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Asma grave en adultos

Mecanismos, diagnstico y manejo
Ttulo original: The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Stephen T Holgate, Riccardo Polosa. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 78093

Esta revisin se ocupa de los mecanismos, factores de riesgo, diagnstico, historia natural y manejo del asma grave, la cual afecta el 5 a 10% de los pacientes asmticos.

Introduccin La mayora de los pacientes con asma sufren el grado leve a moderado de la enfermedad, la cual se controla bien con una combinacin de frmacos antiinflamatorios, en especial corticosteroides y agonistas de los receptores adrenrgicos 2. Sin embargo, en aproximadamente el 10% de los pacientes, el asma sigue siendo sintomtica a pesar del tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides inhalados y agonistas de los receptores adrenrgicos 2 de accin prolongada. Los pacientes con asma refractaria tienen una gran alteracin de su estilo de vida y hacen un uso desproporcionado de los recursos de atencin mdica (internaciones, visitas sin turno, guardias de urgencia). En 2000, la American Thoracic Society inform las conclusiones consensuadas de especialistas sobre la definicin de asma siguiente criterios mayores y menores. No obstante, Moore y Peters hicieron notar que esa definicin no estuvo sujeta a una evaluacin prospectiva (panel). Al incorporar el uso de atencin mdica en la definicin se pueden identificar los pacientes con mayor morbilidad. Por ejemplo, una internacin previa por asma aumenta 10 veces el riesgo de mortalidad por la misma causa. El asma grave de un nmero de pacientes es eminentemente tratable pero su diagnstico sigue siendo errneo, o se subdiagnostica o recibe un tratamiento inadecuado. La gravedad del asma puede tambin resultar del mal cumplimiento del tratamiento, sobre todo por temor a los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados o dificultades en el uso de los dispositivos para inhalar. Estos factores deben ser controlados antes de hacer el diagnstico de asma refractaria. La supervisin del uso de corticosteroides orales y el tratamiento por un especialista suelen ser suficientes para detectar el tratamiento subptimo y corregir ese problema. Subfenotipos ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 1

----------------------------------------------------------------------------------------------------------La mayora de los casos de asma leve a moderada se asocia con atopa, pero en la mayora de los fenotipos graves y crnicos aparecen otras caractersticas. El asma refractaria es un trastorno heterogneo que puede ser subdividido por sus caractersticas etiolgicas, clnicas, fisiolgicas o fisiopatolgicas. Aunque la mayora de los casos de asma grave comienza en la primera infancia como sibilancias persistentes asociadas con atopa, en general, el asma que comienza en la edad adulta no es alrgica y suele ser mal diagnosticada debido a que posee algunas caractersticas de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. La anatoma patolgica del asma de comienzo tardo es similar a la de la forma alrgica clsica con signos de inflamacin con clulas T-helper-2 y remodelacin tisular en ambas formas de la enfermedad. Estas caractersticas tambin se presentan en el asma infantil desde su inicio, lo cual indica que desde el comienzo, la enfermedad es ms que solo la inflamacin de la va area. El humo del cigarrillo tambin es un factor importante que contribuye con la gravedad del asma, aumentando la resistencia a los corticosteroides y estimulando una respuesta neutroflica intensa. El objetivo principal para clasificar los subfenotipos del asma grave es contar con una gua teraputica y pronstica. Factores que favorecen la gravedad del asma En la mayora de los casos, existen muchos factores responsables del asma de difcil tratamiento. Muchos de los factores de riesgo que contribuyen con la cronicidad de la enfermedad tambin son disparadores del empeoramiento y las exacerbaciones, indicando la existencia de interacciones complejas con el ambiente. Exposicin a factores ambientales Aunque la atopa es menos comn en el asma grave, segn la encuesta European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma (ENFUMOSA), est presente en alrededor del 60% de los pacientes en quienes los alergenos perennes, como los caros del polvo domiciliario, las cucarachas y los hongos (especialmente las especies Aspergillus y Alternaria), son responsables de la progresin de la enfermedad. La aspergilosis alrgica broncopulmonar es un subtipo de asma raro pero importante porque sin tratamiento puede provocar bronquiectasias. Sin embargo, aun en presencia de atopa, el asma grave es menos dependiente de la exposicin a los aeroalergenos, como a otros factores ambientales, como la infeccin y la exposicin a los polutos del aire. La excepcin es el asma ocupacional, la cual puede ser clasificada como dependiente de la inmunoglobulina Epor ej., cido anhdrido, por levadura o de panaderoo no dependiente de la inmunoglobulina Epor ej., por diisocianatos. El asma de comienzo tardo est relacionada con la exposicin ocupacional y ante su sospecha se deben tomar las medidas adecuadas por confirmar este diagnstico, como el monitoreo del flujo pico espiratorio en el ambiente laboral y fuera de l. El humo del cigarrillo tambin provoca asma grave, causando en su evolucin ms sntomas, exacerbaciones ms graves y frecuentes y una declinacin acelerada de la funcin pulmonar basal. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 2

----------------------------------------------------------------------------------------------------------Efectos adversos de los frmacos La va area de los asmticos es altamente dependiente de la estimulacin continua de los receptores adrenrgicos 2 y el resultado de la administracin de bloqueantes puede ser la evolucin hacia el asma grave refractaria a los agonistas de los receptores adrenrgicos 2. El asma es, por lo tanto, una contraindicacin de esta clase de frmacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y la adenosina indicados en las enfermedades cardiovasculares tambin se asocian con deterioro del asma. Sin embargo, la aspirina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son los que presentan los problemas ms comunes y difciles. La intolerancia a la aspirina ha emergido como un factor de riesgo prominente de asma grave tanto en ENFUMOSA como en el estudio TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens). En otro estudio realizado en 500 pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, el 51% requiri corticosteroides orales y el 24% corticosteroides inhalados en los 2 meses previos. En el estudio TENOR, la intolerancia a la aspirina fue un predictor del mayor nivel de obstruccin persistente de la va area. La intolerancia a la aspirina se puede presentar en una trada, con rinitis, rinorrea y asma y se asocia con un exceso de formacin de cisteinil leucotrieno. El asma por intolerancia a la aspirina es cuatro veces menos comn en los nios que en los adultos, aunque en parte podra tener una base gentica con variaciones polimrficas en las enzimas que sintetizan el cisteinil leucotrieno y sus receptores. Aunque son muchos los AINE que pueden desencadenar un empeoramiento del asma en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, esos frmacos estn restringidos a los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa (indometacina, ibuprofeno) porque los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, refecoxib) no presentan estos efectos adversos. Cada vez hay mayor evidencia de que por inhibicin de la ciclooxigenasa-1 desaparece en la va area el efecto protector ejercido por la prostaglandina endgena E2 sobre la generacin de leucotrienos por los mastocitos, eosinfilos y macrfagos. Como sera de esperar, los pacientes con asma por intolerancia a la aspirina suelen responder al tratamiento con antagonistas del receptor de cisteinil leucotrieno como el montelukast. Otros factores que han sido asociados con el asma grave son la apnea obstructiva del sueo y la disfuncin de las cuerdas vocales. Ambos diagnsticos requieren un nivel de sospecha elevado y pruebas fisiolgicas especiales para confirmar su presencia. Psicopatologa El asma grave ha sido siempre asociada con trastornos psicolgicos y psiquitricos, considerados factores de riesgo importantes en relacin con las visitas frecuentes a guardias de emergencia y la mortalidad por asma con depresin, ansiedad, pnico o miedo, y problemas de conducta que afectan en forma adversa el control de la enfermedad. El asma y su psicopatologa pueden potenciarse mutuamente a travs de ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 3

