INMUNOSENESCENCIA

NORA MAGDALENA TORRES CARRILLO

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INTRODUCCIN

El sistema inmune es una organizacin de clulas y molculas con funciones especializadas en la defensa contra microorganismos infecciosos (Delves, 2000), la cual est mediada, principalmente, por las reacciones tempranas de la inmunidad innata, as como por las respuestas tardas de la inmunidad adaptativa (Abbas, 2004). Ambas, tanto la respuesta inmune innata como la adaptativa, constituyen un sistema integrado de defensa del organismo, en el que sus componentes celulares y moleculares funcionan de forma cooperativa, ya que aun cuando los mecanismos de la inmunidad innata proporcionan una defensa ecaz frente a las infecciones, muchos microorganismos patgenos logran desarrollar una resistencia frente a la respuesta innata, de modo que su eliminacin requiere de los mecanismos de CLULAS FAGOCTICAS defensa de la inmunidad adaptativa (Abbas, 2004). Las clulas fagocticas participan en las primeras fases de Por lo tanto, el funcionamiento normal del sistema defensa contra microorganismos infecciosos, a travs de inmune es crtico para la supervivencia del organismo una serie de mecanismos funcionales que constituyen el en un ambiente lleno de patgenos, as como para hacer denominado proceso fagoctico (Alonso, 2008), por frente a factores de riesgo internos como neoplasias y lo que son las primeras clulas que producen sustancias enfermedades autoinmunes. Sin embargo, muchas de las bacteriostticas y bactericidas, al mismo tiempo que funciones siolgicas, incluyendo las del sistema inmune, favorecen el inicio de la respuesta inmune adaptativa sufren cambios relacionados con la edad (Wu, 2008). (Plackett, 2004). Normalmente, los fagocitos migran Uno de los cambios que ocurren durante el envejecimiento rpidamente hacia el sitio de infeccin, a travs de un humano normal es la inmunosenescencia, una disminucin gradiente quimiotctico compuesto por molculas tales progresiva de la respuesta inmune que afecta a todos los como productos bacterianos, citocinas y complemento. Una componentes del sistema inmunolgico tanto innato como vez en este sitio, se adhieren al endotelio vascular a travs adaptativo (gura 1) (Pster, 2008), lo que contribuye de molculas de adhesin y se extravasan mediante un de manera importante a la morbilidad y mortalidad de los mecanismo conocido como diapdesis (Plackett, 2004; adultos mayores, ya que favorece una mayor incidencia Alonso, 2008). Finalmente, tras llegar al foco infeccioso, y/o reactivacin de enfermedades infecciosas, as como el realizan la ingestin o fagocitosis del material extrao, un desarrollo de patologas autoinmunes y cncer (De la Rosa, paso previo a su digestin y destruccin, la cual involucra 2006). toda una serie de mecanismos entre los que destacan la produccin de radicales libres de oxgeno, principalmente el INMUNIDAD INNATA. anin superxido, un precursor de diversos oxidantes con accin microbicida (Alonso, 2008). Tambin conocida como inmunidad natural o naive, la inmunidad innata juega un papel importante en prevenir Por lo tanto, al constituir el primer mecanismo de defensa la invasin de microorganismos patgenos en nuestro frente a las infecciones, resulta de fundamental importancia organismo, ya que sus mecanismos de defensa, tanto la preservacin de la migracin quimiotctica, adhesin bioqumicos como celulares, estn presentes incluso antes celular y capacidad fagoctica de estas clulas, mecanismos de que se produzca la infeccin, lo que garantiza que puedan crticos para su adecuado funcionamiento (Plackett, responder con mayor rapidez ante sta. De ah que se le 2004). Sin embargo, estos mecanismos sufren cambios considere como la primera lnea de defensa del organismo importantes con la edad (Plackett, 2004; De la Rosa, frente al microorganismo en cuestin. Su funcin es 2006), encontrndose un incremento en la adhesin de
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realizada por clulas fagocticas, principalmente neutrlos, clulas dendrticas (DC), macrfagos y monocitos, clulas que liberan mediadores inamatorios como baslos, mastocitos y eosinlos, as como clulas natural killer (NK), clulas NKT y componentes moleculares como protenas del complemento, de fase aguda y citocinas (Delves, 2000; Abbas, 2004; Plackett, 2004; Alonso, 2008). Sin embargo, al igual que el sistema inmune adaptativo, se ha demostrado que el envejecimiento tambin tiene un impacto sobre la respuesta inmune innata, ya que muchas de sus funciones, principalmente fagocitosis y citotoxicidad mediada por clulas NK, sufren cambios importantes con la edad, contribuyendo as al deterioro general del sistema inmune (De la Rosa, 2006).

