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IMUNODEFICINCIAS PRIMRIAS EM EQUINOS M. Julia B. Felippe1 RESUMO As imunodeficincias so doenas raras em equinos e podem ser fatais. A falha em um ou mais aspectos do sistema imunitrio pode causar infeces e febre recorrentes; alm disso, infeces por organismos oportunistas uma caracterstica clnica importante desta condio. As imunodeficincias podem ser primrias a disfunes genticas ou secundrias a desordens virais, metablicas, endcrinas ou nutricionais. Entre as imunodeficincias primrias, as mais comuns envolvem o sistema humoral e afetam a produo de anticorpos; as deficincias celulares so mais difceis de diagnosticar e, portanto, menos compreendidas. As imunodeficincias primrias geralmente se manifestam na idade jovem, principalmente quando a proteo com anticorpos maternos se reduz ao redor dos 2 a 3 meses de idade. Alm disso, no potro, o sistema imune se desenvolve gradativamente com a idade e exposio aos organismos ambientais; neste perodo, portanto, h uma susceptibilidade natural a infeces at que competncia e memria imunolgica so atingidas. Este trabalho descreve as condies de imunodeficincias primrias reportadas em equinos. Palavras-chave: imunodeficincias, infeces recorrentes, equinos PRIMARY IMMUNODEFICIENCIES IN HORSES ABSTRACT Immunodeficiencies are rare in horses and can be fatal. Failure to one or more aspects of the immune system can cause recurrent infections and fever; in addition, infections by opportunistic organisms are an important clinical feature of this condition. The primary immunodeficiencies may be caused by genetic defects, and the secondary immunodeficiencies can be due to viral, metabolic, endocrine or nutritional disorders. Among the primary immunodeficiencies, the most common involve the humoral system and affect antibody production; cellular deficiencies are more difficult to diagnose and, therefore, less understood. Primary immunodeficiencies usually manifest in early age, when the protective maternal antibodies are reduced around 2 to 3 months of age. Furthermore, in the foal, the immune system develops gradually with age and exposure to environmental organisms; therefore, in this period, there is a natural susceptibility to infections until immunocompetence and memory are achieved. This paper describes the conditions of primary immunodeficiencies reported in horses. Keywords: immunodeficiency, recurrent infections, equine INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EN EQUINOS RESUMEN

Inmunodeficiencias son raras en equinos y puede ser fatal. La falta de uno o ms aspectos del sistema inmune puede causar infecciones recurrentes y fiebre; adems, las infecciones por organismos oportunistas son una caracterstica clnica importante de esta condicin. Las inmunodeficiencias primarias pueden ocurrir por disfunciones genticos, mientras las inmunodeficiencias secundarias por trastornos viral, metablico, endocrino o nutricional. Entre las inmunodeficiencias primarias, la ms comn son relacionadas con el sistema humoral y afectan la produccin de anticuerpos; deficiencias celulares son ms difciles de diagnosticar y por lo tanto menos entendidas. Las inmunodeficiencias primarias suelen manifestarse en edades tempranas, sobre todo cuando los anticuerpos maternos protectores se reducen alrededor de 2 a 3 meses de edad. Por otra parte, en el potro, el sistema inmune se
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Associate Professor of Medicine Cornell University College of Veterinary Medicine Ithaca, Y 14882 mbf6@cornell.edu

Felippe MJB. Imunodeficicias primrias em equinos. Vet. e Zootec. 2013; 20 (Edio Comemorativa): 60-72.

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desarrolla gradualmente con la edad y a la exposicin a organismos ambientales; en este perodo, entonces hay una susceptibilidad natural a infecciones hasta que la competencia y la memoria inmune se ven afectados. En este trabajo, se describen las condiciones de las inmunodeficiencias primarias reportados en equinos. Palabras clave: inmunodeficiencias, infecciones recurrentes, equinos
INTRODUO A imunodeficincia uma doena do sistema imunitrio que resulta em falha na proteo contra agentes patognicos. Os indicadores clnicos de imunodeficincia so infeces e febre recorrentes e a infeco por organismos oportunistas. Em muitos casos, melhora clnica inicial pode ser observada com a terapia antimicrobiana; no entanto, os sinais de infeco tendem a reaparecer aps o tratamento. Os sistemas mais susceptveis infeco so aqueles prontamente expostos a agentes patognicos, incluindo os tratos respiratrios superior e inferior, o trato intestinal e a pele. Septicemia uma consequncia importante nesta condio e pode ser fatal. As imunodeficincias so classificadas em primria e secundria. As imunodeficincias primrias podem envolver um defeito gentico e so mais propensas a se manifestar em idade jovem, particularmente quando as concentraes de anticorpos colostrais chegam a nveis baixos. A