EL SINDROME DE HOLT-ORAM

Grupo 2

RESUMEN (1, 2, 3) El sindrome de Holt-Oram (HOS), llamado tambin sindrome manocorazn o sindrome ventrculoradio, es un defecto autosomico dominante con penetrancia del !!" #ue causa unas deformidades de los miembros superiores $ varios defectos a nivel cardiaco como sntomas presentes en todos pacientes afectados por esta patolo%a $ #ue $a los caracterizan desde el nacimiento& Ha sido demonstrado #ue el HOS est' producido por una mutacin en el %en ()*+, situado en el brazo lar%o del cromosoma ,#,-& & .umerosas mutaciones (m's de /! $ de diferentes tipos) de esto %en producen codones de stop #ue llevan a la sntesis de proteinas ()*+ troncadas $ no funcionales $ #ue no le permite llevar a cabo su funcion especifica de factor de trascripcion& Ha sido demostrato tambin la relacin entre la locacin de mutaciones defectuosas $ fenotipos clnicos asociados en diferente %rados de %ravedad& 0or e1emplo, un amino'cido cerca del e2tremo 'mino - terminal produce malformaciones cardiacas tal como bradicardia $ soplos3 de otra forma la afectacin del e2tremo carbo2ilo - terminal produce la malformacin de los miembros superiores como 4ipoplasias $ ausencias de la articulacion r'dio-carpo& (odava los efectos producidos no se limitan a estos s%nos patolo%icos si no #ue 4a$ muc4os $ de diferentes tipos& El HOS actualmente no tiene curacin si no el tratamiento de los sintomas mas peli%rosos para la salud 45mana& 6demas de pruebas $ estudio del cariotipo del feto, como acto preventivo, esta patolo%ia es dia%nosticable a traves de una eco%rafia prenatal #ue nos permite descubrir los efectos cardiacos $ es#ueleticos de este sindrome& En este estudio 4emos dado un enfo#ue sobre los aspectos mas conocidos $ estudiados como pueden ser7 el estudio de la 4erencia familiar paterna $ materna, el tratamiento $ la prevencion precoz, los estudios $ los ultimos descubrimientos desde el punto de vista bio#uimico-molecular&

PALABRAS CLAVES Si !ro"# Ho$% Or&", Pu$'&r, Cor&() , Di*p$&*i& &%rio-!i'i%&$, M&$+or"&,io #*, TB-. INTRODUCCI/N (-, +, /, 8) El sindrome de Holt-Oram es un defecto autosomico dominante #ue tiene una incidencia de sobre !!&!!! nacidos, siendo mas frecuente en las ni9as (dato no se%uro), $ #ue lleva malformaciones en los miembros superiores (sobretodo en el radio) $ defectos cardiacos con%enitos& (ambin 4an sido descriptos otros fenotipos $ muc4os de estos presentan anomalias es#ueleticas isoladas o defectos a nivel renal, creneofacial, a2ilares, tra#ueales $ vertebrales& 0or la variabilidad de estos fenotipos la evaluacin de los relativos est' altamente recomendada a pesar de #ue desde el +!" 4asta el :+" de los casos estan producidos por nuevas mutaciones& HISTORIA DE LA EN0ERMEDAD
(-)

El sindrome de Holt-Oram es llamado as por Samuel Oram $ ;ar$ Holt, respectivamente en cardiolo%o in%ls $ su asistente #ue descubrieron 1untos esta patolo%a& En </! describieron una condicin familiar en la cual el defecto septal atrial estaba asociado a malformaciones del dedo pul%ar, del radio $ de la clavicula durante varias %eneraciones familiares& 6 Oram le pareci oportuno poner el apellido de su asitente Holter en cuanto era una mu1er& ALTERACIONES BIO1U2MICAS 3 MOLECULARES
(+, /, 8)

