilizacin de macrlidos en forma indiscriminada se relaciona con el incremento de la resistencia bacteriana. Asimismo, se han descripto fracasos clnicos en bacteriemias por grmenes resistentes. No debe utilizarse cotrimoxazol, ya que la sensibildad al mismo de los patgenos respiratorios es muy baja. Con los betalactmicos en las dosis recomendadas, se obtiene una buena respuesta clnica. No se recomienda el uso de doxiciclina en los pacientes con riesgo de neumona severa. Las fluoroquinolonas respiratorias (levofloxacina y moxifloxacina) tienen excelente cobertura contra la mayora de los patgenos involucrados en la NAC. En la mayora de los casos la duracin del tratamiento antibitico de la NAC es de 7 a 10 das. En las NAC que no requieren internacin, se podra reducir el tiempo de tratamiento a 5 7 das. En las neumonas necrotizantes o cavitadas, la duracin deber prolongarse. En recientes estudios, levofloxacina 750 mg administrada durante 5 das, demostr ser eficaz y con resolucin ms rpida de los sntomas (paciente afebril a los 3 das de tratamiento) comparada con la dosis convencional de 500 mg por 7 a 10 das (49,1% vs. 38,5%; p=0,03). El pasaje de la va endovenosa a la va oral puede realizarse cuando haya criterios de estabilidad clnica, siempre y cuando el paciente pueda recibir o tolere la medicacin oral y no tenga alteraciones del sensorio. Los criterios de estabilidad clnica que se deben considerar son: Temperatura =37,8C Frecuencia cardaca =100 x min Frecuencia respiratoria =24 x min Presin arterial sistlica =90 mmHg Saturacin arterial de O2 =90% o pO2 =60 mmHg (respirando aire ambiente)

120 100 80 60 40 20 0 FE 9,9 1,9

97,9 105,1 Levofloxacina 500 mg Levofloxacina 750 mg 34,9 22,1 5,3 MA 12 2,1 Ciprofloxacina 500 mg FE: fluido epitelial MA: macrfagos alveolares

Plasma

Dunbar y col. observaron que la eficacia clnica del tratamiento con levofloxacina 750 por 5 das, fue comparable al rgimen convencional (levofloxacina 500 mg por 10 das), con adecuada cobertura en ms del 90% de las infecciones por Streptococcus pneumoniae y el 100% de las infecciones por H.influenzae y Legionella spp. Tabla 2 Tabla 2. Eficacia clnica en NAC - Comparando levofloxacina 750mg vs. 500mg Caractersticas Total pacientes PSI clase I/II PSI clase III/IV/V Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella spp PSI = ndice de severidad de NAC La administracin de levofloxacina 750 fue ms efectiva en la resolucin clnica de los sntomas, posiblemente por una ms rpida erradicacin bacteriana en el sitio de infeccin. Al tercer da de tratamiento, se observ desfervecencia de la fiebre, cambios en las caractersticas del esputo y en el grado de disnea. Tabla 3 A su vez, la resolucin del cuadro permiti el pasaje ms rpido de la va endovenosa al tratamiento por va oral (media de 2,35 das). Tabla 3. Resolucin clnica al tercer da de tratamiento comparando levofloxacina 750 mg vs. 500 mg Caractersticas Fiebre (sntoma) Fiebre (registro) Esputo purulento Disnea 750 mg (n = 198) 67.4% 49% 41% 35% 500 mg (n = 192) 54.6% 36% 31% 28% Valor p 0.006 0.027 0.059 0.132 750 mg x 5 das (n = 198) 92% 93% 91% 20/22 (91) 12/13 (92.3) 11/11 (100) 500 mg x 10 das (n = 192) 91% 96% 85% 18/20 (90) 13/14 (93) 3/3 (100)

LEVOFLOXACINA 750: EFICACIA EN NAC

Levofloxacina acta contra la mayora de los microorganismos involucrados en las infecciones respiratorias (neumococo, tanto sensible como resistente a betalactmicos y macrlidos, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y microorganismos atpicos tales como Legionella, Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae). Presenta una excelente penetracin en los tejidos del aparato respiratorio y alcanza altas concentraciones, tanto en el fluido epitelial como en los macrfagos alveolares. Esto permite el tratamiento de microorganismos de difcil manejo, ya que al incrementar la concentracin en diferentes fluidos y tejidos corporales, favorece la prevencin de emergencia de resistencia y posibilita reducir el tiempo de tratamiento por la resolucin ms rpida de los sntomas. La farmacodinamia y farmacocintica de las fluoroquinolonas permite que con altas dosis de levofloxacina se acorte el tiempo de tratamiento de la NAC. Al maximizar la

