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Nouveauts en pilepsie

Service durgence 20 novembre 2012


Philippe Major Neurologue

Plan
!!Gnralits sur lpilepsie !!Nouvelle classification de lpilepsie (2010) !!Nouvelles molcules pour le traitement de lpilepsie

pilepsie
!! Prvalence de lpilepsie dans la population: 0.4-1%. !! Dfinition de lpilepsie: Survenue dau moins 2 convulsions non provoques. !! Les convulsions sont gnres par des dcharges neuronales excessives, ce qui peut provoquer des manifestations comportementales ou sensitivomotrices. !! En plus des consquences des convulsions elles-mmes, 50% des pileptiques ont des difficults dapprentissage et 30-50% ont des troubles de sant mentale.

tiologies connues de lpilepsie


!! Gntiques
!! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! Channelopathies (convulsions nonatales familiales bnignes) Anomalies chromosomiques Maladies mitochondriales (MERRF, MELAS) Maladies mtaboliques Maladies neurocutanes (sclrose tubreuse, Sturge-Weber) Malformations dveloppement cortical Tumeur crbrale Malformations vasculaires vnement prnatal Trauma Infection Tumeurs Maladies neurodgnratives AVC Dsordres toxiques/mtaboliques

!! Congnitales

!! Acquises

tiologies de lpilepsie
Ltiologie de lpilepsie nest identifie que chez 65-70% des patients.

P. Major, E.A. Thiele. Seizures in Children: Determining which variation is present. Pediatr Rev. 28(10): 363-371, 2007.

Classification internationale des convulsions (1981)


Convulsions partielles
- Simple - Avec signes moteurs - Avec signes somatosensitifs - Avec signes autonomiques - Avec signes psychiques - Complexe - Dbut partiel suivi dune atteinte de ltat de consience - Avec atteinte de ltat de conscience ds le dbut - Dbut partiel voluant vers gnralisation secondaire - Dbut partiel simple voluant vers crise partielle complexe voluant vers crise gnralise

Convulsions gnralises (convulsive ou non-convulsive)


- Absence - Typique - Atypique - Myoclonique - Clonique - Tonique - Tonique-clonique - Atonique

Convulsions pileptiques non classifies

Classification internationale des pilepsie et des syndromes pileptiques (1989)

Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009

!! Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Mosh SL, Nordlii D, Plouin P, Scheffer IE !! Epilepsia 2010; 51: 676-685.

Buts de la nouvelle classification internationale des convulsions et de lpilepsie


!! tablir une terminologie et une classification clinique commune internationalement. !! Organiser les diffrents items en fonction de leurs liens fondamentaux. !! Cest une classification visant dabord les aspects cliniques. La recherche des causes et des mcanismes na pas t la priorit.

Principaux changements
!!Crises focales vs gnralises !!tiologie des pilepsies !!Nouveaux termes recommands !!Organisation
Aucun changement nest apport aux syndromes lectrocliniques
-! Lpilepsie rolandique, le syndrome de Lennox-Gastaut, lpilepsie absences, etc. restent les mmes diagnostics.

Un diagnostic nest pas une classification

Crises focales
!! Conceptualises comme originant de rseaux limits un hmisphre. !! Nouveaux descripteurs:
!! Sans atteinte de la conscience ou de la vigilance
! Avec composante motrice ou autonomique.
! Terme ancien: partielle simple

! Avec phnomne sensitif ou psychique seulement.


! Correspond un aura.

-! Avec atteinte de ltat de conscience ou de la vigilance


-! Terme ancien: partielle complexe -! Dyscognitive est le terme propos pour ce concept.

-! voluant vers une crise bilatrale convulsive (incluant composantes tonique, clonique ou tonique-clonique)
-! Terme ancien: partielle secondairement gnralise

Crises gnralises
Conceptualises comme originant un certain point et sengageant rapidement dans des rseaux distribus bilatralement. Elles peuvent inclure des structures corticales ou sous-corticales, mais pas ncessairement le cortex entier. !Toniqueclonique !Absence Typique Atypique Absence avec caractristique spciales Absence myoclonique Myoclonie palpbrale !Myoclonique Myoclonique Myoclonique atonique (anciennement myoclonique astatique) Myoclonique tonique !Clonique !Tonique !Atonique

Terminologie recommande pour les tiologies


!! GNTIQUE: dfaut gntique contribue directement lpilepsie et les convulsions sont le symptmes central.
!! Channelopathies, dficience GLUT1, etc. !! Remplace le terme idiopathique , car ltiologie gntique tait prsume.

!! STRUCTURAL-MTABOLIQUE: caus par un dfaut structural or mtabolique affectant le cerveau.


!! Sclrose tubreuse, malformations corticales, etc. !! Remplace le terme symptomatique .

!! INCONNU:
!! Spasmes infantiles, etc. !! Remplace le terme cryptognique , qui voulait dire que ltiologie prsume tait symptomatique.

Changements de terminologie pour les pilepsies


!! Le concept dpilepsie gnralise vs focale a t limin, car jug non utile.
!! Ex: spasmes gnraliss originant dune lsion focale vs crises focales originant dune maladie gntique diffuse comme dans le syndrome de Dravet.

!! Prcisions sur lvolution naturelle


!! Encphalopathie pileptogne: rfre la notion que lactivit pileptique en elle-mme peut contribuer aux atteintes cognitives et comportementales. !! Il est recommand de ne plus utiliser les termes:
! Catastrophique cause de la charge motive associe. ! Bnin cause des multiples co-morbidits lies lpilepsie.
! Il est plutt suggr dutiliser les termes: self-limited ou pharmacoresponsive .

