Arlindo Ugulino Netto BIOQUMICA II MEDICINA P2 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUMICA

DEGRADAO DE PROTENAS E O CICLO DA URIA
(Prof. Maria Auxiliadora)

No organismo, os aminocidos so
utilizados para sntese de protenas, snteses de
outros compostos nitrogenados e de estruturas
celulares. Devido a esta vasta necessidade, seu
excesso no armazenado, mas sim, degradado,
sofrendo transaminao com o -cetoglutarato,
formando o glutamato. Este, no fgado,
desaminado oxidativamente, liberando NH
3
(o
fgado sintetiza uria a partir dessa amnia e a
excreta por meio do ciclo da uria).
A degradao de protenas leva ao
subproduto que so os prprios aminocidos, bem
como a sntese protica depende de aminocidos
para formar o produto final. As protenas podem
ser sintetizadas tanto a partir de protenas
ingeridas na dieta como por meio da biossntese.
Aproximadamente 75% dos aminocidos oriundos da quebra de protenas ingeridas na dieta so utilizados na
sntese de novas protenas. O restante degradado (25%). Quantidades exageradas de protenas na dieta acarretam
em um excesso de aminocidos que no so armazenados, mas sim degradados.
Como j vimos, os aminocidos so compostos por um grupo amino e um carboxlico, alm de uma cadeia
carbnica. Quando eles so degradados, as protenas liebram o seu grupo amino, que formar amnia, substncia
txica ao organismo.
A sua cadeia carbonada vai ser utilizada por vrias rotas metablicas (gliconeognese, formao de CO
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,
formao de acetil CoA, corpos cetnicos).
No ciclo da uria, a amnia vai ser convertida em uria, nas mitocndrias dos hepatcitos, que consiste em
uma substncia no-txica e excretvel (solvel na gua e eliminada pelos rins). Este ciclo foi descoberto em 1932, por
Hans Krebs. A produo de uria o destino de grande parte da amnia que enviada ao fgado e ocorre quase sempre
nele.


CATABOLISMO DOS AMINOCIDOS
Os aminocidos formados a partir da degradao das protenas ou provenientes da dieta podem ser utilizados
para a biossntese de novas protenas. Durante o jejum prolongado as protenas so degradadas em seus aminocidos
constituintes para a formao da glicose atravs da gliconeognese. A primeira etapa geralmente a remoo do grupo
-amino. Quando esses amino grupos no so reutilizados para a sntese de novos aminocidos ou protenas eles so
convertidos em amnia (NH
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+
).


EQUILBRIO NITROGENADO
O equilbrio nitrogenado garante que, no adulto normal, a ingesto de grupos amino (na forma de protenas)
igual quantidade que excretada. Portanto, temos:
Balano de nitrognio: quando a quantidade diria de nitrognio ingerido balanceada pela excretada
Balano positivo de nitrognio: a incorporao do nitrognio maior que a excreta. Ex:crianas na fase de
crescimento, na gravidez. Os valores da concentrao de Uremia baixo.
Balano negativo de nitrognio: A degradao protica mais intensa do que a incorporao. A excreo de
nitrognio maior do que a ingesto. Ex: jejum, na velhice (diminuio da massa muscular, da estatura), certas
doenas. Os valores mais elevados de uremia, porm dentro da normalidade.

