SISTEMA DEL COMPLEMENTO

i Titular, ('atedia da Bioqumica. Facultad da Medicina.

-.oxis

UMNE. UNNE. UNNE.

1 1 1 2 2 3 4 4 4 5 6 6 6 7 7 8 3 8 8 8 8 9 9

Alumno. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina.

Ricardo Ernesto Ramiro

Alumno. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina.

. n

- .

a P r o d u c c i n do ias P r o t e n a s del C o m p l e m e n t o .--.i B i o l g i c a s d e las P r o t e n a s dei S i s t e m a del C o m p l e m e n t o s:s C e l u l a r a T r a v s d e l M A C '. A . * . - V a Clsica K2.- va Alternativa A . 3 - Va de las Lactinas >;) A.4.- Via Litica comn.- Complejo de Ataque de Membrana - 5 - souladn de las Cascadas del Complemento E $ ;r.. zacin y E s t i m u l a c i n d e la F a g o c i t o s i s de los M i c r o o r g a n i s m o s
r :

C-

A c t i v a c i n d e la R e s p u e s t a I n f l a m a t o r i a _oi..izacin y E l i m i n a c i n d e I n m u n o c o m p l e j o s

Z - 1

E a c i n d e a R e s p u e s t a I n m u n i t a r i a H u m o r a l ~ ~--r ; as Genticas ; : " - e d a d e s R e l a c i o n a d a s c o n ei S i s t e m a d e l C o m p l e m e n t o - - l e -it c e A c t i v a c i n d e l S i s t e m a p o r F a i t a d e C o m p o n e n t e s C l a v e s . . . . . - defectos de la Via Clsica: - 2 - Defectos de la va alternativa.- - - Defectos de os componentes de la va litica.: = - E L C S S O da activacin del sistema por dficit de elementos reguladores C - E f e c t o s p e r j u d i c i a l e s d e u n s i s t e m a n o r m a l o intacto E : grafa

2G05
i

Ctedra de Bio<jmnnca

- x

Sistema de! Complemento

Introduccin
El S i s t e m a del C o m p l e m e n t o es un m e c a n i s m o inmunitario f o r m a d o por ms de 30 protenas s r i c a s y . . d e m e m b r a n a q u i e n e s m n t o a los fagocitos., c o n s t i t u y e n t e ! p r i n c i p a l r e s p o n s a b l e , d e 1.9. i n m u n i d a d i n n a t a . - A d e m s , e s el m e c a n i s m o e f e c t o r m s i m p o r t a n t e - d e la r e s p u e s t a nmunitaria. osoecfica humoral. L a ' a c t i v a d n d e l a s p r o t e n a s d e l c o m p l e m e n t o por tres v a s d e n o m i n a d a s c l s i c a , a l t e r n a t i v a y d e l a s lectinas, g e n e r a u n a reaccin en c a s c a d a que da lugar a diversas f u n c i o n e s nmunolgicas q u e se tratarn ms adelante.