!! ges dapparition: Nonatal (<44 sem de gestation), nourrisson (< 1 an), enfant (1-12 ans), adolescent (12-18 ans), adulte

Critiques principales
!! Certains experts considrent que les connaissances actuelles ne sont pas suffisamment dveloppes pour fournir les bases dune nouvelle classification systmatique des pilepsies. !! Linclusion des causes gntiques prsumes dans la catgorie gntique nest pas vraiment une avance par rapport au terme idiopathique.
!! Certains proposent que ltiologie gntique ne devrait tre attribue quaux cas avec anomalie gntique connue. Les autres pourraient continuer tre dsigne par le terme idiopathique .

!! Les types dpilepsie sont lists, mais non dfinis, ce qui cause de la confusion. !! Omission dinclure les convulsions rflexes et ltat de mal pileptique !! Le nouveau terme constellation est peu commun en mdecine et sa signification est imprcise. !! Les syndromes pileptiques sont classifies selon lge dapparition,
!! Souvent appropri, mais parfois inappropri, comme dans les pilepsies myocloniques progressives, qui sont classifies dans adolescents/adultes , alors quelles peuvent commencer tout ge.
Voir commentaires dans Epilepsia 51(4):713-724, 2010 et 52(12):2155-2160, 2011

Conclusions propos de la nouvelle classification


!!La nouvelle classification reprsente une tentative louable de se dfaire de termes et de concepts parfois inadquats en intgrant les nouvelles connaissances. !!Le changement est toujours difficile et complexe. !!La proposition de nouvelle classification est considre comme projet en dveloppement par les auteurs.

Syndromes pileptiques

pilepsie nonatale (familiale) bnigne !!Survient typiquement au 3e jour de vie. !!Crises: postures dystoniques suivies de clonies ou automatismes moteurs. !!Hx familiale souvent retrouve. !!Disparition des crises aprs qq semaines. !!Mutation dun canal potassique voltage-dpendant.

pilepsie infantile prcoce avec bouffes suppressives.


!! Aussi appele Syndrome dOhtahara. !! Dcrite en 1976. !! Rare. !! Caractrise par spasmes toniques et EEG montrant bouffes suppressives continues. !! Dbute durant 3 premiers mois de vie. !! Causes htrognes: malformations crbrales, Mx mitochondriales, erreurs innes du mtabolisme !! Crises rfractaires. !! Pronostic dveloppemental pauvre.
!! volution frquente vers spasmes infantiles, puis synd de Lennox-Gastaut (ces entits sont parfois considres comme le continuum dune mme maladie).

pilepsie/encphalopathie myoclonique prcoce


!! Caractrise par:
!! pilepsie rfractaire dbutant durant 3 premiers mois de vie. !! EEG: Bouffes suppressives limites au sommeil. !! Pronostic dveloppemental pauvre.

!! Crises: myoclonies erratiques (mais plusieurs autres types de crises peuvent survenir). !! Cause gntique ou mtabolique (pas de lsion limagerie)

Spasmes infantiles/Syndrome de West


!! Dr West a dcrit ce type de crises chez son fils en 1841. !! Crises:
!! !! !! !! !! Dbutent entre 5-12 mois. Contraction soudaine, symtrique, brve des muscles axiaux. Typiquement en flexion, mais peut tre en extension. Crises souvent en srie, lors de linterface veil/sommeil. Un priode dirritabilit ou de diminution de la vigilance peut suivre les spasmes. !! EEG: hypsarythmie.

!! Spasmes peuvent tre classifis symptomatiques (75%), cryptogniques ou idiopathiques. !! Squelles dveloppementales frquentes.
!! Contrle prcoce des spasmes est associ meilleur pronostic cognitif. !! Mdicaments arrivent contrler spasmes chez 75% des enfants.

!! Sans Tx, disparition des spasmes vers 3 ans, mais volution vers dautres syndromes pileptiques tels que Lennox-Gastaut.

EEG qui montre une hypsarythmie chez un bb de 9 mois qui fait des spasmes infantiles.

Major, P. et al. Pediatrics in Review 2007;28:405-414

Syndrome de Dravet
!! Aussi appel pilepsie myoclonique svre de lenfance. !! Dcrite en 1978. !! Apparition entre 2-12 mois de convulsions svres chez un enfant qui se dveloppait normalement. !! Crises:
!! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! !! Initialement associes avec fivre Gnralises ou cloniques unilatrales (peuvent changer de ct) Longue dure: qq min jusqu > 1 h. Crises rfractaires. Pendant 2e et 3e anne, crises se multiplient (myocloniques, absences atypiques, focales), mais diminuent en dure et diminution du QI. Souvent N durant premires annes, mais ralentissement progressif du rythme de fond. Pointes-ondes gnralises ou asymtriques et/ou anomalies multifocales apparaissant la fin de la 1re anne. Photosensibilit prcoce (aussi jeune que 3 mois). Mutations canaux sodiques voltages-dpendants ont t dcouverts (certains croient que ce syndrome est la forme svre de GEFS+) Convulsions persistent, sauf myocloniques qui disparaissent. Diminution progressive du QI. Ataxie progressive avec signes pyramidaux.

