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Question mise jour en aot 2009

INSTITUT

LA

CONFRENCE

H I P P O C R AT E

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La Collection Hippocrate
preuves Classantes Nationales

HMATOLOGIE
Leucmies aigus
1-10-162

Dr Nicolas BOISSEL Chef de Clinique


L institut la Confrence Hippocrate, grce au mcnat des Laboratoires SERVIER, contribue la formation des jeunes mdecins depuis 1982. Les rsultats obtenus par nos tudiants depuis plus de 20 annes (15 majors du concours, entre 90 % et 95 % de russite et plus de 50% des 100 premiers aux preuves Classantes Nationales) tmoignent du srieux et de la valeur de lenseignement dispens par les confrenciers Paris et en Province, dans chaque spcialit mdicale ou chirurgicale. La collection Hippocrate, labore par lquipe pdagogique de la Confrence Hippocrate, constitue le support thorique indispensable la russite aux preuves Classantes Nationales pour laccs au 3me cycle des tudes mdicales. Lintgralit de cette collection est maintenant disponible gracieusement sur notre site laconferencehippocrate.com. Nous esprons que cet accs facilit rpondra lattente des tudiants, mais aussi des internes et des praticiens, dsireux de parfaire leur expertise mdicale. A tous, bon travail et bonne chance !

Alain COMBES, Secrtaire de rdaction de la Collection Hippocrate

Toute reproduction, mme partielle, de cet ouvrage est interdite. Une copie ou reproduction par quelque procd que ce soit, microfilm, bande magntique, disque ou autre, constitue une contrefaon passible des peines prvues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits dauteurs.
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Leucmies aigus
Objectifs :
Diagnostiquer une leucmie aigu

Les leucmies aigus (LA) sont des prolifrations monoclonales de cellules hmatopotiques immatures (blastes) envahissant la moelle osseuse. G On distingue deux grands types de leucmies aigus selon la nature mylode ou lymphode de la prolifration blastique : Les leucmies aigus myloblastiques (LAM). Les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL). G Les traitements des LAM et des LAL sont trs diffrents. Le diagnostic positif de LA doit donc permettre den faire la distinction : il repose essentiellement sur lexamen cytologique (hmogramme et mylogramme) ainsi que sur le phnotypage de la prolifration blastique.
G

LES LEUCEMIES AIGUS MYELO BLASTIQUES


EPIDEMIOLOGIE
1. Epidmiologie
Les LAM peuvent survenir tout ge mais leur incidence saccrot avec lge. L ge mdian de survenue est entre 60 et 65 ans. Cest la forme la plus frquente chez ladulte. G Leur incidence globale est de lordre de 3/100.000 habitants par an, en France.
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2. Facteurs de risque
G

Il est trs important de distinguer deux sous-types de leucmies aigus myloblastiques : La leucmie aigu myloblastique dite " primitive " ou leucmie aigu myloblastique de novo qui survient chez un sujet sans aucun antcdent notable, en particulier sans antcdent hmatologique. Les leucmies aigus secondaires dont les tiologies sont : *L exposition des radiations ionisantes (accidentelle ou lors de radiothrapie). *L exposition des toxiques : drivs du benzne, solvants, pesticides, tabac. * Les antcdents de chimiothrapie : * Agents alkylants : chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan * Inhibiteurs de topoisomrase II : etoposide (VP-16), cisplatine, anthracyclines * Les syndromes myloprolifratifs (la leucmie mylode chronique mais galement les autres syndromes myloprolifratifs).
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* Les syndromes mylodysplasiques. * Des pathologies gntiques : trisomie 21, maladies de rparation de lADN (maladie de Fanconi, ataxie tlangiectasie, xeroderma pigmentosum, syndrome de Bloom), neutropnies congnitales (syndrome de Kostmann), neurofibromatose de Recklinghausen, syndrome de Klinefelter. G Il sera essentiel de rechercher des arguments en faveur dune origine secondaire de la leucmie aigu myloblastiques (interrogatoire, antcdents, numration antrieure...). G Ces leucmies aigus secondaires ont un pronostic trs pjoratif.