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En el estudio de File y col., el pasaje de la va endovenosa a la va oral fue ms precoz con la dosis de levofloxacina 750 mg comparada a la dosis convencional de 500 mg. Grfico 2 Grfico 2. Tiempo del pasaje del tratamiento endovenoso a la va oral entre dos regmenes de levofloxacina, 750 mg y 500 mg
90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Referencias:

% pacientes (switch iv a vo)

82,90%
61%

68,10%

76,10%

1. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clin Infect Dis 2007; 44:S2772 2.File TM Jr. A new dosing paradigm: high-dose, short-course fluoroquinolone therapy for community-acquired pneumonia. Clin Cornerstone 2003;Suppl 3:S21S28. 3.Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm. Clin Infect Dis. 2003;37:752760.

37,60% 42,20%

Levo 500 mg (n95) Levo 750 mg (n106)

Da 2

Da 3 Das de tratamiento

Da 4

4.File TM Jr. Clinical efficacy of newer agents in short-duration therapy for communityacquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004;39(suppl 3):S159-S164. 5.File TM Jr., Milkovich G, Tennenberg AM, Xiang J, Khashab M, Zadeikis N. Clinical implications of 750mg, 5-day levofloxacin for the treatment of community acquired pneumonia. Current Medical Research and Opinion 2004 ;20(9):14731481 6.File TM Jr. A new dosing paradigm: high-dose, short-course fluoroquinolone therapy for community-acquired pneumonia. Clin Cornerstone 2003;Suppl 3:S21S28. 7. Gotfried MHM, Danziger LHP, Rodvold KAP. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of levofloxacin and ciprofloxacin in healthy adult subjects. Chest. 2001;119:11141122 8.Shorr A, Khashab M, Xiang J, Tennenberg A, Kahn J. Levofloxacin 750-mg for 5 days for the treatment of hospitalized Fine Risk Class III/IV community-acquired pneumonia patients. Respiratory Medicine 2006; 100: 21292136 9.American Thoracic Society. Guidelines for the Management of Adults with Communityacquired Pneumonia. Diagnosis, Assessment of Severity, Antimicrobial Therapy, and Prevention. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001;163 (7): 1730-1754 10.Bartlett John G. Practice Guidelines for the Management of Community-Acquired Pneumonia Clin Infect Dis 2000; 31:347-82.

Shorr y col. evaluaron la respuesta clnica en los pacientes hospitalizados segn el ndice de severidad de la neumona (PSI), la que fue muy buena en los pacientes clase III y clase IV. Tabla 4 Tabla 4. Eficacia clnica de levofloxacina 750 mg en los pacientes con NAC, PSI clase III y IV. Clase PSI Clase III y IV Clase III Clase IV Levofloxacina 750 mg* % (n) pacientes 90,8% (69/76) 89,8% (44/49) 92,6% (25/27) Levofloxacina 500 mg** % (n) pacientesIC95% 85,5% (71/83) 86,3% (44/51) 84,4% (27/32) IC95% -15,9 a 5,4 -17,2 a 10,2 -26,1 a 9,6)

* Levofloxacina 750 mg por 5 das de tratamiento ** Levofloxacina 500 mg por 10 das de tratamiento

Con respecto a la seguridad, no se observaron diferencias en la aparicin de los eventos adversos. Tabla 5 Tabla 5. Seguridad de Levofloxacina 750 mg vs. 500 mg Caractersticas Algn evento adverso Evento adverso severo Discontinuacin por evento adverso Muerte (no relacionada a la droga)
*Intent-to-treat.

750 mg (n = 256*) 57,8% 9,8% 7% 1,9%

500 mg (n = 265*) 59,6% 14% 8,3% 3,4%

En otro estudio se observ que los eventos adversos relacionados a la droga fueron similares entre el grupo de levofloxacina 750 mg (7%) y el grupo de 500 mg (5,7%). Estos incluyeron nuseas, rash, insomnio y diarrea. En la NAC, altas dosis de levofloxacina durante 5 das demostraron buena respuesta clnica y mejora de los sntomas al tercer da de tratamiento, cuando se las compar con la dosificacin habitual de 500 mg durante 7 a 10 das . Adems el tratamiento para la NAC con levofloxacina 750 mg por 5 das favorece la adherencia de los pacientes, disminuye los eventos adversos y posiblemente prevenga la emergencia de la resistencia antimicrobiana, por la mayor bactericidia relacionada al incremento de la concentracin de la droga.

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PARA CURAR EN EL PRIMER INTENTO, NO TODOS SON IGUALES.

INDICACIONES - POSOLOGA

* nica quinolona con aprobacin de la FDA para tratamientos abreviados con dosis de 750 mg.

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