causa de muitas imunodeficincias primrias desconhecida ou so relacionadas ao desenvolvimento do sistema imune na idade jovem. Alguns distrbios podem no ter padro de hereditariedade definido e podem ser encontrados em indivduos isolados ou em vrios indivduos de uma linhagem. O prognstico para imunodeficincias primrias de origem gentica severo e fatal na maioria dos casos. As imunodeficincias secundrias podem ser adquiridas aps tratamento imunossupressor (esterides, por exemplo), determinadas doenas virais, perturbaes do tecido linfide primrio ou secundrio (infiltrao tumoral), estresse, condies metablicas/endcrinas (ex: hipercortisolemia) ou m nutrio. As imunodeficincias secundrias podem ser transitrias ou crnicas. Neste artigo, abordaremos as imunodeficincias primrias.Em geral, as imunodeficincias podem afetar os diferentes elementos do sistema imune: a) as clulas B (imunodeficincia humoral); b) as clulas T (imunodeficincia celular); c) clulas B e T ao mesmo tempo (imunodeficincia severa combinada); d) os fagcitos; ou e) os fatores de complemento (1-3). Independentemente da causa, infeces recorrentes e febres so comuns a todos os tipos de imunodeficincia. No entanto, os tipos de organismos isolados dos locais de infeco podem indicar qual aspecto do sistema imune est sendo afetado devido ao oportunismo. Por exemplo, infeces com bacterias encapsuladas so associadas a deficincias humorais, enquanto que a identificao de agentes patognicos intracelulares sugere um distrbio celular. Imunodeficincias humorais A hipogamaglobulinemia a imunodeficincia mais freqentemente diagnosticada em mamferos. A hipogamaglobulinemia do tipo IgG a que mais causa susceptibilidade a infeces, enquanto que a hipogamaglobulinemia do tipo IgA pode no acarretar em susceptibilidade imune. Em imunodeficincias humorais, as clulas produtoras de anticorpos podem no se desenvolver adequadamente (resultando em linfopenia de clulas B), ou apresentar anomalias de funo ou diferenciao em plasmcitos (nmeros normais ou subnormais de clulas B). Em ambos os casos, a produo inadequada de imunoglobulinas favorece infeces recorrentes graves causadas por microorganismos oportunistas ou bacterias encapsuladas, j que a opsonizao por anticorpos e complemento essencial para fagocitose e eliminao destes agentes. Distrbios humorais descritos no potro e no equino jovem incluem falncia na transferncia passiva de imunoglobulinas pelo colostro, a hipogamaglobulinemia transitria, agamaglobulinemia e a deficincia seletiva de IgM. A imunodeficincia comum varivel no foi ainda descrita em potros, embora sua manifestao na vida jovem possvel. A sndrome de anemia e imunodeficincia do potro ocorre nas raas Fell Pony e Dales, e possivelmente em linhagens co-sanguneas. A imunodeficincia severa combinada, que enclui um componente humoral, ocorre em potros da raa ou linhagem rabe. Em recm-nascidos e potros desmamados, o reconhecimento clnico de uma imunodeficincia primria muitas vezes confundido com a apresentao comum de doenas

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infecciosas nesta idade, muitas vezes envolvendo falncia na transferncia passiva de imunoglobulinas pelo colostro e o desenvolvimento fisiolgico tardio do sistema imunitrio. Independente da etiologia, potros com imunodeficincia primria deixam de ganhar peso e crescer adequadamente, apresentam infeces recorrentes (diarria, pneumonia, osteomielite, meningite) por vrios meses, ou infeces com organismos oportunistas (ex: Cryptosporidium parvum, Pneumocystis jiroveci, Candida spp., adenovrus) (4, 5). Alm disso, alguns tipos de imunodeficincias so auto-limitadas, como a hipogamaglobulinemia transitria e a linfopenia T CD4 transitria; nestes casos, a terapia de suporte, incluindo antibiticos e transfuso de plasma por via intravenosa ajudam a controlar as infeces durante o perodo de instabilidade imunolgica. Falncia na transferncia passiva de imunoglobulinas colostrais A placenta epiteliocorial dos equinos no permite a transferncia de imunoglobulinas maternas para o feto durante a gestao. Por causa da falta de estmulo imunognico no tero, o potro nasce com nveis muito baixos de anticorpos no sangue. O colostro secretado nas primeiras 12 horas aps o parto rico em IgG e pobre em IgM e IgA, enquanto o leite produzido a seguir mantem os nveis de IgA para a proteo da mucosa intestinal (6, 7). O pico de absoro de imunoglobulinas IgG colostrais ocorre ao redor das primeiras 8 horas aps o parto e diminui rapidamente nas primeiras 24 horas de vida. As clulas epiteliais intestinais especializadas na absoro de IgG no potro so substitudas neste perodo por clulas maduras que no mais possuem a propriedade de absoro. Nveis sanguneos de IgG acima de 800 mg/dL podem ser medidos no potro sadio ao redor das 12 horas de vida quando a absoro de IgG colostral eficiente, assegurando o sucesso de transferncia passiva de imunoglobulinas colostrais. Falncia na transferncia passiva caracterizada por nveis sricos de IgG no potro menores de 800 