DIAGNOSTIC
1. Circonstances de dcouverte
Il sagit le plus souvent dun tableau clinique dapparition brutale rvl par des signes dinsuffisance mdullaire : Syndrome anmique : asthnie, dyspne deffort, vertiges, pleur cutano-muqueuse Syndrome infectieux : fivre isole, infection persistante, angine ulcro-ncrotique, pneumopathie etc... Syndrome hmorragique : purpura cutano-muqueux, pistaxis, gingivorragie, bulle hmorragique, hmorragie digestive voire exceptionnellement hmorragie crbro-mninge. G Le syndrome tumoral peut tre le premier point dappel (cf. examen clinique). G La dcouverte est plus rarement fortuite : numration systmatique ou surveillance dune pathologie considre comme un facteur de risque (mylodysplasie, syndrome myloprolifratif).
G

2. Examen clinique
a) Recherche et apprcie la gravit de linsuffisance mdullaire Tolrance de lanmie : * Tachycardie, dyspne, angor, hmodynamique. * ECG. Gravit du syndrome infectieux : * Paramtres hmodynamiques, dyspne, signes de choc. * Lis au type de foyer infectieux : cellulite de la face ou du prine, pneumopathie hypoxmiante, cholcystite aigu. Gravit du syndrome hmorragique : * Hmorragies muqueuses : bulles hmorragiques buccales, hmorragie extriorise (hmorragie digestive, mno/mtrorragies, hmaturie). * Hmorragies neuro-mninges : ce risque est valu par le fond dil. b) Recherche un syndrome tumoral par infiltration blastique Splnomgalie, hpatomgalie, Adnopathies priphriques (rares au cours de la LAM). Localisation neuro-mninge (plus rare dans les LAM que les LAL) * Plus frquente dans les LAM composant monocytaire (M4/M5) et les LAM hyperleucocytaires. Localisations cutano-muqueuse blastiques : * Hmatodermie : nodules ou infiltrats dermo/hypodermiques. * Hypertrophie gingivale blastique. Localisations tissulaires extra-hmatopotiques appels chloromes ou sarcomes granulocytaires.
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c) Syndrome de leucostase pulmonaire et crbrale Il sobserve dans les formes hyperleucocytaires, surtout sil existe un composant monocytaire la prolifration tumorale. Il entrane : * Un syndrome de dtresse respiratoire aigu par oedme pulmonaire lsionnel : I Dyspne, polypne, tachycardie. I Hypoxie. I Radiographie de thorax : infiltrats alvolo-interstitiels bilatraux et symtriques. * Une atteinte neurologique avec : I Cphales, troubles visuels, acouphnes. I Troubles de la conscience, confusion, coma. * Parfois un priapisme. Cest une urgence thrapeutique absolue (+++) d) Evaluation du terrain sur lequel survient la LAM : Antcdents mdicaux ou chirurgicaux, existence de tares sous-jacentes. Evaluation de ltat gnral. Chez le sujet g, cest une tape importante qui guide le choix thrapeutique.