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Figura 1. El sistema inmune y alteraciones asociadas con la edad. a) Una gran variedad de patgenos invasores inducen la respuesta inmune innata en el sitio de infeccin. El patgeno es atrapado por las clulas presentadoras de antgeno (APC) como macrfagos y clulas dendrticas (DC). Los macrfagos procesan el antgeno y lo presentan en los ganglios linfticos en el contexto de las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase II acompaado por la secrecin de citocinas proinamatorias. Por su parte, las DC maduras migran a los ganglios linfticos y presentan complejos de molculas MHC clase I o II/pptido antignico ms estables. Finalmente, las clulas infectadas son reconocidas y eliminadas por las clulas natural killer (NK). (b) En la inmunidad adaptativa, las APC inducen la activacin y expansin clonal de clulas T CD4+ y CD8+ vrgenes, mientras que la activacin y diferenciacin de las clulas B vrgenes es inducida por las clulas T CD4+ cooperadoras, favoreciendo que las clulas B vrgenes se diferencien hacia clulas de memoria y clulas productoras de anticuerpos, de tal forma que la inmunidad a largo plazo est garantizada por las clulas T y B de memoria en la sangre y en los ganglios linfticos (adaptado de Weiskopf, 2009). 117

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los fagocitos al endotelio y otros sustratos (Alonso, 2008), as como una disminucin de su capacidad quimiotctica (Wenisch, 2000; Guayerbas, 2003), hecho que parece contribuir al incremento en el riesgo de infecciones en adultos mayores. Se ha demostrado que la alteracin de estos procesos es consecuencia de un incremento en la expresin de molculas de adhesin asociado con la edad (Alonso, 2008), as como de alteraciones en la uidez de las membranas celulares (lvarez, 2001), relacionadas con un incremento en los niveles de estrs oxidativo (Zou, 2004) tambin asociado con el envejecimiento. Asimismo, con la edad se produce un deterioro de la capacidad fagoctica, as como de la capacidad microbicida (Wenisch, 2000; Butcher, 2001), lo que tambin puede contribuir al desarrollo de procesos infecciosos. Por otra parte, no slo estos mecanismos se deterioran con el envejecimiento, sino que adems se ha demostrado que el deterioro de la fagocitosis en macrfagos murinos se acompaa de una disminucin en la esperanza de vida de estos animales (Guayerbas, 2003; Alonso, 2008). Sin embargo, el deterioro de estos mecanismos como consecuencia de la edad no se ha observado en centenarios sanos, mientras que animales de experimentacin que mantienen estables estos parmetros presentan una mayor supervivencia. De ah que su utilidad como biomarcadores de envejecimiento y probables predictores de longevidad parece tener importancia (Alonso, 2008).

actividad citotxica disminuida en individuos de edad avanzada (Mariani, 1990; Solana, 2000; De la Rosa, 2006; Alonso, 2008).

