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METANLISE: UM GUIA PRTICO META-ANALYSIS: A PRACTICAL GUIDE

Caroline Legramanti Rodrigues , Patrcia Klarmann Ziegelmann
1 1,2

RESUMO Metanlise uma tcnica estatstica adequada para combinar resultados provenientes de diferentes estudos. Na rea da sade, um exemplo a combinao do risco relativo entre dois tratamentos estimado em diferentes estudos. O resultado bsico da metanlise, neste exemplo, uma estimativa nica para o risco relativo, que chamada de estimativa metanaltica. importante ressaltar que, o resultado de uma metanlise ter significado aplicado somente se os estudos que a compem forem o resultado de uma reviso sistemtica. O objetivo principal deste artigo apresentar, de forma prtica, como conduzir uma metanlise. Para tal, so apresentados, atravs de um exemplo, os comandos disponveis nos softwares STATA e R. suposto que os dados necessrios para a metanlise j foram coletados, ou seja, descrio de metodologias adequadas para reviso sistemtica no assunto abordado. Para um melhor entendimento dos exemplos so apresentados: alguns conceitos bsicos, a definio de modelo de efeito fixo e modelo de efeitos aleatrios, ideias sobre heterogeneidade e tcnicas de como detect-la e maneiras de apresentar os resultados de uma metanlise. Uma breve discusso sobre escolha de modelos tambm apresentada. Outras tcnicas utilizadas em metanlises tais como, por exemplo, a anlise de subgrupos e a meta-regresso no so abordadas neste trabalho. Palavras-chave: Metanlise; reviso sistemtica; medidas de efeito; STATA; R ABSTRACT Meta-analysis is a statistical technique suitable to combine results from a series of different studies. In the health field, an example is the combination of the relative risk between two treatments estimated in different studies. The main result of a meta-analysis in this example is a synthesized measure of the relative risk called meta-analytic estimate. It is important to emphasize that the results of a meta-analysis will be meaningful only if the studies are collected systematically. The main objective of the present study is to describe in a practical manner how to conduct a meta-analysis. With that purpose, the commands available in the software STATA and R are presented through examples. We assumed that the data needed for the meta-analysis have already been collected, that is, suitable methodologies for systematic reviews are not addressed. For a better understanding of the examples, the following items are presented: basic concepts, definition of fixed effect and random effect models, ideas on heterogeneity and techniques for detecting it, as well as ways to present meta-analysis results. A brief discussion about model choice is also provided. Other techniques used in meta-analysis such as, for example, subgroup analysis and meta-regression are not addressed in the present paper. Keywords: Meta-analysis, systematic review, effect sizes, STATA, R Rev HCPA 2010;30(4):436-447 A pesquisa algo recorrente em todas as reas e, hoje em dia, com a facilidade dos meios de comunicao, possvel encontrar inmeros estudos sobre a mesma questo de pesquisa. Na rea da sade, onde se preconiza a medicina baseada em evidncias, a ideia sempre utilizar a melhor evidncia disponvel. Uma questo relevante a determinao de qual a melhor evidncia disponvel quando inmeros estudos sobre a mesma questo de pesquisa esto disponveis. Parece consenso que uma reviso sistemtica e a combinao dos resultados dos estudos resultantes devem fazer parte do processo. Uma maneira simplista de combinar resultados de vrios estudos juntar os dados dos estudos e analisar como se fossem informaes retiradas de apenas um amplo estudo. Porm, esta maneira desconsidera completamente a variabilidade, o tamanho de cada estudo e, no caso de ensaios clnicos, o princpio da aleatorizao. Estas caractersticas so de extrema importncia visto suas influncias nos resultados. Desta forma, a maneira mais apropriada utilizar tcnicas estatsticas adequadas. Estas tcnicas sero detalhadas neste artigo e englobam o que conhecido na literatura como metanlise. Metanlise uma tcnica estatstica adequada para combinar resultados provenientes de diferentes estudos produzindo, assim, estimativas que resumem o todo, chamadas de estimativas metanalticas. Para que o resultado de uma metanlise tenha significado aplicado, os estudos que compem os dados da metanlise devem ser o resultado de uma reviso sistemtica. Uma reviso sistemtica consiste de um conjunto de regras para identificar estudos sobre uma determinada questo e, em seguida, selecionar quais deles sero includos ou no na metanlise. Para que uma reviso sistemtica seja vlida algumas regras devem ser seguidas (1). No so recentes as tentativas de unir os resultados de diferentes estudos. A primeira me-

1. Departamento de Estatstica, Instituto de Matemtica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). 2. Programa de Ps-Graduao em Cincias Mdicas, UFRGS. Contato: Caroline Rodrigues. E-mail: Caroline.legramanti@gmail.com (Porto Alegre, RS, Brasil).

