PROCESSO IRRADIADO POR MICRO-ONDAS PARA PRODUO DE CIDO ACETILSALICLICO (2a FASE) Karla Rene Mello Vidal1; Luiz

Alberto Jermolovicius2; Jos Thomaz Senise2.

1

Aluna de Iniciao Cientifica da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUN-IMT); 2 Professor da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUN-IMT).

Resumo. O presente trabalho descreve a evoluo do sistema analtico de dosagem concomitante de cido acetilsaliclico e cido saliclico por titulometria para cromatografia lquida de alto desempenho e o aprimoramento do reator irradiado por micro-ondas de 2,45 GHz para otimizar sua operao em baixa potncia de micro-ondas e em campos predominantemente eltricos ou magnticos. Foram realizados testes iniciais com a nova configurao do reator de sntese de aspirina incentivada por micro-ondas. No se obtiveram resultadosesperados devido a problemas de metodologia analtica. Introduo No sculo V a.C, Hipcrates, pai da medicina, escreveu sobre um p cido obtido da casca do salgueiro que aliviava dores e diminuia a febre. Este p foi muito citado em textos do Oriente Mdio, Sumria, Egito e Assiria. Em 1828 os farmacuticos franceses Henri Leroux e Raffaele Piria conseguiram isolar o principio ativo da casca, a salicilina ou cido saliclico. A sntese foi atribuda a Felix Hofmann e Arthur Eichengrun em 1897, na Alemanha. Hofmann trabalhava na empresa alem Bayer, e isso fez com que a Aspirina (cido acetilsaliclico) fosse o primeiro frmaco a ser sintetizado e comercializado em forma de tabletes. Hoje em dia um dos remdios mais produzidos no mundo, devido a sua grande versatilidade de aplicao teraputica. O nome Aspirina vem de A acetil e a segunda silaba SPIR faz uma aluso a Spiraea ulmaria nome cientfico da planta de onde pode ser obtido o cido saliclico e por fim IN um sufixo comumente utilizado naquela poca (About.com, 2012). A Aspirina (cido acetilsaliclico) produzida por meio da acilao do cido saliclico com o anidrido actico como descrito na figura 1 a seguir:

Figura 1 Acilao do cido saliclico com anidrido actico. Em pleno sculo XXI, continua-se produzindo aspirina do mesmo modo que em suas primeiras patentes, que por sua vez so a repetio do procedimento de sua descoberta. Atualmente existem dezoito patentes sobre o processo de fabricao do cido acetilsaliclico e a mesma formulao aquecimento eltrico e o mesmo catalisador, cido sulfrico (Aspirina, 2012). A utilizao efetiva das micro-ondas iniciou-se durante a Segunda Guerra Mundial, em sistemas de radar. A grande necessidade do desenvolvimento de sistemas de radar durante a guerra contribuiu para o acmulo de muitos conhecimentos sobre as micro-ondas. A sua utilidade para o aquecimento de materiais foi descoberta em 1946. Engenheiros que

trabalhavam com transmissores de ondas curtas tinham febres durante os experimentos. Percebeu-se que as febres eram causadas pela exposio s micro-ondas. Existe outra verso desta descoberta, em que a barra de chocolate, que se encontrava no bolso do engenheiro, derreteu assim que ele ativou o gerador de ondas curtas (Gallawa, J. C, 2011). Pela figura 2 podemos perceber que, os campos trabalham perpendicularmente. Ou seja, quando chegamos ao maior campo eltrico, atingimos assim o menor campo magntico.