El %en ()*+ es la llave para la produccin de una proteina formada por + : amino'cidos llamada (-bo2 + #ue 1ue%a un papel fundamental en la formacin de los te1idos $ r%anos durante el desarrollo embrional& Esta proteina re%ula la actividad de otro %enes %racias a su capacidad de anclarse en re%iones especificas de 6=.& >racias a esto, la proteina (bo2 + puede ser definida como un factor de trascripcin& 6 lo lar%o de desarrollo embrional, la (-bo2 + activa %enes relacionados en el crecimeinto normal de los miembros superiores pero no de los inferiores& (ambin activa %enes fundamentales para el desarrollo del corazn $, en particular, del septo #ue separa las dos camaras cardiacas $ de las fibras responsables de la conduccin de la si9al de contraccin& El sindrome de Holt-Oram est' producido por una mutacin en el %en ()*+, situado en el

brazo lar%o del cromosoma ,#,-& & ?omo $a 4emos dic4o, un amino'cido cerca del e2tremo 'mino-terminal produce la ma$oria de las malformaciones cardiacas3 por otro lado la afectacin del e2tremo carbo2ilo-terminal produce la malformacin de los miembros superiores sin #ue se vea afectado el desarrollo embriolo%ico de los miembros inferiores& @a analisis molecular 4a identificado m's #ue /! mutaciones diferentes (como, por e1emplo, una traslocacin a nivel del e2n < del cromosoma ,) #ue dan lu%ar a este cuadro clnico #ue est' producido por la alteracin en la estructura tridimensional de la proteina (-bo2 +& 6#u ponemos en la tabla unas de las mutaciones #ue occurren $ #ue llevan en todo caso a la manifestacin de esta enfermedad multisintomatica&

S2NTOMAS 3 SIGNOS CL2NICOS (+, /, 8) @os sntomas #ue caracterizan esta patolo%a son mu$ claros $ facilmente individuables& 6 travs de una atenta e2ploracin clnica $ de unas pruebas complementarias es posible 4acer un dia%nostico $ diri%ir directamente el tratamiento& @os s%nos principales son7 - ;alformaciones en meimbros superiores (uni o bilaterales, mas %raves en el lado iz#uierdo, como aplasia, 4ipoplasia, anomalias del radio $ carpo, fusiones, ausencia del pul%ar, focomelia) - ;alformaciones cardiacas (bradicardia con%enita, pulso irre%ular $ aritmias, fibrillacin atrial, soplos, defecto en los m5sculos interauriculares del septo, s4unt cardiaco, sindrome

de Eisenmen%er)& Estas complicaciones pueden todavia anadirse $ empeorar durante los a9os aumentando de 4ec4o la mortalidad en los pacientes ma$ores& - =isfunciones renales - ?e%uera $ defectos visivos - Sordera $ 4ipoacusia - ;alformaciones seas en vrtebras $ 4uesos ma2ilares DIAGNOSTICO (:, <) Es 5til para un corecto dia%nostico 4acer7 - Aadio%rafia de la mu9eca7 permite ver las disfunciones seas del miembro superior $a mu$ evidente en el simple e2amen fsico& (.)7 la ausencia de anomalias en la articulacin del carpo en el radio pre-a2ial si%nifica la ausencia del sindrome de Holt-Oram)& - Aadio%rafia de tora27 puede detectar un ensanc4amiento de las arterias pulmonares por 4ipertensin polmonar, cardiome%alia o insuficiencia cardiaca con%estiva& - Ecocardio%rafia7 permite ver alteraciones de defectos en la conduccin del impulso cardiaco $ defetos estructurales de la pared del septo& - Estudio %enetico7 permite ver la mutacin puntual a nivel %enetico& 6 causa de la variabilidad de los fenotipos, 4a$ #ue incluir en el e2amen los relativos del paciente&

E1emplo de radio%rafia anteroposterior de las manos en un paciente afecto de HOS3 El meni#ue es 4ipoplasico, el carpo de ambas manos es abnormal pero las anormalidades en la mano iz#uierda sono mas llamativas&

