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V.

Exemples choisis
1. Virus du sida
Le SIDA a t dcouvert en 1980 en Californie la suite dune pidmie rare dinfection pulmonaire par Pneumocystis carinii (actuellement Pneumocystis jirovecii) chez des hommes homosexuels qui semblaient en bonne sant auparavant. En 1983 le virus sera identifi par les franais Luc Montagnier et Franoise Barr-Sinoussi, et nomm LAV (lymphadenopathy associated virus), tandis que le groupe de Robert Gallo persistera utiliser le nom HTLVIII. Un accord franco-amricain permettra de sentendre sur le nom Human Immunodeficiency Virus (HIV ou VIH en franais).

Virus
Les virus qui causent le syndrome dimmunodficience acquise ou SIDA appartiennent la famille des Retroviridae, genre Lentivirus. Il existe 2 types de virus de limmunodficience humaine (VIH): VIH-1 et VIH-2. Ils ont globalement 42 % de similitude gntique. Les deux virus sont en outre classs en nombreux sous-groupes et sous-types. Le groupe principal parmi les VIH-1 est le groupe M, qui a volu vers de nombreux sous-types et types recombinants. Les lentivirus sont des virus envelopps, possdant 2 molcules dARN monocatnaire identiques (le virus est diplode) associes lenzyme polymrase, transcriptase inverse ou Reverse Transcriptase (RT), qui copie lARN viral en ADN double brin. LADN double brin est ensuite intgr dans le gnome cellulaire, via une seconde enzyme, lintgrase. LADN viral intgr dans le gnome cellulaire porte le nom de provirus. Le gnome des virus VIH-1 et VIH-2 a la structure gnrale du gnome des retrovirus : le provirus (voir plus loin) est flanqu par deux zones rptitives, les LTR (long terminal repeat), il possde les gnes structuraux gag ( group antigen ), pol ( polymerase ) et env ( envelope ), ainsi quun certain nombre de gnes codant pour des protines non-structurales, les plus importantes tant Tat et Rev.

HIV-1,

Z CP
HIV-1

roup Mg F B DH G J A C
Gab C US Cam3

HIV-1 O group

HIV-1 N group

SIV LHOEST SIVSUN SIVMND


GRI VER

SI V SIVSYK

H IV

HIV-2B HIV-2A SIVMM

-2, SI V M M

AG

P Z P.t.t SIV CPZ P.t.s

SAB

TAN

V.1.1. Arbre phylogntique Cette figure illustre le fait que les virus VIH-1 et VIH-2 ont des origines mles celles des SIV simiens et forment plusieurs groupes. Cela indique quils sont issus de plusieurs transmissions du singe lhomme. Le groupe le plus important du VIH-1, responsable de la pandmie actuelle, est le groupe M. Celui-ci sest divis en de multiples types au cours de lvolution chez lhomme. Le type dominant aux EU et en Europe est le type B, bien quen Belgique de nombreux types soient prsents. Les diffrents types ont donn naissance des formes recombinantes appeles CRF (circulating recombinant forms). Le VIH-2 est issu de deux transmissions indpendantes partir dun foyer simien, donnant les groupes A (le plus commun) et B.

SI V

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HIV-1

tat gag pol vif vpu vpr rev env tat LTR nef

LTR

HIV-2

LTR

gag pol

vif

vpr

rev env

nef LTR

vpx

U3

U5

V.1.2. Structure du gnome pro-viral

ARN + diplode RT ARN Rcepteur CD4 Co-rcepteurs CCR-5 CXCR-4

1a
asmique e pl n a br sme opla em Cyt M

1b

Transcriptase inverse + RNAse H


yau No
1c

ARN

ADN ADN

ADN intgr proviral Integrase ARN m 1d


tio Traduc

n Protines

ARNm piss Protase virale


ARN gnomique Assemblage 1e Glycosylation Bourgeonnement Libration

V.1.3. Cycle viral du VIH Pour obtenir les schmas dtaills des diffrentes tapes:

[http://www.virologie-uclouvain.be]

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Le rcepteur principal des VIH est la molcule CD4, prsente la surface de certains lymphocytes T, de monocytes/macrophages et de cellules dendritiques. Ces virus reconnaissent galement des rcepteurs accessoires CCR5 et CXCR4, qui sont des rcepteurs de chimiokines. La liaison avec ces rcepteurs va permettre la fusion entre la membrane du virus (lenveloppe) et la membrane cellulaire. Au dbut de linfection, ce seront surtout les virus reconnaissant le CCR5 (virus R5) qui seront prsents. Ils sont capables de reconnatre prfrentiellement les macrophages et les cellules dendritiques. Les virus reconnaissant le CXCR4 (virus X4), qui sont essentiellement lymphotropes, apparaissent plus tard lorsque linfection volue vers le SIDA. Ces virus X4 induisent des syncytia dans certaines lignes cellulaires et furent appels syncytium inducing (SI). Il existe des virus reconnaissant les deux types de corcepteurs. Ces virus sont appels R5/X4.Les VIH ont comme caractristiques essentielles de dtruire les cellules quils infectent, de possder un grand nombre de gnes rgulateurs et de prsenter une trs grande variabilit gntique. Ils se prsentent comme quasi-espce chez les personnes infectes.

Epidmiologie
http://www.who.int/hiv/fr/ Les VIH sont transmis par le sang et ses drivs, par contact sexuel et par passage de la mre lenfant. Le VIH-1 a une diffusion mondiale et le VIH-2 une diffusion surtout restreinte lAfrique de lOuest. Dans les pays occidentaux les groupes les plus exposs sont les homo- et bisexuels masculins et les toxicomanes par voie intraveineuse. Dans les pays en voie de dveloppement, la transmission htrosexuelle est dominante. La Belgique connat une situation intermdiaire (voir figure)(voir rapport semestriel de linstitut scientifique de sant publique www.iph.fgov.be

V.1.4. Evolution des diagnostics VIH des patients belges par mode probable de transmission (1997-2009) - Source : lISP en novembre 2010. V. EXEMPLES CHOISIS 1. Virus du sida

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Les pays en voie de dveloppement sont de loin les plus touchs. Lallaitement maternel peut permettre la transmission du VIH. Il semble cependant que celle-ci serait plus importante lors dun allaitement mixte (maternel/artificiel) et que lallaitement mixte favorise la survenue de diverses autres maladies infectieuses. Pour cette raison il est actuellement admis que dans les circonstances dun pays en voie de dveloppement il faut recommander un allaitement maternel intgral pendant les 6 premiers mois de vie. Le traitement de la mre dans cette priode rduit fortement la transmission.

Infection humaine

s Pour en savoir + [http://www.virologie-uclouvain.be]


Les VIH sont responsables dun syndrome qui se caractrise par la disparition lente et inluctable des Lymphocytes CD4+, aboutissant au SIDA ou syndrome dimmunodficience acquise, dont la dure dincubation naturelle moyenne est estime 8 ans. La dure dincubation est actuellement fort prolonge grce au traitement. La primo-infection passe souvent inaperue. Dans 30 % des cas elle saccompagne dun syndrome clinique saccompagnant de fivre ou dune maladie ressemblant la mononuclose infectieuse.

Frquence typique des diffrents symptmes lors dune primo-infection symptomatique


Fivre Adnopathie Pharyngite Exanthme Myalgie Diarrhe Mal de tte Nauses et vomissements Hpato-splnomgalie Perte de poids Muguet Symptmes neurologiques 96% 74% 70% 70% 54% 32% 32% 27% 14% 13% 12% 12%