----------------------------------------------------------------------------------------------------------vas psicofisiolgicas directas, la falta de cumplimiento del tratamiento, la exposicin a disparadores del asma y una percepcin reducida de los sntomas asmticos. Factores endocrinos El asma grave es dos a tres veces ms comn en las mujeres que en los hombres, como se demostr en los estudios ENFUMOSA y TENOR. Cuando el asma comienza en la niez, es ms comn en los varones, pero durante el comienzo de la adolescencia, el asma grave predomina en las mujeres, persistiendo esta prevalencia hasta la edad adulta. La mayor prevalencia en el hombre que en la mujer del asma de comienzo en la edad adulta y del asma grave probablemente tenga relacin con factores endocrinos, como lo indica su estrecha asociacin con el ciclo menstrual, mientras que durante el embarazo, el asma suele mejorar, en especial en el segundo y tercer trimestres. Tambin se ha comprobado que existe un polimorfismo gentico del receptor estrognico relacionado con la gravedad de la enfermedad, lo que presta una base gentica a algunos de los efectos endocrinos nombrados. La tirotoxicosis es un factor endocrino bien conocido que provoca el descontrol del asma. La obesidad es un factor de riesgo recientemente reconocido, tanto para el asma como para su gravedad, en especial en las mujeres; como contrapartida, se ha comprobado que el adelgazamiento mejora el control del asma. Por otra parte, en cuanto a la relacin del asma con la obesidad, los factores endocrinos (leptina y otras adipocinas como la adiponectina y la resistina) tambin actan sobre las clulas inmunolgicas e inflamatorias. Comorbilidades La coexistencia de rinitis crnica, poliposis nasal y sinusitis influye en la gravedad del asma. Hay mucha evidencia que demuestra que el tratamiento adecuado de esas enfermedades de las vas areas superiores trae beneficios para el asma a travs de mecanismos no bien conocidos. El concepto de unidad de la va area desarrollado por el grupo ARIA de la OMS ha llamado la atencin sobre la importancia del tratamiento integral del tracto respiratorio en cuanto al manejo del asma. El reflujo gastroesofgico tambin se asocia a menudo con el asma crnica, tanto en adultos como en nios, posiblemente en relacin con la proximidad de los rganos y las conexiones nerviosas. Sin embargo, dicen los autores, mientras que se ha comprobado que el tratamiento del reflujo influye poco sobre el control del asma, los resultados de dos estudios indican que los inhibidores de la bomba de protones en pacientes con reflujo sintomtico mejoran el control del asma en los casos de asma grave. Mecanismos del asma grave Hasta hace bastante poco tiempo se consideraba que todos los casos de asma eran similares, diferencindose solo por la gravedad y, por lo tanto, requiriendo un tratamiento que solo difera en la dosis, la va de administracin o la frecuencia de los corticosteroides y agonistas de los receptores adrenrgicos 2 requeridos. Sin ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 4

----------------------------------------------------------------------------------------------------------embargo, con la identificacin de subfenotipos de asma este concepto pierde certidumbre. Las investigaciones realizadas en los ltimos 20 aos han comprobado la importancia de los mecanismos alrgicos, por la intervencin prominente de un subgrupo de clulas T (denominadas Th2-smil) que producen citocinas y quimiocinas implicadas en la regulacin de la inmunoglobulina E y la maduracin, reclutamiento, imprimacin y activacin de los mastocitos, basfilos y eosinfilos. Las vas alrgicas que contribuyen con la disfuncin de la va area en el asma moderada leve son muy sensibles a los corticosteroides. No obstante, en el asma ms grave, comnmente el perfil inflamatorio se modifica y hay mayor compromiso de los neutrfilos y signos de destruccin tisular y remodelacin de la va area. En el asma grave, la va area tiene el aspecto de una herida crnica con signos de lesin y reparacin del epitelio. Como en cualquier herida, la respuesta a la lesin crea el estmulo necesario para que el mesnquima subyacente participe en el proceso de reparacin. Este proceso se hace a travs de la liberacin de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidrmico (EGF) , el factor de crecimiento transformador (TNF), la amfirregulina, el factor de crecimiento smil ligado a heparina, el factor de crecimiento del queratinocito, el factor de crecimiento de los fibroblastos, los factores de crecimiento smil insulina, los factores de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformacin . En conjunto, estos factores promueven la remodelacin y la vasculognesis. Ante la injuria y el estrs, el epitelio de la va area responde aumentando la expresin de receptores del EGF y disminuyendo las defensas antioxidantes. La alteracin de la funcin epitelial y el aumento de la respuesta mesenquimtica pone de relieve el papel potencial de la unidad trfica epitelio-.mesnquima (UTEM), la cual se asocia con el desarrollo pulmonar y la cronicidad y remodelacin de la enfermedad. Este proceso incluye mayor depsito de matriz en la lmina reticular subepitelial de la membrana basal, la disrupcin de los filamentos de elastina y la deposicin de colgenos de reparacin de los tipos 1, 3, 5 y 6 y de proteoglucanos, en toda la pared de la va area (incluyendo el msculo liso) provocando el engrosamiento y la rigidez de la va area. La relacin entre el engrosamiento y la rigidez de la va area con hiperreactividad se desconoce, aunque las modificaciones que presenta el msculo liso de la va area parecen ser importantes. En el asma grave, los haces espirales de msculo liso aumentan en nmero y tamao y crecen hacia arriba hasta afectar las vas areas superiores (incluyendo la trquea) y, en la periferia, a los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares. Dentro de este nuevo microambiente se modifica la capacidad para reclutar, retener y activar selectivamente a clulas inflamatorias como monocitos, mastocitos y neutrfilos. Por lo tanto, dicen, a pesar de la administracin de dosis elevadas de corticosteroides inhalados y orales, los mastocitos persisten o an aumentan, en especial aquellos que estn dentro o en la vecindad de los haces musculares lisos de la va area; muchas de estas clulas contienen concentraciones elevadas de TNF. En los pacientes que reciben dosis elevadas de corticosteroides inhalados el TNF tambin aumenta en el lavado bronquioalveolar, el lquido y las biopsias de la va ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 5

----------------------------------------------------------------------------------------------------------area, en el nivel del mRNA. Los mastocitos tambin son una fuente importante de interleucina 13, una citocina con potencial para excitar los procesos inflamatorios y de remodelacin. Los factores que mantienen la activacin de la UTEM podran incluir alergenosespecialmente aquellos con actividad biolgica como los derivados de los caros del polvo domiciliario, los hongos y las cucarachasinfecciones virales recurrentes ligadas a las exacerbaciones y, los polutos del aire (de exteriores e interiores, incluyendo el humo del cigarrillo ambiente). Respuesta a los corticosteroides Si la dependencia a los glucocorticoides es importante para el mantenimiento del control del asma, cualquier defecto de esta va podra ser problemtico. El tratamiento con corticosteroides es eficaz solo en el 70% de la poblacin general con asma. En el asma grave, la proporcin de pacientes con menor respuesta a los corticosteroides inhalados y orales es mayor que en los pacientes con asma leve a moderada. Son muchos los mecanismos que se han propuesto para esta refractariedad a los corticosteroides, como la activacin de la citosina proinflamatoria del la proteinocinasa activada por el mitgeno p38 (la cual interfiere con la traslocacin nuclear de los receptores de corticosteroides), la activacin reducida de la acetilacin de una lisina residual en la histona-4 de la cromatina nuclear que produce una reduccin de la activacin de los genes antiinflamatorios y, una mayor expresin de los receptores de corticosteroides que alternan en variantes y sirven como un inhibidor negativo dominante por competencia con la variante funcional completa del GR. Tambin se ha propuesto que las citocinas Th-2 intervienen, en parte, en el asma grave refractaria a los corticosteroides con clulas T CD4+ con menor capacidad de respuesta a la dexametasona para producir la citocina antiinflamatoria interleucina 10 que las clulas de los pacientes sensibles a los corticosteroides. La gentica tambin podra representar un papel en la reduccin de la sensibilidad a los corticosteroides. Remodelacin de la va area Todos los estudios sobre asma grave crnica han identificado un grado de obstruccin fijo del flujo de la va area como una caracterstica distintiva. Sin embargo, dicen los autores, existe un subgrupo de asma grave con vas areas altamente inestables y una hiperreactividad bronquial importante, detectada an luego de la inhalacin de solucin salina isotnica, denominada asma dbil o inestable. Estos pacientes tienen mayor riesgo de broncoconstriccin grave inesperada, lo cual puede ser catastrfico. Los pacientes suelen ser jvenes, mujeres y con mucho componente atpico. A diferencia del asma crnica de difcil tratamiento, se acompaa por una funcin pulmonar basal reducida, parcialmente reversible con agonistas 2 y se acompaa del aumento de los volmenes pulmonares, la reduccin de la capacidad vital y cierto grado de hipoxemia. La tomografa computarizada de alta resolucin muestra vas areas engrosadas que aumentan en proporcin a la gravedad de la enfermedad y son inversamente proporcionales al nivel de hiperreactividad bronquial. Es posible que la ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 6