OBS
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: O tecido muscular possui a maior massa protica do corpo (massa magra) e, consequentemente, o local onde
ocorre maior degradao de protenas.
OBS: Uremia significa concentrao de uria no sangue.
OBS: Patologias que provocariam um balano nitrogenado negativo so: doenas crnicas, miodegenerativas, ps-
operatrio e queimaduras intensas.
OBS
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: A hipertrofia muscular, como no caso de quem pratica exerccios musculares, promove na fase adulta, um
balano nitrogenado positivo. A sntese de protenas musculares induzida por uma dieta hiperprotica adicionada de
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exerccios estimulantes. O trabalho de hipertrofia leve ou moderada extremamente benfico na preveno do balano
nitrogenado negativo na velhice.
OBS
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: A doena de Kwashiorkor corresponde a uma desnutrio protica intensa
conhecida como doena do desmame. uma condio protica comum na frica, em que as
mes tm muitos filhos em um curto espao de tempo, desmamando-as muito cedo. Essas
crianas passam a se alimentar, principalmente, de mingau ( base de gua e aveia),
constituindo uma dieta rica em carboidratos e pobre nos demais nutrientes. Essa desnutrio
protica intensa leva a um balano nitrogenado negativo (o normal para a criana um
balano protico positivo). Esse balano negativo causa uma carncia de protenas
fundamentais ao corpo como a albumina (lavando a uma hipoalbuminemia, o que gera uma
presso coloidosmtica diminuda com formao de edema, extravasamento de lquido
intracelular para o lquido extra celular), retardo mental, hepatomegalia (acmulo de
Triglicerdeos), fgado gorduroso.
OBS
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: O marasmo desenvolvido por uma falta de alimentao. Podem desenvolver retardo mental irreversvel. Tm
balano nitrogenado negativo pela ausncia de protenas no perodo de extrema importncia para o seu
desenvolvimento adequado.


REAES DO METABOLISMO DOS AMINOCIDOS

TRANSAMINAO (TRANSAMINASE)
A transaminao uma reao caracterizada pela transferncia de um grupo amina de um aminocido para um
cido -cetnico, para formar um novo aminocido e um novo cido -cetnico, efetuado pelas transaminases.


OBS
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: Atividade da AST e da ALT muito intensa no fgado e so utilizadas para avaliar a funo heptica (marcadores
hepticos). Qualquer dano heptico causa uma alterao das taxas dessas enzimas no sangue. A avaliao das
transaminases requer a abstinncia de lcool de 3 4 dias, por este ser hepatotxico. Medicamentos hepatotxicos
elevam a concentrao das transaminases. Ex: Paracetamol.
OBS
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: Os AA, quando em excesso no organismo, reagem com o -cetoglutarato formando glutamato. Este
transportado pela corrente sangunea at o fgado, onde sofre desaminao oxidativa, gerando amnia, que
transformado em uria (forma de excreo da amnia).

DESAMINAO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE)
uma reao catalisada por uma enzima mitocondrial e heptica, a glutamato desidrogenase.


FORMAO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE)
A amnia constantemente produzida nos tecidos e rapidamente removida da circulao pelo fgado, sendo
convertida a glutamato, passando a glutamina e, finalmente, a uria. A enzima responsvel por esta reao a
glutamina sintetase, enzima particularmente ativa no crebro e no sistema porta (recebe elevada quantidade de amnia
resultante da putrefao intestinal).


GLUTAMINASE
Essa enzima ativa no sistema porta e nos tbulos distais do nfron. Dessa forma, alm da excreo de
nitrognio na forma de uria, este tambm excretado na forma de amnia pela urina.

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OBS
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: Na urina, excretado tanto uria quanto amnia.


METABOLISMO DO ON AMNIO
Todos os tecidos produzem amnia que est presente na forma de on amnio (NH
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+). Normalmente a
concentrao da amnia no sangue perifrico muito baixa (25 a 40 mol/L). Doenas hepticas graves causam
aumento da concentrao da amnia, a qual extremamente txica para o Sistema Nervoso Central.

DESINTOXICAO DO CREBRO
A desintoxicao cerebral feita atravs da glutamina pela ao da enzima glutamina sintetase:
Glutamato + ATP + NH4+ Glutamina + ADP + Pi
A hidrlise da glutamina circulante se d nos seguintes macanismos:
Glutaminase renal (glutamato e ons amnio): Importante no equilbrio cido bsico.
Glutamina glutamato + NH
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Enzima: Glutaminase

Glutaminase heptica: A maior parte da amnia atinge o fgado como glutamina. No fgado, os ons amnio so
convertidos em uria.