mg/dL, de 18 a 24 horas aps o nascimento, e valores entre 400 e 800 mg/dL so considerados falncia parcial. Os mtodos disponveis para a medio de imunoglobulinas sricas variam de acordo com a sensibilidade e especificidade: coagulao de glutaraldedo, teste de turbidez de sulfato de zinco, teste de aglutinao de ltex, e o teste SNAP ELISA (IDEXX Laboratories, Inc., Westbrook, MN). Este ltimo amplamente utilizado na prtica com moderada sensibilidade e alta especificidade, em comparao com o teste de imunodifuso radial que considerado padro. Apesar do neonato equino ser imunocompetente ao nascer, a resposta humoral primria requer pelo menos 2 ou 3 semanas para ser estabelecida e este perodo favorece a invaso microbiana e doenas. Portanto, a transferncia de anticorpos maternos desempenha um papel essencial no controlo de infeces neste perodo de vida, incluindo funes de opsonizao e fagoctica eficientes. A persistncia de anticorpos maternos no potro proporcional quantidade de imunoglobulina colostral absorvida, com uma meia-vida de 28 a 32 dias (8). Potros que mamam colostro de fmeas vacinadas no ltimo ms de gravidez tm concentraes sricas de IgG mais altas e prolongadas em comparao com potros de guas no vacinadas. Em geral, o nvel de IgG colostral absorvido diminui e a concentraao de IgG de produo endogena aumenta ao redor de 8 a 12 semanas de vida. Durante este perodo de transio, a concentrao de IgG total no sangue do potro geralmente baixa, ao redor de 500 a 800 mg/dL, causando um periodo de susceptibilidade a doenas infecciosas. A incidncia da falncia total ou parcial de transferncia passiva de imunoglobulinas colostrais em potros em fazendas de bom manejo de 3 a 17% e envolvem fatores maternos e/ou do potro: baixa concentrao de imunoglobulina no colostro, perda de colostro no perodo pr-parto (ex: em placentites), ingesto de quantidade inadequada de colostro, demora na ingesto de colostro e absoro inadequada de imunoglobulina colostral mesmo quando mamando (ex: prematuridade, septicemia perinatal, hipoxemia perinatal, desenvolvimento inadequado do epitlio intestinal). Cerca de 78% dos potros com falha de transferncia passiva adoecem com organismos infecciosos, mas uma pequena porcentagem desses potros resiste a doena. possvel que o sistema imune inato, juntamente com a transferncia parcial de anticorpo materno, capaz de proporcionar proteco imunitria quando a presso ambiental com organismos infecciosos baixa. Transfuso intravenosa de plasma um meio eficiente de transferncia passiva de imunoglobulinas para o potro aps o perodo de capacidade de absoro (mais do que 24 horas de vida) e em potros com septicemia. Em geral, 1 litro de plasma o suficiente para corrigir os nveis de imunoglobulinas sricas no potro para acima de 800 mg/dL e aumentar a capacidade de opsonizao. No entanto, os potros com septicemia comumente necessitam de doses adicionais. Administrao intravenosa de plasma deve usar equipo prprio para tranfuso de

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produtos de sangue (ex: equipo com filtro), e executada lentamente nos primeiros 15 minutos para avaliar possveis reaes anafilticas (ex: piloereco, taquicardia, tremores musculares). Hipogamaglobulinemia transitria do equino jovem A hipogamaglobulinemia transitria resultante do atraso na produo de IgG na idade jovem (9). Potros saudveis produzem IgG especfica a antgenos imediatamente aps o nascimento, e nveis de anticorpos endgenos chegam a mais de 500 mg/dL ao redor de 5 a 8 semanas de vida. Com o atraso nesta produo, o potro se coloca em risco a infeces e doenas, particularmente quando as concentraes de IgG colostral caem abaixo 400 mg/dL. As concentraes sricas de IgG e IgG (T) so baixas, enquanto que IgM e IgA podem ser normais ou diminudas. Em geral, esta condio melhora ao redor dos 8 meses de vida, mas pode se prolongar pelos primeiros 18 meses de vida. A resposta humoral a vacinao inadequada durante este perodo. As terapias com antibiticos e transfuso intravenosa de plasma so essenciais durante esta fase e a recuperao dos nveis de IgG srico em idade mais avanada indica a qualidade transitria desta condio. A hipogamaglobulinemia transitria ocorre em varias raas de cavalos, e pode ser mais freqente do que o relatado, j que a medio de IgG srico em potros acima de 2 meses de vida infrequente. Portanto, em potros com infeces recorrentes nessa idade, a quantificao da concentrao srica de IgG aconselhada. A causa do atraso na produo de imunoglobulinas desconhecido e, talvez, envolve a interao coordenada entre clulas que apresentam antigenos, clulas T CD4+ (helper) e clulas B em tecidos linfides secundrios, para a ativao e expanso de linfcitos. Nestes potros, a distribuio de linfcitos B e T no sangue perifrico geralmente normal e a resposta proliferativa ao estmulo mitognico in vivo (pele) e in vitro so normais (9). No entanto, alguns potros apresentam linfopenia de clulas T CD4+ junto com a hipogamaglobulinemia, um achado que pode sugerir a falta de estmulo