Mekanisme Karsinogenesis Penyakit kanker pada dasarnya merupakan penyimpangan gen yang menimbulkan poliferasi berlebihan, progresif dan

irreversible. Knudson menyatakan bahawa karsinogenesis memerlukan dua hit. Proses pertama menyangkut inisiasi dan karsinogen penyebab disebut inisiator. Proses kedua, yang menyangkut pertumbuhan neoplastik adalah promosi dan agennya disebut promoter. Sekarang dipercaya bahwa sebenarnya terjadi hit multiple (lima atau lebih), dan berbagai factor dapat menyebabkan hit ini. Setiap hit menghasilkan perubahan pada genom dari sel terpapar yang di transmisikan kepada progeninya (sel turunannya, yang disebut sebagai klon neoplastik). Periode antara hit pertama dan berkembangnya kanker klinis disebut sebagai lag periode. Proses transformasi sel kanker terjadi melalui pengaturan proliferasi oleh beberapa jenis gen yaitu : 1. Protoonkogen dan onkogen Protoonkogen berfungsi mengatur proliferasi dan diferensisasi sel normal, Rangsangan factor pertumbuhan ekstraselular diterima oleh reseptor factor pertumbuhan (gen ras) dipermukaan membrane (aktivasi tyrosine kinase) dan diteruskan melalui transmembran sel (guanine nucleotide-binding protein) ke dalam sitoplasma dank e dalam inti sel. Bila kemudian terjadi hit oleh bahan karsinogen maka akan terjadi proliferasi sel abnormal yang berlebihan dan tak terkendali, dimana protoonkogen berubah menjadi onkogen. 2. Anti onkogen Terjadi kanker tidak semata disebabkan oleh aktivasi onkogen tapi dapat oleh inaktifasi anti onkogen (growth suppressor gen). Padas el normal terdapat keseimbangan antara onkogen dan anti onkogen. Anti onkogen yang sudah dikenal secara umum adalah tp53. Apabila tp53 gagal mengikat DNA, maka kemampuan mengontrol proliferasi menjadi hilang dan proliferasi sel berjalan terus menerus dan tidak terkendali. Inaktifasi p53 Dapat terjadi oleh translokasi atau delesi. Gen tp53 ini merupakasntumor supresor gen yang paling sering mengalami mutasi dan kanker. Dalam sel-sel non-stressed ia mempunyai waktu paruh yang singkat yaitu hanya 20 menit Tp 53 bekerja dengan menginduksi gen penginduksi apoptosis yaitu gen BAX.

3. Gen repair DNA Dalam keadaan normal, kerusakan gen akibat factor-faktor endogen maupun eksogen dapat diperbaikioleh mekanisme excission repair DNA lession kegagalan mekanisme ini menimbulkan DNA yang cacat dan diturunkan pada keturunan berikutnya sebagai mutasi permanen yang potensi menjadi kanker. Gen lain ikut berpengaruh secara tidak langsung adalah sendi protein check point yang berfungsi mencegah perkembangan sel yang berasal dari sel cacat. 4. Gen anti apoptosis Pada berbagai sel organ tubuh terdapat kematian sel seacar terprogram yang disebut apoptosis. 5. Gen anti metastatis Pada beberapa kasus insiden metastase tinggi, hilangnya fungsi gen tertentu tampaknya berpotensi sebagai petanda agresifitas tumor. 6. Imunitas Peran imunitas ikut mempengaruhi proses pertumbuhan kanker baik imunitas humoral maupun selular.

Karsinogen Karsinogen adalah substansi yang dikenal menyebabkan kanker atau setidaknya menghasilkan peningkatan insidens kanker pada hewan atau populasi manusia. 1. Onkogen kemikal Onkogen kemikal contohnya adalah hidrokarbon polisiklik, tembakau, aflatoksin, nitrosamine, agen kemoterapi, asbestos, metal berat, vinyl chloride, dll. 2. Onkogen radiasi Contohnya adalah radiasi oelh ultraviolet, X ray, radioisotope dan bom nuklir. 3. Onkogen viral Contohnya adalah onkogen oelh virus RNA (retrovirus) seperti HIV, dan onkogen oleh virus DNA (seperti papiloma virus, Molluscum contangiosum, herpes simpleks, EBV, avian, hepatitis B, CMV, dsb). 4. Onkogen hormonal Contohnya esterogen, diethylstilbestrol (DES), steroid

5. Onkogen genetik