----------------------------------------------------------------------------------------------------------remodelacin de las vas areas sea un mecanismo de proteccin para protegerlas de la broncoconstriccin repetida. Aunque existen controversias sobre la importancia de la remodelacin de la va area en el asma, los factores que predisponen a una declinacin acelerada de la funcin pulmonar a lo largo del tiempo incluyen el humo del cigarrillo, el sexo masculino, la rinosinusitis concurrente y la eosinofilia persistente del esputo. En un estudio se comprob que el msculo liso de la va area aumenta en cantidad y se torna ms superficial. Estas modificaciones del msculo liso podran ser importantes para la funcin de un gen de susceptibilidad en el asma que codifica la desintegrina A y la metaloproteinasa 33 (ADAM33). ste es un gen nuevo de susceptibilidad asmtica identificado por clonacin posicional, cuyo polimorfismo se asocia no solo con el asma y la hiperreactividad bronquial sino tambin con una declinacin acelerada de la funcin pulmonar en su evolucin en cierto sector de la poblacin, en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, indicando que el ADAM33 interviene en la lesin y reparacin crnicas de la va area. Otras anormalidades asociadas con la gravedad de la enfermedad son la prdida de la retraccin elstica y el aumento de la compliance pulmonar, ambos factores de riesgo de asma casi fatal. La remodelacin de la mayora de las vas areas perifricas y la prdida de los tabiques alveolares pueden favorecer esas anormalidades. A medida que el asma se torna ms grave, aparece otra caracterstica que es la disminucin de la percepcin de disnea, cuyo mecanismo se desconoce. Estos pacientes tienen un riesgo muy elevado de ataque con riesgo de vida. La mayor produccin de moco es otra caracterstica del asma, un problema que adquiere ms importancia en el caso del asma grave. La metaplasia de las clulas caliciformes depende, en parte, de la sealizacin del receptor de EGF dependiente de neutrfilos, y las interacciones con citocinas especficas, especialmente el TNF y la interleucina 13, indican que este componente ignorado del asma es tratable con los nuevos abordajes teraputicos. En el asma grave no solo aumentan las propiedades viscoelsticas del mucus sino tambin la produccin de mucus se extiende hasta las vas areas pequeas donde su efecto sobre la funcin pulmonar parece ser muy importante. Exacerbaciones del asma Las exacerbaciones asmticas son los empeoramientos agudos de la enfermedad, con una duracin de 3 das o ms y la necesidad de atencin de urgencia, con aumento del tratamiento y suspensin de las actividades habituales. El asma grave se caracteriza por 2 o ms exacerbaciones por ao. Hasta el momento, no ha habido mucha dedicacin para conocer las causas de estos cuadros, y se siguen atribuyendo a la exposicin a alergenos o al tratamiento subptimo. Gracias a la disponibilidad de mtodos de deteccin genticos se ha comprobado que la mayora de las exacerbaciones est relacionada con los virus, siendo el ms ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 7

----------------------------------------------------------------------------------------------------------importante el del resfro comn. Las exacerbaciones inducidas por virus ocurren en determinadas pocas del ao y se acompaan por disminucin de la neutrofilia de la va area, son relativamente refractarias a los corticosteroides y conllevan mayor mortalidad por asma. Los pacientes con asma grave no sufren ms episodios virales que los sujetos no asmticos o asmticos con asma leve, pero cuando se infectan, el efecto sobre la funcin de la va area inferior es importante. En los no asmticos, la infeccin de las clulas epiteliales con rinovirus inicia una cascada de sucesos que conduce a la inhibicin de la replicacin viral, la muerte celular programada y, como consecuencia, la eliminacin viral eficaz. Sin embargo, dicen los autores, independiente de la gravedad del asma, esos procesos son defectivos debido a una produccin de interfern deficiente. Estas comprobaciones hacen pensar en la posibilidad de restauracin de la respuesta inmunolgica natural a travs del uso de interfern exgeno inhalado o induciendo una mayor produccin por las clulas epiteliales de la va area asmtica, siendo sta una intervencin teraputica novedosa para prevenir las exacerbaciones graves en los pacientes de mayor riesgo. La deteccin de rinovirus pasados 6 meses de haber sufrido una exacerbacin y la evidencia de infeccin por rinovirus en la infancia, como un predictor importante de disnea persistente, indican que los virus respiratorios tambin podran ser importantes en el origen y la persistencia del asma. Ciertas bacterias tambin se asocian con exacerbaciones del asma, en especial Chlamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae. Su presencia en el esputo y las biopsias de pulmn tambin tiene relacin con la gravedad de la enfermedad y su mala evolucin. A este respecto, la asociacin tan cercana hallada entre el nmero de clulas T CD8+ en la va area, las cuales son una lnea de defensa importante contra la infeccin, y la declinacin a largo plazo de la funcin pulmonar presenta un inters particular. Los polutos del aire exterior tambin afectan las vas areas de los pacientes asmticos; el ozono, las partculas, el dixido de azufre y el xido de nitrgeno estn relacionados con una cantidad mayor de internaciones hospitalarias y atencin de urgencia. Una causa importante de exacerbaciones es un control subptimo del tratamiento y el progreso de la inflamacin de la va area. Bajo estas circunstancias, en el asma moderada a grave, el nivel de eosinofilia en el esputo es muy til, como se demostr en un estudio, en el que la estrategia teraputica dirigida a normalizar la eosinofilia del esputo redujo las exacerbaciones y las internaciones hospitalarias sin la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio adicional. La medicin del xido ntrico espirado tambin se report como un buen marcador de asma refractaria grave con eosinofilia persistente. Inflamacin crnica de la va area Aunque el asma crnica se asocia con eosinofilia de la va area, cuando la enfermedad adopta un fenotipo grave el perfil inflamatorio suele ser diferente, ya que en el esputo aparecen neutrfilos, solos o junto con eosinfilos. En un principio se ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 8