das clulas T CD4+ para a diferenciao e funo de clulas B. A concentrao srica de IgM abaixo de 50 mg/dL concomitante com a hipogamaglobulinemia de IgG sugere uma disfuno humoral relacionada com a funo ou diferenciao das clulas B. Agamaglobulinemia Agamaglobulinemia equina uma doena primria rara e fatal no potro macho causada por desenvolvimento inadequado de clulas B, levando a ausncia na produo de immunoglobulinas IgG, IgM e IgA e infeces recorrentes em idade jovem (febre, pneumonia, rinite, artrite), com morte ao redor dos 18 meses de vida (10, 11). A imunodeficincia detectada clinicamente quando as concentraes de imunoglobulinas colostrais diminuem (ao redor dos 3 meses de vida), mas os potros j nascem com linfopenia B e falta de clulas plasmticas e no conseguem aumentar as concentraes sricas de IgM, IgG e IgA com o tempo (12). A doena se manifesta em equinos machos jovens e apresenta caractersticas semelhantes a agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (XLA) descrito em pacientes humanos do sexo masculino. Nos seres humanos, a doena causada por uma mutao do gene que codifica a tirosina quinase de Bruton (BTK). A protena citoplsmica BTK sustenta sinalizao e ativao de transcrio em clulas B aps ativao do receptor de imunoglobulina celular, e sua disfuno previne a diferenciao de clulas B. O gene BTK humano est localizado no cromossoma X, da a manifestao da doena em pacientes do sexo masculino. O envolvimento do gene BTK em agamaglobulinemia de equinos no foi confirmado at o momento, o que seria essencial para o diagnstico definitivo da doena. A contagem de linfcitos em sangue perifrico e funo das clulas T so normais e estas repondem com proliferao ao estmulo mitognico. O desenvolvimento inadequado de clulas B leva a sua ausncia no sangue perifrico, ausncia de folculos linfides, centros germinativos e clulas plasmticas. O estado agamaglobulinmico irreversvel e os potros no respondem vacinao com a produo de anticorpos. Em contraste com a imunodeficincia combinada severa (SCID) e a sndrome de imunodeficincia do potro, potros com agamaglobulinemia conseguem sobreviver com o tratamento antimicrobiano por vrios meses devido a resposta funcional das clulas T. Um diagnstico diferencial importante imunodeficincia comum varivel (CVID). Embora no tenha sido diagnosticada em potros ainda, CVID em equinos se manifesta em ambos os sexos com infeces bacterianas recorrentes, hipo ou agamaglobulinemia, resposta inadequada a vacinao, linfopenia de clulas B, e falta dos centros germinais e clulas plasmticas nos tecidos linfides (13).

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Deficincia seletiva de imunoglobulina IgM A deficincia seletiva de IgM foi diagnosticada em potros de ambos os sexos da raa rabe, Quarto de Milha e Standardbred, na idade de 2 a 10 meses (14-17). Os potros apresentavam histria clnica com febres recorrentes, broncopneumonia crnica, artrite, enterite, dermatite, hiperplasia de linfonodos e crescimento retardado. Os micro-organismos isolados do trato respiratrio dos potros afetados incluem Staphylococcus aureus, Streptococcus zooepidemicus, Actinobacillus equuli, Klebsiella spp, e E. coli. Em potros, infeces crnicas acabam levando a eutansia, embora as condies transitrias so possveis. As concentraes sricas de IgM mediram menos do que 2 desvios-padro da mdia normal, sendo que as de IgG e IgA se encontravam dentro da faixa normal de referncia para a idade. As contagens de linfcitos B e T em sangue perifrico e a resposta proliferativa ao estmulo mitognico in vitro foi medida com resultados normais, embora a resposta para lipopolissacardeo pareceu ser diminuda nos animais afetados (18). A interpretao das concentraes sricas de IgM, deve ser feita com cautela, especialmente quando as concentraes sricas de IgG e IgA esto dentro dos valores normais; concentraes sricas de IgM menor do que 25 mg/dL persistentes definem esta disfuno humoral (19). As concentraes sricas de IgM so bastante especficas para a funo das clulas B em potros, j que a produo de IgM ocorre no tero, a concentrao de IgM colostral baixa e tem uma meia-vida curta de 5-16 dias (8, 16, 20). Concentraes sricas de IgG e IgM devem ser monitorizadas para avaliar a persistncia ou a alterao dos valores com a idade. Quando as concentraes sricas de IgM menores do que 25 mg/dl so acompanhadas por hipogamaglobulinemia IgG e linfopenia de clulas B, outros tipos de imunodeficincia humoral devem ser considerados (ex: agamaglobulinemia, imunodeficincia varivel comum). Linfoma ou linfossarcoma devem ser considerados como diagnstico diferencial pois muitas vezes causam hipogamaglobulinemia IgM. O fato da concentrao srica de IgM ser seletivamente baixa concomitantemente concentrao srica normal de IgG intrigante. Todas as clulas B produzidas na medula ssea expressam IgM, e podem gerar a resposta IgM primria ao encontrar com antgenos. A resposta de IgG requer a interao com clulas T CD4+ e a troca de isotipo de imunoglobulina, um processo que requer ativao