INECOLOGIA

TITULO : "Prostaglandinas y AINE: Indicaciones y Riesgos en el Embarazo." AUTOR : Rousso P, Buclin T, et al. CITA : Mdecine et Hygine 59:845-849, Ref.: 16, abr 2001. REVISTA : [Prostaglandines et AINS: Indications et Risques dans la Grossesse] MICRO : Tanto los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa, como los selectivos de la ciclooxigenasa 2, pueden afectar en forma negativa el desarrollo fetal. Por ello, deben ser contraindicados o utilizados con suma precaucin en embarazadas.

RESUMEN Introduccin Las prostaglandinas son hormonas y mediadores de accin local involucrados en numerosos procesos fisiolgicos y patolgicos. La ciclooxigenasa, una enzima encargada de formar la prostaglandina H2 a partir del cido araquidnico, es a su vez precursora de las prostaglandinas PGE2 y PGF2, tromboxano, prostaciclina, etc, y posee dos isoenzimas (COX-1 y COX-2). Esta cascada de reacciones consecutiva a la estimulacin de diversos receptores de membrana por hormonas, neurotransmisores y citoquinas, es un modelo de la respuesta tisular a diversos estmulos biolgicos. Desde el punto de vista de la secuencia de aminocidos existe una homologa del 60% entre ambas isoformas. La isoforma denominada constitutiva, la COX-1, interviene principalmente en la proteccin gstrica (PGE2), la agregacin plaquetaria (tromboxano), la vasodilatacin y los efectos antitrombognicos (prostaciclina). A nivel ginecolgico, la PGE2 y PGF2 tienen capacidad para contraer el miometrio del tero grvido o no grvido. La COX2 es tambin constitutiva de ciertos rganos, particularmente el rin. Adems, puede participar en la curacin de ciertas lesiones como las lceras gastroduodenales. En este estudio, los autores analizan distintos aspectos de las prostaglandinas, las ciclooxigenasas y el empleo de drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE) en mujeres embarazadas. Misoprostol y embarazo El misoprostol es un anlogo de la prostaglandina E1 cuya indicacin oficial es la prevencin y el tratamiento de las lceras gastroduodenales asociadas con la utilizacin de AINE. Tambin tiene

diversas indicaciones obsttricas, por su capacidad para contraer el tero y de hacer madurar el cuello uterino. En el primer trimestre de gestacin se emplea para interrumpir voluntariamente el embarazo en combinacin con mifepristona o metotrexato. A dosis equivalentes de 600 a 800 g, la administracin de misoprostol por va vaginal es ms eficaz que la administracin oral para inducir un aborto. Debe aplicarse 48 hs despus de la mifepristona. Este tratamiento combinado slo puede aplicarse durante las primeras 9 semanas del embarazo. En casos de muerte intrauterina o de embarazo sin desarrollo embrionario, el misoprostol puede ser utilizado por va vaginal para facilitar la evacuacin uterina, sin necesidad de intervencin quirrgica. En el segundo trimestre, su empleo se acompaa de un efecto uterotnico, ms marcado con dosis repetidas cada 6 a 12 horas por va vaginal que permiten generalmente inducir un trabajo de parto y un aborto completo. Al final de la gestacin puede ser utilizado para inducir el trabajo de parto. Adems de estas indicaciones, de aplicacin vaginal, tambin se emplea por va oral o rectal para disminuir las hemorragias posparto, teniendo en cuenta que existen otras sustancias disponibles por va parenteral como la ocitocina y los derivados de la ergotamina. Algunas de estas indicaciones no estn aprobadas por la Administracin de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y, debido a sus propiedades abortivas, esta medicacin est contraindicada en el embarazo. El uso de misoprostol, sealan los autores, tambin implica un posible riesgo teratognico; es el caso de la existencia de malformaciones de miembros, artrogriposis y sndrome de Moebius. Estas alteraciones fetales son atribuidas a la reduccin de la perfusin local debida a las contracciones uterinas que provoca. AINE y embarazo Por lo general los AINE no son considerados teratognicos, aunque la falta de datos suficientes impide recomendar su uso durante el embarazo. En un estudio retrospectivo, se ha indicado recientemente el aumento del riesgo de aborto. A su vez, se considera que ciertos perodos del embarazo, representan una contraindicacin para el empleo de todos los AINE. En el tercer trimestre, un cierre prematuro del canal arterial puede ser responsable de una hipertensin pulmonar fetal. La funcin renal del feto y recin nacido puede verse perturbada por los AINE, que causan una disminucin de la perfusin renal. Un oligohidramnios puede ser el resultado de una reduccin en la produccin de orina por el feto. Utilizada por sus propiedades tocolticas, la indometacina se ha asociado ocasionalmente, con riesgo de hemorragias cerebrales, especialmente intraventriculares, o gastrointestinales, bajo la forma de enterocolitis necrotizante. Si la madre padece de hipertensin o de preeclampsia, los AINE pueden perjudicar el control de la presin arterial y agravar la funcin renal.