Figura 2 Representao grfica de uma onda eletromagntica polarizada linearmente propagando-se num plano perpendicular a esta folha. Algumas publicaes vem demonstrando que as reaes realizadas por micro-ondas processam-se em menor tempo (Senise e Jermolovicius, 2004). As principais vantagens da utilizao de energia de micro-ondas sobre o aquecimento convencional so que as substncias em uma reao podem absorver energia sem a necessidade de gradientes trmicos com relao a uma fonte quente, pois o aquecimento pelas micro-ondas volumtrico. Isto , o calor gerado no volume em que as micro-ondas penetraram. O aquecimento em microondas segundo alguns autores pode tambem resultar em maiores rendimentos, maiores seletividades e menor decomposio trmica do que no processamento convencional (Sanseverino, 2002). Isto pode ser atribudo a um aquecimento mais efetivo e homogneo, como tambm ao efeito no trmico de desemparelhamento de spins de tomos das molculas reagentes. Quando o campo eltrico aplicado, as molculas que possuem momento de dipolo eltrico, tendem a se alinhar com o campo, figura 3. Quando o campo que provocou a orientao dos dipolos removido, ocorre uma relaxao dieltrica, ou seja, as molculas voltam para seu estado normal dissipando a energia absorvida em forma de calor. Quanto maior for o dipolo mais intensa deve ser a orientao molecular sob a ao do campo eltrico e maior este efeito (Barboza, et al, 2001). J o campo magntico, consegue desemparelhar os spins das molculas, criando assim novas regras de mecanismos, via de regra mais rpidas que as convencionais. Mas este campo no tende a aumentar a temperatura da mesma. Assim resolveu-se comparar o processo de produo de cido acetilsaliclico irradiado por micro-ondas com maior intensidade de campo eltrico com o de maior intensidade de campo magntico.

Figura 3 Induo do campo eletromagntico nas molculas de gua.

Materiais e Mtodos Nesta seo sero descritos os materiais e mtodos utilizados para a acilao proposta. Dosagem de anidrido actico. Tratou-se de determinar a quantidade de anidrido puro presente no frasco a ser utilizado para a anlise. Pesou-se de 1 a 3 g de anidrido actico e completou-se com 50 ml de reagente de morfolina. Este reagente foi feito diluindo-se 22 ml de morfolina destilada em 500 ml de metanol. Essa soluo resultante foi titulada com uma mistura de cido clordrico e metanol. Empregando-se 21 ml de cido clordrico concentrado e 500 ml de metanol. O indicador usado foi constitudo de uma mistura de 1,0 g de amarelo de metila com 0,1g de azul de metileno em 125 ml de metanol (Vogel, 1958). Processo convencional para produo de cido acetilsaliclico. Um balo de fundo redondo 250 mL foi carregado com 10 g de cido saliclico P.A. (procedncia: Rhodia), 15 mL de anidrido actico, previamente dosado, e 4 gotas de cido sulfrico, (procedncia: Casa Americana). A temperatura foi mantida entre 50 e 60 C, por 15 minutos, sob agitao constante (Jermolovicius e Castro, 1998). Foi utilizado um banho de gua com aquecimento eltrico, onde a temperatura foi mantida por meio de um termostato. Utilizou-se um condensador de refluxo total para evitar a perda de volteis. A figura 4 apresenta uma vista do equipamento utilizado na sntese convencional.

Figura 4 Equipamento para o mtodo Convencional Processo com micro-ondas para produo de cido acetilsaliclico. O equipamento utilizado para a sntese sob campo de micro-ondas foi alterado com relao ao utilizado no trabalho do ano anterior (Vidal, 2012), visando obter melhor controle sobre o valor da frequncia de micro-ondas e da potencia aplicada a reao. O grande problema constatado na operao do modelo anterior foi a baixa reprodutibilidade das condies de irradiao por micro-ondas, fato que levava a resultados desconexos. O novo equipamento foi constitudo por um balo de fundo redondo em Pyrex de 250 mL ao qual se conectou um condensador de refluxo total. Este balo foi encerrado em uma cavidade em aluminio, conectada, em uma extremidade, a um gerador de micro-ondas de 2,45 GHz com potncia regulvel at 3 kW e a um curto mvel na outra extremidade. Este curto mvel pode ser posicionado de forma a se obter uma distribuio de campo predominantemente eltrico ou de predominantemente magntico. Entre esta cavidade e o gerador foram intercalados dois circuladores de micro-ondas com a funo de reabaixar a potencia alimentada a cavidade, por meio de um casador de impedncia que descasa o sinal permitindo que um feixe de micro-ondas de baixa potncia seja dirigido a cavidade-reator. Tambem, duas cargas de dissipao para descarte da energia acima necessria para irradiao da reao e a refletida pela cavidade, dois acopladores direcionais para a conexo de medidor de potencia de micro-ondas para medir o valor da potencia alimentada ao reator e refletida durante o processamento. A figura 5 apresenta uma viso desta montagem A temperatura do meio reagente foi monitorada por meio de um sensor de temperatura infravermelho.