Tableau 1: maladies indiquant un


stade CDC B incluent toute maladie en rapport avec linfection HIV, non incluse dans la dfinition du stade C. Exemples les plus frquents mais non limitatifs Angiomatose bacillaire Candidiase oro-pharynge (muguet) Candidose vulvo-vaginale persistante rpondant mal au traitement Dysplasie cervicale ou carcinome in situ Symptmes constitutionnels (tels que fivre ou diarrhe) persistant plus dun mois Leucoplasie chevelue linguale Deux pousses de zona ou zona affectant plus de deux dermatomes Purpura thrombocytopnique idiopathique Listriose Abcs pelvien Neuropathie priphrique

Les anticorps apparaissent de 3 12 semaines aprs linfection. Ensuite sinstalle un tat de portage asymptomatique. Une varit de symptmes vont survenir aprs un temps variable et traduire la dtrioration clinique et limmunodpression (dans le temps, ceci tait appel AIDS related complex ou ARC) : diarrhe, fivre, amaigrissement, lymphadnopathies. La survenue dinfections opportunistes, du sarcome de Kaposi ou dautres tumeurs malignes, indiquant une diminution des dfenses immunitaires, signe lentre dans le SIDA. Ceci correspond au stade C du CDC amricain (tableau 2 des pathologies apparaissant la demande).

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Dautre pathologies, non indicatives du SIDA, peuvent survenir tels des dysplasies cervicales, des pisodes de zona ou une candidose buccale: elles signent le stade B. (tableau 1 des pathologies apparaissant la demande).

Classification des cas d'infection par VIH Catgories cliniques (cases grises : indication de traitement spcifique anti-VIH) A Nombre de Asymptomatique lymphocytes Lymphadnopathie CD4
Infection aigu VIH > 500/mm > 200 499/mm > 200/mm

Tableau 2 : maladies dfinissant le


stade CDC C (si lies la prsence du VIH ou compliques par la prsence de celui-ci).

B
Symptomatique (ni A ni C) Voir tableau 1

C*
Maladie indicative de SIDA Voir tableau 2

A1 A2 A3

B1 B2 B3

C1 C2 C3

*Un patient entrant dans le stade C y restera mme aprs gurison de sa maladie indicative de SIDA.

Candidiase des bronches, trache, poumons ou sophage Cancer cervical invasif Coccidioidomycose dissmine ou extra-pulmonaire Cryptococcose extrapulmonaire Rtinite par cytomgalovirus Infection par cytomgalovirus affectant dautres organes que le foie, la rate ou les ganglions Encphalopathie lie au VIH ou au virus JC Infection chronique par le virus herps simplex ou atteinte dorgane Histoplasmose, dissmine ou extrapulmonaire Isosporiase intestinale chronique Sarcome de Kaposi (virus herps humain de type 8) Lymphome crbral primaire, Lymphome immunoblastic et lymphome de Burkitt Infection par mycobactries atypiques dissmine ou extrapulmonaire Infection par M. tuberculosis Pneumonie par Pneumocystis jirovecii Pneumonies rcurrentes Septicmies Salmonella rcidivantes Toxoplasmose crbrale

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Lymphocytes CD4

Ag p24

Anticorps anti VIH ARN viral

Ag p24 viral

semaines

annes

Infection

3 sem. 6 sem.

V.1.5. Evolution de linfection. A peu prs 3 semaines aprs une infection apparat lantigne p24 (Ag p24) dans le sang, prcd de quelques jours de lARN viral. Les anticorps sont gnralement prsents endans les 6 semaines. Aprs la phase aigue il y a une longue phase de latence clinique, accompagne dune persistance de lARN viral, dont la concentration (charge virale) descend un plateau plus faible quen phase aigu, pour augmenter nouveau lorsque lvolution vers les manifestations cliniques se fait. Lantigne, dtectable au dbut, devient indtectable ensuite pour rapparatre vers la fin. Les anticorps sont le signe dinfection le plus constant et le plus facilement dcelable, par exemple par ELISA ; ils sont prsents vie. Au cours de lvolution il y a une diminution progressive du taux de lympocytes CD4+.