Asimismo, anlisis ms detallados de las clulas NK en adultos mayores refuerzan la importancia de su actividad en el envejecimiento saludable y la longevidad (De la Rosa, 2006), ya que se ha observado una asociacin entre la funcin de clulas NK disminuida y el incremento en la incidencia de enfermedades infecciosas, as como muerte debida a dicha infeccin (Ogata, 1997; Ogata, 2001; De la Rosa, 2006; Alonso, 2008). Adems, se ha reportado que adultos mayores con nmeros bajos de clulas NK tienen un riesgo de mortalidad tres veces mayor que aquellos que presentan nmeros altos de estas clulas. Por el contrario, una actividad citotxica elevada de clulas NK se ha asociado no slo con un mejor estado de salud y una baja incidencia de infecciones respiratorias en individuos de edad avanzada, sino tambin con una mejor produccin de anticuerpos protectores en respuesta a la vacunacin contra la gripe (De la Rosa, 2006; Alonso, 2008). Por otra parte, evidencia adicional que apoya su importancia en el envejecimiento saludable surge de estudios en centenarios sanos, considerados como el mejor modelo de envejecimiento satisfactorio, ya que han logrado escapar de las principales enfermedades asociadas con la edad y, en general, muestran una actividad citotxica de clulas NK muy bien conservada. Por tanto, una adecuada actividad de estas clulas puede CLULAS NK ser un buen biomarcador de envejecimiento saludable y longevidad, mientras que un deterioro en su funcin podra Las clulas NK son linfocitos que reconocen y destruyen predecir una mayor morbilidad y mortalidad asociada a la clulas infectadas por virus y clulas tumorales, sin presencia de infecciones (Alonso, 2008). necesidad, a diferencia de los linfocitos T, de inmunizacin o activacin previas. Adems de su capacidad citotxica, las clulas NK tambin son responsables de regular la respuesta inmune, ya que producen citocinas y quimiocinas que participan directamente en la eliminacin de patgenos, o bien, en la activacin de otros componentes celulares del sistema inmunolgico (De la Rosa, 2006; Alonso, 2008). Sin bien se han descrito diversas alteraciones en la funcin de las clulas NK durante el envejecimiento (gura 2), estos resultados han sido contradictorios, ya que aun cuando el nmero de estas clulas aumenta claramente con la edad, existen reportes en los que no se aprecia una alteracin signicativa de su actividad citotxica en adultos mayores sanos. Sin embargo, otros estudios que no emplean los mismos criterios estrictos de seleccin, demuestran una
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Figura 2. Alteraciones en las clulas NK asociadas con la edad. Las clulas NK de adultos mayores sanos presentan una respuesta a citocinas de la inmunidad innata anormal, lo que conlleva una disminucin de su citotoxicidad contra clulas blanco, as como una disminucin de su proliferacin y produccin de interfern gamma (IFN-) y quimiocinas. Por el contrario, la sntesis de perforinas, la induccin del factor de necrosis tumoral (TNF) y el aumento de muerte de clulas blanco en respuesta a citocinas parecen no estar afectados signicativamente por el envejecimiento. Asimismo, la baja produccin de interleucina 2 (IL-2) por las clulas T puede contribuir a las alteraciones observadas en las clulas NK durante el envejecimiento (adaptado de Solana, 2000).

CLULAS NKT Las clulas NKT representan una poblacin nica y heterognea de clulas T que comparten algunas caractersticas fenotpicas y funcionales con las clulas NK (Mocchegiani, 2004; Panda, 2009) y que se han visto implicadas como contribuidores importantes en la respuesta post-dao, eliminacin microbiana, enfermedades autoinmunes y otras respuestas inmunolgicas (Plackett, 2004). Las clulas principalmente estudiadas son las clulas NKT clsicas que expresan un receptor de clulas T alfa-beta (TCR) y que estn restringidas a las molculas CD1d del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Estas clulas son citotxicas y tienen un importante papel inmunorregulador a travs de la produccin de citocinas, principalmente interfern gamma (IFN-), con un papel