Figura 5 Reator de baixa potencia irradiado por micro-ondas de 2,45 GHz. Nesta sntese o balo Pyrex de 250 ml foi carregado 1g de cido saliclico (procedncia: Rhodia), 1,5 ml de anidrido actico, 4 gotas de cido sulfrico concentrado 98%, e completados at 100 ml com cido actico (procedncia Casa Americana). A temperatura do processo foi controlada por um sensor de temperatura infra-vermelho acoplado ao reator irradiado por micro-ondas e mantida entre 50 e 60 C, por variao da potncia de microondas irradiada. O produto de reao foi analisado por HPLC (Kumar e Sawyer, 2003). Dosagem de mistura de cido Acetilsalicilico e cido Saliclico com HPLC (Kumar e Sawyer, 2003). Tratou-se de analisar o produto obtido por ambas as snteses em equipamento de HPLC. As concentraes de cido acetilsaliclico (AAS) e cido saliclico (AS) foram monitoradas por meio de cromatografia lquida de alta eficincia em amostras previamente filtradas em PTFE (0,45 m) por meio de padronizao externa (Agilent 1260 infinity constitudo de bomba quaternria, sistema de injeo automtico, compartimento de coluna termostatizado e sistema de deteco por rede de diodos). Empregou-se uma coluna de fase reversa C-18 (Agilent Nucleosil - 100-5 C18 - 4,0 x 125 mm) e como fases mveis metanol grau CLAE e gua deionizada contendo 0,2% de cido fosfrico (V/V) filtrada em membrana de celulose (0,45 m). O fluxo empregado foi de 0,5 mL min-1. e a coluna foi termostatizada em 30,0 C. A anlise foi efetuada em modo de eluio em gradiente empregando-se uma mistura inicial de 65% de metanol e 35% de gua deionizada contendo 0,2% de cido fosfrico; variando-se a composio da fase mvel para 100% de metanol em 5 minutos, mantendo-se 100% de metanol por 1 minuto, retornando composio inicial de anlise em 7 minutos de anlise e mantendo se essa composio por mais 3 minutos totalizando 10 minutos.

Para isso, o HPLC foi padronizado, um padro de 0,05 g de cido acetilsaliclico. Este foi transferido para um balo volumtrico de 50 ml, dissolvido em soluo de metanol, avolumado e homogeneizado. Analogamente, fez-se o mesmo procedimento para o padro de cido saliclico.

Figura 6 Curva dos padres das amostras de AS e AAS respectivamente. Preparo das amostras para anlise em CLAE. De tempos em tempos houve a coleta de amostras sadas do reator. Em um balo volumtrico de 50 mL adicionou-se o produto da acilao proposta e avolumou-se com metanol.

Figura 7 Curva da amostra em t = 14 min da acilao proposta. Clculo do rendimento. O clculo do rendimento feito a partir das massas molares e da quantidade utilizada dos reagentes, como descrito na equao 3: (3) Onde: MMAAS: massa molar do cido acetilsaliclico (180 g.mol-1); GAAS: massa de cido acetilsaliclico experimental (10 g); MMAS: massa molar do cido saliclico (138,12 g.mol-1). (4) Onde: R: rendimento (%), MT: massa de cido acetilsaliclico (g); produzida (g). Resultados e Disucsso O resultado inicial, no esperado foi que com o reator do trabalho anterior (Vidal, 2012) os resultados se deram desconexos. O campo magntico, que via de regra deveria esquentar menos que o campo eltrico obteve uma temperatura superior ao eltrico, figura 8. Por isso, fez-se necessrio a troca do formato do reator. : massa da amostra