3. Diagnostic positif
a) Numration formule sanguine et hmogramme Il existe typiquement : * Une anmie normocytaire ou macrocytaire, argnrative. * Une thrombopnie. * Une hyperleucocytose avec, la formule sanguine, une neutropnie et la prsence dun fort pourcentage de blastes, souvent suprieur 30 %. Mais, il existe de nombreuses atypies (+++) : * L'anmie et/ou la thrombopnie peuvent tre absentes la phase prcoce. * Il peut exister une leuco-neutropnie avec de rares blastes circulants. * On peut avoir une pancytopnie sans blaste circulant. Ces rsultats imposent la ralisation dune ponction mdullaire pour effectuer : * Un mylogramme, un examen cytochimique, un immunophnotypage des blastes qui permettent le diagnostic positif de la LA et sa classification FAB (French-AmericanBritish, cf. Tableau 1). * Dun caryotype et dun examen de biologie molculaire qui apportent des donnes pronostiques. b) Le mylogramme (+++) Il est indispensable pour affirmer le diagnostic. Le mylogramme montre typiquement : * Une moelle riche avec diminution des lignes cellulaires normales (granuleuse, rythrode et mgacaryocytaire), * Un infiltrat blastique souvent lev (90%). Il faut au moins 20% de blastes pour poser le diagnostic de LA selon la nouvelle classification de lOMS. * Une diffrenciation rsiduelle parfois anormale (polynuclaires, monocytes, mgacaryocytes anormaux) * Les blastes et les lments de diffrentiation peuvent contenir des granulations anormales comme les corps dAuer : I Rares dans les M1, M4 ou M5; frquents dans les M2. I Trs nombreux, en " fagots ", dans les leucmies aigus promylocytaires (M3) (cf. Figure). La biopsie osto-mdullaire (BOM) est rarement indique.
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* Il sagit principalement daspirations mdullaires difficiles du fait de la prsence dune fibrose mdullaire (souvent dans les leucmies aigus M7), ou de moelle pauvre. * La BOM simpose alors pour permettre dapprcier linfiltration blastique et de dmontrer la prsence dune mylofibrose. c) Etude cytochimique Cette tude se fait sur les frottis sanguin ou mdullaire : elle a tendance tre abandonne au profit de limmunophnotypage. Elle recherche une activit enzymatique caractristique de ces blastes. Dans les leucmies aigus myloblastiques, il sagit de : *L tude de la myloperoxydase (MPO) qui confirme le caractre mylode des blastes par la mise en vidence de granulations positives. *L tude des estrases inhibes par le fluorure de sodium (NaF) qui confirme la prsence dun contingent monoblastique (M4 et M5). d) Immunophnotypage des blastes L tude des marqueurs se fait en utilisant des anticorps monoclonaux reconnaissant des antignes de surface par une technique de cytomtrie de flux. Les principaux marqueurs mylodes sont le CD13 et le CD33. L intrt de limmunophnotypage dans les LAM est : * De diffrentier des LAM trs immatures (M0) des LAL, qui prsentent des marqueurs lymphodes. * De confirmer le diagnostic de certaines LAM de diagnostic cytologique parfois difficile : I LAM M6 : positivit de la glycophorine A I LAM M7 : positivit des marqueurs mgacaryocytaires CD41, CD42, CD61 Au terme de ces examens, la LAM peut gnralement tre classe dans une des 8 varits de la classification FAB (cf. Tableau 1): * LAM indiffrencie (M0), qui nest classable que par limmunophnotypage * LAM diffrenciation granuleuse (M1, M2 et M3) * LAM avec diffrenciation monocytaire (M4 et M5) * LAM M6 ou rythroleucmie * LAM M7 ou mgacaryoblastique e) Caryotype L tude du caryotype des blastes montre, dans 50 70 % des patients, des anomalies chromosomiques. L intrt principal du caryotype est pronostique (+++). Les anomalies de bon pronostic sont : * La translocation t (15;17) prsente dans les leucmies aigus promylocytaires (M3). * La translocation t (8;21) retrouve dans environ 25% des LAM M2. *L inversion du chromosome 16 (inv(16)) ou translocation t(16;16) associe une forme particulire de LAM M4 avec osinophiles mdullaires anormaux : LAM M4Eo. Les anomalies de mauvais pronostic sont : * Les anomalies complexes ( 5 anomalies). * Les anomalies du chromosome 5 et/ou 7 (monosomies 5 et -7, pertes du bras long 5q- et 7q-). * Les rarrangements de la rgion 11q23 o se trouve loncogne MLL. * La translocation t (9;22) qui tmoigne dune transformation aigu myloblastique de leucmie mylode chronique.
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f) Biologie molculaire Les examens de biologie molculaire sont systmatiques, notamment chez le sujet jeune. Ils ont deux principaux objectifs : * La dtection des transcrits de fusion correspondant aux translocations frquentes : I En pratique, il sagit des t(15;17) (PML-RARA), t(8;21) (AML1-ETO) et inv(16)/t(16;16) (CBFB-MYH11). I Le diagnostic et donc le pronostic peuvent donc tre dtermins mme en cas dchec du caryotype.. * La recherche de nouveaux facteurs pronostiques molculaires : mutations ou surexpression doncognes (FLT3, NPM1) Au terme du bilan cytogntique et de biologie molculaire, on peut classer une LAM selon la classification OMS qui prend en compte (cf. tableau 2): *L identification danomalies cytogntiques rcurrentes. *L existence de signes de dysmylopose associs la prolifration blastique. * Les antcdents exposant au risque de LAM secondaire (agent alkylant ou epipodophyllotoxine : etoposide) *L ancienne classification FAB si aucun des prcdents critres nest retrouv. Tableau 2 : Classification OMS des Leucmies Aigus Myloblastiques LAM avec translocations chromosomiques rcurrentes LAM avec t(8;21)(q22 ;q22), AML1(CBF)-ETO LAM avec t(15;17)(q22 ;q11-12), PML/RAR et variantes G LAM avec inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13 ;q22), CBF/MYH11 G LAM avec anomalies 11q23 (MLL)
G G

LAM avec mylodysplasie " multiligne "


G G

Avec antcdent de syndrome mylodysplasique Sans antcdent de syndrome mylodysplasique LAM et SMD " secondaires " des thrapeutiques

Aprs agent alkylant Aprs epipodophyllotoxine G "secondaires" d'autres traitements