LA IMPORTANCIA DEL ESTUDIO GENETICO

(-)

Es conveniente para los pacientes sospec4ados de tener el sindrome de Holt Oram ser evaluados por cardiolo%os o %enetistas con esperiencia en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares trasmitidas por 4erencia %enetica& Es importante obtener una 4istoria familiar detallada si la enfermedad rapresenta un nueva mutacin o es parte de un sindrome familiar& 0or eso 4a$ #ue considerar la radio%rafia de la mu9eca de los relativos del paciente enfermo para establecer la naturaleza de la malformacion&

@a analisis de la mutacin del %en ()*+ no es disponible en la rutina clinica $ si%ue siendo un tema en estudio en continua actualizacin& Estas sono unas de las caracteristicas de la deteccion de la mutacin del %en7 - @as mutaciones en ()*+ son detectadas en mas o menos el 8+" de los casos de los pacientes #ue responden a los criterios del HOS& - (odavia no esta disponible una relacin fi1a de %enetipos $ fenotipos por lo #ue 4a$ #ue 4acer un estudio especial caso por caso& - @a 4abilidad de deteccion de la enfermedad causada por una mutacin en una familia podria ser permitida por la reimplantacin %enetica en pare1as a las cuales 4a sido dia%nosticado un +!" de ries%o de occurencia en sus 4i1os&

DIAGNOSTICO DI0ERENCIAL

(-)

Ha$ unas enfermedades #ue en unos casos pueden ser confundidas con el HOS o cu$o dia%nostico puede se comprometido7 - =efectos del septo interauricular - 6nomalias cromosomicas - 6nemia de Banconi - Esposicin a terato%enos - Sindrome Cater - Sindrome trombocitopenica con ausencia del radio DIAGNOSTICO PRENATAL 3 PREVENCI/N
( !, )

@a dia%nosis prental es importante para la aconse1ar de manera adecuada, con la opcin de la interrucin de la %estacin si un %rave defecto cardiaco viene di%nosticado en la fase precoz del embrazo, o con el plan de la reabilitacin si la condicin 4a sido dia%nosticada demasiado tarde& 6 lo pesar del 4ec4o #ue 4a$an muc4as publicaciones sobre el sindrome de Holt - Oram sono mu$ poco los casos en los cuales 4ubo una dia%nosis prenatal& En la eco%rafia prenatal 4a$ #ue considerar en el dia%nostico diferencial las condiciones #ue conllevan defectos del radio $ sobretodo el sindrome de trombocitopenia con ausencia del radio, sindrome de Cater, trisomia (Sindrome de =oEn)& Otros defectos de miembro superior tpicos de este sindrome, #ue podrian teoricamente D (Sindrome de 0atau) $ trisomia :

ser dai%nosticados por la eco%rafia, comprenden los pul%ares ausentes, la focomelia, la 4ipoplasia del radio, las anomalias del 4umero, c5bito $ clavicula& En la misma eco%rafia tambien se pueden dia%nosticar los defectos cardiacos de las cuatro camaras a2iales del carazn& En linea %eneral, todos estos parametros se pueden ver $ medir $a desde el se%undo trimestre del embarazo& DATOS SENSIBLES EN EL DIAGNOSTICO PRENATAL
(:)