relevante en la respuesta citotxica antitumor e interleucina 4 (IL-4), cuya alteracin en su produccin puede llevar al desarrollo de diversas patologas como ocurre en la inamacin crnica y enfermedades autoinmunes. Sin embargo, en individuos de edad avanzada, las clulas NKT clsicas muestran una baja citotoxicidad y una alteracin en la produccin de IFN-. Adems de esta baja citotoxicidad, debida quizs a una disminucin en el nmero de grnulos de perforinas, la alteracin en la produccin de IFN- conlleva tambin a una ineciente citotoxicidad mediada por clulas NK. Por lo que alteraciones en la funcin de las clulas NKT, como ocurre en el envejecimiento, provocan una cascada de respuestas inmunes decientes tanto innatas como adaptativas, con la subsecuente aparicin de enfermedades relacionadas con la edad. Sin embargo, en individuos centenarios se ha observado un nmero normal
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de clulas NKT clsicas, as como una eciente citotoxicidad signicativos en los niveles de esta protena entre jvenes e individuos de edad avanzada. El anlisis de los cambios y produccin de IFN- (Mocchegiani, 2004). asociados con la edad en la va alternativa del complemento Por otra parte, el subgrupo de clulas NKT no clsicas que tambin ha dado resultados contradictorios, ya que se han expresan un receptor de clulas T gamma-delta (TCR) reportado niveles sricos elevados de la protena C3 en y que no estn restringidas a las molculas CD1d, tambin adultos mayores, o bien, niveles similares en individuos son citotxicas y producen IFN-, por lo que aun cuando su jvenes y sujetos de edad avanzada. Asimismo, los estudios nmero es bajo representan 2-4% del total de las clulas sobre componentes de la va comn del complemento NKT desempean un papel importante en la defensa del tambin son limitados y contradictorios, por lo que se hace organismo. En relacin a estas clulas, se ha observado que necesaria la realizacin de nuevas investigaciones antes de su nmero y funcin disminuyen con el envejecimiento; sin sacar conclusiones denitivas (Plackett, 2004). embargo, estos parmetros estn preservados en individuos centenarios (Mocchegiani, 2004) por lo que, si bien se INMUNIDAD ADAPTATIVA ha demostrado que las clulas NKT desempean un papel importante en la respuesta inmune y que el envejecimiento La inmunidad adaptativa, tambin conocida como parece afectar su nmero y funcin, se requiere de ms inmunidad adquirida, es especca para diferentes investigaciones tanto en animales de experimentacin antgenos microbianos y no microbianos y su respuesta como en humanos para poder comprender plenamente el aumenta con la exposicin repetida al antgeno (memoria impacto del envejecimiento sobre la biologa de las clulas inmunolgica). Existen dos tipos de respuesta inmune NKT y entender mejor los mecanismos por los cuales estas adaptativa: la inmunidad humoral y la inmunidad celular, clulas podran contribuir a la inmunosenescencia (Gmez, las cuales estn mediadas por diferentes componentes del sistema inmune y cuya funcin es eliminar distintos 2008). tipos de microorganismos. La inmunidad humoral est mediada por los linfocitos B y sus productos de secrecin SISTEMA DEL COMPLEMENTO los anticuerpos y acta como el principal mecanismo de El sistema del complemento es parte de la respuesta inmune defensa contra los microorganismos extracelulares y sus innata y es uno de los principales mecanismos efectores toxinas. A su vez, la inmunidad celular est mediada por los de la inmunidad mediada por anticuerpos (inmunidad linfocitos T y sus productos las citocinas y resulta esencial humoral) (Walport, 2001; Reichwald, 2009). Sus en la defensa frente a microorganismos intracelulares, principales funciones son la defensa del organismo contra favoreciendo la destruccin de los microorganismos que las infecciones a travs de los mecanismos de opsonizacin, residen en los fagocitos o clulas infectadas, con el n de quimiotaxis, activacin de leucocitos y lisis de clulas y eliminar los reservorios de la infeccin. Los linfocitos, ya bacterias; asimismo, es el puente entre la inmunidad innata sean T o B, son las nicas clulas del organismo capaces y adaptativa, incrementando la respuesta de anticuerpos de reconocer y distinguir especcamente diferentes y la memoria inmunolgica, y participa en la eliminacin determinantes antignicos y, por lo tanto, son responsables de complejos inmunes, productos inamatorios y clulas de las dos caractersticas que denen la respuesta inmune adaptativa: especicidad y memoria (Abbas, 2004). apoptticas (Walport, 2001). Dado el importante papel que los linfocitos tienen en la La mayora de estudios que analizan la relacin entre respuesta inmune, la mayor parte de los estudios sobre la la edad y el sistema del complemento se han enfocado inmunosenescencia, tanto en humanos como en animales principalmente en el papel de la protena C1q en la de experimentacin, se han centrado en el anlisis del enfermedad de Alzheimer y muy pocos comparan los niveles efecto del envejecimiento sobre la inmunidad adaptativa de protenas del complemento y su funcin en individuos mediada por estas clulas (gura 3 pgina siguiente) (De la jvenes y de edad avanzada. Sin embargo, se ha reportado Rosa, 2006; Alonso, 2008; Dorshkind, 2009). que los niveles sricos de la protena C4 de la va clsica del complemento estn elevados en adultos mayores, mientras que otras investigaciones no han logrado demostrar cambios
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Figura 3. Alteraciones en la respuesta inmune adaptativa asociadas con la edad. (a) En individuos jvenes, un timo grande y completamente funcional produce un gran nmero de clulas T CD28+ vrgenes con un espectro diverso de receptores de clulas T (TCRs). Cuando un patgeno invade el organismo, ste usualmente es fagocitado y procesado por las clulas dendrticas (DC), cuya funcin de clulas presentadoras de antgeno (APC) se maniesta al presentar molculas antignicas de patgenos procesados a las clulas T vrgenes en los ganglios linfticos. Este reconocimiento de antgenos genera la activacin de las clulas T vrgenes y su diferenciacin hacia clulas T CD4+ cooperadoras o clulas T CD8+ citotxicas, las cuales muestran un espectro diverso de especicidad. Las clulas T CD8+ citotxicas contribuyen a la eliminacin del patgeno, ya sea directamente por citotoxicidad o por la produccin de citocinas especcas, mientras que las clulas T CD4+ cooperadoras proporcionan apoyo a las clulas B para la produccin de anticuerpos. En los jvenes, un grupo diverso de clulas B es capaz de producir anticuerpos con un amplio rango de especicidad que contribuyen directamente a la eliminacin eciente del patgeno y permanecen en la circulacin para asegurar la memoria inmunolgica para invasiones posteriores por el mismo patgeno. Sin embargo, en condiciones patolgicas, los anticuerpos pueden tener una reaccin cruzada con el propio organismo, generando reacciones autoinmunes. (b) La inmunosenescencia progresiva conlleva a la involucin tmica y, por lo tanto, a una disminucin dramtica en el nmero de clulas T vrgenes en el adulto mayor. Estas clulas no slo estn disminuidas en nmero, sino que muestran tambin distintos signos de senescencia y tienen un espectro restringido de TCRs. Al igual que en la gente joven, los patgenos invasores son fagocitados, procesados y presentados a las clulas T vrgenes por las DC; sin embargo, en el adulto mayor las DC estn disminuidas en nmero y muestran un deterioro funcional, de modo que el reconocimiento de antgenos y la activacin de clulas T vrgenes disminuye. El deterioro en la diferenciacin y proliferacin de clulas T asociado con la edad, junto con la estimulacin antignica persistente a lo largo de la vida, resulta en la acumulacin de clulas T CD4+ cooperadoras y CD8+ citotxicas que no expresan la molcula coestimuladora CD28 y que tienen un espectro altamente restringido de especicidad. De tal forma que las clulas T deterioradas maniestan poca citotoxicidad y un desbalance en la produccin de citocinas, generando condiciones proinamatorias. Adems, la capacidad de las clulas T CD4+ cooperadoras de apoyar a las clulas B est disminuida. Asimismo, la funcin y diversidad de las clulas B tambin estn signicativamente disminuidas en el adulto mayor; esta situacin, sumada a la disminucin de clulas T cooperadoras, conlleva una dbil y deciente respuesta de anticuerpos y un incremento en la produccin de autoanticuerpos. En conjunto, estas alteraciones en la respuesta de clulas T y B asociadas con la edad dan como resultado una disminucin de su capacidad para eliminar patgenos, memoria inmunolgica disminuida y un alto riesgo de infecciones y enfermedades autoinmunes en el adulto mayor (adaptado de Pster, 2008).