e co-estimulao celular. Portanto, o fato de que IgG produzido, mas no o seu antecessor IgM traz questes importantes sobre o mecanismo da doena. Alm disso, o tipo de organismo isolado em potros afetados requer opsonizaco com IgG e complemento para fagocitose e destruio eficiente, enquanto que IgM tem um papel reduzido neste processo. Uma base gentica no foi identificada, mas dois casos relatados tinham uma linhagem comum (15). Sndrome da imunodeficincia do potro A sndrome da imunodeficincia do potro (foal immunodeficiency syndrome, FIS) uma condio hereditria fatal caracterizada por anemia profunda e septicemia, esta ltima devido imunodeficincia primria. A doena afeta potros machos e fmeas das raas Fell Pony e Dales, e possivelmente outros animais com estas linhagens sanguneas (21, 22). Potros afetados nascem aparentemente saudveis, mas rapidamente deixam de prosperar e so submetidos eutansia. A doena se torna clinicamente aparente em potros ao redor de um ms de vida e a morte ocorre geralmente ao redor dos trs meses de vida (23-25). Enterocolite, broncopneumonia, pancreatite e hiperqueratose glossal so freqentemente causadas por infeces oportunistas (ex: Escherichia coli, Cryptosporidium spp., adenovrus) que caracterizam a susceptibilidade imune. O tratamento de infeces e septicemia pode ser temporariamente possvel com antibiticos, no entanto, a combinao de organismos infecciosos impede uma proteco prolongada. A anemia fatal. Os potros desenvolvem anemia progressiva severa pela falta de produo de eritrcitos na medula ssea, anemia do tipo no-regenerativa que no envolve hemorragia ou hemolysis (23-25). A citologia de medula ssea de potros afetados indica que estes podem nascer com precursores eritrides, mas rapidamente desenvolvem hipoplasia eritrocitria severa. Alm disso, desenvolvem a linfopenia de clulas B e h hipoplasia dos rgos linfides, com falta de folculos germinativos secundrios nos linfonodos e bao e ausncia de plasmcitos. O exame imunoistoqumico no detecta linfcitos B na medula ssea e estas so raras nos linfonodos e bao. A ganglionopatia perifrica caracterizada por cromatlise neuronal envolvendo gnglios mesentrico e trigmeo craniano tambm foi descrita (23).

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Ao nascimento, os valores de hemoglobina e hematcrito podem ser medidos dentro dos nveis baixos de referncia, e a distribuio de clulas B no sangue perifrico so equivalentes aos dos potros no afetados. Mas em poucas semanas, anemia profunda e linfopenia de clulas B desenvolvem (2628). Embora a linfopenia B limita a capacidade dos potros afetados em produzir imunoglobulinas, as concentraes sricas de IgG so geralmente normais quando os sinais clnicos so detectadas, pois so ainda de origem colostral (23-25, 29). No entanto, as concentraes sricas de IgM no so detectveis em potros afetados, um parmetro no confundido por anticorpos colostrais nesta idade e que indica a imunodeficincia humoral (7, 26, 29). Os potros afetados desenvolvem septicemia apesar de concentraes sricas de IgG normais, sugerindo uma disfuno linfoctica mais ampla. Embora h distribuio sangunea normal de clulas T CD4 + e CD8 + em potros afetados, uma possvel disfuno de clulas T sugerida pelo desenvolvimento anormal do timo e infeces oportunistas com criptospordeos e adenovirus (27). Alm disso, a expresso do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC classe II) em linfcitos do sangue perifrico pode ser reduzida e/ou no aumentar com a idade em potros afetados, tambm sugerindo desenvolvimento anormal de linfcitos T (30). No entanto, quando estimulados in vitro, os linfcitos de sangue perifrico de potros afetados respondem normalmente a mitgenos (25, 27). A anlise do pedigree da raa Fell Pony sugere que esta sndrome tem herana autossmica recessiva (22, 23). Os carreadores genticos so fenotipicamente normais. Uma mutao no gene SLC5A3 no cromossomo ECA26 foi associado a sndrome (31). O efeito biolgico e a relao causal desta mutao no foram definidos at o presente e outras mutaes na regio genmica podem estar envolvidas. A presena de eritrcitos e clulas B no sangue perifrico no momento do nascimento sugere uma hematopoiese limitada durante a vida fetal. No entanto, esta produo de clulas no mantida aps o nascimento. Esta condio hereditria pode ser causada por anomalias genticas independentes ou comuns que afectam ambas as linhas celulares. Um teste gentico de DNA foi desenvolvido pelo Animal Health Trust, Newmarket, UK (22) que detecta animais carreadores e afetados, favorecendo o planejamento reprodutivo e, consequentemente, diminuindo a incidncia desta sndrome. Imunodeficincia comum varivel A imunodeficincia comum varivel (common variable immunodeficiency, CVID) uma doena imunolgica rara e fatal no equino caracterizada pela manifestao clnica tardia de infeces bacterianas recorrentes devido falncia na produo de anticorpos secundria diferenciao ineficiente das clulas B na medula ssea. A maioria dos animais afetados tm uma vida saudvel por