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tanlise da histria atribuda ao estatstico Karl Pearson. Em 1904, Pearson combinou, atravs de correlaes, os dados de cinco estudos para examinar o efeito preventivo de inoculaes contra febre entrica (2). Os motivos relatados por Pearson para a combinao de estudos so, ainda hoje, as principais razes para o uso da metanlise. O principal argumento que muitos dos estudos so pequenos para permitir uma concluso confivel, fazendo com que o tamanho do erro seja grande e o poder do estudo seja baixo. Em 1931 e 1932, Tippet e Fisher, apresentaram mtodos para a combinao de valores p (3). Em 1938, Yates e Cochran consideraram a combinao de estimativas a partir de diferentes experimentos agrcolas (4). A primeira metanlise para avaliar o efeito de uma interveno teraputica foi publicada em 1955 (3). Na dcada de 1970, a metanlise passou a ser usada nas cincias sociais, principalmente em pesquisas de educao. Porm, o termo metanlise ainda no era utilizado. Foi em 1977, que o termo metanlise foi utilizado pela primeira vez em um artigo intitulado Primary, secondary and metaanalysis of research pelo psiclogo Gene Glass (5). Na rea mdica, a metanlise passou a ser utilizada com mais frequncia na dcada de 1980. Questes chave da medicina como, por exemplo, o tratamento de doenas do corao e de cncer, foram respondidas com auxlio da metanlise (3). Em 1993, uma rede composta de clnicos, epidemiologistas e outros profissionais de sade fundaram o Cochrane Collaboration. Esta organizao tem por objetivo elaborar, manter e divulgar revises sistemticas da rea da sade. Desde sua fundao em Oxford, o Centro Cochrane tem crescido rapidamente e diversos centros foram fundados na Europa, Amrica do Norte e Latina, frica e Austrlia com centenas de pessoas colaborando em grupos de reviso. No Brasil, o Centro Cochrane foi inaugurado em 1996, em So Paulo. Para conhecer mais sobre o Centro Cochrane e utilizar seus materiais de pesquisa, possvel acessar a pgina na internet http://www.centrocochranedobrasil.org.br/. Nesta pgina so encontrados links para os outros centros e suas bibliotecas virtuais. O uso da metanlise vem crescendo nas mais diversas reas, como em cincias sociais, agricultura, ecologia, veterinria, entre outras; mas certamente, a medicina a rea que mais utilizou e utiliza metanlises at hoje (3). O objetivo principal deste artigo apresentar os conceitos bsicos de metanlise e servir de guia para pessoas que queiram conduzir uma metanlise. A abordagem ser conceitual evitando ao mximo a apresentao de frmulas. A nfase ser dada na apresentao de como conduzir uma metanlise utilizando os softwares STATA e R. Para o leitor que queira aprofundar

seus conhecimentos em metanlise sugere-se ler as referncias de Rodrigues (6), Sutton (7), Borestein (8) e Egger (9). O foco deste trabalho ser voltado rea da sade, mas lembrando que uma metanlise pode ser conduzida em qualquer outra rea. Para este propsito sero citadas algumas das medidas de efeito mais comumente utilizadas em metanlises na rea da sade, sero abordados os modelos de efeito fixo e de efeitos aleatrios, sero introduzidas algumas noes de heterogeneidade e de como detect-la, ser apresentado o forest plot, ser dado um breve relato de como escolher o melhor modelo para conduzir uma metanlise e ser mostrado como conduzir uma metanlise utilizando os softwares STATA e R. Os dados de uma metanlise Para que estudos possam ser combinados atravs de uma metanlise, necessrio definir quais os resultados sero combinados. Na rea da sade o mais comum a realizao de metanlise para combinar resultados de estudos que comparam diferentes tecnologias (medicamentos, tratamentos, procedimentos, etc.). Estes estudos apresentam, em geral, estimativas para medidas do tamanho do efeito, tais como, a razo de chances (OR do ingls odds ratio), o risco relativo, a reduo absoluta de risco e o nmero necessrio para tratar. Ao longo do texto, sempre que for utilizada a palavra efeito entenda qualquer uma destas medidas. Suponha, ento, que uma metanlise est sendo conduzida para combinar estudos que estimaram razo de chances (OR). Neste caso, os dados necessrios para esta metanlise sero as estimativas da razo de chances e uma medida de variabilidade de cada estudo (no caso o erro padro estimado da razo de chances). Modelos de efeito fixo e modelos de efeitos aleatrios Em metanlise so utilizados basicamente dois tipos de modelos, os modelos de efeito fixo e os modelos de efeitos aleatrios. O modelo de efeito fixo pressupe que o efeito de interesse o mesmo em todos os estudos e que as diferenas observadas entre eles so devidas apenas a erros amostrais (este erro tambm referido na literatura como variabilidade dentro dos estudos). Seja J o nmero de estudos da metanlise e no estudo j (com j efeito fixo dado por