LINFOCITOS T Uno de los paradigmas ampliamente aceptado es que el compartimento de clulas T se deteriora progresivamente con la edad, como consecuencia inevitable de la involucin tmica que inicia durante la pubertad y se completa al nal de la sexta dcada de la vida (Sansoni, 2008). Esta modicacin tmica est acompaada por una disminucin en el nmero de clulas T vrgenes (Weiskopf, 2009; Desai, 2010). Asimismo, se ha reportado que en adultos mayores estas clulas presentan tambin numerosos defectos funcionales, incluyendo acortamiento de telmeros, repertorio de receptor de clulas T (TCR) restringido, poca produccin de interleucina 2 (IL-2) y deciencias en su diferenciacin y proliferacin hacia clulas efectoras, lo que conlleva a una disminucin de su capacidad para mediar de manera efectiva la respuesta inmune contra nuevos antgenos (Weiskopf, 2009). Esta disminucin en el nmero de clulas T vrgenes relacionada con la edad, se ha asociado con un aumento en el nmero de clulas T de memoria y clulas T efectoras (Pster, 2008; Weiskopf, 2009; Desai, 2010), como
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consecuencia de la exposicin repetida a diversos patgenos a lo largo de la vida (Alonso, 2008). Sin embargo, estas clulas T efectoras tambin presentan cambios fenotpicos, como la prdida de la molcula coestimuladora CD28 que se ha considerado como un predictor clave de incompetencia inmune en los adultos mayores. Asimismo, en las clulas T CD4+ la prdida de la molcula CD28 se acompaa, adems, por un defecto en la expresin de CD154 (CD40L); de ah que su capacidad de estimular a las clulas B para su subsecuente proliferacin y produccin de anticuerpos se encuentre disminuida (Weiskopf, 2009). Por otra parte, el anlisis de clulas T en octogenarios y nonagenarios ha permitido denir un fenotipo de riesgo inmunolgico (IRP) caracterizado originalmente por una mayor proporcin de clulas T CD8+ en comparacin con las CD4+, as como una baja respuesta linfoproliferativa. Posteriormente, el IRP tambin se ha asociado con otros parmetros inmunolgicos como el aumento de clulas T CD8+CD28-, un repertorio de clulas T restringido, niveles elevados de citocinas proinamatorias y seropositividad para citomegalovirus (CMV). Sin embargo, se ha observado que individuos cuyo IRP se invierte, disminuyendo el nmero de clulas T CD8+, mejoran su supervivencia con respecto