----------------------------------------------------------------------------------------------------------crea que este proceso apareca en respuesta al aumento de los corticosteroides inhalados porque, a diferencia de su efecto proapopttico sobre los eosinfilos, esos frmacos favorecen la supervivencia de los neutrfilos. Sin embargo, dicen los autores, en el asma grave, los neutrfilos tambin se hallan en un estado activado, y las cifras se correlacionan con los ndices de lesin de la va area y la disminucin de la capacidad de respuesta a los corticosteroides. Estas modificaciones pueden ser explicadas por un cambio en el perfil inflamatorio, variando de clulas Th2 a clulas smil Th-1, con mayor expresin de TNF e interfern . La importancia del TNF como citocina multifuncional en el asma refractaria grave ha aumentado luego de haber comprobado Importancia de la va area pequea que el gen de expresin aument 30 veces en las vas areas como as una expresin mayor de TNF por clulas mononucleares circulantes del precursor de membrana, de la enzima segmentadora del TNF y sus receptores p75 y p55, como as la mayor secrecin de TNF soluble, aun en presencia de dosis elevadas de corticosteroides inhalados u orales. Los mecanismos responsables de este cambio en el fenotipo inflamatorio se desconocen, aunque se ha demostrado que el TNF aumenta el nivel de la isoforma del receptor de corticosteroides y tiene efectos mltiples sobre las clulas inflamatorias y estructurales de las vas areas. Existe un grupo de pacientes con asma grave en quienes hay poca evidencia de inflamacin pero que sufren un aumento del msculo liso de la va area (asma pauciinflamatoria). Aunque este hallazgo podra representar la consecuencia irreversible de la inflamacin crnica que se resuelve con corticosteroides, podra tambin representar otro fenotipo de asma grave en el cual la inflamacin no es el cuadro principal. Un aumento del msculo liso de la va area es caracterstico del asma crnica, aunque todava se desconoce cul es su relacin con la inflamacin. Se ha comprobado que en el asma, el msculo liso muestra un fenotipo de secrecin y remodelacin muy anormal, pero al mismo tiempo se comporta de manera diferente de lo normal en su respuesta a los agonistas y relajantes de la contraccin. Un defecto en la capacidad de los corticosteroides para inhibir las clulas musculares lisas de la va area obtenidas por proliferacin, observado en pacientes con asma grave, comprende la mayor expresin de variantes empalmadas ineficaces de la va CCAAT/facilitador de la unin a la protena (en ingls: C/EBP). La importancia del msculo liso de la va area en el asma grave requiere ms investigacin, en cuanto a su papel en la biopatologa y su asociacin con los componentes inflamatorios de la enfermedad.

Los estudios anatomopatolgicos en pacientes fallecidos por asma revelan un compromiso importante de las vas areas perifricas con respuestas inflamatoria, del msculo liso y de remodelacin. Las biopsias transbronquiales han confirmado el compromiso de la va area perifrica en el asma grave, incluyendo los alvolos. Por otra parte, dicen, la distribucin de las clulas inflamatorias tambin vara, presentndose con mayor infiltracin en la regin adventicia y diferentes tipos de clulas inflamatorias, como los mastocitos quimasa positivos (tipo tejido conectivo). ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 9

----------------------------------------------------------------------------------------------------------Debido a que un fenotipo similar de mastocito se halla presente en forma aumentada dentro de los haces de msculo liso de las vas areas mayores, se ha comenzado a considerar a los mastocitos como clulas inflamatorias importantes en el asma crnica. El compromiso extenso de la va area pequea en la enfermedad grave tiene consecuencias importantes para los frmacos de administracin inhalatoria y sistmica y podra explicar la mayor eficacia de las frmulas de corticosteroides que contienen hidrofluoroalcanos. Diagnstico y evaluacin del asma grave Aunque para el diagnstico y la subclasificacin del asma grave se han utilizado los algoritmos ms nuevos, todava ninguno ha sido validado para su uso en la prctica clnica. Sin embargo, aclaran los autores, una serie de pasos fundamentales podra incluir el diagnstico de asma con la evaluacin de los factores subyacentes (subtratamiento y mal cumplimiento del tratamiento) y del fenotipo de asma. Aunque el diagnstico de asma de acuerdo con las normas conocidas es sencillo, sera difcil establecer la presencia de fenotipos en los que existe una obstruccin importante del flujo de la va area, variabilidad diurna y participacin en la enfermedad de las vas areas pequeas. En estos casos, es conveniente determinar la funcin pulmonar, incluyendo los volmenes pulmonares y la evaluacin de la funcin de la va area pequea, la radiografa de trax, la tomografa computarizada y, si el FEV1 basal es mayor de 60% del esperado, es til la estimulacin bronquial con metacolina. Es muy importante la citologa del esputo para la identificacin de eosinfilos y neutrfilos. El xido ntrico espirado es una gua no invasiva til para establecer la inflamacin eosinoflica, pero dado que muchos pacientes todava reciben corticosteroides en la presentacin inicial, los valores pueden ser normales. Hay que tener gran cuidado en excluir la bronquiolitis obliterante, la aspergilosis alrgica broncopulmonar, el sndrome de Churg-Strauss y el cierre paradjico de las cuerdas vocales. La evaluacin del estado atpico, de las vas areas superiores en bsqueda de rinosinusitis y del reflujo gastroesofgico son parte del estudio clnico. De acuerdo con las normas vigentes, la gravedad del asma puede clasificarse en estadios segn el tratamiento clnico instituido. Cuando el paciente todava est recibiendo tratamiento, la gravedad se establece por las caractersticas clnicas presentes y un rgimen teraputico diario. La gravedad de las exacerbaciones asmticas agudas suele ser subestimada por los pacientes, sus familiares y los profesionales de la salud, siendo ste un factor importante que contribuye con la mortalidad. Los factores especficos de mortalidad son el antecedente de ataques con riesgo de vida, una internacin hospitalaria en el ltimo ao, intubaciones previas por asma, psicopatologa, comorbilidades, reduccin o abandono reciente de los corticosteroides y mal cumplimiento del tratamiento prescrito. Manejo del asma grave

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----------------------------------------------------------------------------------------------------------Segn las guas ms usadas, la prevencin terciaria intenta reducir la exposicin a los inductores y disparadores conocidos del mal control del asma. Sin embargo, existe poca evidencia de que el tratamiento de estos factores tenga mucho efecto sobre el control del asma; por ejemplo, aunque se sabe que los alergenos inhalados son importantes en la inflamacin, las estrategias para evitarlos no han dado buenos resultados. El tratamiento estndar del asma grave incluye los corticosteroides inhalados en dosis elevadas, combinados con agonistas 2 de accin prolongada, habitualmente reunidos y administrados en un solo inhalador. Las alternativas son los antagonistas de los receptores del cisteinil leucotrieno y la teofilina de liberacin sostenida. Estos tratamientos tambin pueden agregarse a la terapia combinada. Debido a que los corticosteroides inhalados comienzan a perder su eficacia a medida que se aumenta la dosis por encima de 800-1000 g de equivalentes del dipropionato de beclometasona por da y a que los efectos locales y sistmicos aumentan, se debe tener cuidado con no superar los 2000 g/da, en especial en pacientes de mediana edad o ms. Un corticosteroide nuevo, la ciclesonida, ha mostrado un ndice teraputico mejor pero todava no ha sido aprobado para ser utilizado en dosis elevadas en el asma grave. En los casos que requieren corticosteroides orales, la dosis debe ser lo ms baja posible. Una revisin de la revista Cochrane concluy que el uso de agonistas 2 de accin prolongada permite reducir un 57% los corticosteroides inhalados. Tambin hay mucha evidencia a favor de que el tratamiento adecuado con corticosteroides inhalados reduce significativamente la mortalidad por asma y las internaciones hospitalarias por asma grave. El uso tan difundido de los corticosteroides inhalados en el asma es la explicacin ms probable de la declinacin de la mortalidad observada en los 3 a 5 aos ltimos en varios pases que han puesto en prctica las recomendaciones sobre el asma. Sin embargo, en un estudio europeo realizado en 14 pases, solo el 17% de los pacientes con asma sintomtica persistente utilizaron corticosteroides inhalados diariamente, con mucha variabilidad en su captacin entre los pases. Los efectos de los corticosteroides sobre la remodelacin de la va area y otros aspectos de la historia natural del asma son controvertidos, ya que algunos responden (por ej, la declinacin de la funcin pulmonar), y otros no (la hipertrofia y la hiperplasia del msculo liso). Los tratamientos corticosteroideos con dosis bajas se asocian con metotrexato, ciclosporina A y oro por va oral, pero, en general, tienen efectos limitados y efectos adversos importantes. Los estudios al respecto no son concluyentes. No obstante, para lograr mejores resultados se aconseja ajustar las dosis de metotrexato a la gravedad de los sntomas del paciente. Ante la sospecha de la participacin de C. pneumoniae como factor que interviene en la obstruccin persistente del flujo areo o las exacerbaciones, es eficaz el agregado de macrlidos. El consumo diario de muchos frmacos hace ms complejo el tratamiento y atenta contra la adherencia al mismo. En casos extremos se ha llegado al trasplante pulmonar bilateral con cierto xito. Como sucede con los agonistas 2 de accin corta, tambin se presentan problemas con el uso exagerado de los agonistas 2 de accin prolongada. Un estudio importante por sus resultados comprob que la proporcin de pacientes que reciba agonistas 2 de accin corta como monoterapia ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 11