Y j o efeito observado

= 1,2,K, J ). O modelo de

Yj = M + j

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onde,

o erro aleatrio do estudo

j e M

o efeito comum a todos os estudos, chamado de medida metanaltica. Os erros aleatrios so supostos terem distribuio normal com mdia 0 e varincia

modelo incorpora uma medida de variabilidade dos efeitos entre os diferentes estudos. O modelo de efeitos aleatrios dado por

2 j

conhecida (esta varincia o quaonde,

Yj = M + j + j

drado do erro padro estimado no estudo j ). devido a esta suposio que as medidas de efeito razo de chances e risco relativo so calculadas em escala logartmica. Neste modelo a estimativa pontual de mxima verossimilhana para M uma mdia ponderada entre as medidas de efeito de cada estudo. A ponderao de cada estudo inversamente proporcional medida de variabilidade estimada no estudo. Por este motivo este mtodo conhecido na literatura pelo mtodo do inverso das varincias. Esta medida de variabilidade tem relao direta com o tamanho da amostra. Ou seja, quanto maior o tamanho da amostra, menor a variabilidade estimada e, consequentemente, maior o peso do estudo na estimao da medida metanaltica M . No caso da medida de efeito ser proveniente de dados binrios (a razo de chances ou o risco relativo) a estimao de M tambm pode ser feita utilizando o mtodo de Mantel-Haenszel. A grande diferena deste mtodo de estimao o clculo da ponderao de cada estudo. No caso onde os estudos envolvidos apresentam tamanhos de amostras pequenos e/ou as taxas de evento estimadas nos grupos so muito baixas, as estimativas das varincias utilizadas na ponderao so muito pobres. Nestes casos o mtodo da mxima verossimilhana (que, como descrito acima, utiliza como ponderao o inverso destas estimativas) no se torna muito adequado sendo prefervel a utilizao do mtodo de Mantel-Haenszel. Nas outras situaes estes dois mtodos produzem resultados muito similares. Ou seja, quando a medida de efeito a razo de chances ou o risco relativo o mtodo de Mantel-Haenszel o mais utilizado. O mtodo de Peto uma alternativa utilizada quando a medida de efeito a razo de chances e um ou mais estudos apresentam zero eventos em pelo menos um dos grupos comparados, o que causaria uma indeterminao no clculo dos efeitos, j que um zero ficaria no denominador da frmula, outra alternativa nestes casos acrescentar 0,5 no nmero de eventos e no eventos de cada grupo e utilizar o mtodo de Mantel-Haenszel (10). O modelo de efeitos aleatrios pressupe que o efeito de interesse no o mesmo em todos os estudos. Considera que os estudos que fazem parte da metanlise formam uma amostra aleatria de uma populao hipottica de estudos. Desta forma, apesar dos efeitos dos estudos no serem considerados iguais eles so conectados atravs de uma distribuio de probabilidade, geralmente suposta normal. Ou seja, o 438

o erro aleatrio do estudo

j, j o

efeito aleatrio de cada estudo j e M a medida metanaltica. No modelo de efeitos aleatrios existe a suposio de que os erros aleatrios tm distribuio normal com mdia 0 e varincia conhecida