vrios anos at que os sinais clnicos da doena se manifestam com infeces bacterianas e febres recorrentes, hipo ou agamaglobulinemia, linfopenia progressiva de clulas B e resposta inadequada vacinao (ex: toxide tetnico) (32). Os animais afetados so equinos adultos (idade mdia de 10 anos, entre 2 a 23 anos), de ambos os sexos, no co-sanguneos e raas e linhagens diferentes (Puro Sangue Ingles, Quarto de Milha, rabe, Warmblood, Paint e Pony) (13). Os sinais clnicos mais comuns incluem pneumonia recorrente, sinusite, meningite e/ou distrbios neurolgicos, septicemia, peritonite, gengivite, hepatite, diarria, susceptibilidade a parasitas gastrointestinais, conjuntivite, uvete e abscessos de pele (32-35). A meningite bacteriana, doena rara no equino adulto, pode apresentar-se clinicamente com depresso e anorexia acentuada, alternada por perodos de apetite normal e ataxia. A perda de peso e/ou atrofia muscular so comuns. A imunofenotipagem de linfcitos do sangue perifrico indica linfopenia de clulas B persistente e severa (inferior a 2%). O parmetro que definitivamente indica uma disfuno humoral a concentrao srica de IgG menor do que 800 mg/dL. As concentraes sricas de IgM so tambm reduzidas a menos do que 25 mg/dL, o que sugere a incapacidade de elaborar a resposta imune primria e secondria e a disfuno das clulas B. As concentraes sricas de IgA podem estar dentro dos valores normais, mas os nveis tendem a reduzir progressivamente. A hipogamaglobulinemia severa leva hipoglobulinemia, mesmo na presena de infeces bacterianas graves e hiperfibrinogenemia (36). Os agentes patognicos envolvidos em infeces so Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Actinobacillus spp., e Klebsiella spp., organismos que requerem a opsonizao com imunoglobulina e complemento para a fagocitose e destruio bacteriana eficientes. Algumas vezes, infeco por fungos

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(Aspergillus spp,. Bipolaris spp, Pneumocystis jiroveci) ou Rhodococcus equi foi diagnosticada em um pequeno nmero de equinos afetados que foram tratados com corticides, ou apresentaram linfopenia de clulas T CD4 + e razo de clulas CD4/CD8 baixa, concomitantemente linfopenia de clulas B (1, 13). Linfopenia intermitente (<1,200 clulas /ml) comum. No entanto, a resposta das clulas T ao estmulo mitognico in vitro normal. As clulas B so raras nos tecidos linfides primrios e secundrios e, consequentemente, no sangue perifrico (13, 36). Em geral, os linfonodos so pequenos e no apresentam centros de germinao secundrio. Alm disso, h ausncia de clulas plasmticas em vrios tecidos linfides e mucosas. As clulas B precisam ser geradas a partir de clulas-tronco hematopoiticas na medula ssea continuamente ao longo da vida de um indivduo para manter a populao celular e funo humoral adequada nos tecidos linfides perifricos. A diferenciao e desenvolvimento de clulas B so reguladas por uma rede de elementos de transcrio e de desmetilao de dinucletideos (37). Nos animais afetados, a produo de clulas B no se completa na medula ssea e a anomalia afeta a fase de transio entre clulas pr-pr-B e clulas pr-B. H diminuio significativa na expresso dos fatores de transcrio E2A e PAX5, o que afeta a expresso subsequente dos genes CD19, IGHM e IGHD, todos essencias para a produo de clulas B (38). Os estudos atuais investigam a possibilidade de mecanismos epigenticos que levam silenciao de genes essenciais para diferenciao das clulas B na medula ssea. O manejo clnico de animais afetados requer terapia antimicrobiana constante ou intermitente, alm de terapia de suporte durante speticemia e infeces severas. Transfuso intravenosa de plasma equino no vivel devido a baixa concentrao de imunoglobulinas, vida-media curta e alto custo. Portanto, a maioria dos animais afetados so submetidos a eutansia. O principal diagnstico diferencial linfoma ou linfosarcoma porque podem alterar a distribuio e funo de linfcitos, incluindo linfopenia de clulas B e hipogamaglobulinemia. Se a doena se manifesta em idade jovem, outros diagnsticos diferenciais incluem hipogamaglobulinemia transitria do equino jovem e agamaglobulinemia. Imunodeficincias celulares Doenas primrias da imunidade celular so raras e mais difceis de diagnosticar do que as imunodeficincias humorais. Elas podem resultar da disfuno celular devido a falhas na expresso de molculas de superfcie envolvidas na ativao celular, ou dos componentes celulares de sinalizao. No entanto, condies que afetam a distribuio das clulas T no sangue perifrico podem ser reconhecidas por testes imunolgicos como a imunofenotipagem. Os sinais clnicos de infeces recorrentes e febres so comuns tanto na imunidade celular quanto a humoral. No entanto, o tipo de organismo que causa a doena (ex: organismos intracelulares como vrus, fungos, protozorios e micobactrias) sugere o envolvimento de deficincia na imunidade celular. Linfopenia transitria de clulas T CD4+ Proporcionalmente ao avano na idade, o potro apresenta um aumento nas contagens totais