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CONTROLE BIOLGICO DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACUTICOS, CORRELATOS E COSMTICOS - 3 EDIO - 2010 Kaneko, Telma Mary; Pinto, Terezinha de Jesus Andreoli; Pinto, Antonio Carlos F.
Medidas de Toxicidade
SEGURANA
Testes de Toxicidade
Avaliaes efetuadas nas formulaes em desenvolvimento. Candidatos potenciais aos testes: MP e produto acabado dos produtos de higiene pessoal, cosmticos, perfumes, frmacos e materiais de acondicionamento, alm de correlatos (implantveis ou no).
AGUDA SUB-CRNICA CRNICA
24 h
21 dias6 meses
LONGA DURAO
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Principais vias de absoro sistmica: ingesto oral, inalao de vapores ou ps, absoro percutnea Testes realizados:
Administrao oral Aplicao Drmica ou Percutnea Inalao
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Dosagem
PRODUTO
COSMTICOS
Aplicao tpica pele ou ocular Injeo intradrmica ou subcutnea Aplicao intravaginal e intranasal Aplicao na superfcie interna da cavidade oral
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Friedenwald e cols. (1944); Draize e cols. (1944): Transformar observaes qualitativas de efeitos fisiolgicos em medidas objetivas quantitativas. Modificado por Kay e Calandra em 1962.
Draize, J.H., Woodard, G. & Calvery, H.O. (1944) Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J. Pharmacol. and 11 Exp. Therapeutics. 82, 377390.
Avaliao da Toxicidade Aguda com Efeito Local Irritao Primria Mtodo de Draize
Resposta da Pele Formao de Eritema e Escaras Sem eritema Eritema muito leve Eritema bem definido Eritema moderado a severo Severo eritema (vermelho beterraba) a formao de escara (injrias em profundidade) Formao de Edema Sem edema Edema muito leve (pouco perceptvel) Edema leve (bordas de rea bem definida, elevao definida) Edema moderado (Elevao de ~ 1mm) Edema severo (elevao > 1mm ao redor da rea exposta) Valor 0 1 2 3 4
0 1 2 3 4
(Er-Esc) p. int 24h, (Er-Esc) p. int 72h, (Er-Esc) p. abr 24h, (Er-Esc) p. abr 72h, (Ed) p. int 24h, (Ed) p. int 72h, (Ed) p. abr 24h, (Ed) p.abr 72h /8=ndice de Irritao ndice 0 0,04 a 0,99 1,00 a 1,99 2,00 a 2,99 3,00 a 5,99 6,00 a 8,00 Avaliao Sem irritao Pouco perceptvel Leve Branda Moderada Severa
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Requerimentos de vrias autoridades OECD (1981) US FDA (1980) Coelho albino 0.5 mL ou 0.5g 6 Sim Sim US EPA (1989) Coelho albino 0.5 mL ou 500 mg 6 Sim No especif. Japan MAFF (1985) Coelho albino 0.5mL ou 500mg 6 Sim No especif. 4h Min. 3, mx. 14 dias 0.5, 24, 28, 72h + No
Sim No especif.
24h 3 dias
0 e 48h
No
No especif.
Toxicidade Aguda com Efeito Local Ensaios de Irritabilidade Cutnea Ensaios in vitro Corrositex
(barreira membrana colgena) InVitro international
Episkin
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http://www.rsc.org/chemistryworld/News/2007/July/24070701.asp
Clula de Franz
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3Rs
Estatstica da EU: Avaliao toxicolgica regulatria: ~ 10% de todos os animais utilizados; Avaliao de vacinas: ~ 15%; Desenvolvimento e controle de qualidade de medicamentos: ~ 45%; Pesquisa bsica: ~ 30%.
<http://ec.europa.eu/environment/chemicals/lab_animals/reports_en.htm>.
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Irritabilidade ocular
FDA, 1933
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Evoluo do ensaio
Atualmente: ensaio em 1 animal caso efeitos graves so esperados (irritante severo); se no se espera irritabilidade elevada, avaliar em 3 animais.
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Normal
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VALIDATION OF THE BOVINE CORNEAL OPACITY-PERMEABILITY ASSAY AS A PREDICTOR OF OCULAR IRRITATION POTENTIAL. In Vitro Toxicol 1994;7(3):283-90.
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O ideal obtermos dados relacionados vascularizao (Het-Cam), opacidade / permeabilizao (BCOP) e citotoxicidade (MTT, RBC).
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Ensaios in vitro
Para uma predio correta: Mimetizar a cintica de exposio, permitir que material teste seja utilizado na mesma forma fsica do que no ensaio em animais; Utilizao da mesma concentrao que no ensaio animal; Deve permanecer em contato com o material teste pelo mesmo perodo de tempo; A relao dos resultados in vitro devem claramente refletir respostas esperadas in vivo. 33
Ensaios in vitro
In vivo (Draize) EU: sistema de classificao reduzido: R36 (irritante para os olhos), e R41 (risco de dano ocular srio).
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Ensaios in vitro
verdadeiro negativo
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Fototoxicidade Fotossensibilidade Dano celular provocado por ftons Toxicidade local/sistmica devido aplicao do produto em condies de irradiao Fotoalergia Sensibilizao alrgica devido aplicao do produto em condies de irradiao. Aplicao tpica ou sistmica
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Fotoativao
Reao Tipo I ou Tipo II Aes fotodinmicas envolvendo oxignio molecular. Tipo I: no h gerao de oxignio singlete excitado; transferncia de e- leva a gerao de espcies reativas. Interao destas espcies com O2 leva a gerao de espcies reativas de oxignio (superxido). Tipo II: gerao direta de oxignio singlete excitado a partir da transferncia de e do cromforo no estado excitado. Possibilidade de avaliao em ensaios in vitro.
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Quantidade do fotossensibilizador
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Psoralenos
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Psoralenos
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Psoralenos x DNA
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Mtodos com injeo intradrmica da substncia; Desvantagens: cuidado ao extrapolar via real de uso; possvel que alguns materiais no fototxicos possam ser convertidos a materiais txicos por metabolizao de determinados indivduos.
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Ensaio in vivo
Pontuao: Draize.
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Claro
controle (+) 100 g S. Teste controle (+) 100 g S. Teste
In vitro
Saccharomyces cereviseae Halo de inibio do crescimento da levedura
Animal 1 escuro
5 mg
Animal 2 claro
5 mg
8-metoxipsoraleno 0,5 mg
2 mg 8-metoxipsoraleno 0,5 mg
2 mg
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