!! EEG:

!! Hx familiale dpilepsie ou de convulsions fbriles retrouve chez 25%. !! Pronostic:

pilepsie rolandique bnigne


!! !! !!
!! !! !!

Syndrome pileptique partiel le plus commun chez lenfant. Dbute entre 3 et 13 ans Crises:
Activit clonique et paresthsies hmiface infrieure avec perte contrle salivaire et dysarthrie. Aphasie expressive peut tre retrouve si hmisphre dominant. Surtout nocturne ou au rveil. Gnralisation rare.

!! !! !!

EEG caractristique Rmission des crises, mais atteinte cognitive lgre (mmoire, attention, mais aussi langage) de plus en plus reconnue. Pas clair si Tx prvient atteinte cognitive.

Absences (petit mal)


!! Enfants avec intelligence normale. !! Crises:
!! Dbutent entre 3 et 10 ans. !! Frquentes (jusqu une centaine/jr) et brves (5-30 sec). !! EEG caractristique avec exacerbation des bouffes la photostimulation et lors de lhyperventilation. !! Tx habituellement efficace. !! Rmission vers la fin de ladolescence.

EEG montrant des pointes-ondes 3 Hz durant 6 secondes chez une patiente de 7 ans avec une pilepsie gnralise de type absence.

Major, P. et al. Pediatrics in Review 2007;28:405-414

pilepsie temporale
!! Crises dbutent lenfance, puis souvent disparition des crises pendant qq annes, puis reprise ladolescence. !! Hx de convulsion fbrile chez 35% des patients avec epil temporale rfractaire. !! Crises dbutent souvent par aura (inconfort pigastrique, dj vu, dj entendu, peur, automatismes). !! Compar epil frontale, gnralisations plus rares et crises moins frquentes. !! Chez les patients rfractaires, chirurgie de lpilepsie envisager (lobectomie temporale efficace dans 80% si prsence de sclrose msiale temporale)

pilepsie frontale
!! Crises courtes (10-30 sec), frquentes, tendance survenir en srie, surtout nocturnes. !! Hx familiale svt retrouve. !! Auras non spcifiques. !! Automatismes qui peuvent tre bizarres (ex: mvts de pdalage). Donc, svt confondus avec pseudo-crises. !! Dviation tte et yeux. Peuvent survenir !! Marche jacksonienne. !! Paralysie de Todd. !! Svt rfractaire. Chirurgie envisager si lsion.

pilepsie paritale
!!Plus rare que temporale et frontale. !!Crises partielles simples avec sympt somatosensitifs comme des paresthsies, apraxie, distortion de limage corporelle. !!Parfois, hallucinations visuelles bien dfinies comme des images de personnes, danimaux, de scnes particulires. !!Parfois, aphasie rceptive si activit epil localise au lobe dominant.

pilepsie myoclonique-astatique
!! Aussi appele syndrome de Doose. !! Dcrite en 1970. !! Hx familiale svt retrouve. H>F !! Idiopathique. !! EEG: peut tre N au dbut, puis apparition dactivit thta biparitale et de complexes de pointes-ondes gnralises 2-3 Hz. !! Dbut 2-6 ans. !! Dveloppement N avant 1re convulsion. !! Crises myocloniques et/ou astatiques, surtout diurnes. !! Pronostic imprvisible:
!! Disparition des crises aprs 3 ans dvolution chez 50-89%, mais pilepsie rfractaire long terme est possible. !! QI N long terme chez 58%.

pilepsie occipitale
!! Symptmes visuels simples comme des patterns ou des clairs de lumire ou de couleurs. !! Dviation oculaire controlatrale et ccit ictale sont dcrits. !! pilepsie bnigne avec paroxysmes occipitaux
-! Syndrome Panayiotopoulos: pilepsie dbutant durant les premires annes de vie avec de rares crises nocturnes prolonges caractrises par des manifestations autonomiques, dviation oculaire et des vomissements. -! Syndrome de Gastaut: pilepsie dbut plus tardif caractrise par des crises courtes diurnes frquentes avec des manifestations visuelles en plus de cphales migraineuses.

Syndrome de Landau-Kleffner
!! Aussi appel aphasie pileptique acquise. !! Dbut insidieux dagnosie verbale auditive chez un enfant de 3-8 ans. Les enfants ont lair sourd et peuvent paratre autistes. !! Convulsions:
!! Chez 75% des enfants. !! Aprs lge de 10 ans, 1/5 continuent davoir des crises. Crises rares aprs 15 ans. !! Gnralises brves ou partielles motrices 2airement gnralises. !! EEG: pointes-ondes de haute amplitude le plus souvent au niveau temporal, mais parfois parito-occipital ou gnralise. Anomalies typiquement actives par sommeil. Souvent volution vers POCS.
! Suppression de lactivit pileptique namliore pas laphasie.

!! tiologie inconnue. !! Pronostic variable entre rcupration complte du langage et aphasie permanente svre.
!! Facteurs de mauvais pronostic:
! Dbut avant lge de 4 ans. ! Dure de laphasie suprieure 1 an. ! Persistance et continuit des POCS.