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a los que presentan el mismo IRP, por lo que se puede considerar a este parmetro como un buen biomarcador de envejecimiento y predictor de mortalidad (Wikby, 2006; Alonso, 2008). LINFOCITOS B El envejecimiento se acompaa de cambios importantes en el grupo de clulas B y, en consecuencia, de una deciencia en la funcin de la respuesta inmune humoral. Sin embargo, los cambios que se producen en los linfocitos B con la edad, son menores que los observados en las clulas T (Alonso, 2008) y recientemente se ha considerado que la causa probable de estas alteraciones es una cooperacin deciente por parte de los linfocitos T (Caruso, 2009). Las alteraciones en la respuesta inmune humoral asociadas con la edad son tanto cuantitativas como cualitativas (Weksler, 2000; Frasca, 2009). Las cuantitativas incluyen una alteracin en los niveles sricos de anticuerpos y en el nmero de clulas plasmticas productoras de anticuerpos especcos de antgeno. Por su parte, los cambios cualitativos incluyen alteraciones en el nmero y actividad de los subgrupos de clulas B, as como cambios en el repertorio de anticuerpos (como anidad, especicidad, isotipo e idiotipo). Asimismo, estudios previos han demostrado que los efectos de la edad sobre la inmunidad humoral se deben tambin en gran medida a los cambios en el repertorio de linfocitos B. La primera evidencia de que la inmunidad humoral se modica con la edad es la observacin de que los niveles de anticuerpos sricos especcos de antgenos extraos disminuan con el envejecimiento. El hecho de que la respuesta de anticuerpos hacia antgenos extraos haya sido menor en adultos mayores en comparacin con individuos jvenes ha llevado a la conclusin de que el envejecimiento conduce a un estado de inmunodeciencia. Sin embargo, no se ha demostrado que exista una prdida global de la funcin de los linfocitos B y clulas plasmticas productoras de anticuerpos, ni que el nmero total de linfocitos B o clulas plasmticas disminuya con la edad. As, la disminucin de la respuesta de anticuerpos hacia antgenos extraos no reeja una deciencia en la inmunidad humoral, pero s un cambio en el repertorio de clulas B con respecto a la especicidad antignica, lo que conlleva a cambios en la cantidad y calidad de los anticuerpos producidos (Weksler, 2000).