G G

LAM n'entrant pas dans les catgories prcdentes LAM avec diffrenciation minimale (M0), LAM sans maturation (M1), G LAM avec maturation (M2), G LAM " promylocytaire " (M3) G LAM avec diffrenciation mylomonocytaire (M4), G LAM monocytaire (M5), G LAM avec diffrenciation rythroblastique (M6), G LAM avec diffrenciation mgacaryocytaire (M7) G LAM avec diffrenciation basophile, G LAM avec mylofibrose G LA biphnotypique
G G

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BILAN
1. Bilan du retentissement
a) Bilan dhmostase G Il recherche systmatiquement une coagulopathie de consommation, le plus souvent une coagulation intra-vasculaire dissmine (CIVD) G Un fond dil recherche des hmorragies rtiniennes, G Le bilan biologique recherche: Diminution du TP , allongement du TCA. Consommation du fibrinogne. D-dimres (mthode latex) et complexes solubles positifs. b) Evaluation du syndrome de lyse Un syndrome de lyse tumoral peut-tre prsent au diagnostic mais il est surtout prsent aprs le dbut du traitement. Le bilan biologique recherche : * LDH, uricmie : augments. * Hyperphosphormie, hyponormo calcmie. * Hyperkalimie. * Cratininmie, ure plasmatique : insuffisance rnale. * Acidose mtabolique. c) Bilan du syndrome infectieux Il sagit du bilan infectieux dun patient neutropnique ou qui doit tre considr comme tel (polynuclaires neutrophiles parfois non fonctionnels) En cas de fivre (>38,5C) : * Hmocultures. * ECBU. * Radiographie de Thorax. * Coprocultures. * Prlvements de gorge. Ces prlvements ne doivent pas retarder la mise sous antibiotiques. d) Le reste du bilan comprend : Bilan biologique hpatique Ionogramme sanguin Dosages du lysozyme srique et urinaire (lev dans les LAM composant monocytaire M4/5, associ un risque de tubulopathie qui saccompagne dune hypokalimie) Une ponction lombaire est ralise (aprs disparition de la CIVD ou correction dune thrombopnie) en cas : * De suspicion de localisation neuro-mninge. * De LAM hyperleucocytaire (>100 G/L). * De LAM composant monocytaire M4/5.

2. Bilan prthrapeutique
a) Evaluation de la fonction cardiaque (avant anthracycline) : ECG. Echographie cardiaque ou mesure de la fraction djection ventriculaire par mthode isotopique.
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b) Bilan prtransfusionnel Groupe ABO, Rhsus, phnotypage complet. Recherche dagglutinines irrgulires (RAI). Srologies : VIH1 et 2, VHB, VHC, EBV et CMV (non obligatoire). c) Autres Cryoconservation du sperme. Typage HLA classe I et classe II en biologie molculaire si projet de greffe allognique.

PRINCIPES THERAPEUTIQUES
G

Le patient et hospitalis en service dhmatologie pour : La prise en charge spcifique de la LAM. La prise en charge des complications immdiates de la LAM (infection, leucostase, CIVD, insuffisance mdullaire). La prise en charge des complications du traitement de la LAM (aplasie post-chimiothrapie).

1. Traitement spcifique
G

Il repose sur la chimiothrapie et se dcompose en plusieurs phases :

a) Linduction Objectif = obtention de la rmission complte (hmogramme et mylogramme normaux +++) Thrapeutique : * Association danthracycline et daracytine. * Acide tout-trans-rtinoque (ATRA) dans les LAM M3 (effet diffrenciant et pro-apoptotique sur les blastes). * Chimiothrapie intrathcale si localisation neuromninge, hyperleucocytose > 100 G/L, cytologie M4/M5. Principale complication = aplasie post-chimiothrapie denviron 4 semaines frquemment complique dpisodes infectieux (bactriens et fongiques principalement). b) La consolidation Objectif : diminuer la masse tumorale rsiduelle. Thrapeutique : plusieurs cures base danthracycline, daracytine et parfois dautres drogues (VP-16). Complication = aplasie fbrile. c) Lentretien a une place plus discute que dans les LAL. d) Lallogreffe de cellules souches hmatopotiques En premire rmission complte chez les sujets risque (critres selon les quipes). Aprs une premire rechute, si une deuxime rmission complte est obtenue (chez tous les sujets si possible). e) Lautogreffe de cellules souches hmatopotiques Elle est pratique par certaines quipes en tant que consolidation intensive.
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2. Prise en charge des complications