Pointes-ondes continues du sommeil (POCS)


!! Dbut de lpilepsie en moyenne 4 ans. Crises variables diurnes et nocturnes qui sont souvent faciles contrler. !! Dtrioration intellectuelle et comportementale importante. !! EEG: Doit montrer activit de pointes-ondes pendant plus de 85% du sommeil. !! Pronostic variable:
!! Intellectuel trs variable selon les sries. Environ ! des enfants qui avaient QI N avant POCS retrouvent un QI N aprs disparition des POCS. !! Anomalies EEG disparaissent en moyenne 11 ans.
! Pronostic non li la svrit de lpilepsie.

pilepsie juvnile myoclonique (Janz)


!! Dbute entre 8-18 ans. !! Crises:
!! Myoclonies des membres suprieurs surtout matinales. !! Parfois, crises tonico-cloniques gnralises ou absences. !! Facteurs prcipitants: manque de sommeil, alcool, hyperventilation, photostimulation.

!! Hx familiale chez 40%. !! Intelligence normale. !! EEG caractristique: pointes-ondes 4-6 Hz. !! Tx long terme, car rmissions trs rares.

pilepsie gnralise avec convulsions fbriles (GEFS+)


!! Dcrite en 1997. !! Mutations retrouves sur canaux sodiques voltages-dpendants. !! Association de :
!! Convulsions fbriles gnralises aprs lge de 6 ans et de convulsions gnralises afbriles. !! Hx familiale dpilepsie. !! volution bnigne.

Syndrome de Lennox-Gastaut
!! Triade:
!! Pointes-ondes lentes diffuses. !! Retard mental. !! Multiples types de crises gnralises (absences atypiques, crises toniques, crises atoniques ( drop seizures ).

!! Symptomatique (70%) ou cryptognique. !! Dbut entre 2 et 8 ans. !! Px rserv pour devenir intellectuel et pour contrle de crises.
!! Avec lge, diminution du QI et persistance de crises toniques.

Traitements

Historique des mdicaments antipileptiques


!! 1re gnration:
!! !! !! !! !! !! !! !! !! 1857: bromide 1912: phenobarbital 1938: diphenylhydantoin 1945: trimethadione 1955: ethosuximide 1960: diazepam 1974: carbamazepine 1974: clobazam 1978: acide valproique

Historique des mdicaments antipileptiques


!! 2e gnration:
!! !! !! !! !! 1989: vigabatrin 1990: lamotrigine 1993: felbamate 1993: gabapentin 1995: topiramate !! !! !! !! !! 1997: tiagabine 1999: levetiracetam 2000: zonisamide 2000: oxcarbazepine 2004: pregabalin

Les nouveaux venus: !!Stiripentol !!2011: Lacosamide !!2012: Rufinamide

Rgles de base
!! On ne traite gnralement pas une premire crise. !! Lorsquun anti-pileptique est dbut, on le poursuit gnralement pendant au moins 2 ans sans crise. !! Le 1er mdicament utilis est efficace dans 2/3 des cas. !! Plus le nombre de mdicaments tents augmente, plus la chance de contrler lpilepsie diminue. !! Habituellement, on appelle rfractaire une pilepsie qui nest pas contrle malgr lessai de 3 anti-pileptiques.

Tratognicit des anti-pileptiques

!!Risque de malformations congnitales dans la population gnrale: 1-2% !!Risque augmente 4-8% avec Ph, dilantin, VPA, CBZ. !!Dfauts tube neural:
!! Risque particulirement augment avec VPA (1-2%) vs CBZ (0.5%)

Inducteurs de P450
!!Phno !!Dilantin !!Carbamazepine !!Et un peu topiramate et oxcarbazepine. !!Attention aux interactions avec autres antipileptiques et avec contraceptifs oraux (donner 50 microg doestradiol plutt que 30).

Effets 2aires des anti-pileptiques

!!3 types:
!! Lis la dose. !! Idiosyncrasique: imprvisible, sans explication, sans lien avec la dose. !! long terme.

Mdicaments selon le type dpilepsie

Gnralise primaire
Absences

Focale

Myoclonique, Atonique, Tonique

Tonicoclonique
Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Gabapentin, Oxcarbazepine, Pregabalin, Lacosamide, Felbamate

Ethosuximide

Benzodiazepines

Acide valproique, Clobazam, Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam

Spasmes infantiles: Vigabatrin, stroides, benzodiazpines Syndrome de Lennox-Gastaut: Rufinamide (si chec des autres mdicaments) Syndrome de Dravet: Stiripentol

!!Les nouveaux venus: Stiripentol Lacosamide Rufinamide

Stiripentol
!! En dveloppement depuis des dizaines dannes, mais dlai dacceptation cause des interactions potentielles avec les autres mdicaments. !! Mcanisme daction qui lui est propre et qui nest pas seulement li laugmentation du niveau des autres anticonvulsivants. !! tudes adultes dcevantes, mais effet spcifique en pdiatrie pour Dravet (2/3 des patients ont ! 50% de rduction des crises) !! Agirait via " neurotransmission GABAergique. !! Pharmaco non linaire. !! Inhibiteur puissant de CYP3A4, 1A2 et 2C19:
!! Affecte niveaux de CBZ, Ph, VPA, CLB.

!! Effets 2aires:
!! Tendance lhypertrophie hpatique; # apptit, somnolence, douleur abdo, neutropnie asymptomatique.

Lacosamide
!! Action sur canaux sodiques et sur collapsin-response mediator protein 2. !! Efficacit pour pilepsie focale rfractaire. !! Effets 2aires: tourdissements, cphales, nauses. !! Pharmaco linaire; ! vie de 13h. !! limination via excrtion et biotransformation rnales. !! Peu de liaison protinique (15%) et peu dinteraction mdicamenteuse. !! Naffecte pas les CYP. !! Administration bid. Formulation IV disonible. !! Possibilit datteindre dose dentretien en 1 semaine. !! Malgr effet sur protine implique dans neuroplasticit, pas encore de preuve que lacosamide puisse retarder kindling.