Nomenclatura
E l n o m b r e d e S i s t e m a d e C o m p l e m e n t o d e r i v a d e las o b s e r v a c i o n e s r e a l i z a d a s en el s i g l o p a s a d o p o r C h a r l e s B o r d e t , el c u a l o b s e r v q u e , si s e a g r e g a b a a u n c u l t i v o b a c t e r i a n o s u e r o c o n a n t i c u e r p o s c o n t r a d i c h a s b a c t e r i a s , s t a s s e u s a b a n , p e r o si s e t r a t a b a el s u e r o p r e v i a m e n t e c a l e n t n d o l o a 5 6 C o m s , s e a g l u t i n a b a n las b a c t e r i a s p e r o sin usarse. D e e s t o s e c o n c l u y q u e d e b a h a b e r a l g n c o m p o n e n t e t e r m o l b i l q u e " c o m p l e m e n t a r a " a los a n t i c u e r p o s , l o s c u a l e s s o n t e r m o e s t a b l e s . A e s t e c o m p o n e n t e lo d e n o m i n " C o m p l e m e n t o " . L a s p r o t e n a s d e la v a c l s i c a d e la v a litica C m m n i e i o d e a t a a u e d e m e m b r a n a n C A M ). se d e n o m i n a n c o n la M r a c s e g u i d a d e u n n m e r o . - A s i t e n e m o s C1 ( C 1 q , C 1 r , C 1 s ) , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 . C 6 , C 7 , C 8 y C 9 . C 3 t a m b i n f o r m a p a r t e d e la v a a l t e r n a t i v a . L o s c o m p o n e n t e s a e la v a a l t e r n a t i v a , e x c e n t o C 3 , se d e n o m i n a n c o n u n a letra s o l a m e n t e , p r e c e d i d a d e la p a l a b r a " f a c t o r " . A s t e n e m o s F a c t o r t. Factor D. F a c t o r P. o n m n e r d i n a . C o m o los c o m p o n e n t e s s o n z i m g e n o s o sea protenas proenzimas inactivas que se activan y f o r m a n c o m p l e j o s e n z i m t i c o s , s e c o l o c a u n a b a r r a s o b r e el c o m p o n e n t e o c o m p l e j o a c t i v o . Ej: C 4 b . 2 a . - L o s f r a g m e n t o s o r i g i n a d o s d e la a c t i v a c i n p r o t e o l t i c a d e las p r o e n z i m a s s e d e n o m i n a n c o n el sufijo a p a r a i d e n t i f i c a r l o s f r a g m e n t o s p e q u e o s y . b'>ara identificar los fragmentos g r a n d e s . Ej: por proiecisis d e C3 se origina C 3 a y C 3 b . * A l g u n o s f r a g m e n t o s s o n i n a c t i y a d o s p o r hidrlisis p o s t e r i o r e s y s e l e s a n t e p o n e el prefijo i .Ej: i C 3 b e s e i d e r i v a d o i n a c t i v o p o r h i d r l i s i s d e C 3 b . No. c o n f u n d i r c o n ( i ) C 3 b q u e e s u n d e r i v a d o a c t i v o d e C3 inestable.
v

P o r l t i m o , h a y c i e r t o s r e c e p t o r e s , a t r a v s d e los c u a l e s el c o m p l e m e n t o m e d i a g r a n p a r t e d e s u s f u n c i o n e s b i o l g i c a s q u e s e d e n o m i n a n como_CM .Cr2,,Cr3,JDr4,;._C1.qr y C 5 a r . L

Sttos de P r o d u c c i n de las P r o t e n a s del Complemento

S a b e m o s que, por un lado , tenemos componentes p r p t e j . c p s . d e _ m e m b r a n a y por el o t r o , c o m p o n e n t e s proteicos solubles, es decir que circulan en plasma y otros lquidos corporales. C o n r e s p e c t o .a l a s p r o t e n a s . p l a s m t i c a s : p j u e d e O J a s f f i c a r ^ , que s e d e f i n e n c o m o a q u e l l a s p r o t e n a s d e l p l a s m a s i n t e t i z a d a s p o r . e l . h g a d o . c u y a s c o n c e n t r a c i o n e s se . i n c r e m e n t a n e n r e s p u e s t a a a l g n tipo d e d a o tisular m a r c a d o p j n f l a m a c i n . g e n e r a l i z a d a . . . . Sin protenas de d i f e r e n t e s al y , en menor embargo, d o s caractersticas distinguen ? J ^ ^ p C ^ t ^ J C l ^ C o n p l e n [ i e r r t O . . de otras f a s e aguda. Primero, s o n producidas en cantidades importantes, e n otras clulas y tejidos h g a d o , e n r e s p u e s t a a la i n f l a m a c i n , f u n d a m e n t a l m e n t e , e n los f a g o c i t o s m o n o n u c l e a r e s m e d i d a , p o r t e j i d o s c o m o c e r e b r o , p u l m o n e s , intestino y t r a c t o g e n i t o u r i n a r i o .