a) Syndrome de lyse tumorale Il doit tre systmatiquement prvenu notamment chez les patients forte masse tumorale ou hyperleucocytaires. Thrapeutique : * Hyperhydratation alcaline. * Diurse entrane au furosmide (Lasilix) si besoin. * Hypo-uricmiant : I Allopurinol (Zyloric) P .O., en labsence facteur de risque de lyse tumorale. I Rasburicase (Fasturtec), uricolyique I.V., en prsence de facteur de risque ou de syndrome de lyse avr. * Les indications dpuration extra-rnale restent rares. b) Syndrome de leucostase Cest une urgence thrapeutique. Le traitement repose sur la chimiothrapie associe une oxygnothrapie nasale. Les leucaphrses sont parfois pratiques. Les transfusions de CGR sont contre-indiques. c) Coagulation intra-vasculaire dissmine Le traitement est avant tout tiologique et donc celui de la LA. Le traitement symptomatique repose sur : * La transfusion de PFC pour corriger le TP (> 40 %) et le fibrinogne (> 1g/dL). * La transfusion de CPA pour corriger la thrombopnie (> 50 G/L). *L hparinothrapie dose isocoagulante (100 UI/kg/j IVC) est discute mais reste beaucoup pratique dans cette tiologie. d) Syndrome infectieux Le traitement est dune part prventif : * Isolement du patient neutropnique (flux laminaire chez le sujet jeune). * Alimentation strile. * Dcontamination digestive. * Bains de bouches pluriquotidiens (prvention des candidoses buccales). Le traitement curatif est celui dune neutropnie fbrile (cf. N 143 agranulocytose mdicamenteuse) : * Association premire dune bta-lactamine de large spectre +/ dun aminoside. * En cas de persistance de la fivre : I Ajout dun glycopeptide action anti-staphylococcique. I Elargissement du spectre de lassociation initial (notamment vise anti-pyocyanique). I Ajout dun traitement anti-fongique en cas de point dappel ou de persistance de la fivre. * Le choix des antibiotiques dpend des habitudes de service en fonction de la flore localement rencontre. e) Support transfusionnel Il corrige les cytopnies secondaires linsuffisance mdullaire puis laplasie post-chimiothrapie. Transfusion de CGR phnotyps : * Si Hb<8 g/dl ou 10 g/dl en cas de mauvaise tolrance de lanmie. * CMV ngatif en cas de perspective dallogreffe chez un sujet CMV ngatif. * Contre-indique en cas de leucostase (aggravation de ldme pulmonaire)
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Transfusion de CPA * Si plaquettes < 20 G/L ou syndrome hmorragique * Si plaquettes < 50 G/L en cas de CIVD

EVOLUTION
1. Facteurs pronostiques
Le pronostic vital peut tre engag demble en cas de : Sepsis svre. Syndrome hmorragique grave. Leucostase importante. Dfaillance rnale, hpatique (spcifique et iatrogne), trouble mtabolique. G Si ltat gnral ne permet pas de raliser une induction en vue de lobtention de la rmission (ge, tare sous-jacente), lvolution est gnralement rapidement fatale (quelques semaines quelques mois). G Si un traitement standard peut-tre ralis, les principaux facteurs pronostiques ngatifs sont : Un ge lev (> 60 ans). L hyperleucocytose. La cytognetique (cf.). La rponse au traitement et notamment lobtention de la rmission complte. G Dautres facteurs sont importants : Les formes cytologiques M0, M6 et M7. Les formes secondaires. L atteinte neuro-mninge (plus rare que dans les LAL).
G

2. Evolution
Une rmission complte est obtenue dans environ 75 % des cas La survie 5 ans est : De 30 40 % en moyenne. Proche de 50 % dans les cytogntiques favorables t(8;21) et inv(16). De 80 % dans les leucmies aigus promylocytaires (M3). G Une survie sans rechute 5 ans est considre comme une gurison. G En dehors de la rechute, les complications tardives sont lies au traitement : Cardiomyopathie due aux anthracyclines. Strilit, mnopause prcoce. Cancer et leucmie secondaires.
G G

LES LEUCEMIES AIGUS LYMPHOBLASTIQUES


EPIDEMIOLOGIE
1. Epidmiologie
Les leucmies aigus lymphoblastiques (LAL) reprsentent 30 % des cancers de lenfant et 80% des LA rencontres cet ge, pour 20 % de LAM (rpartition inverse chez ladulte). G Le pic de frquence se situe entre 2 et 5 ans. G Chez ladulte lincidence augmente progressivement avec lge.
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L incidence annuelle est denviron 1 cas /100.000 chez ladulte et de 3 cas/100.000 chez lenfant. Les facteurs de risque de LAL sont moins connus que ceux des LAM. Les facteurs de risques reconnus sont : L exposition in utero aux rayons X. L exposition des toxiques : drivs du benzne, solvants. La leucmie mylode chronique, seul syndrome myloprolifratif pouvant sacutiser en LAL. Des pathologies gntiques : trisomie 21, neurofibromatose de Recklinghausen, syndrome de Schwachman, syndrome de Klinefelter, syndrome de Bloom, ataxie tlangiectasie.