Sans traitement, les effets physiopathologiques les plus marquants de linfection par le VIH sont lis limmunodficience, le stade SIDA entranant la mort du patient. Depuis la disponibilit de traitements efficaces, lesprance de vie prolonge rendu possible lobservations de manifestations pathologiques non-lies au SIDA. Ces phnomnes sont responsables dune mortalit prcoce des patients positifs par rapport la population gnrale, mme si un traitement antirtroviral efficace est administr. Linfection VIH va perturber lorganisation des tissus lymphodes, particulirement au niveau des muqueuses. La dpltion du nombre de lymphocytes T va entraner une modification de larchitecture tissulaire, et une perturbation de lquilibre entre les populations cellulaires rgulant la rponse inflammatoire. En consquence, le patient infect se trouvera dans un tat dactivation chronique du systme immunitaire, favorisant la rponse inflammatoire par libration de cytokines. La prsence de marqueurs biologiques de linflammation dans le srum sont augments, et on note la prsence de LPS, endotoxine bactrienne : au niveau de la muqueuse digestive, la translocation de bactries de la flore commensale digestive au travers de lpithlium perturb favorise aussi la rponse inflammatoire. Cet tat va favoriser la survenue de complications mtaboliques, incluant un risque accru daccidents cardio-vasculaires, de diabte, dinsuffisance rnale et hpatique, dostoporose et de troubles neurologiques. Le dveloppement de cancers, non-lis au stade SIDA, est galement plus frquent. De faon gnrale, linflammation chronique aura pour effet sur le patient un vieillissement prmatur, comme lattestent la prsence de marqueurs de snscence. Ce concept est repris sous le terme anglo-saxon dinflammaging.
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Diagnostic au laboratoire
Chez ladulte, le diagnostic est srologique et ncessite un test de dpistage (gnralement ELISA) pour la recherche des anticorps puis un test de confirmation (type Western Blot). Le test est gnralement positif dans les 3 6 semaines suivant une contamination et certainement dans les 3 mois. La dtection de lantigne p24 libre circulant dans le plasma ou le srum peut tre intressante en cas de suspicion de primo-infection. Actuellement certains tests de dpistage combinent la recherche danticorps et dantigne p24. Ceci permet un rsultat positif dans les deux trois semaines. Lisolement de virus partir des lymphocytes sanguins priphriques ncessite des conditions de scurit particulires et est peu utilis. La dtection, par PCR, dADN proviral intgr dans les cellules mononucles du sang (lymphocytes et monocytes) est une technique trs sensible et spcifique. Une application importante du dpistage des provirus par PCR est le diagnostic chez lenfant. En effet, celui-ci peut avoir des anticorps maternels jusqu 15 mois, compliquant la dtection srologique de linfection. La quantification dARN viral (on parle de charge virale) par RT-PCR dans le plasma permet de suivre les patients sous traitement. Il est galement possible de rechercher la rsistance du VIH aux produits antiviraux ; la technique la plus utilise dans ce cadre est le gnotypage : par dfinition de la squence nuclotidique codant pour les protines cibles (transcriptase inverse, protase, intgrase) on recherche des mutations entranant la rsistance. Le suivi rgulier de la concentration en lymphocytes CD4+ permet dvaluer ltat du systme immunitaire du patient. En Belgique, il existe un systme de laboratoire de rfrence SIDA (LRS). De tels LRS sont chargs de confirmer tous les diagnostics positifs effectus par les autres laboratoires. Cette confirmation est absolument ncessaire car la valeur prdictive est relativement faible dans notre population, cause de la faible prvalence, et limportance du diagnostic ncessite une sret absolue. Lorsquun patient est trouv positif et que cela a t confirm par un LRS, il est impratif de rpter le test sur un chantillon de sang indpendant avant den aviser le patient, ceci afin dviter toute erreur administrative ou exprimentale. Les LRS sont galement chargs deffectuer les tests de suivi (charges virales et gnotypes).