Aunque la funcin mejor conocida de las clulas B es la produccin de anticuerpos, tambin desempean otras funciones que contribuyen de manera vital al sistema inmunolgico, ya que son clulas presentadoras de antgeno (APC) altamente efectivas y han mostrado ser esenciales para el desarrollo de las clulas T de memoria. Adems, existe evidencia que apoya su papel como reguladores inmunes, ya que son capaces de producir interleucina 10 (IL-10), por lo que limitan la agresividad de las respuestas inmunes y previenen una estimulacin inapropiada del sistema inmunolgico que podra conducir al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Con ello se deduce que la prdida de la diversidad en el repertorio de las clulas B puede tener consecuencias graves y dramticas en la integridad del sistema inmune humoral. Sin embargo, en la actualidad existen muy pocos estudios que analicen los cambios que ocurren en el repertorio de estas clulas asociados con el envejecimiento (Gibson, 2009). CITOCINAS Dado el importante papel que las citocinas desempean en regular la comunicacin entre clulas y su actividad durante la respuesta inmunolgica, las alteraciones asociadas con la edad en la funcin de los linfocitos T o B podran justicarse, al menos en parte, por las modicaciones acontecidas en la produccin de citocinas durante el envejecimiento. En el caso de la IL-2, su produccin disminuye con la edad, al mismo tiempo que disminuye la linfoproliferacin en respuesta a diferentes mitgenos o antgenos (Pawelec, 2002). Esta disminucin de los niveles de IL-2, as como de la expresin de su receptor, se ha asociado con la prdida de la capacidad de activacin y entrada al ciclo celular que experimentan las clulas T con la edad. Sin embargo, trabajos realizados tanto en humanos como en animales de experimentacin sugieren que los niveles bajos de IL-2 producidos por los linfocitos T de adultos mayores son los que limitan la proliferacin de estas clulas. De hecho, se ha demostrado que la administracin exgena de esta citocina en cultivos de clulas T de individuos de edad avanzada restaura su respuesta proliferativa a ciertos mitgenos, por lo que la disminucin de los niveles de IL-2 podra considerarse, dada su implicacin en la linfoproliferacin y maduracin linfocitaria, como un adecuado biomarcador inmunolgico de envejecimiento (Alonso, 2008).