2. Facteurs de risque
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DIAGNOSTIC
1. Circonstances de dcouverte
Elles sont parfois identiques aux leucmies aigus myloblastiques : Une insuffisance mdullaire (syndrome anmique, syndrome hmorragique, syndrome infectieux). Cependant, un syndrome tumoral modr avec adnopathie, splnomgalie et/ou hpatomgalie est plus souvent not dans les LAL que dans les LAM. G Des douleurs osseuses spontanes sont prsentes dans 10 % des cas : Diffuses, prdominantes aux diaphyses proximales. Parfois rvlatrices, elles peuvent tre source derrance diagnostique si la numration formule sanguine est normale, non pratique ou mal interprte. Les radiographies osseuses, quand elles sont pratiques, montre la prsence de bandes claires mtaphysaires, notamment chez lenfant. G Les atteintes neurologiques initiales, mningite blastique ou atteinte des nerfs crniens, sont peu frquentes (5-10 %). G Chez lenfant de sexe masculin, il existe une atteinte testiculaire dans moins de 1 % des cas au diagnostic mais cest une localisation plus frquente de rechute.
G

2. Examen clinique
a) Evaluation des consquences de linsuffisance mdullaire (cf. LAM) b) Recherche dun syndrome tumoral Splnomgalie, hpatomgalie, adnopathies priphriques Examen buccal : de grosses amygdales peuvent tre responsables dune obstruction des voies ariennes suprieures chez lenfant. Localisation neuro-mninge : * Cphales. * Syndrome mning. * Atteinte des nerfs crniens avec, en particulier, un signe de la houppe (paresthsie, hypoesthsie ou anesthsie du menton). * Radiculalgies. * Syndrome de compression mdullaire. Un syndrome cave suprieur doit tre recherch. Il est la consquence dune localisation mdiastinale thymique (LAL T) ou ganglionnaire (plutt LAL B). Dautres localisations notamment extra-hmatopotiques sont retrouves dans moins de 5 % des cas : * Infiltration rnale.
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* Localisation cutano-muqueuse. * Localisation pleurale, pricardique, pulmonaire. * Localisation testiculaire, ovarienne. * Adnopathies abdominales avec syndrome compressif. c) Un syndrome de leucostase est plus rare que dans les LAM mais peut sobserver notamment chez lenfant hyperleucocytaire (>100 G/L). d) Enfin, lvaluation de ltat gnral du patient et de ses antcdents est un lment majeur de la dmarche diagnostique chez ladulte.

3. Diagnostic positif
a) Numration formule sanguine et hmogramme G Comme dans les LAM, la NFS montre une anmie normocytaire ou macrocytaire argnrative, une thrombopnie et une neutropnie tmoignant de linsuffisance mdullaire. G Des blastes circulants sont observs lhmogramme dans une grande majorit de cas. G Une ponction mdullaire permet la ralisation dun mylogramme, dun examen cytochimique, dun immunophnotypage, dun caryotype et dun examen de biologie molculaire. b) Mylogramme (+++) La moelle est riche et infiltre par plus de 20% de blastes (en pratique souvent plus de 90%). Les blastes sont gnralement de taille petite moyenne, avec un haut rapport nuclo-cytoplasmique et dpourvus de granulation (cf. Figure) La classification FAB (L1, L2, L3) repose sur lexamen de la taille de la cellule, de la forme du noyau, de la prsence de nuclole, du rapport nuclo-cytoplasmique, de laspect de la chromatine et de la basophilie du cytoplasme. Cette classification a pour principal intrt de distinguer les formes L3 ou leucmies de Burkitt qui bnficient dun traitement diffrent. c) Etude cytochimique Elle a pour intrt de distinguer une LAL dune LAM indiffrencie : les ractions des myloperoxydases et des estrases sont ngatives L intrt de la cytochimie est mineur par rapport limmunophnotypage qui confirme lappartenance la ligne lymphode. d) Immunophnotypage des blastes Il est essentiel dans la classification des leucmies aigus lymphoblastiques : Il confirme le diagnostique de LAL et met en vidence des marqueurs dimmaturit : CD34, TdT (terminal deoxyribonucleotidyl transferase). Il diffrentie les LAL de la ligne B de celle de la ligne T (consquences thrapeutiques et pronostiques) : * LAL B : CD19, CD20, CD22, CD79a et chane lourde u des immunoglobulines (surface/cytoplasme). * LAL T : CD1a, CD2, CD3 (surface/cytoplasme), CD4, CD5, CD7 et CD8. G L immunophnotypage permet par ailleurs : De classer ces LAL selon leur stade de diffrentiation (pronostique). De rechercher lexpression de lantigne CD10 (CALLA). Sa prsence dfinit le groupe des LAL " communes ". Son absence est de mauvais pronostic (forme immature). De rechercher la co-expression dantignes mylodes (CD13, CD33) de mauvais pronostic et souvent associe une translocation t(9;22).
G