de linfcitos do sangue perifrico e peso dos tecidos linfides secundrios e ambos refletem a ativao e expanso de linfcitos nesta fase de estmulo antignico intenso (39). Alguns potros, no entanto, podem apresentar um atraso nesta expanso populacional,e apresentarem valores baixos de linfcitos T CD4+ no sangue perifrico e, consequentemente, baixa razo CD4/CD8 (menor do que 2) de distribuio de clulas T (40, 41). A expresso do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II em linfcitos aumenta fisiologicamente no potro no primeiro ano de vida. Nos potros afetados, h um atraso neste processo nos linfcitos, mas no nos moncitos. A resposta proliferativa de linfcitos ao estmulo mitognico in vitro, as concentraes sricas de imunoglobulina e a distribuio de linfcitos B so normais em potros afetados. No entanto, alguns potros podem apresentar tambm hipogamaglobulinemia transiente. Potros normais em crescimento tendem a ter uma concentrao de linfcitos superior (2 ou 3 vezes) do cavalo adulto. A reduo na populao de clulas T CD4+ no sangue perifrico acompanhada frequentemente por linfopenia absoluta ou falha na expanso da populao linfoctica. Em outros casos, a linfopenia de clulas T CD4+ pode ocorrer mesmo quando h uma expanso notvel na contagem linfoctica. Ambas as condies podem ser medidas com o teste de imuofenotipagem, usando valores referencias de animais saudveis da mesma idade. Em alguns casos,

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h uma porcentagem alta dos linfcitos circulantes negativos para os marcadores de clulas T (CD3, CD4, CD8) e B (CD19 e IgM); estas clulas podem ser clulas natural killer NK (39). possvel que a linfopenia CD4 transitria reflete uma atividade comprometida dos tecidos linfides secundrios, com baixa ativao e expanso celular. Durante esta fase, pode haver aumento na susceptibilidade a infeces recorrentes por organismos intracelulares (ex: pneumonia por Pneumocystis jiroveci) (40). Nos casos em que h concomitante hipogamaglobulinemia, a lista de organismos se expande a bactrias encapsuladas. A terapia antimicrobiana prolongada recomendada at que os parmetros se recuperem. No caso de Pneumocystis jiroveci, tratamento com trimetoprim-sulfadiazina controla as pneumonias recorrentes. Esses potros devem ser monitorizados periodicamente com leucogramas, ultra-som ou radiografia torcica e testes imunolgicos para determinar a necessidade de tratamento de acordo com a melhoria dos valores clnicos e imunolgicos. Imunodeficincia combinada severa A imundeficincia combinada severa (severe combined immunodeficiency, SCID) uma condio hereditria autossmica recessiva que afeta o desenvolvimento de clulas B e T em potros da raa rabe ou com sua linhagem (41-43). Consequentemente, tanto a imunidade humoral como a celular so prejudicadas, levando a susceptibilidade a infeces por organismos variados (44). A doena se manifesta clinicamente em potros machos e fmeas de menos de dois meses de vida e que apresentam broncopneumonia e diarria causadas por infeces bacterianas, Pneumocystis jiroveci, adenovrus, coronavrus e Cryptosporidium parvum (45, 46). Como as infeces so comuns nesta idade, o diagnstico pode ser negligenciado inicialmente. Os tecidos linfides em potros afetados so hipoplsticos e no possuem centros germinativos. O timo tem escassez de linfcitos e infiltrado por tecido adiposo (47). Consequentemente, h linfopenia severa em sangue perifrico (< 1.000 clulas/L) e a concentrao srica de IgM no detectvel. A concentrao srica de IgG reflete os anticorpos colostrais ainda circulantes. Os poucos linfcitos existentes no so funcionais, no respondem vacinao e ao estmulo mitognico e alognico, e no elaboram reao de hipersensibilidade retardada (48). No entanto, os potros afetados so susceptveis a doena quando recebem sangue heptico, do timo ou perifrico de cavalos no afetados (49). O desenvolvimento anormal de clulas B e T causado por um defeito na recombinao dos genes varivel, diversificado e junta [V(D)J] durante a formao dos receptors B e T. Uma mutao silenciosa do gene que codifica a poro cataltica da DNA-dependente protena quinase (DNA-PKC) resulta na ausncia da funo desta protena em potros afetados (50, 51). Portanto, no h recombinao gentica vivel, os receptores no se formam e a clulas B e T no se desenvolvem. A manifestao da doena ocorre em potros homozigticos para este gene defeituoso, enquanto que os cavalos carreadores heterozigticos so imunocompetentes. O tratamento de potros afetados difcil e ineficiente (52). Terapia com antibiticos e transfuso de plasma intravenosa fornece um controle limitado das infeces, mas a morte ocorre antes dos cinco meses de idade. Substituio experimental bem sucedida de clulas B e T em potros afetados foi realizada experimentalmente com o transplante de medula ssea de um potro saudvel de compatibilidade completa com seu irmo afetado (53). O transplante criou um sistema imunolgico funcional no recipiente, caracterizado por nmero normal de linfcitos circulantes, resposta