Rufinamide
!! Bloque canaux sodiques voltage-dpendants. !! Accept par Sant Canada pour le traitement dappoint dans le syndrome de Lennox-Gastaut. !! Effets 2aires: somnolence, cphale, fatigue, diplopie. Raction allergique cutane. Trs peu deffets 2aires cognitifs. !! Pharmaco linaire; ! vie 6-10h. !! Mtabolis par hydrolyse enzymatique non lie CYP. !! Excrtion rnale. !! Peu dinteractions mdicamenteuses: VPA pourrait " niveaux de rufinamide. Peut " limination des anovulants, car faible induction de CYP3A4. !! Possibilit datteindre dose dentretien en 1 semaine.

Le revenant : Felbamate
!! Approuv 1n 1993, puis baisse du nombre de prescriptions partir 1994 cause de plusieurs cas danmie aplasique et insuffisance hpatique chez patients gs de plus de 13 ans. !! Utilit pour le traitement dappui pour les pilepsies rfractaires. !! Nest pas indiqu en 1re intention. !! Il est recommand de faire FSC, AST/ALT pr, puis q1sem x 4, puis chaque trimestre. !! Autres effets 2aires: insomnie, anorexie, irritabilit.
Susp 600mg/mL, co 600 mg Pd: Dbuter 15 mg/kg/jr en 2 doses. Entretien 15-45 mg/kg/jr. A: Ne pas donner

Les vieux
!! Phenobarbital !! Dilantin !! Benzodiazpines !! Carbamazpine !! Acide valproique !! Vigabatrin !! Lamotrigine !! Levetiracetam !! Topiramate !! Ethosuximide

Phenobarbital (Ph)
!! Le plus ancien encore utilis. !! Surtout utilis chez le nouveau-n ou pour le Tx du status pileptique. !! On vite de le donner long terme en raison des effets nocifs sur le dveloppement cognitif. !! Effets 2aires:
!! Li la dose: vision trouble, ataxie, fatigue, dpression. !! Idiosyncrasique: rash 5-10%. !! Chronique: tb cognitifs et comportementaux, changements mgaloblastiques, interfre avec facteurs vit K dpendant chez le foetus. !! Tratognicit: atteinte possible dvel. neural.
Susp 25mg/5mL, co 15, 30, 60, 100 mg Pd: Dbuter 3-5mg/kg/jr en 2 doses. Max 7mg/kg/jr A: Dbuter 0.5-1mg/kg/jr. Entretien 1-3mg/kg/jr Niveaux 80-200

Dilantin (PHT)
!! Cintique dordre 0.
Niveau srique

!! Si utilis IV, utiliser NaCl 0.9, car incompatible avec dextrose. !! Effets 2aires:
!! Li la dose: nystagmus, ataxie, fatigue, dysarthrie, difficult de concentration, tremblements. !! Idiosyncrasique: rash 5-10%. !! Chronique:
! Neuro: neuropathie priph., tb cpt et cognitifs ! Tissu conj: facis grossier , hyperplasie gingivale, fibrose pulmonaire ! Dermato: hirsutisme, acn

Dose po
Sol 125mg/5mL co 30, 50, 100 Pd: Dbuter 4mg/kg/ jr, entretien 4-8mg/kg/ jr en 2 doses A: 100 tid. Max 600mg/jr Niveaux: 40-80

!! Endocrino: changements lien protines des hormones sexuelles, thyrodiennes, changements mtabolisme osseux. !! Hmato: dficit en folate, changements mgaloblastiques. !! Tratognicit: anomalies dcrites.

Benzodiazepines
!! Diazepam !! Lorazepam !! Nitrazepam !! Clonazepam !! Clobazam (structure chimique diffrente des benzos classiques)
!! Effets 2aires Clobazam:
! Li la dose: fatigue, ataxie, irritabilit, dpression, incontinence, hypersalivation. ! Idiosyncrasique: rash rare. ! Chronique: sdation, retrait peut causer convulsion. ! Tratognicit: non.
Co 10mg Pd: Dbuter 5-10mg HS, Entretien 1mg/kg/jr. Max 2mg/kg/jr A: Dbuter 5-10mg HS, Entretien 20-60mg/jr

Carbamazepine (CBZ)
!! Trs utilis en pd, car efficace, comprims croquables faciles administrer, bien tolr et peu coteux. !! Ne doit pas tre utilis chez patients avec myoclonies, car pourrait augmenter les crises. !! Effets 2aires:
!! Li la dose: diplopie, cphale, ataxie, inconfort abdo, fatigue. !! Idiosyncrasique: rash 5-15%. !! Chronique: leucopnie transitoire lgre 5-20%, SIADH non significatif. !! Tratognicit: moins que dilantin.
Co 100 et 200 croquables, co CR 200 et 400 Pd: Dbuter 10mg/kg/jr en 3 doses (2 doses si CR), " par 5mg/kg/jr ad 15-20mg/kg/jr A: 200mg/jr x 1 semaine, puis augmenter ad max 1200mg/jr Niveaux 20-50

Acide valproique (VPA)