----------------------------------------------------------------------------------------------------------era elevada como as las muertes en una subpoblacin de afroamericanos cuyo asma era ms grave que en el resto de los sujetos de la poblacin general que participaron en el trabajo. Una explicacin para este hecho es que el aumento de la mortalidad por asma relacionado con el tratamiento tiene que ver con los farmacogenes. En presencia de la variante polimrfica Arg/Arg de adrenorreceptores 2, el tratamiento sistemtico del asma con salbutamol provoca ms el deterioro del control clnico que la mejora observada cuando se trata de la variante Gly/Gly. Otros 2 trabajos demostraron efectos similares del salmeterol, independientemente de si los pacientes reciban corticosteroides inhalados. Estos hallazgos, junto con la menor eficacia de los agonistas 2 de accin prolongada en el asma infantil requiere ms investigacin, en especial desde que se estn desarrollando agonistas 2 de tercera generacin, de accin an ms prolongada. Con respecto al uso de agonistas 2 de accin corta, su mayor uso por los pacientes asmticos debe considerarse un ndice de empeoramiento del control del asma, que requiere el aumento del tratamiento antiinflamatorio. El uso de agonistas 2 de accin corta en dosis elevadas mediante un inhalador o un nebulizador porttil debe quedar reservado para el tratamiento de las exacerbaciones. Otra revisin de Cochrane concluye que hay poca evidencia que avale el uso de anticolinrgicos como parte del tratamiento combinado para las exacerbaciones del asma. La inmunoglobulina humana intravenosa en dosis elevadas es eficaz en algunos pacientes con asma grave dependiente de los corticosteroides y tiene efectos supresores en la inflamacin persistente, pero su costo e inconvenientes impiden la difusin de su aplicacin. La evaluacin y el tratamiento posterior de la rinosinusitis son una parte importante del plan de manejo del asma grave, habindose informado sobre una mejora clnica importante en el control de la enfermedad. El tratamiento del reflujo gastroesofgico con inhibidores de la bomba de protones (lansoprazol, esomeprazol) es beneficioso pero solo en pacientes en los que existen ambas afecciones. Es importante descartar otras comorbilidades, como el adelgazamiento en los asmticos graves que presentan sobrepeso, el desequilibrio hormonal en las mujeres, en las que se ha observado una relacin entre el empeoramiento de la enfermedad y el ciclo menstrual, y el tratamiento de las infecciones fngicas, en especial la aspergilosis alrgica broncopulmonar. La eosinofilia persistente y el compromiso multiorgnico como la mononeuropata multiplex en presencia de asma grave deben hacer sospechar el sndrome de Churg-Strauss, el cual, adems de los corticosteroides orales, requiere tratamiento inmunosupresor. Enfoques teraputicos nuevos Una novedad en el tratamiento del asma alrgica grave que no responde al tratamiento combinado adecuado es el anticuerpo que bloquea la inmunoglobulina G1 monoclonal humanizada. El estudio GOAL (Gaining Optimal Asthma Control) en pacientes con asma incontrolada analiz el efecto de seguir aumentando el tratamiento combinado ----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 12

----------------------------------------------------------------------------------------------------------hasta llegar al control total o alcanzar la dosis de 1000 g de fluticasonasa y comprob que el 38% de los pacientes continu con un control inadecuado. Este porcentaje disminuy al 31% solo despus de haber agregado corticosteroides orales. En una serie de seis trabajos clnicos en fase III de 2548 adultos con asma alrgica grave tratados con el agregado de omalizumab por va subcutnea 2 a 4 veces por semana durante 28-52 semanas, se obtuvieron beneficios, como los expresaron varias mediciones del resultado incluyendo exacerbaciones, sntomas, funcin pulmonar y calidad de vida en relacin con el asma. Sin embargo, solo hubo modificaciones pequeas de la espirometra basal. El omalizumab se indica conforme a la concentracin srica total de IgE (300-700 UI/mL) y el peso corporal. El frmaco alcanza sus efectos no solo eliminando la IgE de la circulacin y los tejidos en forma de complejos pequeos, sino tambin promoviendo la prdida de receptores de IgE de alta afinidad de los mastocitos, basfilos y clulas dendrticas, acompaado por la reduccin de la inflamacin de la va area. La respuesta teraputica pico con omalizumab se alcanza a las 12 a 16 semanas de tratamiento. Dado que solo dos tercios de los pacientes responde al omalizumab, sera necesario hacer una evaluacin ms all de las 16 semanas de tratamiento. Como en otras enfermedades, existe la necesidad de saber si existe el estado de respondedor y no respondedor, con el fin de desarrollar un test sencillo que pueda predecir cules son los pacientes que pueden mejorarse con este tratamiento. Con la evolucin de la enfermedad y una vez alcanzada una gravedad extrema, puede ser til el bloqueo de una citocina Th-1. El fracaso de los corticosteroides inhalados para reducir el TNF y las citocinas derivadas de Th-1 en la va area de los asmticos podra explicar porqu los corticosteroides inhalados tienen efectos limitados en las formas ms graves del asma y es posible que los tratamientos que bloquean el TNF e interfieren con las citocinas derivadas de Th1 puedan representar un avance en el manejo de aquellos pacientes asmticos particularmente resistentes a las modalidades teraputicas ms utilizadas. Considerando que existe una expresin mayor de TNF en las vas areas de los pacientes con asma refractaria grave, un gran adelanto ha sido la demostracin de la eficacia del etanercept, una protena de fusin del receptor de TNF soluble. En dos estudios pequeos se comprobaron resultados muy buenos sobre la hiperreactividad bronquial y la calidad de vida relacionada con el asma, pero sorprende su escasa accin antiinflamatoria. Se cree que la accin principal del etanercept est dirigida hacia el msculo liso de la va area. Otros tratamientos biolgicos en estudio se basan en el interfern , la antiinterleucina 13 y los anticuerpos monoclonales antiCD25 (daclizumab). Los costos potenciales de estos tratamientos modernos realzan la importancia de establecer los subfenotipos del asma, para que puedan ser aplicarlos en los pacientes identificados como ms respondedores a un tratamiento especfico. Conclusiones