humoral vacinao e resposta proliferativa injeo mitognica intradrmica. O diagnstico definitivo de carreadores e potros afetados pode ser feito laboratorialmente por teste de DNA usando amostras de sangue total ou swab de mucosa (54). O teste deve ser realizado em todos os cavalos rabes e rabe-mestios utilizados em reproduo. O planejamento apropriado de reproduo de carreadores impede o resultado com potros afetados e diminui a incidncia do gene mutante na populao. Imunodeficincias fagocticas No h nenhuma descrio de disfuno fagocitria primria no cavalo. Potros recm-nascidos saudveis possuem funo neutroflica eficiente, mas uma diminuio transitria na fagocitose e a atividade oxidativa pode ser observada na septicemia, com melhora na eficincia durante o perodo de

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recuperao clnica (55, 56). importante lembrar que a funo fagoctica depende da capacidade de opsonizao, principalmente por imunoglobulinas e complemento (57). A anomalia de Pelger-Het de neutrfilos foi identificada no equino, na qual as clulas apresentam ncleos em forma de haltere bilobado e com diminuio de segmentos nucleares (58, 59). A funo destes neutrfilos competente, ou seja, a fagocitose e a atividade oxidativa so normais e no h sinais clnicos de imunodeficincia. Portanto, o diagnstico incidental, durante a avaliao de esfregaos de sangue. Nos seres humanos, a anomalia de Pelger-Het benigna e herdada de forma dominante, causada por mutaes no gene do receptor da lamina-B (RLB) durante a fase terminal de diferenciao dos neutrfilos. Embora as formas hereditrias da disfuno dos neutrfilos no foram ainda descritas no cavalo, teste da funo dos neutrfilos (expresso da molcula CD18, capacidade de fagocitose e atividade oxidativa) indicada quando os sinais clnicos incluem dermatite recorrente ou abcessos cutneos ou cavitrios causados por bactrias oportunistas ou encapsuladas (Serratia spp., Streptococcus spp.), ou fungos (Candida spp., Aspergillus spp.). Algumas das doenas associadas com desordens fagocitrias descritas em outras espcies incluem deficincia de adeso de leuccitos (falta de expresso da integrina CD18), a doena granulomatosa crnica (incapacidade de atividade oxidativa), hematopoiese cclica de neutrfilos e sndrome de Chediak -Higashi (grnulos gigantes em neutrfilos). Imunodeficincias do sistema de complemento A deficincia primria de protenas de complemento no foi ainda relatada no cavalo. No entanto, o potro nasce com baixas concentraes sricas de complemento e o colostro no uma fonte significativa de componetes. Portanto, os potros so transitoriamente deficientes na capacidade de opsonizao com complemento e contam com sua prpria produo aps o nascimento (55, 57). Em septicemia, complemento C3 rapidamente consumido, o que atrasa o aumento fisiolgico observado com a idade (56). CONSIDERAES FINAIS As imunodeficincias primrias so raras nos equinos, mas esta espcie apresenta vrias formas de doenas, algumas bem definidas geneticamente, outras ainda em estudo. Testes imunolgicos para o diagnstico de imunodeficincia so indicados quando h sinais clnicos de infeces e febres recorrentes, infeces com organismos oportunistas (ex: Pneumocystis jiroveci, Cryptosporidium parvum, adenovirus) ou histria clnica de linhagem de sangue que sugere herana de disfuno imune primria. Imunodeficincia humoral pode ser diagnosticada inicialmente por concentraes sricas de imunoglobulinas IgG, IgM e IgA e pela distribuio de clulas B no sangue perifrico. Imunodeficincia celular relativamente rara e mais difcil de diagnosticar, mas alteraes na distrubuio de clulas T no sangue perifrico por imunofenotipagem e citometria de fluxo podem ser avaliadas. Alm disso, a resposta proliferativa e a produo de citoquinas de clulas T aps estimulao mitognica in vitro e a reao de hipersensibilidade retardada a injeco intradrmica so mtodos que avaliam a funo celular. Os testes para a funo de fagocitose e atividade oxidativa em citometria de fluxo so prticos e eficientes. Todos os testes imunolgicos em potros devem ser acompanhados de amostras de controle pareadas por idade e raa, a fim de considerar aspectos de desenvolvimento no sistema imune na idade jovem. Os resultados devem ser ainda comparados com os intervalos de confiana determinado pelo laboratrio. A repetio de testes recomendada para avaliar uma condio transitria ou persistente. Em potros de menos de trs meses de vida, os nveis sricos de IgG incluem anticorpos colostrais que confundem a interpretao de produo endgena. Por conseguinte, as concentraes sricas de IgM so mais especficas para medir a funo das clulas B em potros (8, 15, 20). A resposta humoral a vacinao em potros pode tambm ser difcil de interpretar devido interferncia de anticorpos colostrais e a necessidade de um ou dois reforos antignicos para alcanar uma resposta mensurvel; desta forma, este tipo de teste tem uma aplicao mais definida em potros maiores de seis meses de vida.

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