2 j

(mesma suposio do modelo de

efeito fixo) e os efeitos aleatrios tm distribuio normal com mdia 0 e varincia desconhecida (que representa a variabilidade da medida de efeito entre os estudos e deve ser estimado). Neste modelo a estimativa pontual para M tambm uma mdia ponderada entre as medidas de efeito de cada estudo. A diferena que a estimativa de tambm influencia na ponderao. Neste modelo tambm vale a relao de que quanto maior o tamanho da amostra maior o peso do estudo na estimao da medida metanaltica M . A estimao da variabilidade entre os estudos ( ) , em geral, produzida utilizando o mtodo descrito por DerSimonian e Laird (11). E, o clculo da ponderao de cada estudo feito utilizando os mtodos do inverso da varincia, Mantel-Haenszel ou Peto (com recomendao anlogo ao caso do modelo de efeito fixo). Comparando as estimativas geradas pelo modelo de efeito fixo com as encontradas atravs do modelo de efeitos aleatrios possvel verificar que os intervalos de confiana produzidos pelo ltimo so, em geral, menos precisos. Heterogeneidade Quando se decide combinar estudos atravs de uma metanlise porque foi feita uma reviso sistemtica e foram selecionados queles estudos semelhantes em relao a caractersticas importantes (caractersticas clnicas e metodolgicas do estudo). Seguindo este princpio parece natural a suposio do modelo de efeito fixo que considera que o efeito de interesse deve ser o mesmo em todos os estudos. Mas existem razes para que os estudos no sejam considerados idnticos quanto ao efeito de interesse. Por exemplo, estudos em que est sendo testada a eficcia de um medicamento, entre eles pode haver diferena nos grupos de pessoas selecionadas, um grupo pode ser mais saudvel em um estudo do que em outro, a faixa etria dos pacientes pode variar de estudo para estudo, a classe social pode ser diferente, entre outros fatores que podem influenciar para que o efeito do tratamento seja diferente entre os estudos.
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Quando isto acontece, ou seja, quando a variabilidade entre os estudos no apenas aleatria, dizemos que os estudos so heterogneos. Na presena de heterogeneidade anlises alternativas como metanlise em subgrupos e metaregresso podem ser consideradas para explicar a variabilidade entre os grupos. Porm, estes tipos de anlise requerem um nmero grande de estudos. Quando este no o caso, o modelo de efeitos aleatrios o recomendado. Portanto, fica evidente que a avaliao sobre heterogeneidade tem papel importante na escolha do modelo de metanlise devendo ser realizada antes desta escolha. As maneiras mais usuais de se verificar a existncia de heterogeneidade em metanlises so pelo teste Q de Cochran ou pela estatstica I de Higgins e Thompson. Nos dois casos a ideia principal definir que a heterogeneidade das medidas de efeito constituda de duas fontes de variao: a verdadeira heterogeneidade e o erro aleatrio. Teste Q de Cochran O teste Q de Cochran apresenta como hiptese nula a afirmao de que os estudos que compem a metanlise so homogneos. O teste baseado no clculo da estatstica Q que calcula uma medida de variao total (estimativa da variao total entre as medidas de efeito). Q dada por

Q ( J 1) 100% Q 2 A estatstica I pode variar de valores neI2 =

gativos at 100%. Quando o valor for negativo ele igualado a 0. O valor p de I equivalente ao valor p de Q . Higgins et al. sugerem uma escala em que um valor de I prximo a 0% indica no heterogeneidade entre os estudos, prximo a 25% indica baixa heterogeneidade, prximo a 50% indica heterogeneidade moderada e prximo a 75% indica alta heterogeneidade entre os estudos. Escolha do modelo A escolha de qual modelo o mais adequado a ser utilizado no trivial. No existe uma regra de escolha, mas alguns critrios devem ser considerados. O modelo de efeito fixo adequado quando acreditamos que o efeito de tratamento idntico entre os estudos, quando o objetivo for estimar um efeito de tratamento para uma populao especfica e no extrapolar para outras populaes. J o modelo de efeitos aleatrios pode ser utilizado quando o pesquisador combina vrios estudos que tm o mesmo objetivo, mas que no foram conduzidos da mesma maneira, por exemplo. Neste caso, possvel extrapolar para outras populaes, o que torna a anlise mais abrangente. Embora o modelo de efeitos aleatrios possa ser prefervel, devido sua maior abrangncia, alguns cuidados devem ser tomados para sua utilizao. Se o nmero de estudos for muito pequeno, a estimativa da varincia entre os estudos no ter uma boa preciso. Para resolver este problema existem vrias opes como, por exemplo, relatar os efeitos separados e no como uma medida resumo, utilizar um modelo de efeito fixo (lembrando das suas limitaes de no fazer inferncias para outras populaes) ou, ainda, utilizar a abordagem Bayesiana, onde a estimativa da varincia entre os estudos pode ser baseada tambm em dados externos aos estudos utilizados. Quanto heterogeneidade, ela ajuda na escolha do modelo, mas no determinante. Esta afirmao ilustrada no exemplo que ser apresentado a seguir. Forest plot
2 2