DESINTOXICAO NO FGADO
No sistema portal, a maior parte dos ons amnio convertido em uria. Na disfuno heptica ou obstruo portal,
o ciclo da uria no ocorre, e os ons amnio passam para a circulao sistmica, instalando-se no organismo a
intoxicao por amnia. Os sinais clnicos da intoxicao por amnia so: viso turva, tremores, fala embaralhada,
podendo ocorrer coma e morte.

OBS
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: Disfunes hepticas e obstruo portal faz com que o ciclo da uria no ocorra, e a amnia passa a se
acumular na circulao sistmica.


CICLO DA URIA
O excesso de nitrognio proveniente da
degradao dos aminocidos so excretados de trs
modos:
Os organismos aquticos liberam amnia
como NH4+ no meio ambiente.
Os vertebrados (seres humanos, anfbios
adultos e outros mamferos) convertem
amnia em uria. A uria excretada pelos
rins.
Pssaros e rpteis excretam amnia na
forma de cido rico.

No fgado, a NH
3
liberada pelo glutamato
reage com o CO
2
e forma o composto Carbamoil-
fosfato pela aa da enzima CPSI (cabamoil fosfato
sintetase I) Essa a enzima reguladora do ciclo. Essa
amnia representa o grupo amino de todos os AA em
ecesso no organismo, bem como provm ainda da
putrefao intestinal (uma das principais fontes de
produo de NH
3
no organismo). A CSPI tambm
uma enzima mitocondrial,
O carbamoil-P se condensa com a ornitina,
havendo a perda de um fosfato, formando a citrulina,
pela ao da enzima mitocondrial ornitina
transcarbamoilase.
A citrulina sai da mitocndria e, no citoplasma,
reage com o aspartato, e por meio do gasto de 2
ATP, forma o composto arginino-succinato atravs
da enzima arginino-succinato sintetase.
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O arginino-succinato clivado pela enzima arginino-sucinase, liberando fumarato e arginina.
Por fim, a arginina clivada pela enzima arginase, restaurando a ornitina e liberando a uria.

OBS
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: Para cada ornitina que entra na mitocndria, sai uma citrulina, pois apenas as enzimas (1) e (2) so
mitocondriais. As demais so citoslicas. Por tanto, para cada molcula de uria, so excretados 2 molculas de
amnia: uma proveniente da desaminao do glutamato e outra doada pelo AA aspartato.
OBS
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: Para cada molcula de uria formada, h gasto de 4 molculas de ATP.
OBS
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: O ciclo da uria uma via tanto mitocondrial quanto citoslica. O fumarato liberado vai fazer parte do ciclo de
Krebs, por isso, esses dois ciclos so chamados em conjunto como Bicicleta de Krebs.
OBS
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: A reao limitante do ciclo da uria a primeira reao, catalisada pela enzima cabamoil fosfato sintetase I, que
tem como efetor alostrico o N-acetilglutamato. Uma carncia desse composto, inativa a enzima e, consequentemente,
todo o restante do ciclo.


ESTRUTURA DA URIA
A Uria um composto orgnico cristalino, incolor, de frmula CO(NH
2
)
2
(ou CH
4
N
2
O),
com um ponto de fuso de 132,7 C. Txica, a uria forma-se principalmente no fgado, sendo
filtrada pelos rins e eliminada na urina ou pelo suor, onde encontrada abundantemente;
constitui o principal produto terminal do metabolismo protico no ser humano e nos demais
mamferos.
Em quantidades menores, est presente no sangue, na linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes e
de muitos outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrognio da uria (que constitui a maior parte do nitrognio
da urina), proveniente da decomposio das clulas do corpo e tambm das protenas dos alimentos. A uria tambm
est presente no mofo dos fungos, assim como nas folhas e sementes de numerosos legumes e cereais. solvel em
gua e em lcool, e ligeiramente solvel em ter.
A uria formada por dois grupos amino (oriundos da amnia que compe a glutamina e do aspartato) ligadas a
um carbono. A uria, por ser uma molcula bastante solvel e osmoticamente ativa, facilmente excretada pelos rins.