?omo 4emos dic4o mas arriba, las deformaciones de los miembros superiores $ al%unos defectos cardiacos son caracteristicas del Sindrome de Holt - Oram& El utilizo de los ultrasonidos para el dia%nostico de estas polideformaciones siempre se acompa9a a un atento estudio de la 4istoria familiar $ permite descubrir defectos esporadicos o todavia desconocidos& =e ec4o entre estas anormalidades (frecuencia %lobal !,+D") podemos reconocer7 la mano en forma de clava (frecuencia mu$ escasa !,!!D" ) #ue podemos reconocer con eco%rafia en un D-" de los casos despues de la ,Da semana de %estacin $ en un " de los casos antes de esta fec4a, las anormalidades cardiacas #ue son detectadas en un D+" de los casos despues del la ,Da semana de %estacin $ en un 8" antes de esta fec4a& En toda la literatura scientifica podemos encontrar solamente cinco casos de dia%nostico prenatal del sindrome de Holt-Oram pero todas estan conectadas a un contesto familiar& 0rimer caso reportado7 la paciente esta afectada por Holt-Oram s$ndrome $ tuvo dos embarazos& 6 lo lar%o del primer embarazo la eco%rafia revelF despues de la semana Dsolamente un 4ueso en el antebrazo, cuatro dedos en la mano derec4a, tres en la iz#uierda $ defectos sospec4os en el ventriculo del corazn& Estas anormalidades fueron confirmadas por el analisis del feto muerto prematuramente& Se%undo caso7 a lo lar%o del se%undo embarazo la eco%rafia revelF a la semana - una desviacin en el antebrazo del cuerpo fetal, sin radio, $ tres dedos en las manos& El corazn no fue evaluado& 6 la semana : de %estaccio fue detectado un defecto en el ventriculo septal& 6 causa de la %ravedad de la deformacion fetal $ de la 4istoria familiar el embarazo fue enterrumpido $ las anormalidades fueron confirmadas por la autopsia& (ercer caso7 sospec4ando un sindrome de Holt - Oram despues 4aber descubierto un defecto en el septo atrial, la descripcin de la malformacin del pul%ar fue posible Gsolamente despues un lar%o e2amenH& ?uarto caso7 la e2istencia del s$ndrome de Holt-Oram fue sospec4ada en la semana ,,

de %estacin, cuando fue descubierto un defecto atrio-ventricular $ una diferencia de cuatro milimetros entr lo radios& 6l nacimiento estas anormalidades no fueron confirmadas por la radio%rafia, sin embar%o el pul%ar presentaba un pul%ar en forma de indice& @a deformacin cardiaca se%uia estando presente& Iuinto caso7 un defecto atrial fue detectado en la semana D! de %estacin& 6ntes, a la semana D, la eco%rafia parecio normal como a la semana ,-& El feto naciF a la semna D< de %estacin sin anormalidades es#ueleticas, pero con un defecto cardiaco detectado en la dia%nosis prenatal&

TRATAMIENTO

(-, ,)

@as medidas %enerales #uir5r%icas permiten resolver la ma$or parte de los defectos interatriales $ interventriculares #ue se pueden corre%ir completamente si todava no se 4a desarrollado 4ipertensin pulomonar o insuficiencia cardiaca& - El defecto septal puede ser corre%ido con dispositivos transcateter por via cutanea - @os defectos septales no 4emodinamicamente si%nificativos no necesitan correccin El tratamiento de los si%nos seo depende de la edad del paciente $ de la %ravidad de la malformaciones #ue si%uen la deformacin del miembro superior& - @a aplasia del pul%ar o su parcial e2istencia puede resolverse a travs de la traslacin del ndice por el pul%ar& - 0or la ausencia del entero miembro superior puede utilizarse una protesis completa& ?omo 4a$ disfuciones cardiacas en aconse1able limitar en e1ercicio fsico $ mantener una dieta $ 4idracin corecta& El uso de f'rmacos anticoa%ulantes es e2clusivo de los pacientes #ue tambin presentan ries%o de trombosis pulmonar $ el uso de antiaritmicos para los #ue ten%an fibrilacin atrial&

CASO CL2NICO (+) En este apartado llevamos a la atencin un caso clinico para entender los factores %eneticos $ ambientales en los #uales se puede desarollar el sindrome de HOS7