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----------------------------------------------------------------------------------------------------------El reconocimiento de que existe un nmero importante de pacientes cuya asma no tiene un control adecuado con los tratamientos convencionales revela una necesidad clnica no satisfecha en esta enfermedad. Con la tendencia creciente actual que tiene el asma infantil, se puede esperar el aumento del asma grave en los adultos. Los autores sostienen que el diagnstico precoz y la subclasificacin de los fenotipos del asma pueden lograr un diagnstico ms correcto y dirigir las intervenciones preventivas y teraputicas en forma ms adecuada y especfica. La aplicacin de tecnologas genticas, farmacogenticas y protemicas para identificar los biomarcadores importantes de asma grave permitir la implementacin de estrategias preventivas y teraputicas personalizadas para cubrir las necesidades individuales de los pacientes. Referencias
1. 2. 3. 4. Bousquet J, Bousquet PJ, Godard P, Daures JP. The public health implications of asthma. Bull World Health Organ 2005; 83: 54854. Barnes N. Most di. cult asthma originates primarily in adult life. Paediatr Respir Rev 2006; 7: 14144. Goddard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity, a I year prospective study. Eur Respir J 2002; 19: 6167. Dolan CM, Fraher KE, Bleecker ER, et al. Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma: a large cohort of patients with severe or di. cult-to-treat asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 3239. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 234151. More WC, Peters SP. Severe asthma: an overview. J Alergy Clin Immunol 2006; 117: 48794. Tough SC, Hessel PA, Ru. M, Green FH, Mitchell I, Butt JC. Features that distinguish those who die from asthma from community controls with asthma. J Asthma 1998; 35: 65765. Harrison BD. Di. cult asthma in adults: recognition and approaches to management. Intern Med J 2005; 35: 54347 Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 14960. Oswald H, Phelan PD, Lanigan A, et al. Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997; 23: 1420. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, Halbert RJ. Misdiagnosis of COPD and asthma in primary care patients 40 years and over. J Asthma 2006; 43: 7580. Humbert M, Menz G, Ying S, et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than di. erences. Immunol Today 1999; 20: 52833. Fedorov IA, Wilson SJ, Davies DE, Holgate ST. Epithelial stress and structural remodelling in childhood asthma. Thorax 2005; 60: 38994. Saglani S, Molyneux C, Gong H, et al. Ultrastructure of the reticular basement membrane in asthmatic adults, children and infants. Eur Respir J 2006; published online April 26. DOI:09031936.06.00056405v1. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Factors associated with persistent air. ow limitation in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 74448. Thompson NC, Spears M. The in. uence of smoking on the treatment response in patients with asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 5763. Pedersen B, Dahl R, Karlstrom R, Peterson CG, Venge P. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide: the impact of smoking. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 151929. Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004; 10:4450. European Network for Understanding Mechanisms of Severe Asthma. The ENFUMOSA cross-sectional European multicentre study of the clinical phenotype of chronic severe asthma. Eur Respir J 2003; 22: 47077. Gibson PG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 18591. Nieves A, Magnan A, Boniface S, et al. Phenotypes of asthma revisited upon the presence of atopy. Respir Med 2005; 99: 34754.

5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14.

15. 16. 17.

18. 19.

20. 21.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 14

----------------------------------------------------------------------------------------------------------22. Malo JL Asthma maybe more severe if it is work-related. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 406 07. 23. Silverman RA, Boudreaux ED, Woodru. PG, Amargo CA Jr. Cigarette smoking among asthmatic adults presenting to 64 emergency departments. Chest 2003; 123: 147279. 24. Sturdy PM, Butland BK, Anderson HR, et al. Deaths certi. ed as asthma and use of medical services: a national case-control study. Thorax 2005; 60: 90915. 25. James AL, Palmer LJ, Kicic E, et al. Decline in lung function in the Busselton Health Study: the e. ects of asthma and cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 10914. 26. Mascia K, Heselkorn T, Deniz YM, Miller DP, Bleeker ER, Borish L. Aspirin sensitivity and the sensitivity of asthma: evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or di. cult-totreat asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 97075. 27. Szezeklik A, Nizankowska, Duplaga M. Natural History of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J 2000; 16: 43236. 28. Sanak M, Szczeklik A. Genetics of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55 (suppl 2): S4547. 29. Szczeklik A, Sanak M. The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur J Pharmacol 2006; 533: 14555. 30. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, et al. Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 914. 31. Yigla M, Tov D, Solomonov A, Rubin AH, Harley D. Di. cult-to-control asthma and obstructive sleep apnoea. J Asthma 2003; 40: 86571. 32. Jain S, Bandi V, O. cer T, Wolley M, Guntupalli KK. Role of vocal cord function and dysfunction in patients presenting with symptoms of acute asthma exacerbation. J Asthma 2006; 43:20712. 33. Barton CA, McKenzie DP, Walters EH, Abramson MJ, The Victorian Asthma Mortality Study Group. Interactions between psychosocial problems and management of asthma: who is at risk of dying? J Asthma 2005; 42: 24950. 34. Nouwen A, Freeston MH, Labbe R, Boulet LP. Psychological factors associated with emergency room visits among asthmatic patients. Behav Modif 1999; 23: 21733. 35. Lehrer P, Feldman J, Giardino N, Song HS, Schmaling K. Psychological aspects of asthma. J Consult Clin Psychol 2002; 36. 70: 691711. 37. Wright AL, Stern DA, Kau. mann F, Martinez FD. Factors in. uencing gender di. erences in the diagnosis and treatment of asthma in childhood: the Tucson Childrens Respiratory Study. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 31825. 38. Brenner BE, Holmes TM, Mazal B, Carmago CA Jr. Relation between phase of the menstrual cycle and asthma presentations in the emergency department. Thorax 2005; 60: 80609. 39. Schatz M. Interrelations between asthma and pregnancy: a literature review. J Allergy Clin Immunol 1999; 158: S33006. 40. Dijkstra A, Howard TD, Vonk JM, et al. Estrogen receptor 1 polymorphisms are associated with airway hyperresponsiveness and lung function decline, particularly in female subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 60411. 41. Luong KV, Nguyen LT. Hyperthyroidism and asthma. J Asthma 2000; 37: 12530. 42. Shore SA, Johnston RA. Obesity and asthma. Pharmacol Ther 2006; 110: 83102. 43. Saint-Pierre P, Bourdin A, Chanez P, Daures JP, Godard P. Are overweight asthmatics more di. cult to control? Allergy 2006; 61: 7984. 44. Sood A, Ford ES, Camargo CA Jr. Association between leptin and asthma in adults. Thorax 2006; 61: 30005. 45. Breciani M, Paradis L, Des Roches A, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 7380. 46. Bachert C, van Cauwenberge P, Khaltaer N, World Health Organization. Allergin rhinitis and its impact on asthma. In collaboration with the World Health Organization. Executive summary of workshop report 710 December 1999, Geneva, Switzerland. Allergy 2002; 57: 84155. 47. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal re. Ux treatment for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2003; 2: CD001496. 48. Coughlan JL, Gibson PG, Henry RL. Medical treatment for re. Ux oesophagitis does not consistently improve asthma control: a systematic review. Thorax 2001; 56: 198204. 49. Littner MR, Leung FW, Ballard ED 2nd, Huang B, Samra NK, Lansoprazole Asthma Study Group. E. ects of 24 weeks of lansoprazole therapy on asthma symptoms, exacerbations, quality of life, and pulmonary function in adult asthmatic patients with acid re. ux symptoms. Chest 2005; 128: 112835.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 15