e) Caryotype
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Il est un des marqueurs pronostiques majeurs (+++). Il montre des anomalies de nombre : * Hypoplodie (<45 chromosomes) de mauvais pronostic. * Hyperplodie (>46 chromosomes) de bon pronostic. Les anomalies de structure les plus frquentes associes un mauvais pronostic sont : * La translocation t(9;22) (chromosome Philadelphie, prsent galement dans la LMC), frquente chez ladulte (25 % des LAL B), rare chez lenfant (3 %). * La translocation t(4;11) frquente chez lenfant de moins de 1 an (> 50 %) et associ labsence de CD10. Dans les LAL L3 de Burkitt, on retrouve des anomalies touchant le chromosome 8 (oncogne c-myc), dont la plus frquente est la translocation t(8;14). f) Biologie molculaire La biologie molculaire est systmatique et a deux objectifs : * La dtection des transcrits de fusion correspondant aux translocations frquentes : I On recherche notamment les transcrit BCR-ABL (t(9;22)), MLL-AF4 (t(4;11)) ainsi que dautres comportant un intrt pronostique. * La dtection des rarrangements des gnes des immunoglobulines (Ig) et du rcepteur T (TCR) : I Cette technique met en vidence le caractre clonal de la prolifration (rarrangement spcifique du clone). I Son intrt est de dtecter, aprs la rmission, le taux rsiduel de cellules leucmiques grce cette signature spcifique.

BILAN
Le bilan est trs proche de celui des LAM (cf.). On recherchera systmatiquement : Une coagulopathie de consommation (CIVD). Un syndrome de lyse tumorale et ses consquences mtaboliques. Un foyer infectieux en cas de fivre. G Le bilan dextension tumorale recherche : Un gros mdiastin la radiographie de thorax (surtout prsent dans les LAL T++). Un syndrome tumoral abdominal par une chographie, notamment en cas de point dappel clinique. Un envahissement mning par une ponction lombaire systmatique (+++) ralise aprs disparition de la CIVD ou correction dune thrombopnie. Cette PL est souvent ralise aprs diminution de la blastose sanguine chez les patients hyperleucocytaire, le principal risque tant de conclure tort sur une PL hmorragique un envahissement mning. Le risque d" inoculation " du LCR existe probablement mais sa frquence et ses consquences sont difficilement valuables. G Le mme bilan prthrapeutique est effectu dans les LAL et dans les LAM. G Le typage HLA (en fonction des indications de greffe allognique).
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PRINCIPES THERAPEUTIQUES
1. Traitement spcifique
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Il repose sur la chimiothrapie. Plusieurs classes mdicamenteuses sont employes : Corticodes (+++) : prednisone et dexamthasone ont une place majeure. Alcalodes de la pervenche (poisons du fuseau mitotique) : vincristine (++), vinblastine. Anthracyclines (inhibiteur de topoisomrase II).
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Cyclophosphamide (agent alkylant). Mthotrexate (anti-folique). L-asparaginase (inhibiteur de la synthse protique). Autres : aracytine, 6-mercaptopurine G Ainsi que dans les LAL, plusieurs phases de traitement se succdent : Linduction : * Objectif = obtention de la rmission complte. * Polychimiothrapie (4-6 mdicaments) squentielle durant 1 mois. La consolidation : * Phase de polychimiothrapie moins intensive. Les intensifications retardes : * Phases de polychimiothrapie intensive. Lentretien : * Prolonge le traitement pour un total de 2 ans. Des injections intrathcales de chimiothrapie sont systmatiquement ralises titre prventif. En cas de localisation neuro-mninge et parfois de faon prventive, on y associe une irradiation encphalique. G L allogreffe de cellules souches hmatopotiques est rserve aux sujets prsentant des facteurs de risques de rechute. G L autogreffe fait galement partie de larsenal dintensification retarde dans certaines quipes. G Pour les LAL avec t(9;22), limatinib (Glivec), un inhibiteur spcifique de loncogne BCR/ABL, est utilis systmatiquement en association au traitement par chimiothrapie. L impact de cette molcule sur le pronostic de ces LAL est en cours dvaluation. G Les LAL de Burkitt sont traites selon des protocoles de chimiothrapie diffrents.