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Por otra parte, resulta de inters la valoracin de la interleucina 6 (IL-6) como un posible biomarcador de envejecimiento, ya que es la citocina ms estudiada en los adultos mayores y ha llegado incluso a denominarse como la citocina de los gerontlogos (Ershler, 1993). Adems, se ha descrito un aumento en sus niveles con la edad, principalmente a partir de los 75 aos (Forsey, 2003), as como una estrecha relacin entre dieta, ejercicio, osteoporosis, menopausia, andropausia, fragilidad, sarcopenia, deterioro funcional y anemia con los niveles de esta citocina. Lo anterior sugiere que el aumento en los niveles de IL-6 puede contribuir, junto con otros factores inamatorios y de estrs oxidativo, al desarrollo de muchas enfermedades crnicas asociadas al envejecimiento y, por tanto, a una mayor mortalidad de la poblacin adulta mayor. Otra citocina proinamatoria importante es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), cuyos niveles se han reportado elevados durante el envejecimiento, contribuyendo al estado inamatorio caracterstico en esta etapa de la vida. Asimismo, se ha demostrado que niveles plasmticos elevados de esta citocina se asocian con enfermedades como Alzheimer y aterosclerosis en adultos mayores, por lo que su aumento tambin podra considerarse como un adecuado marcador inmunolgico de envejecimiento (Alonso, 2008). CONCLUSIN Un adecuado funcionamiento del sistema inmunolgico es primordial para nuestra supervivencia, ya que a lo largo de nuestra vida estamos expuestos de forma persistente a una gran diversidad de microorganismos patgenos y sustancias extraas con capacidad de invadir nuestro organismo y alterar de manera importante nuestra salud. Sin embargo, con el envejecimiento, un proceso natural y progresivo de la vida, muchos aspectos morfolgicos y siolgicos de nuestro organismo, sufren modicaciones importantes como consecuencia del paso del tiempo sobre los seres vivos. Dicho proceso se acompaa de una prdida progresiva del rendimiento de cada uno de nuestros rganos, aparatos y sistemas, de los cuales el inmunolgico es uno de los que sufren un mayor deterioro en su funcin con la edad. Esta alteracin de la capacidad del sistema inmunolgico para hacer frente a los diversos agentes extraos hace que los individuos de edad avanzada presenten una mayor susceptibilidad a desarrollar diferentes enfermedades infecciosas, autoinmunes y neoplasias, lo que incrementa la morbilidad y mortalidad de esta poblacin.
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Dada la importancia de la respuesta inmunolgica en la defensa de nuestro organismo, la investigacin bsica se ha enfocado en el anlisis de la inmunosenescencia, denida como el conjunto de alteraciones que sufre el sistema inmunolgico con la edad. Desafortunadamente, si bien en los ltimos aos se ha publicado un gran nmero de trabajos enfocados en el estudio de diversas funciones inmunolgicas como posibles biomarcadores de envejecimiento, muchos de los resultados obtenidos son contradictorios, hacindose difcil encontrar un patrn nico y universal que dena inmunolgicamente al adulto mayor. Las causas probables de estas controversias podran ser, principalmente, las diferentes tcnicas y diseos experimentales empleados por los distintos grupos de investigacin, as como los criterios de seleccin de las diferentes poblaciones estudiadas. Otra razn podra ser el hecho de que existe una gran heterogeneidad gentica y siolgica entre los individuos y una diferente exposicin a diversos factores ambientales, nutricionales y psicolgicos, lo que contribuye de manera importante a que existan diferencias en la longevidad entre un individuo y otro. Resulta obvio, entonces, que nuestra transicin a la vejez no sera ningn problema si no estuviera acompaada de trastornos discapacitantes y de cierta tendencia a la aparicin de enfermedades crnicas, muchas de las cuales estn relacionadas con el sistema inmunolgico y son responsables, en gran medida, del deterioro de la calidad de vida de los adultos mayores. Y, dado que la cantidad de individuos de edad avanzada crece progresivamente, es importante adquirir un mayor conocimiento sobre los mecanismos bsicos de las alteraciones en la respuesta inmune que ocurren con el paso del tiempo. Por ello, es indispensable desarrollar nuevas investigaciones enfocadas al anlisis de la relacin que existe entre la edad y el sistema inmunolgico, con la nalidad de obtener informacin relevante sobre los mecanismos asociados con el proceso del envejecimiento que en un futuro permita disear estrategias teraputicas que ayuden a retardar o, an mejor, revertir los efectos perjudiciales de la inmunosenescencia, favoreciendo una intervencin ms racional que optimice la funcin del sistema inmunolgico y, por lo tanto, que mejore la calidad de vida del adulto mayor.

INMUNOSENESCENCIA

REFERENCIAS
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