E n s e g u n d o l u g a r , IFNy e s u n i n d u c t o r i m p o r t a n t e d e la e x p r e s i n d e los g e n e s aei c o m p i e m e n t o e n h g a d o y o t r o s t e j i d o s , lo q u e no o c u r r e c o n o t r a s p r o t e n a s d e f a s e a g u d a q u e se i n c r e m e n t a n e n c a m b i o p o r T N F , IL-1 e lL -6. A tal p u n t o q u e a l g u n o s c o m p o n e n t e s del c o m p l e m e n t o , c o m o C 4 s o n i n d u c i d o s e x c l u s i v a m e n t e por I F N y y n o p o r o t r a s c i t o q u i n a s c o m o I L - 1 , IL-6 y T N F C o n r e s p e c t o a j a s . p r o t e n a s d e m e m b r a n a : s o n f u n d a m e n t a l m e n t e f a c t o r e s r e g u l a d o r e s d e la a c t i v a c i n d e l " c o m p l e m e n t , c m o p o r e j e m p l o : M c p , . D . a f , _ C 4 b p , , C r 1 , . e t c , q u e se e x p r e s a n e n f o r m a c o n s t i t u t i v a e n la m a y o r a d e las c l u l a s , s a n g u n e a s y de. los .tejidos ( c l u l a s epiteliales, e n d o t e l i a l e s fibroblastos, etc)del organismo.

: je

mquirmca

Sistemo del Complemento

v i '.nos B i o l g i c a s de las P r o t e n a s dei Sistema del Complemento

: T r u a n c a m e n t e , s t a s s e h a n s u b d i v i d i d o s e n d o s c a t e g o r a s : la p r i m e r a tisis c e l u l a r a travs - : ; ; - c . e : o A t a q u e c e Membrana), c u y a formacin y finalizacin se d e s c r i b e n m s a d e l a n t e . _= s e g u n d a , los efectos b i o l g i c o s de los f r a g m e n t o s p r o t e o l i t i c o s . g e n e r a d o s durante...la ..- : : : - : s i s t e m a . E s t o s f r a g m e n t o s p u e d e n ser l i b e r a d o s a ,1a c i r c u l a c i n p . p e r m a ^ c e r . . . u n j d . c . s . . a s i..as s u p e r f i c i e s c e l u l a r e s _d_on.de s e h a a c t i v a d o el c o m p l e m e n t o . - , . L o s e f e c t o s d e estes : " i " - c - s e n med.ados..a.trays..de.!a.unj.^ d e s t o s a . r e c e p t o r e s e s p e c f i c o s u b i c a d o s e n d i v e r s o s L'-I cerno f a g o c i t o s m q n q n u c l e a r e s . y _ e n d p j e ^ )

Z _:adro

1.1

Ligando principal
C3b.C4b. C1q

Receptores

de fragmentos y componentes

del-complemento
Todas las clulas . sanguneas excepto plaquetas Linfocitos B y clulas dendrticas Foliculares.

Transporte de nmunocomplejos para su eliminacin Activacin de linfocitos B por nmunocomplejos Estimula fagocitosis. E s una protena de a d h e s i n celular n e c e s a r i a p a r a la a d h e s i n a la s u p e r f i c i e d u r a n t e la q u i m i o t a x i s y p a r a la f a g o c i t o s i s E s t i m u l a la f a g o c i t o s i s E s t i m u l a la f a g o c i t o s i s y la eliminacin de inmunocomplejos A c t i v a c i n .celular y q u i m i o t a x i s . Liberacin de m e d i a d o r e s vasoactivos

3dq_iC3b_ C 3 d

. iC3b

lioooolisacarido,

fibrinqenq

Fagocitos (neutrofilos, monocitos y macragos)

ic3b

Fagocitos Monocitos, fnacrfaaos plaquetas y clulas endoteliaies F a g o c i t o s , ; ^ . . , t o d i t o s y. yasfiios

C1q

C-5a(C4a.C3a)

r+esis C e l u l a r a T r a v s d e ! M A C . ^

Las p r o t e n a s d e ! c o m p l e m e n t o s e a c t i v a n e n c a s c a d a p a r a f o r m a r el c o m p l e j o d e a t a q u e de M a n a . l o q u e p r o v o c a la lisis d e los m i c r o o r g a n i s m o s . A d e m s , s e f o r m a n f r a g m e n t o s con : cas i m p o r t a n t e s . Ej. C 3 a , C 4 a , C 5 a , C 3 b , C 4 b . E en cascada.:permite amplificar una r e s p u e s t a iniciaimente dbil, p o r q u e pequeas - d e c.s c o m p o n e n ' ; , iniciales p u e d e n activar m i l l o n e s d e m o l c u l a s d e f a c t o r e s f i n a l e s .