2. Prise en charge des complications


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Elle est semblable celle dcrite pour les LAM.

EVOLUTION
1. Evaluation de la rponse au traitement
Les outils de cette valuation se sont beaucoup dvelopps durant les dix dernires annes. G On apprcie : La rponse clinique : disparition du syndrome tumoral. La " corticosensibilit " : disparition de la blastose sanguine aprs une premire semaine dadministration de corticodes. La " chimiosensibilit " : disparition de la blastose mdullaire aprs administration de la chimiothrapie. L obtention de la rmission complte : NFS et mylogramme normaux. La maladie rsiduelle en biologie molculaire : * Cette outil utilise la signature spcifique de la prolifration clonale (soit rarrangement des Ig ou du TCR, soit transcrit de fusion) pour dterminer le taux de cellules persistant dans le sang ou la moelle au del de la rmission. * Alors que la cytologie ne dtecte quune cellule leucmique sur 10 ou 100, cet outil permet de dtecter jusqu 1 cellule leucmique sur 100.000.
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2. Facteurs pronostiques
Comme dans les LAM, le pronostic immdiat peut tre engag du fait dune complication svre. G Les facteurs pronostiques principaux sont :
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L ge infrieur 1 an et suprieur 10 ans. L hyperleucocytose. Le phnotype : * Les LAL T sont associes un plus mauvais pronostic que les LAL B. *L absence dantigne CD10 (CALLA) est de mauvais pronostic. La cytogntique (cf.). La rponse au traitement : corticosensibilit, chimiosensibilit, obtention de la RC et taux de maladie rsiduelle la RC. G Certains facteurs sont lis : les LAL immatures CD10 prsentant des anomalies de MLL (11q23) sont frquentes chez lenfant de moins de 1 an. G Dautres facteurs pronostiques ont t rapports : Le sexe masculin. La race noire. Les atteintes neuromninges..

3. Evolution
Le pronostic des enfants diffre de celui des adultes. G Chez les enfants : Le taux de rmission est suprieur 95 %. La survie 5 ans est environ de 80 %. Les principaux objectifs actuels sont didentifier plus prcisment : * Les patients risque de rechute pour leur proposer des traitements plus intensifs. * Les patients de " risque favorable " pour diminuer les doses de chimiothrapies et donc les toxicits secondaires (notamment toxicit cardiaque des anthracyclines). G Chez ladulte : Le taux de rmission nest que de 80-85 %. La survie 5 ans est de 30 40 %. Les principaux objectifs actuels sont dvaluer : * Des protocoles thrapeutiques inspirs de ceux raliss en pdiatrie (plus intensifs, parfois plus toxiques). * La place de limatinib (Glivec) dans le groupe de trs mauvais pronostic des LAL avec t(9;22). Figure. Mylogrammes. (A) LAM M3 : blastes hypergranuleux et corps dAuer en fagots. (B) LAL : petits blastes au cytoplasme sans grain, aux noyaux nuclols (Dr. M.-T. Daniel, Hpital Saint-Louis, Paris)
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POINTS FORTS Prsentation clinique Syndrome tumoral Insuffisance mdullaire G Le diagnostic positif guide la thrapeutique = mylogramme, cytochimie, immunophnotypage LAM ou LAL ? Si LAL : LAL L1/L2 ou L3 (de Burkitt) ? Si LAL L1/L2 : LAL B ou LAL T ? Si LAL B : t(9;22) ou autre ? G Classification : FAB encore en vigueur, OMS en valuation. Identifier formes secondaires +++ G Diagnostic et prise en charge urgente des complications (+++) Syndrome tumoral compressif (syndrome cave suprieur) Syndrome de leucostase Syndrome de lyse tumorale Syndrome hmorragique : CIVD, thrombopnie Syndrome infectieux G Pronostic = age, leucocytose, cytogntique, rponse au traitement
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