)2 Q = W j (Y j M
j =1

onde, Wj o peso do estudo j, Yj a medida de efeito do estudo j e M a estimativa para a medida metanaltica. Sob a hiptese nula Q = J 1 . Desta forma o teste faz a diferena entre Q e J 1 cujo resultado indica heterogeneidade, ou seja, quanto maior o valor mais heterogeneidade. O valor p calculado indica se a heterogeneidade significativamente, ou no, diferente de zero. Um problema que o valor de Q varia entre 0 e infinito. Uma deficincia deste teste possuir um baixo poder quando o nmero de estudos que compem a metanlise pequeno. Por outro lado, quando o nmero de estudos muito grande, ele pode detectar uma falsa heterogeneidade (8). Estatstica I
2 2

A estatstica I , proposta por Higgins e Thompson, obtida a partir da estatstica Q do teste de Cochran e do nmero J de estudos envolvidos na metanlise e dada por

A maneira mais usual de apresentar os resultados de uma metanlise o grfico chamado forest plot. Este grfico mostra informaes individuais dos estudos e os resultados da metanlise.

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Para cada estudo o grfico apresenta a medida de efeito e seu intervalo de confiana, sendo que a medida de efeito representada por um smbolo que pode, por exemplo, ser um quadrado, um crculo, ou outra figura dependendo do software. O tamanho deste smbolo proporcional ao peso do estudo na metanlise, quanto maior o peso, maior o tamanho do smbolo da medida de efeito. Tambm exibido em torno da estimativa da medida de efeito uma linha horizontal que o respectivo intervalo de confiana, sendo que quanto maior esta linha, maior a variabilidade dentro do estudo. Metanlise no STATA O STATA um software de estatstica que possui vrios mtodos metanalticos disponveis. As anlises no STATA so feitas atravs de sua linha de comando. Alguns destes comandos devem ser instalados. Para metanlise os comandos disponveis so metan que o comando usado para fazer metanlises, metareg que usado para fazer modelos de metaregresso, metacum que faz metanlises cumulativas e metainf que usado para verificar a influncia individual de um estudo na metanlise (9). No exemplo que ser apresentado, ser utilizado o comando metan. possvel obter maiores informaes sobre os outros comandos citados no menu Help do STATA, clicando em Help, em seguida em Contents e na janela que abrir, em Command digitar o nome do comando que se deseja obter mais informaes. Comando metan do STATA Para instalar o comando metan, abra o STATA e clique no menu Help. Em seguida clique na opo SJ and User-written Programs, na janela que abrir clique em Stata Journal e procure o sj8-1. Clique em sbe24_2 e ento clique no local indicado para instalar. Completada esta sequncia o comando metan estar disponvel no STATA. Depois de instalado o comando metan, possvel obter informaes sobre ele conforme descrito anteriormente. Com o comando metan possvel fazer metanlises utilizando o modelo de efeito fixo ou o modelo de efeitos aleatrios. Opes para medidas de efeito: rr: risco relativo;

or: razo de chances; rd: reduo absoluta do risco; cohen, hedges, glass: so os trs mtodos diferentes de calcular a diferena padronizada entre mdias (5,12); nostandard: diferena absoluta entre mdias. Opes para modelos de efeito fixo: fixed: o default. Ele utiliza o mtodo de Mantel-Haenszel para variveis binrias e o mtodo do inverso da varincia para variveis contnuas; fixedi: utiliza o mtodo do inverso da varincia. Est disponvel apenas para variveis binrias; peto: utiliza o mtodo de Peto para calcular razo de chances. Este tambm est disponvel apenas para variveis binrias. Opes para modelos de efeitos aleatrios: random: utiliza o mtodo de DerSimonian e Laird; randomi: utiliza o mtodo de DerSimonian e Laird para estimar a varincia entre os grupos e o mtodo do inverso da varincia para o clculo das ponderaes. Este no est disponvel para variveis contnuas. Exemplo: comparao de dois grupos com dados contnuos Com o objetivo de exemplificar os conceitos apresentados anteriormente sero utilizados dados de 9 ensaios clnicos randomizados que tm por objetivo comparar dois anestsicos diferentes usados em pequenas cirurgias quanto ao tempo de recuperao dos pacientes. O tempo de recuperao o tempo em minutos contado do momento em que os gases anestsicos so desligados at o momento em que o paciente abre os olhos. Para atender a suposio de normalidade dos dados, os tempos foram transformados para escala logartmica. Os dados deste exemplo foram retirados de Whitehead (3). O nmero total de pacientes submetidos a cada um dos tipos de anestsicos, a mdia do tempo de recuperao e o erro padro de cada grupo so apresentadas na Tabela 1.