El paciente (JCK,!) es el #uinto 4i1o de esta familia& En su nacimiento su padre tenia DD a9os $ su madre ,<& El paciente tena tambin cuatro 4ermanos ma$ores entre los + $ los : a9os& El 4ermano ma$or tena una deformacin dactile entre el se%undo $ el tercer dedo del pie& Su padre (JJJK/) tena una sobrina (JCKD) nacida con un fallo cardiaco, a causa de la deformacin de la arteria carotida se muri en el #uirofano a la edad de - a9os& =espues de 8 a9os la mu1er de su 4ermano tuvo un embarazo ectopico con varios abortos& 6l final naciF una ni9a diez a9os mas tarde& (ambin una 4i1a de su 4ermano (JCK !) muriF por causas desconocidas& @a 4istoria paterna no ense9a nada mas&

@a madre del (JJJK,<) tena

paciente un primo

(JJJK 8) #ue 4erediF una enfermedad renal por parte de su madre pero sin tener al%un relativos en comun con la madre del paciente& Habia tambin una enfermedad cardiaca en

unos de los relativos (JCK,,) pero era completamente diferente& Lno de los tios de la madre del paciente (JJK,,) muriF a causa de un demorde cardiaco asociado a cianosis& Otros miembro de los relativos no presentaron al%un tipo de problema& @os relativos de los relativos son desconocidos& E"4&r&(o, &,i"i# %o 5 pri"#r& i +& ,i& !#$ p&,i# %# 6l comienzo del embarazo, el padre pintF la casa con un color venenoso (*$ladecor)& @a madre se infectF con una dermatitis al se2to mes del embarazo& El li#uido amniotico se pinto de verde $ el paciente tuvo un parto rapido& El paciente tena una talla de +D cm $ un peso de D+:! %r& .o se 4icieron misuraciones de la circunferencia de la cabeza& =espues de su nacimiento era visibile la falta del pul%ar de la mano iz#uierda $ un pe#ue9o crecimiento notable en la mano derec4a en lu%ar del pul%ar derec4o& 6l se%undo dia se notF tambin el ruido no natural del corazon paciente& 6l dia 8 el paciente fue visitado en un centro medico& En ese momento fue establecido #ue e2istian varios fallos en la auricula del corazn, en el ventricolo $ en la arteria pulmonar&

.ina pe#uena mientras #ue se ensena la dificultad para escribir en la mano derec4a&

0ul%ar encomplet de la mano derec4a&

?omparacion entre la mano iz#uierda $ derec4a despues de la intervencion #uirur%ica&

El paciente tiene un desarrollo psico-fisico normal en linea con otros individuos de su edad& 6 los seis meses empieza a co%er sus 1u%etes& 0ero a causa de la falta de fuerza

en sus brazos tuvo #ue tratarse con fisioterapia&& a los D meses puede andar& (ambin tiene un crecimiento de dientes, capacidad para 4ablar $ un fuerte interes en la limpieza como los individuos de su edad $ al crecimiento normal& (uvo una operacin #uirur%ica a la mano iz#uierda a los + meses para remplazar el pul%ar con un dedo indice& @a operacion no fue mu$ satisfactoria por la dificultad #ue sur%iF en co%er los ob1etos, dificultad #ue antes no e2istia& ;as adelante le paciente tuvo una 4iperplasia $ una displasia en la espalda $ en la clavicula& El paciente no poda levantar sus brazos por en cima de sus espanda mas de <!M $Ko levantar su pierna por encima de la clavicula& @a falta del ventriculo fue arre%lada por una intervencin #uirur%ica a la edad de <& =espues de esta no 4ubieron mas problemas $ el paciente no tuvo #ue tomar al%un medicamento compensatorio& ?on estos sntomas $ si%nos fue dia%nosticado una displasia auriculo - di%ital& En caso se casara se podrN verificar un cuadro mu$ parecido al arbol numero D de las precedentes %enealo%ia& Esto si%nifa #ue el +!" de sus 4i1os tendran una salud perfecta $ el otro +!" van a ser portadores del %en&

=efectos en las claviculas $ escupulas& Se nota la dificultad en el movimiento de los miembros superiores con los dedos en posicion no doblada& CONCLUSIONES El avanze en el campo medico y tecnologico en este sindrome todava no nos permiten tener un sistema de diagnostico eficaz y definitivo; sin embargo el estudio genetico y el desarrollo de nuevas tecnologias en este campo nos dejan esperar que un dia sea posible obtener mejores resultados y llegar a una posible resolucin de este sindrome patologico.