!! Efficace et large spectre. !! Mais effets 2aires importants:
!! Li la dose: fatigue, tremblements, changements comportement, stupeur, alopcie, inconfort abdo. !! Idiosyncrasique: aplasie mdullaire, hpatotoxicit (+grave si ge moins de 2ans), ruption cutane. !! Chronique: prise de poids. !! Tratognicit: risque 1-2% datteinte du tube neural
Sol 250mg/5mL; co Depakene 250, 500; co Epival 125, 250, 500 Pd: Dbuter 10mg/kg/jr en 2-3 doses, " par 5mg/kg/jr q1sem ad 15-20mg/kg/jr. Max 60mg/kg A: Dbuter 10mg/kg/jr en 2-3 doses, " q1sem ad max 2500mg Niveaux 350-700

Vigabatrin (VGB)
!! 1er choix pour spasmes infantiles. Peu efficace pour crises partielles. !! Disponible au Canada et en Europe depuis longtemps, mais depuis moins dun an aux USA. !! Effets secondaires:
!! Li la dose: tourdissement, cphale, tremblement, ataxie, fatigue, tb GI. !! Idiosyncrasique: rare ruption cutane allergique, psychose ou dpression (2-4%, au dbut, prcde d'un prodrome, famille doit tre avertie) !! Chronique: prise de poids, toxicit rtinienne (perte de champs visuels concentriques)
Co 500mg, sachets 500mg Pd: Dbuter 50mg/kg/jr en 2 doses. " de 50mg/kg/jr q2-3jrs. Max 150mg/kg/jr A: Ne devrait pas tre utilis

Lamotrigine (LTG)
!! Large spectre, mais effet imprvisible sur les myoclonies. !! Association lamotrigine-acide valproique serait particulirement efficace. !! Effets 2aires:
!! Li la dose: vision trouble, ataxie, fatigue, dpression. !! Idiosyncrasique: rash 5-10%. (+commun chez enfants), Stevens-Johnson (surtout durant 8 premires sem. de Tx)

!! !! !! !!

Trs peu deffets secondaires cognitifs. Tratognicit serait minime. chelle de titration trs longue. Interaction avec agents inducteurs de CYP450 (CBZ, Ph, Dilantin)
Co 2 et 5 croquables, 25, 100, 150, 200 Sol en prparation magistrale 1mg/mL Pd: Si pas de VPA, dbuter ! 0.6mg/kg/jr en 2 doses, " de 0.6mg/kg/jr q2sem ad entretien 5mg/kg/jr. Max 15mg/kg/jr Si VPA, dbuter 0.15mg/kg/jr en 2 doses, " de 0.15mg/kg/jr q2sem ad 5mg/kg/jr A: Si pas de VPA, dbuter 50mg die, " de 50mg q2sem ad 250-300mg die en 2 doses. Max 700mg/jr Si VPA, dbuter 12.5mg die, " de 12.5mg q2sem ad 100-200mg/jr en 2 doses.

Levetiracetam (LEV)
!!Large spectre. !!Effets secondaires:
!! Troubles du comportement, surtout irritabilit. Apparat plus souvent chez patients avec troubles de comportement pr-existants. Peut rpondre un supplment de B6. !! Somnolence, fatigue, cphales.
Co 250, 500, 750 Pd: Dbuter 20mg/kg en 2 doses. " par 20mg/kg q2sem ad 60mg/kg/jr (possible ad 100mg/kg/jr) A: Dbuter 1000mg/jr en 2 doses. " de 1000mg/jr ad max 3000mg/jr.

Topiramate (TPM)
!! Tx dappoint pour pilepsies partielles et aussi pour spasmes infantiles. !! Effets secondaires:
!! Li la dose: trouble de langage (manque de mot), tourdissement, cphale, tremblement, ataxie, fatigue, paresthsies, tb GI. !! Idiosyncrasique: psychose rare !! Chronique: perte de poids chez 7-12%, nphrolithiase chez 1,5%.
Co 25, 100, 200 Susp 6mg/mL Pd: Dbuter 1-2mg/kg/jr en 2 doses. " de 1-2mg/kg/jr q1sem ad entretien 5mg/kg/jr. Max 9mg/kg/jr A: Dbuter 25-50mg. " de 25-50mg q1sem ad 200-400mg. Max 1000mg.

Ethosuximide (ETH)
!! Seulement pour absences. !! Nest pas efficace pour myoclonies et crises tonicocloniques gnralises. !! Effets 2aires:
!! Li la dose: fatigue, cphale, hoquet, nause, dpression. !! Idiosyncrasique: ruption cutane, pancytopnie, lupus-like syndrome rares. !! Chronique: minime. !! Tratognicit: non.
Susp 250mg/5mL, co 250mg Posologie semblable acide valproique

Mdicaments selon le type dpilepsie

Gnralise primaire
Absences

Myoclonique, Atonique, Tonique

Tonicoclonique

Focale
Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Gabapentin, Oxcarbazepine, Pregabalin, Lacosamide, Felbamate

Ethosuximide

Benzodiazepines

Acide valproique, Clobazam, Lamotrigine, Topiramate, Levetiracetam

Spasmes infantiles: Vigabatrin, stroides, benzodiazpines Syndrome de Lennox-Gastaut: Rufinamide (si chec des autres mdicaments)

Facteurs de succs dune nouvelle molcule pour Tx de lpilepsie


!! Plus grande efficacit que les molcules existantes. !! Moins deffets secondaires que les molcules existantes. !! Facilit dutilisation:
!! !! !! !! Titration rapide. Pharmaco linaire. Absence dinteractions Longue ! vie permettant prise die ou bid.