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Tabela 1 Tempo (em escala logartmica) de recuperao de pacientes submetidos aos anestsicos A e B
Anestsico A Estudo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 N de pacientes 4 10 17 8 7 11 10 5 14 Mdia 1,141 2,165 1,790 2,105 1,324 2,369 1,074 2,583 1,844 Erro Padro 0,967 0,269 0,795 0,387 0,470 0,401 0,670 0,409 0,848 Anestsico B N de pacientes 5 10 17 9 10 10 12 4 19 Mdia 0,277 1,519 1,518 1,189 0,456 1,550 0,265 1,370 2,118 Erro Padro 0,620 0,913 0,849 1,061 0,619 0,558 0,502 0,934 0,749

Conduzindo a metanlise no STATA Etapa 1: os dados foram digitados no STATA conforme Figura 1. Na coluna estudo esto os nmeros dos estudos, n_a e n_b so o nmero total de pacientes submetidos ao uso do anestsico A e ao anestsico B, respectivamente; M_A e M_B so as mdias do tempo de recuperao (em escala logartmica) dos pacientes submetidos ao uso dos anestsicos A e B e DP_A e DP_B so os erros padres.

Figura 1 Editor de dados do STATA com os dados do exemplo digitados.

Etapa 2: o primeiro passo da metanlise definir a medida de efeito que ser usada. Neste exemplo usaremos a diferena absoluta entre mdias, pois todos os estudos mediram o tempo de recuperao dos pacientes na mesma escala. Etapa 3: nesta etapa o objetivo a escolha do modelo. Na linha de comando digitamos: metan n_a M_A DP_A n_b M_B DP_B, nostandard Lembrando que nostandard a opo para o uso da diferena absoluta de mdias. Os resultados gerados por este comando so de uma metanlise com modelo de efeito fixo e mtodo do inverso da varincia (este o padro do STATA para dados contnuos). Os resultados so apresentados em uma janela do STATA denominada Results e o forest plot em uma janela de grficos que se abrir automaticamente. Como o objetivo desta etapa a escolha do modelo, no so considerados neste momento os resultados apresentados na janela Results e apenas so analisados os resultados da janela de grficos apresentado na Figura 2.

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Figura 2 Forest plot (modelo de efeito fixo) produzido pelo STATA para os dados do exemplo.

Analisando o resultado apresentado pelo STATA na Figura 2 note que, alm do forest plot tambm apresentado o valor da estatstica I ( I = 49,7% - circulado em verde) e o valor p do teste Q de Cochran (valor p = 0,044 - circulado em vermelho). O valor p encontrado (menor que 0,05) indica evidncias estatsticas de heterogeneidade e o valor calculado de I sugere uma heterogeneidade moderada, segundo Higgins. Com base neste resultado a opo escolhida o modelo de efeitos aleatrios. Note, porm, que analisando o forest plot pode-se verificar que o estudo 9 apresenta resultado diferente dos demais. Neste momento o pesquisador poderia desconfiar de que h alguma falha no estudo 9 (digitao de dados com erro, por exemplo) ou que ele tem caractersticas distintas dos demais e que isso passou despercebido pela reviso sistemtica. A ideia investigar porque o estudo 9 apresenta resultado diferente dos demais. No caso de erros eles devem ser corrigidos (a digitao errada, por exemplo, corrigida). No caso de considerar divergncia de alguma caracterstica importante do estudo, o estudo pode ser desconsiderado da anlise (por exemplo, o nico estudo que no duplo cego). Vale salientar que no encontrando evidncias de que o estudo tem caractersticas distintas dos demais, ele no pode ser retirado da metanlise s porque apresentou resultados diferentes. Apenas para verificar o que aconteceria se fosse retirado o estudo 9 da metanlise, foi gerado o forest plot sem ele, conforme apresentado na Figura 3.
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Figura 3 Forest plot (modelo de efeito fixo) produzido pelo STATA para os dados do exemplo sem o estudo 9.