No obstante el HO es una enfermedad genetica y rara! creemos que no sea un cuadro clinico que comporte una limitacin estricta de los "#bitos y estilo de vida! sobretodo al dejar estables y intactas las capacidades cognitivas y emocionales del paciente que en otras enfermedades se veen afectadas. $o que podemos esperar en un future es la resolucin de las anomalias genticas prenatales tanto en este sindrome como en otras enfermedades que afectan al genoma "%mano. ubrayamos tambi&n la importancia y posibilidad de un continuo y nuevo desarrollo de las protesis adecuadas en este particular cuadro clinico as como la evolucin de las cirurgias cardiacas y f#rmacos relativos a este campo medico.

BIBLIOGRAFIA

) besson ?&(&, )ac4insO$ =&A&, @in A&?&, @evi (&, ElOins P&6&, Soults P&, >ra$zel =&, Qroumpouzou E&, (raill (&6&, @eblanc-StracesOi P&, et al& ;utations in 4uman ()*+ cause limb and cardiac malformation in HoltOram s$ndrome& .at >enet& <<83 +7D!D+& R0ub;edS ,) )asson ?&(&, Huan% (&, @in A&?&, )ac4insO$ =&A&, TeremoEicz S&, Ca%lio 6&, )ruzzone A&, Iuadrelli A&, @erone ;&, Aomeo >&, et al& =ifferent ()*+ interactions in 4eart and limb defined b$ Holt-Oram s$ndrome mutations& 0roc .atl 6cad Sci LS6& <<<3</7,< <,<,-& R0;? free articleS R0ub;edS D) )enson =&T&, Silberbac4 >&;&, Qavanau%4-;cHu%4 6&, ?ottrill ?&, U4an% V&, Ai%%s S&, Smalls O&, Po4nson ;&?&, Tatson ;&S&, Seidman P&>&, et al& ;utations in t4e cardiac transcription factor .Q*,&+ affect diverse cardiac development pat4Ea$s& P ?lin Jnvest& <<<3 !-7 +/8 +8D& R0;? free articleS R0ub;edS -) 4ttp7KKemedicine&medscape&comKarticleK +<< -overvieE +) 4ttp7KKEEE&ncbi&nlm&ni4&%ovKpmcKarticlesK0;?DD-8:-<K /) 4ttp7KKEEE&ncbi&nlm&ni4&%ovKpmcKarticlesK0;?D, -</ K 8) 4ttp7KKEEE&ncbi&nlm&ni4&%ovKpmcKarticlesK0;?D!D/:/DK :) U4an% Q, Sun I&, ?4en% (&O&- Holt-Oram s$ndrome in ?4ina 7 a collective revieE of : cases& 6m Heart P <:/ 3 7 +8,-< <) Br$ns P&0&, )onnet =&, =e Smet @&- Holt-Oram S$ndrome Eit4 associated posta2ial and central pol$dact$l$& Burt4er evidence for %enetic 4etero%eneit$ in t4e Holt-Oram S$ndrome& >enetic ?ounselin% <</ 3 8 7 D,D--& !) Holt ;, Oram S& Bamilial 4eart disease Eit4 sOeletal malformations& )r Heart P& R0;? free articleS R0ub;edS ) )o4m P, Heinritz T, ?rai% 6, Cu1ic ;, EOman-Poelsson );, Qo4l4ase P, et al& Bunctional anal$sis of t4e novel ()*+ c& DDDdel? mutation resultin% in an e2tended ()*+ protein& );? ;ed >enet& ,!!:3<7::& R0;? free articleS R0ub;edS ,) 4ttp7KKEEE&dottor%iuseppedei%iudici&netKnodeK,,+ </!3,,(,)7,D/-,&