----------------------------------------------------------------------------------------------------------50. Kiljander TO, Harding SM, Field SK, et al. E. ects of esomeprazole 40 mg twice daily on asthma: a randomized placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 109107. 51. Heaney LG, Robinson DS. Severe asthma treatment: need for characterising patients. Lancet 2005; 365: 97476. 52. Jatakanon A, Uasuf C, Maziak W, Lim S, Chung KF, Barnes PJ. Neutrophilic in. ammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 153239. 53. Hamilton L, Torres-lozano C, Puddicombe SM, et al. Role of the epidermal growth factor receptor in sustaining neutrophil in. ammation in severe asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33: 18. 54. Holgate ST, Davies DE, Lackie PM, Wilson SJ, Puddicombe SM, Lordan JL. Epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 19324. 55. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, et al. Understanding the pathophysiology of severe asthma to generate new therapeutic opportunities. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 496506. 56. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 2000; 14: 136274. 57. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, et al. Superoxide dismutase inactivation in pathophysiology of asthmatic airway remodeling and reactivity. Am J Pathol 2005; 166: 66374. 58. Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease. Respirology 2003; 8: 43236. 59. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchiere F, Davies DE, Puddicombe S. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 9398. 60. Marchac V, Emond S, Mamou-Mani T, et al. Thoracic CT in pediatric patients with di. cult-to-treat asthma. Am J Roentgenol 2002; 179: 124552. 61. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, et al. Parameters associated with persistent air. ow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004; 24: 12228. 62. Sutherland ER, Martin RJ, Bowler RP, Zhang Y, Rex MD, Kraft M. Physiologic correlates of distal lung in. ammation in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 104650. 63. Balzar S, Chu HW, Strand M, Wenzel S. Relationship of small airway chymase-positive mast cells and lung function in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 43139. 64. Howarth PH, Babu KS, Arshad HS, et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005; 60: 101218. 65. Mjaanes CM, Whelan GJ, Sze. er SJ. Corticosteroid therapy in asthma: predictors of responsiveness. Clin Chest Med 2006; 27:11932. 66. Adcock IM, Lane SJ Corticosteroid-insensitive asthma: molecular mechanisms. J Endocrinol 2003; 178: 34755. 67. Rhen T, Cidlowski JA. Anti-in. ammatory actions of glucocorticoids: new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 2005; 353: 17 11123. 68. Hawrylowicz C, Richards D, Loke TK, Corrigan C, Lee T. A defect in corticosteroid-induced IL-10 production in T lymphocytes from corticosteroid-resistant asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 36970. 69. Weiss ST, Lake SL, Silverman ES, et al. Asthma steroid pharmacogenetics: a study strategy to identify replicated treatment responses. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 36467. 70. Ayres JG, Jyothish D, Ninan T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 2004; 5: 4044. 71. Lee YM, Park JS, Hwang JH, et al. High-resolution CT . ndings in patients with near-fatal asthma: comparison of patients with mildto-severe asthma and normal control subjects and changes in airway abnormalities following steroid treatment. Chest 2004;126: 184048. 72. Mitsunobu F, Tanazaki Y. The use of computed tomography to assess asthma severity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 5763. 73. Dijkstra A, Vonk JM, Jongepier H, et al. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006; 61: 10510. 74. Pepe C, Foley S, Shannon J, et al. Di. erences in airway remodelling between subjects with severe and moderate asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 55459. 75. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness.Nature 2002; 418: 42630. 76. Jongepier H, Boezen HM, Dijkstra A, et al. Polymorphisms of the ADAM33 gene are associated with accelerated decline in lung function in asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 35760. 77. van Diemen CC, Postma DS, Vonk JM, Bruinenberg M, Schouten JP, Boezan HM. A disintegrin and metalloprotease 33 polymorphisms and lung function decline in the general population. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 32933. 78. Mauad T, Silva LF, Santos MA, et al. Abnormal alveolar attachments with decreased elastic . bre content in distal lung in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 85762.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 16

----------------------------------------------------------------------------------------------------------79. Int Veen JCCM, Smits HH, Eavensberg AJJ, Hiemstra PS, Sterk PJ, Bel EH. Impaired perception of dyspnoea in patients with severe asthma: relation to sputum eosinophils. Am J Respir Crit Care Med 198; 158: 113441. 80. Casalino-Matsuda SM, Monzon ME, Forteza RM. Epidermal growth factor receptor activation by epidermal growth factor mediates oxidant-induced goblet cell metaplasia in human airway epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 34: 58191. 81. Busse PJ, Zhang TF, Srivastava K, et al. Chronic exposure to TNF-alpha increases airway mucus gene expression in vivo. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 125663. 82. Atherton HC, Jones G, Danahay H. IL-13-induced changes in the goblet cell density of human bronchial epithelial cell cultures: MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase regulation. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003; 285: L73039. 83. Cohn L. Mucus in chronic airway diseases: sorting out the sticky details. J Clin Invest 2006; 116: 306 08. 84. Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993; 307: 98286. 85. Harju TH, Leinonen M, Nokso-Koivisto J, et al. Pathogenic bacteria and viruses in induced sputum or pharyngeal secretions of adults with stable asthma. Thorax 2006; 61: 57984. 86. Wark PA, Johnston SL, Moric I, Simpson JL, Hensley MJ, Gibson PG. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma. Eur Respir J 2002;19: 6875. 87. Grunberg K, Sharon RF, Sont JK, et al. Rhinovirus-induced airway in. ammation in asthma. E. ect of treatment with inhaled corticosteroids before and during experimental infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 109: 3542. 88. Campbell MJ, Cogman GR, Holgate ST, Johnston SL. Age speci. C trends in asthma mortality in England and Wales, 198395: results of an observational study. BMJ 1997; 314: 143941. 89. Corne JM, Marshall C, Smith S, et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002; 359: 83134. 90. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic epithelial cells have a de. cient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005; 201: 93747. 91. King S, Donninger H, Williams Z, et al. Persistence of rhinovirus RNA after asthma exacerbation in children. Clin Exp Allergy 2005;35: 67278. 92. Lemanske RF, Jackson DJ, Gangnon RE, et al. Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 57177. 93. ten Brinke A, van Dissel JT, Sterk PJ, Zwinderman AE, Rabe KF, Bel EH. Persistent air. ow limitation in adult asthma is associated with serological evidence of Chlamydia Pneumoniae infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 44954. 94. Kraft M, Cassell GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in asthma e. ect of clarythromycin. Chest 2002; 121: 178288. 95. van Rensen EL, Sont JK, Evertse CE, et al. Bronchial CD8 cell in. ltrate and lung function decline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 83741. 96. Brunekreef B, Holgate ST. Air pollution and health. Lancet 2002; 360: 123342. 97. ten Brinke A, Zwinderman AH, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Refractory eosinophilic in. ammation in severe asthma: e. ect of parenteral corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 60105. 98. Green R, Brightling CE, NcKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised control trial. Lancet 2002; 360: 171521. 99. Frey U, Brodbeck T, Majumdar A, et al. Risk of severe asthma episodes predicted from . uctuation analysis of airway function. Nature 2005; 438: 66770. 100. Nguyen LT, Lim S, Oates T, Chung KF. Increase in airway neutrophils after oral but not inhaled corticosteroid therapy. Respir Med 2005; 99: 20007. 101. Gibson PJ, Simpson JL, Saltos N. Heterogeneity of airway in. ammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic in. ammation and increased sputum IL-8. Chest 2001; 119: 132936. 102. Wenzel SE, Schwartz LB, Langmack EL, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two in. amatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 100108. 103. Green RH, Brightling CE, Woltmann G, Parker D, Wardlaw AJ, Pavord ID. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identi. cation of a subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticosteroids. Thorax 2002; 57: 87579. 104. Truyen E, Coteur L, Dilissen E, et al. Evaluation of airway in. ammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006; 61: 20208. 105. Erzurum SP. Inhibition of tumor necrosis factor for refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 754 58.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 17