Pode-se perceber com este novo grfico, com a estatstica I e com o valor p que, sem o estudo 9, no h evidncia de heterogeneidade entre os estudos. O prximo passo a escolha do modelo. Primeiro precisa ser tomada a deciso de incluir ou no o estudo 9. No caso de no incluir (porque foi constatado que o estudo 9 apresenta caractersticas distintas dos demais) o modelo de efeito fixo pode ser escolhido. No caso de incluir o estudo 9 pode-se optar pelo modelo de efeito fixo (considerando que o peso do estudo 9 baixo e isto no modificar muito os resultados) ou o modelo de efeitos aleatrios (que ir considerar esta variabilidade causada pela diferena de resultado no estudo 9). Neste exemplo, a opo foi em no retirar o estudo 9 por falta de conhecimento de que ele difere dos demais e utilizar o modelo de efeitos aleatrios pelo fato da heterogeneidade ter sido moderada. Etapa 4: conduzir a metanlise com o modelo escolhido. No caso do modelo de efeitos aleatrios, utiliza-se o comando metan da seguinte maneira: metan n_a M_A DP_A n_b M_B DP_B, nostandard random Um novo forest plot gerado conforme mostra a Figura 4. A diferena dele para o mostrado na Figura 2, que este considera o modelo de efeitos aleatrios, o que faz com que os pesos dos estudos sejam calculados de maneira diferente. Para a interpretao dos resultados da metanlise utiliza-se tambm os resultados apresentados na janela Results que so mostrados na Figura 5.

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Figura 4 Forest plot (modelo de efeitos aleatrios) produzido pelo STATA para os dados do exemplo.

Figura 5 Resultados da metanlise (modelo de efeitos aleatrios) produzido pelo STATA para os dados do exemplo.

Analisando a Figura 5 verifica-se que o STATA mostra, para cada estudo, a diferena absoluta entre mdias (WMD), seu intervalo de confiana (o default 95% de confiana) e o peso atribudo em percentual para cada estudo. A medida metanaltica (circulada em azul) e seu respectivo intervalo de confiana, o valor da estatstica I e o valor p associado tambm so apresentados. Estes resultados so os mesmos apresentados na janela de grficos e j foram analisados anteriormente. Como resultado adicional observa-se a estimativa para , que representa a variabilidade entre os estudos (circulada em laranja). Esta estimativa sempre calculada quando o modelo de efeitos aleatrios utilizado. Seu valor no tem muita interpretao aplicada. Na ltima linha, aparece ainda o teste para a diferena absoluta entre mdias, que tem como hiptese nula WMD=0 (as mdias dos dois tratamentos so iguais). O valor p associado a este teste foi menor do que 0,001 (circulado em amarelo) 444 Rev HCPA 2010;30(4)
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indicando haver evidncias estatsticas de que o tempo mdio de recuperao dos dois anestsicos no o mesmo. Este resultado combinado com o valor da medida metanaltica ( M =0,635) que o tempo de recuperao dos pacientes submetidos ao anestsico A maior (em mdia 0,635 unidades de minuto maior) que o tempo de recuperao dos pacientes submetidos ao anestsico B.

Metanlise no R O R um software estatstico programvel, ele livre e pode ser obtido diretamente do site www.r-project.org. O R possui alguns pacotes bsicos que j vm instalados juntamente com o programa e outros que so colaboraes que o software recebe. Estes devem ser instalados separadamente, como o caso do pacote que ser utilizado neste trabalho chamado metafor que um dos pacotes disponveis atualmente para metanlises. Existem outros pacotes para metanlise no R como meta, metacor e metaMA (13). Para instalar o pacote metafor no R devese digitar o seguinte comando: install.packages(metafor, dencies=T) depen-

Exemplo: comparao de dois grupos com dados contnuos Este exemplo se refere ao mesmo exemplo feito com o STATA, os dados utilizados sero os mesmos apresentados na Tabela 2. Uma maneira de introduzir os dados no R utilizando os comandos listados a seguir.
nA=c(4,10,17,8,7,11,10,5,14) mA=c(1.141,2.165,1.790,2.105,1.324, 2.369,1.074,2.583,1.844) dpA=c(0.967,0.269,0.795,0.387,0.470, 0.401,0.670,0.409,0.848) nB=c(5,10,17,9,10,10,12,4,19) mB=c(0.277,1.519,1.518,1.189,0.456, 1.550,0.265,1.370,2.118) dpB=c(0.620,0.913,0.849,1.061,0.619, 0.558,0.502,0.934,0.749)