!! Utilit pour dautres pathologies du SNC (ex: douleur, dpression). !! Capacit de modifier la progression de lpilepsie (neuroprotecteur)

Molcules en dveloppement

!!Plus de 20. !!Brivaractam !!Carisbamate

Brivaracetam (BRV)
!! Plus grande affinit pour SV2A (qui mdie lactivit anti-pileptique du LEV) et bloque aussi canaux sodiques. !! Plus grande efficacit que LEV sur les modles animaux, incluant modles dpilepsie gnralise. !! Efficacit dans modles de douleur neuropathique, myoclonie, tremblement essentiel, manie. !! Une tude rcente de phase II sur 208 patients a montr une rduction dose-dpendante (5-50mg die) des crises chez adultes avec pilepsie partielle rfractaire (French et al. 2007).
!! Le profil deffets 2aires tait semblable celui du placebo.

Brivaracetam (BRV)
!! Effets 2aires:
!! Phase aigu ("12h), surtout si dose ! 80mg: tourdissements, somnolence, fatigue, humeur euphorique, cphale, nause, asthnie. !! Chronique: En investigation. Selon modles animaux, pas deffet sur fertilit, dveloppement embryonnaire; pas de gnotoxicit ni de carcinognicit.

!! Pharmaco linaire; ! vie: 8h. !! Excrtion rnale de 95% de la dose en 72h. !! Interactions avec autres mdicaments (CYP3A4):
!! haute dose (400mg die), " modre de carbamazepine-epoxide, dilantin et anovulants. !! Pas dinteraction avec topiramate, lamotrigine.

!! Pharmacocintique non altre chez la personne ge ou chez patient avec atteinte de la fonction rnale. !! limination affecte par insuffisance hpatique

Carisbamate
!! Driv du felbamate. !! Efficacit pour pilepsie partielle rfractaire. !! Sur modle animal Li-pilocarpine, aurait capacit de ralentir progression de la maladie (# perte neuronale). !! Effets 2aires: tourdissements, cphales, nauses. Ne semble pas provoquer anmie aplasique comme felbamate. !! Pharmaco linaire; ! vie 10-12h. !! Pas dinteraction avec VPA et LTG.

(Nord-Amricaine)

Dite ctogne
!! Introduite en 1921. !! Mcanisme daction reste inconnu. !! " gras, prot =, # glucides. !! Efficacit:
!! 1/2 des patients ont au moins 50% de rduction des crises. !! 1/3 des patients ont au moins 90% de rduction des crises.

!! Complications: constipation, retard croissance, lithiases rnales, hypercholestrolmie.


Kossoff EH & Rho JM. Ketogenic diets: evidence for short- and long-term efficacy. Neurotherapeutics 2009; 6: 406-414.

Dite index glycmique bas


!! Index glycmique: tendance dun aliment augmenter la glycmie.
!! Aliments index lev: melon deau, bagel !! Aliments index bas: pamplemousse, pain bl entier.

!! Facilit dutilisation est lavantage principal p/r dite ctogne:


!! Plus facile de faire menus, car non ncessaire de peser aliments. !! Meilleur got, car possibilit de manger plus de glucides.

!! Efficacit qui sapproche de dite ctogne, mais exprience plus limite.


Muzykewicz DA, et al. Efficacy, safety and tolerability of the low glycemic index treatment in pediatric epilepsy. Epilepsia 2009; 50(5): 1118-1126.

Neurostimulation
!!Stimulation du nerf vague !!Stimulation profonde
!! open loop : stimulation sans lien avec un vnement particulier, qui peut tre continue ou cyclique. !! closed loop : stimulation en rponse la dtection dun vnement.

Stimulateur nerf vague (SNV)


!! Approuv par la FDA en 1997 pour le traitement de lpilepsie chez les patients gs de 12 ans et plus. !! Efficacit et effets secondaires connus, mais mcanisme daction reste inconnu.

http://www.vnstherapy.com/epilepsy/ patient/About_Basics.asp

SNV: Exprience
!! Multiples tudes chez les adultes ont montr des rductions moyennes de crises de 29-64% 2 ans, avec 43-75% des patients montrant " 50% de rduction des crises. !! Effets secondaires principaux sont raucit de la voix, paresthsies gorge, dyspne. !! Taux de rtention du SNV:
!! 1 an: 96.7% !! 2 ans: 84.7% !! 3 ans: 72.1%
Morris III, GL, Mueller WM and The Vagus Nerve Stimulation Study Group E-E. Long-term treatment with vagus nerve stimulation in patients with refractory epilepsy. Neurology 1999;53:1731-1735.

SNV: Exprience Ste-Justine


!! tude rtrospective chez 28 enfants traits entre 2000 et 2004.
!! Dbut pilepsie entre 2 mois et 7 ans. !! SNV mis en place en moyenne 7 ans aprs dbut pilepsie. !! tiologies de lpilepsie:
! ! ! ! ! ! ! 3: Absences 5: Lennox-Gastaut 2: Dravet 1: Doose 5: Gnralise crypto. 7: Partielle bilatrale crypto. 5: Partielle sympto.

!! Avaient tent en moyenne 8 meds et 18 patients avaient chou dite ctogne. !! Sauf les 2 patients avec absences, tous avaient atteinte cognitive.

!! Protocole daugmentation des paramtres pendant 6 semaines, puis visites mensuelles.