Prvention
Les mesures prventives prises contre la transmission iatrogne comprennent la dtection des anticorps chez les donneurs de sang, de sperme et dorgane, et Iinactivation des pools plasmatiques utiliss pour la prparation des drivs sanguins. La prvention de la transmission sexuelle implique la promotion des prservatifs et de la fidlit un partenaire sain. Pour tre efficaces, ces mesures doivent tre incluses dans une ducation la sant. Les diffrentes personnes devraient avoir connaissance de leur statut VIH (infect ou non) en cas de comportement risque prsent ou ancien. La large disponibilit de tests de dpistage, que nous connaissons en Belgique, rend cela facile. Pour empcher la transmission de la mre lenfant, lessentiel est de traiter la mre pour diminuer sa charge virale. Le dveloppement dun vaccin est en cours dtude, avec peu de rsultats pour linstant.

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Traitement

ARN + diplode RT ARN Rcepteur CD4 Co-rcepteurs CCR-5 CXCR-4

1
ique plasm e n bra sme opla em Cyt M

ARN Transcriptase inverse + RNAse H


2

yau No

ADN ADN Integrase ARN m


tio Traduc n Protines
4 3

ADN intgr proviral

ARNm piss Protase virale


ARN gnomique Assemblage

Glycosylation Bourgeonnement

Libration

Sites d'activit des diffrents antirtroviraux :


1 2 3 4 Anti CCR-5 T20 / Fuzeon Inhibiteur de la RT analogues nuclosidiques Inhibiteurs de la RT non analogues Inhibiteurs de l'intgrase Inhibiteurs de la protase
V.1.6. Action des mdicaments

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Mdicaments anti-VIH actuellement disponibles ou bientt disponibles en Belgique


Nom gnrique
Abacavir Didanosine (enteric coated) Lamivudine Analogues de nuclosides inhibiteurs de la transcriptase inverse (NRTI) 2 Stavudine Zidovudine Zidovudine + lamivudine Zidovudine + lamivudine + abacavir Abacavir + lamivudine Emtricitabine Analogue de nuclotide (NtRTI) 2 NNRTI 2 Efavirenz Nevirapine Etravirine Rilpivirine Lersivirine Saquinavir Inhibiteurs de la protase (PI) 4 Indinavir Nelfinavir Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Amprenavir Fos-amprenavir Atazanavir Tipranavir Darunavir/ritonavir Inhibiteur de fusion 1 Antagoniste du CCR-5 1 Inhibiteur de lintgrase 3 Combinaison de produits de diffrentes classes Raltegravir Elvitegravir Dolutegravir Tenofovir + emtricitabine Tenovovir + Emtricitabine + Efavirenz Truvada Isenstress RAL (EVG)* (S-GSK 1249572)* TDF + FTC TDF+FTC+EFV Maraviroc Celsentri MVC Enfuvirtide Invirase Crixivan Viracept Norvir Kaletra Agnrase Telzir Reyataz Aptivus Prezista Fuzeon Stocrin Viramune Intelence EFV NVP ETV (TMC-278)* (UK-453061)* SQV IDV NFV RTV RTV/LPV AMP Fos-AMP ATZ TPV DRV T20 Tenofovir disoproxal fumarate

Nom commercial
Ziagen Videx et Videx EC Epivir Zerit Retrovir Combivir Trizivir Kivexa Emtriva

Abrviation
ABC ddI 3TC d4T ZDV (AZT) ZDV + 3TC

ZDV+3TC+ABC

ABV+3TC FTC

Viread

TDF

Atripla

* en dveloppement avanc, mise sur le march future probable. Ces molcules notes * nont pas encore de nom commercial.