esse comando abrir uma janela para escolha do CRAN mirror que o local de onde ser baixado o pacote. Para comear a usar o metafor necessrio carreg-lo no R, o que pode ser feito pelo comando library(metafor) A instalao do pacote feito apenas uma vez, ou seja, nas prximas vezes que abrir o R, o pacote continuar disponvel, mas o carregamento deve ser feito a cada nova utilizao do R. O pacote metafor do R O pacote metafor possui funes para conduzir metanlises no R. Esto disponveis o modelo de efeito fixo e o de efeitos aleatrios. Os mtodos de Mantel-Haenszel e de Peto esto disponveis para modelos de efeito fixo. Alguns grficos como forest, funnel e radial plots tambm podem ser feitos com o pacote metafor. Tambm possvel fazer modelos de meta-regresso com este pacote. O exemplo anterior ser apresentado novamente apenas para mostrar como conduzir uma metanlise no R, por isso sero mostrados apenas os comandos e as sadas do R, pois as concluses so as mesmas.

onde, nA e nB so o nmero total de pacientes submetidos ao uso do anestsico A e ao anestsico B, respectivamente, mA e mB so as mdias do tempo de recuperao (em escala logartmica) e dpA e dpB so os desvios padro dos tempos de recuperao. Para conduzir uma metanlise com modelo de efeitos aleatrios conforme feito no STATA anteriormente, ou seja, utilizando o mtodo de DerSimonian e Laird e a diferena absoluta entre mdias como medida de efeito, o comando no R o seguinte: rma(n1i=nA,n2i=nB,m1i=mA,m2i=mB, sd1i=dpA,sd2i=dpB,measure="MD", method= "DL") O resultado apresentado na Figura 6.

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Figura 6 Resultados da metanlise produzido pelo R para os dados do exemplo.

O forest plot feito com o comando descrito abaixo e o resultado apresentado na Figura 7. forest(rma(n1i=nA,n2i=nB,m1i=mA,m2i=mB,sd1i=dpA,sd2i=dpB,measure="MD", method="DL"))

Figura 7 Forest plot produzido pelo R para os dados do exemplo.

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Metanlise

CONSIDERAES FINAIS Este artigo descreve questes bsicas de uma metanlise tais como: modelo de efeito fixo e de efeitos aleatrios, heterogeneidade entre os estudos e maneiras de apresentar os resultados de uma metanlise. Metanlise uma tcnica estatstica adequada para combinar resultados provenientes de diferentes estudos e que vem sendo muito utilizada na rea da sade, especialmente em pesquisas de avaliao de tecnologias em sade. Atravs deste artigo o leitor tem acesso aos comandos existentes nos softwares STATA e R necessrios para a conduo de uma metanlise. A grande vantagem do R o fato de ser um software livre. Existem outras tcnicas utilizadas em metanlises que no foram abordadas neste trabalho como, por exemplo, abordagem bayesiana, anlise de subgrupo e meta-regresso. As duas ltimas so duas importantes formas de explorar a heterogeneidade, informaes sobre estas tcnicas podem ser vistas em Sutton (7). REFERNCIAS
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4. Yates F, Cochran WG. The analysis of groups of experiments. The Journal of Agricultural Science. 1938;28(4):556-80. 5. Glass GV. Primary, secondary, and meta-analysis of research. Educational Researcher. V. 5, p. 3-8, 1976. 6. Rodrigues CL. Metanlise: um guia prtico. Trabalho de concluso do bacharelado em estatstica UFRGS, 2010. Disponvel em http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/2 4862/000749617.pdf?sequence=1 7. Sutton AJ, Abrams KR, Jones DR, Sheldon TA, Song F. Methods for Meta-Analysis in Medical Research. John Wiley & Sons. 2000. 8. Borenstein M, Hedges LV, Higgins JPT, Rothstein HR. Introduction to Meta-Analysis, John Wiley & Sons, 2009. 9. Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care: Meta-analysis in context. BMJ, 2001. 10. Martinez EZ, MAZIN SC. Modelos Estatsticos em Metanlises. 54 RBRAS, 13 SEAGRO, So Carlos, 2009. 11. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clinical Trials. 1986; 7:177-88. 12. Hedges LV, Olkin I. Statistical Methods for MetaAnalysis. Academic Press. 1985.

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Recebido: 02/10/2010 Aceito: 20/10/2010

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