Figura 8 Grfico da evoluo do campo eltrico e magntico em cavidade monomodal Outro resultado obtido foi a implantao de um mtodo analtico instrumental, a cromatografia liquida de alto desempenho, para dosagem concomitante de AAS e AS. Este mtodo muito mais prtico de se realizar que o mtodo via mida adotado antes da disponibilizao deste cromatgrafo. Isto facilita o trabalho de estudo cintico que se far em continuidade a este trabalho. Outro resultado, e este muito importante, foi a alterao do reator irradiado por micro-ondas introduzindo um artifcio para possibilitar a operao em baixas potencias sem a perda de equalidade da irradiao por micro-ondas. Esta alterao permite obter uma boa reprodutibilidade das condies de processamento, e, consequentemente, dos resultados. Concluses As inovaes introduzidas, o uso do HPLC e o novo conceito do reator de baixa potencia permitiro a realizao de estudos cinticos da reao de acilao de cido saliclico por anidrido actico, pois, respectivamente, facilitaram a operao de anlise das amostras e permitiram trabalhar com alta reprodutibilidade. Agradecimentos Os autores agradecem o apoio do Instituto Mau de Tecnologia IMT e da Fundao de Amparo a pesquisa do Estado de So Paulo- FAPESP e a colaborao do professor J.L. Fejfar, I. A. Santana, E. R. de Castro, R. B. do Nascimento e D. Z. Passeti.

Referncias Bibliogrficas About.com. Aspirin. Disponvel em http://inventor.about.com/library/inventors/blaspirin.htm. Acesso em: maro. 2012 Aspirina. Disponvel em <http://www.aspirina.com.br> Acessado em agosto 2012. Council of scientific and industrial research. Green Catalytic Process for the Synthesis of Acetylsalicylic Acid. US 0082592, 2009. Gallawa, J.C., A Brief story of the microwave oven. Disponivel em: em http://www.gallawa.com/microtech/history.html. Acesso em setembro, 2012. Barboza, A. C. R. N.; Cruz, C. V. M. S.; Graziani, M. B.; Lorenzetti, M. C. F.; Sabadini, E.; Aquecimento em forno de micro-ondas/ desenvolvimento de alguns conceitos fundamentais.Quimica Nova, Vol. 24, No 6, 901-904, 2001. Sanseverino, A. M., Microondas em sntese orgnica. 2002. pg 662. Disponvel em < http://www.scielo.br/pdf/%0D/qn/v25n4/10542.pdf>. Acesso em agosto 2012. European patent office. Disponvel em http://worldwide.espacenet.com/ Acesso em: 04 agosto. 2012. Senise, J. T.; Jermolovicius, L. A., 2004. Microwave Chemistry A Fertile Field for Scientific Research and Industrial Applications. J. Microwave and Optoelectronics, 3, pp 97-112. Vogel, A.I.- Elementary Practical Organic Chemistry. Part III: Quantitative Organic Analysis. London: Longmans Green, 1958. 890 p. Ruiz, A. F. A. Mtodo de Dosagem Simultnea de cido Acetilsaliclico e cido Saliclico. Relatrio de Estgio. So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau, 2009. Jermolovicius, L. A.; Schneiderman, B,; Senise, J. T. Alteration of Esterification Kinetics Under Microwaves Irradiation. in: Advances in Microwave & Radio Frequency Processing. Willert-Porada, M. ed, Springer, Alemanha, 2006 (ISBN 3-540-43252-3), cap.5, pp 377-385 Jermolovicius, L. A. e de Castro, E. R. Material de Suporte das Aulas de Laboratrio de Qumica Orgnica I e II.So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau, 1998, pp134 Vidal, K. R. M. Processos irradiados por micro-ondas para a produo de cido acetilsalicilico. Relatrio de Estgio. So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau, 2012. Jermolovicius, L. A., Schneiderman, B., Senise, J. T., Castro, E. R. de. Microwave Synergic Effect on Maleic Anhydride Catalytic Esterification with 2-Ethylhexanol-1. Anais do 2003 International Microwave and Optoelectronics Conference IMOC, setembro de 2003, Foz do Iguau PR, Brasil Jermolovicius, L. A. e de Castro, E. R. Material de Suporte das Aulas de Laboratrio de Qumica Orgnica I e II.So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau, 1998, pp134. Kumar, V e Sawyer M. A Rapid high-perfomance liquid chromatographic method for the simultaneous quantitation of aspirin, salicylic acid and caffeine in effervescent tablets . Journal of Chromatographic Science, Vol. 41, September 2003.