Rossignol E, Lortie A, Thomas T, Bouthiller A., Scavarda D., Mercier C., Carmant L. Vagus nerve stimulation in pediatric epileptic syndromes. Seizure 2009; 18(1): 34-37.

SNV: Exprience Ste-Justine


!! Rsultats:
!! 6 mois: 50% de # des crises chez 21/28 (75%) !! 24 mois:
! 50% de # des crises chez 19/28 (68%) ! Diminution moyenne des crises de 53%

!! Types de crises qui ont rpondu le mieux au SNV:


! Atonique ! Tonique ! Myoclonique

!! Crises gnralises tonico-cloniques taient les plus rfractaires au SNV.

SNV: Exprience Ste-Justine


!! Rsultats (suite)
!! Neuropsychologue a rapport amlioration de la vigilance et de linteraction globale chez 11/16 (69%).
! Peut-tre en lien avec amlioration du sommeil rapporte par parents chez 26/28 (93%).

!! Effets secondaires rapports chez 19/28 (68%):


! Mineurs (transitoires ou tolrables): douleur gorge, $ voix, inconfort poitrine, dyspne, toux, dysphagie lgre. ! Majeurs:
! Inconfort svre au site du boitier ncessitant repositionnement chirurgical (2). ! Infection profonde ayant ncessit exrse du SNV et antibioTx (2). ! Dysphagie svre ayant ncessit exrse du SNV. ! Dcs par touffement chez un enfant svrement handicapp, 2 mois aprs le dbut du SNV.

Neurostim. centrale open loop


!! Multiples cibles ont t tentes:
!! Cervelet, thalamus (noyau centromdian, noyau antrieur), hippocampe, noyau sous-thalamique, cortex crbral.

!! tude SANTE (stimulation of the anterior nucleus of the thalamus in epilepsy)


!! 110 pts provenant de 17 centres aux .-U. !! Pts avec pilepsies partielles rfractaires au moins 3 mdicaments et au moins 6 convulsions par mois. !! Phase initiale de 3 mois double insu o la moiti des patients recevaient stimulation, puis tous les stimulateurs taient activs.
! Rduction de la frquence des convulsions:
! Phase initiale: 38 % (on) vs 14.5% (off) ! Long terme (13-49 mois): 40% des patients avaient au moins 50% de diminution des convulsions.
Hamani C, et al. (2009) Deep brain stimulation for the treatment of epilepsy. Int J Neural Syst 19(3): 213-226.

Neurostim. centrale closed loop


!! tude multicentrique en cours sur limplantation intracrnienne dun neurostimulateur dynamique (Responsive Neurostimulation (RNS)) pour les patients avec pilepsie partielle rfractaire (NeuroPace). !! Rsultats prliminaires un seul centre:
!! Diminution de 45% des crises chez 7 patients sur 8, avec suivi moyen de 9 mois.

!! Variables:
!! Algorythmes de dtection de crises !! Paramtres de stimulation
Fountas KN, et al. Implantation of a closed-loop stimulation in the management of medically refractory focal epilepsy: a technical note (2005) Stereotact Funct Neurosurg 83: 153-158.

Chirurgie de lpilepsie
!!But: Traiter lpilepsie en rsquant la zone pileptogne et en vitant de causer des dficits neurologiques. !!Lpilepsie doit tre rfractaire aux traitements (chec au moins 2 mdicaments). !!Pronostic dpend de ltiologie de lpilepsie.

Identification dun candidat chirurgical


!!Dx certain dpilepsie !!Crises mdicalement rfractaires !!Foyer pileptogne rsquable !!Patient et parents motivs !!Absence de maladie progressive sousjacente ( lexception de lencphalite de Rasmussen) !!Forte probabilit quun meilleur contrle des crises rsultera en une meilleure qualit de vie

valuation pr-chirurgicale non-invasive

!!Histoire mdicale avec description dtaille des crises !!EEG !!Monitoring vido-EEG !!IRM !!PET/SPECT !!valuation neuropsychologique

Arbre dcisionnel pour chirurgie

Noachtar S & Borggraefe. Epilepsy surgery: A critical review. Epilepsy & Behav 15 (2009): 66-72

valuation pr-chirurgicale invasive

Noachtar S & Borggraefe. Epilepsy surgery: A critical review. Epilepsy & Behav 15 (2009): 66-72

Exemple dune patiente


!! Fille de 17 mois, sclrose tubreuse de Bourneville. !! Spasmes infantiles 3 mois contrls par Sabril, mais apparition peu aprs de crises partielles. !! Crises partielles 1-8 par jour ( 11 mois):
!! Rotation tte vers la G, hypertonicit bras G, clignements des yeux, sourire inappropri. !! Dure: 30 sec. !! Post-ictal: reprise rapide des activits. Pas de Todd.

!! chec VGB, TPM, VPA, CLB !! Polyvido faite lge de 14 mois: 4 crises strotypes dpart central droit.

IRM post-op 1 operculo-insulectomie droite

Suivi 2 ans post-opratoire

!!Pas de rcidive de convulsion. !!Pas de dficit neurologique.

Conclusion
!!La nouvelle classification ne rvolutionne pas la faon de conceptualiser lpilepsie, mais amliore la terminologie. !!Le traitement de lpilepsie reste un norme dfi, car 30% des patients sont rfractaires aux traitements. Les nouvelles molcules offrent des options supplmentaires, mais les autres traitements (dites, stimulateur du nerf vague, chirurgie) doivent tre considrs.

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