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Historiquement, la premire approche utilise dans le traitement de linfection par le virus du SIDA a t le dveloppement de molcules capables dinterfrer avec le fonctionnement de la transcriptase inverse, une enzyme ncessaire pour la rplication virale, absente des cellules non-infectes. LAZT ou Zidovudine, inhibiteur de la RT, est la premire molcule ayant dmontr son efficacit, en allongeant la dure de survie des patients atteints de SIDA. Ensuite dautres inhibiteurs nuclosidiques de la RT (NRTI) ont t dvelopps, suivis dinhibiteurs non nuclosidiques de la RT (NNRTI) et dinhibiteurs de la protase (PI). Un cas particulier est le tenofovir, un analogue de nuclotide (NtRTI), qui est un phosphonate, mimant un ribose monophosphate. Dans le traitement actuel, on associe demble 3 ou 4 antiviraux (Highly Active AntiRetroviral Therapy = HAART ; ou combined AntiRetroviral Treatment = cART). La combinaison de dpart inclut toujours des NRTI (ou NtRTI) associs un NNRTI ou un PI. En 2003 un inhibiteur de la fusion des membranes par interfrence avec la glycoprotine transmembranaire du virus est entr en pratique clinique (T20 ou Fuzeon). Cest un produit utilis en dernier recours car il nexiste que sous forme injectable. Une autre approche actuelle est lutilisation de produits bloquant le co-rcepteur ncessaire la fusion des membranes, le CCR5. Lutilisation de ce dernier produit est limite linhibition des virus R5. La dernire approche ayant men de nouveaux mdicaments, est le blocage de lintgrase, enzyme ncessaire lintgration de lADN proviral dans lADN chromosomique de la cellule (Fig. V.1.6). Le traitement antirtroviral va permettre larrt de la rplication virale, qui sera matrialis par une charge virale indtectable dans les prlvements sanguins. En consquence, le systme immunitaire du patient va pouvoir se reconstituer, ce qui se mesurera en clinique par une hausse progressive du nombre de lymphocytes CD4 circulants. Nanmoins, plusieurs difficults sont lies au traitement : - des effets secondaires toxiques sont lis lusage de ces molcules, entranant parfois des complications mtaboliques ou neurologiques, ainsi que nombreuses interactions mdicamenteuses; - ladhrence du patient au traitement doit tre maximale si on veut maintenir labsence de rplication virale, adhrence qui peut tre compromise par les effets secondaires ou le nombre important de mdicaments prendre chaque jour; - des souches virales rsistantes aux antirtroviraux vont apparatre : lorsquun virus se rplique en prsence dun traitement qui ne serait pas parfaitement efficace ou imparfaitement suivi, on assiste une slection des souches rsistantes. Les nouvelles molcules ont permis aujourdhui de rduire les toxicits, de rduire le nombre de prises par jour, et elles ont t conues de telle sorte quelles soient actives sur les souches rsistantes aux mdicaments de premire gnration. Mais comme le traitement du VIH est devenu efficace pour contrler la maladie sur le long terme, le problme clinique de beaucoup de patients est dornavant domin par les effets secondaires du traitement administr vie, la gestion des complications mtaboliques lies linfection, et par la co-volution dune infection chronique concomitante telle lhpatite B ou lhpatite C. La survenue des complications dfinies plus haut restent donc dactualit, mme avec les traitements les plus rcents.

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Les recommandations dusage en Europe pour linstauration dun traitement antirtroviral, et la gestion de ses complications, sont disponibles sur le site www.eacs.eu la rubrique guidelines. Actuellement, linitiation dun traitement est recommande sous le seuil de 350 CD4 par mm3 de sang, et peut-tre considre sous 500 CD4/mm3. Le traitement antirtroviral peut aussi tre envisag comme un moyen de prvention de la transmission du virus. Chez la femme enceinte sropositive VIH, le traitement administr durant le troisime trimestre de la grossesse diminue fortement la probabilit de transmission du virus lenfant. Si la charge virale plasmatique de la mre est indtectable, cest--dire que la rplication du virus est parfaitement contrle par le traitement, le risque de transmission se rapproche de 0 contre 30% environ sans traitement. De mme, dans la population gnrale, le risque de transmission htrosexuelle est fortement diminu si la rplication virale est bloque. En plus des bnfices pour le patient, la mise sous traitement antirtroviral du plus grand nombre possible est aujourdhui envisage pour aider enrayer lpidmie.

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