----------------------------------------------------------------------------------------------------------106. Waserman S, Dolovich J, Conway M, Marshall JS. TNF-alpha dysregulation in asthma: relationship to ongoing corticosteroid therapy. Can Respir J 2000; 7: 22937. 107. Webster JC, Oakley RH, Jewell CM, Cidlowski JA. Proin. Amatory cytokines regulate human glucocorticoids receptor gene expression and lead to the accumulation of the dominant negative beta isoform: mechanism for the generation of glucocorticoids resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 686570. 108. Benayoun L, Druilhe A, Dombret MC, Aubier M, Pretolani M. Airway structural alterations selectively associated with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 136068. 109. Howarth PH, Knox AJ, Amrani Y, Tliba O, Panettieri RA Jr, Johnson M. Synthetic responses in airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004; 114 (2 suppl): S3250. 110. An SS, Fabry B, Trepat X, Wang N, Fredberg JJ. Do biophysical properties of the airway smooth muscle in culture predict airway hyperresponsiveness? Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 5564. 111. Roth M, Johnson PR, Borger P, et al. Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoids receptor in asthmatic bronchial smooth muscle cells. N Engl J Med 2004; 351: 56074. 112. Tulic MK, Hamid Q. Contribution of the distal lung to the pathologic and physiologic changes in asthma: potential therapeutic target. Chest 2003; 123 (Suppl 3): 348S55S. 113. Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue in. ammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 150510. 114. Carroll NG, Mutavdzic S, James AL. Distribution and degranulation of airway mast cells in normal and asthmatic subjects. Eur Respir J 2002; 19: 87985. 115. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell in. ltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346: 1699705. 116. Wardlaw AJ, Silverman M, Siva R, Pavord ID, Green R. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 2005; 35: 125462. 117. Miller MK, Johnson C, Miller DP, et al. Severity assessment in asthma: an evolving concept. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 99095. 118. Jang AS, Lee JH, Park SW, et al. Factors in. uencing the responsiveness to inhaled glucocorticoids of patients with moderate-severe asthma. Chest 2005; 128: 114045. 119. Pavord ID, Pizzichini MM, Pizzichini E, Hargreave FE. The use of induced sputum to investigate airway in. ammation. Thorax 1997; 52: 498501. 120. Silko. PE, Lent AM, Busacker AA, et al. Exhaled nitric oxide identi. es the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 124955. 121. de Marco R, Cazzoletti L, Cerveri I, et al. Are asthma guideline goals achieved in daily practice? A population-based study on treatment adequacy and the control of asthma. Int Arch Allergy Immunol 2005; 138: 22534. 122. Woodcock A, Forster L, Matthews E, et al. Control of exposure to mite allergen and allergenimpermeable bed covers for adults with asthma. N Engl J Med 2003; 349: 22536. 123. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. A six part management program. NIH publication number 02-3659. 124. Currie PG, Lee DKC, Srivastava P. Long-acting bronchodilator or leukotriene modi. er as add-on therapy to inhaled corticosteroids in persistent asthma? Chest 2005; 128: 295462. 125. Shah L, Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD001281. 126. Mortimer KJ, Tatters. eld AE. Bene. t versus risk for oral, inhaled and nasal glucocorticosteroids. Immunol Allergy Clin North Am 2005; 25: 52339. 127. Sze. er S, Rohatagi S, Williams J, Lloyd M, Kundu S, Banerji D. Ciclesonide, a novel inhaled steroid, does not a. ect hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in patients with moderate-severe persistent asthma. Chest 2005; 128: 110414. 128. Gibson P, Powell H, Ducharme FJ. Long-acting beta2-agonistsas an inhaled corticosteroid sparing agent for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD005076. 129. Ne. en H, Baena-Cagnani C, Passalacqua G, Canonica GW, Rocco D. Asthma mortality, inhaled steroids, and changing asthma therapy in Argentina (19901999). Respir Med 2006; 100: 143135. 130. Gerdtham U-G, Hertzman P, Jonsson B, Boman G. Impact of inhaled corticosteroids on acute asthma hospitalization in Sweden 1978 to 1991. Med Care 1996; 34: 118898. 131. Janson C, de Marco, S Accordini, et al. Changes in the use of anti-asthmatic medication in an international cohort. Eur Respir J 2005; 26: 104755. 132. Dijkstra A, Vonk JM, Jongepier H, et al. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006 Feb; 61: 10510. 133. Ward C, Walters H. Airway wall remodelling: the in. uence of corticosteroids. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 4348.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 18

----------------------------------------------------------------------------------------------------------134. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD000391. 135. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD002997. 136. Johnston SL, Blasi F, Black PN, et al. The e. ect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med 2006; 354: 1589600. 137. Sturdy PM, Butland BK, Anderson HR, et al. Deaths certi. ed as asthma and use of medical services: a national case-control study.Thorax 2005; 60: 90915. 138. Wirtz HR, Kroegel C, Ca. er P, Bittner H. Bilateral lung transplantation for severe persistent and di. cult asthma. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 170003. 139. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of -agonists and the risk of death or near death from asthma. N Engl J Med 1992;326: 50106. 140. Martinez FD. Safety of long-acting beta agonists: an urgent need to clear the air. N Engl J Med 2005; 353: 263739. 141. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-strati. ed, randomised, placebo cross-over trial. Lancet 2004; 364: 150512. 142. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. Beta-adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 51926. 143. Bisgaard H, Sze. er S. Long-acting b2-agonists and paediatric asthma. Lancet 2006; 367: 28688. 144. Westby M, Benson M, Gibson P. Anti-cholinergic agents for chronic asthma in adults. Cochrane Data Base Syst Rev 2004; 3:CD0033269. 145. Haque S, Boyce N, Thien FC, OHehir RE, Douglass J. Role of intravenous immunoglobulin in severe steroid-dependent asthma. Intern Med J 2003; 33: 34144. 146. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, et al. E. ect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 81015. 147. Vrugt B, Wilson S, van Velzen E, et al. E. ects of high dose intravenous immunoglobulin in two severe corticosteroid insensitive asthmatic patients. Thorax 1997; 52: 66264. 148. Bachert C, Patou J, Van Cauwenberge P. The role of sinus disease in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 2936. 149. Koga T, Oshita Y, Kamimura T, Koga H, Aizawa H. Characterisation of patients with frequent exacerbation of asthma. Respir Med 2006; 100: 27378. 150. Greene R. The radiological spectrum of pulmonary aspergillosis. Med Mycol 2005; 43 (suppl 1): S147 54. 151. Kawakami T, Soma Y, Kawasaki K, Kawase A, Mizoguchi M. Initial cutaneous manifestations consistent with mononeuropathy multiplex in Churg-Strauss syndrome. Arch Dermatol 2005; 141: 873 78. 152. Takigawa N, Kawata N, Shibayama T,et al. Successful treatment of a patient with severe Churg-Strauss syndrome by a combination of pulse corticosteroids, pulse cyclophosphamide, and high-dose intravenous immunoglobulin. J Asthma 2005; 42: 63941. 153. Holgate S, Casale T, Wenzel S, Bousquet J, Deniz Y, Reisner C. The anti-in. ammatory e. ects of omalizumab con. rm the central role of IgE in allergic in. ammation. J Allergy Clin Immunol 2005;115: 45965. 154. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-de. ned asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 83644. 155. Niebauer K, Dewilde S, Fox-Rushby J, Revicki DA. Impact of omalizumab on quality-of-life outcomes in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: 31626. 156. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, et al. E. ects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway in. ammation in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170: 58393. 157. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Bene. ts of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60: 30916. 158. Cazzola M, Polosa R. Anti-TNF-alpha and Th1 cytokine-directed therapies for the treatment of asthma.Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006; 6: 4350. 159. Babu KS, Davies DE, Holgate ST. Role of tumor necrosis factor alpha in asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24: 58397. 160. Russo C, Polosa R. TNF-alpha as a promising therapeutic target in chronic asthma: a lesson from rheumatoid arthritis. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 13542. 161. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor in refractory asthma. N Engl J Med 2006; 354: 697708.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------www.intramed.net Todos los derechos reservados | Copyright 1997-2006 Pgina 19

----------------------------------------------------------------------------------------------------------162. Amrani Y, Chen H, Panettieri RA Jr. Activation of tumor necrosis factor receptor 1 in airway smooth muscle: a potential pathway that modulates bronchial hyper-responsiveness in asthma? Respir Res 2000; 1: 4953. 163. Simon H-U. Cytokine and anti-cytokine therapy for asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6: 11721. 164. Kroegel C, Bergmann N, Foerster M, et al. Interferon-alphacon-1: treatment of three patients with severe corticosteroid asthma. Respiration 2006; 73: 56670. 165. Busse WW, Baker JW, Charous BL, et al. Preliminary safety and e. cacy of daclizumab in the treatment of patients with moderate to severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:S28687. Fuente: AIR Division, Level D Centre Block, Southampton General Hospital, Southampton, Reino Unido; Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica, University of Catania, Catania, Italia Cita: Stephen T Holgate, Riccardo Polosa. The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults. Lancet 2006; 368: 78093 URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=16935689&dopt=Citation Traduccin y resumen objetivo. Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna. Doc. Aut. UBA. Editora Responsable Medicina Interna. Intramed

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