REGULAO DO CICLO DA URIA
A regulao do ciclo da uria pode ser de forma lenta ou rpida. A regulao lenta acontece em duas situaes:
com uma dieta de teor de protena muito alto ou em jejum prolongado. No caso da dieta rica em protenas, o excesso de
aminocidos so oxidados, dando origem a cetocidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produo de
uria. No caso do jejum prolongado, a degradao das protenas dos msculos vo ser intensificadas, j que as cadeias
carbnicas desses aminocidos vo ser utilizadas na neoglicognese; e a eliminao dos grupos aminos restantes vai
aumentar a excreo de uria. Portanto nas duas situaes vai ocorrer um aumento da sntese de enzimas do ciclo da
uria e carbamoilfosfato sintetase.
A regulao rpida, tambm chamada de alostrica, ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase estimulada por
N-acetilglutamato, que um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta reao catalisada pela N-
acetilglutamato sintase, que ativada por arginina (que um intermedirio do ciclo da uria). Portanto se a produo de
uria no conseguir eliminar toda a amnia produzida pela oxidao de aminocidos, vai haver o acmulo de arginina. O
seu acmulo vai provocar um aumento da concentrao de N-acetilglutamato. O N-acetilglutamato ento vai estimular a
carbamoilfosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substrato do ciclo da uria. Assim a arginina vai adequar a
velocidade de formao de amnia sua converso em uria.


UREMIA
Uremia significa elevao de uria no sangue. A uria sempre est elevada na insuficincia renal, mas no um
marcador confivel de funo renal, pois sua elevao depende muito da alimentao e do estado de hidratao do
paciente.
Uremia pr-renal: nessa situao, o rim funciona adequadamente, e a causa da uremia anterior ao rim,
sendo principalmente causada por hemorragias digestivas (perda de sangue pelo trato gastrointestinal). Como
o sangue rico em protenas, a digesto delas libera muitos AA, o que eleva a putrefao intestinal, ocasionado
um aumento na quantidade de amnia. Alm disso, doenas como neoplasias, deixam o paciente em balano
nitrogenado negativo, tambm podendo levar a uma uremia sem causa renal.

Uremia renal: ocasionadas por uma disfuno no glomrulo renal (Ex: nefrite e outras patologias que provocam
insuficincia renal). Muitas vezes, pacientes tem que fazer tratamento por dilise. Como a uria osmoticamente
ativa, quanto maior a uremia, maior a desidratao (coma hiperosmolar por uremia).

Uremia ps-renal: causadas por obstruo por clculo renal ou neoplasias tubulares.

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OBS
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: O paciente diabtico desenvolve hiperuremia renal quando apresenta, frequentemente, nefropatias ocasionadas
pela diabetes.

Hiperamonemia: pode ser causada por deficincia gentica de qualquer uma das 5 enzimas relacionadas com
o ciclo da uria. As hiperamonemia so classificadas em:
Primrias: causada por defeito gentico de alguma enzima do ciclo.
Secundrias: principal causa so as doenas hepticas. Pode ocasionar encefalopatia heptica.


DEGRADAO DOS AMINOCIDOS

Aminocidos Glicognicos: A degradao dos
aminocidos formam piruvato e intermedirios do
ciclo do cido ctrico,sendo portanto, precursores
da glicose pela via da gliconeognese.

Aminocidos Cetognicos: So degradados a
acetil CoA ou Acetoacetato e portanto podem ser
convertidos em cidos graxos ou em corpos
cetnicos. Alguns aminocidos so glicognicos e
cetognicos.