Durante la etapa periconceptiva tambin estn desaconsejados, pues pueden interferir con la implantacin del blastocisto, segn estudios realizados en animales. La aspirina (AAS) puede producir los mismos efectos que otros AINE al inicio y final del embarazo. En contraposicin, los riesgos de complicaciones neonatales no son en principio ms elevados cuando se utilizan dosis inferiores a 150 mg/da. Papel de la COX-2 en obstetricia Dos inhibidores de la COX-2 (celecoxib y rofecoxib) han comenzado a comercializarse para el tratamiento del dolor en reumatologa, en particular asociado con la artrosis. En principio, su empleo en el campo ginecolgico puede tener limitaciones por el papel de la COX-2 en la ovulacin y, sobretodo, en el proceso de fertilizacin e implantacin. De hecho, se sabe que los ratones deficientes en COX-2 tienen problemas de ovulacin y principalmente de fertilidad. Adems, la inhibicin selectiva de la COX-2 provoca trastornos de la implantacin dependientes de la dosis y que se incrementan por un dficit de COX-1. En contraposicin, la ausencia aislada de COX-1 o la administracin de AAS no interfieren en la implantacin del blastocisto. Al nacer, estos ratones presentan anomalas renales, con reduccin del nmero de nefrones funcionales e inmadurez de los glomrulos y de los tbulos, con alteraciones displsicas. Sin embargo, en otro estudio, la disminucin selectiva de la COX-2 durante la gestacin y el perodo neonatal no produjo efectos evidentes sobre la morfologa renal, ni disminucin del grosor de la corteza renal o del tamao de los glomrulos. Adems, la administracin de un frmaco de este tipo durante el embarazo puede jugar un papel agravante de los trastornos del desarrollo renal posnatal. En contraposicin con la COX-2, la inhibicin selectiva de la COX-1 no se asocia con ninguna modificacin histolgica renal. En seres humanos, la utilizacin de inhibidores selectivos de la COX-2 como tocolticos es eficaz, pero puede tener efectos secundarios importantes. La nimesulida ha sido recientemente implicada en el desarrollo de insuficiencia renal terminal en un recin nacido, cuya madre haba recibido dosis de 200 mg/da entre las semanas 26 y 32 de amenorrea. La biopsia renal en este caso mostr la falta de desarrollo de un gran nmero de glomrulos, adems de una fibrosis intersticial. El papel de la nimesulida, si bien es evocador, se asocia con un efecto poco selectivo sobre la COX-2 "in vivo", y no permite extrapolar el riesgo de nefrotoxicidad al celecoxib y rofecoxib. La indometacina que es un inhibidor mixto, puede igualmente asociarse con nefrotoxicidad transplacentaria. Inhibidores selectivos de la COX-2

En animales, el celecoxib es responsable de hernias diafragmticas y anomalas esquelticas. En Suiza est considerado dentro de la categora C para el embarazo, y pasa a categora D durante el tercer trimestre de gestacin. El rofecoxib est clasificado de la misma manera. Si bien no ha mostrado efectos nocivos en ratas, se observaron ligeras anomalas vertebrales en conejos. Ambos frmacos, agregan los autores, podran ser responsables de la prdida del embrin al momento de la implantacin o inmediatamente despus. Conclusiones La utilizacin de inhibidores de la ciclooxigenasa selectivos, como el celecoxib o refecoxib, o no, como los AINE, puede tener importantes consecuencias en la prctica obsttrica. El empleo inadvertido de misoprostol durante el embarazo, por ejemplo, puede producir abortos espontneos y ocasionalmente malformaciones fetales. Los AINE, afirman los especialistas, deben ser prescriptos con precaucin durante el embarazo y evitados en el tercer trimestre de gestacin. En cuanto a los inhibidores selectivos de la COX-2, concluyen, tambin estn contraindicados, debido a la sospecha de que pueden producir efectos negativos durante distintas etapas del embarazo y afectar en particular el desarrollo normal del rin fetal y, eventualmente, en el mantenimiento de la apertura del canal arterial.

Resumen objetivo elaborado por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC en base al artculo original completo publicado por la fuente editorial. Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC) 2002