5 s:er. diversas vas para activar el complemento, : :: . = zisica, va alternativa y va de ias lectinas.(fig
-:- "iniciales sional entre de las 3 vas: el Complejo C1 Clsica, alternativa y Mbp (protena

denominadas 1.1 y 1.2))

a maosas)

tas

ires

ms

y de las lectinas.

Mtese

la

similitud

de unin

por Lcim/a

1 g

VV

>UUC: 'C C

abarca en oct ^atXjrno

A nllC,-t'piJS Ofl la

'

Ctedra de Bioqumica Fig 1.2. Vjas de activacin del

fVA Clasnea) l CLqClrlCll/ .

Sisie/na del Complemento

complemento
C3

Q V i a altera ov a )

C^"^ *

Coir.pUjo uiti^ario ialicvwsrpo

C4b

C3j

| .
OI)

l l i l n l t a s eajlM3i4

1
ciqcirct*2

- Factor

C3bJB
Factor D

C4bC2a

C3t.
ti

C5

-i

C3WbC3b

C ,

Va de las lectivas) MBP/Masp 0 MBP/(Clr)2(Cls)2 C6 C5b

C9
CoT^fcejrS c .ic rTW royeran*

C5hC6CTCSC9>n

. A . ? . - V7a Clsica toa \ L a v a c l s i c a solo se a c t i v a . s u " c o m p o n e n t e inicial d e la c a s c a d a C 1 , quien se a c o p l a a las oagppnes F e del a n t i c u e r p o q u e se h a u n i d o a u n a n t g e n o , f o r m a n d o un c o m p l e j o a n t g e n o a n t i c u e r p o . Slo ciertos anticuemos a c t i v a n a | C 1 , entre e s t o s J g G (tipos \ 2 y 3), I g M , ( t a m b i n IgA s e g n a l g u n o s a u t o r e s ) ; ( I g D , IgE o | g G 4 n_ a c t i v a n el . c o m p l e m e n t o ) . A su vez el 1 se u n e slo a c i e r t a s p o r c i o n e s d e las r e g i o n e s Fe, e s t o es, los d o m i n i o s C y 2 , d e IgG o dominio C y 3 , m o l c u l a s de I g M . E s n e c e s a r i o q u e u n a sola m o l c u l a d e C1 se u n a s i m u l t n e a m e n t e a dos p o r c i o n e s Fe como_ mnimo p a r a a c t i v a r s e . P o r e n d e , s e n e c e s i t a n d o s m o l c u l a s d e I g G q u e e s u n m o n m e r o o una m o l c u l a d e IgM q u e e s u n p e n t m e r o p a r a activar la va. C1 e s u n c o m p l e j o c o n s t i t u i d o por las s u b u n i d a d e s C 1 q , C1r, C1s, que se e n s a m b l a n f o r m a n d o u n c o m p l e j o C 1 q ( C 1 r ) 2 ( C 1 s ) 2 . L a ' s u b u n i d a d C 1 q c o n s t a de seis cadenas, d i s p u e s t a s en u n a e s t r u c t u r a d e t i p o r a m i l l e t e , c a d a u n a d e las c u a l e s c u e n t a c o n u n a cabeza globular en un e x t r e m o c o n e c t a d a por b r a z o s tipo c o l g e n o a u n tallo c e n t r a l . C 1 e s e L r e s g o n s a W e . d e J a e s p e c i f i c i d a d d e a v a c l s i c a d a d o q u e es la s u b u n i d a d q u e r e c o n o c e y s e u n e a" fas*cocciones Fe d s los a n t i c u e r p o s ' C u a n d o C l q se u n e al a n t i c u e r p o ( m e d i a n t e 2 o m s d e s u s cabezas), se p r o d u c e u n c a m b i o c o r t f e r m a c i p n a l q u e a c t i v a a C1r a s o c i a d o , q u e a s u v e z a c t i v a a C1s, el cual hidroliza -y activa el s i g u i e n t e c o m p o n e n t e d e la va clsica, g e n e r a n d o C 4 a y C 4 b . C 4 b q u e d a expuesto u n e n l a c e tioester i n t e r n o , lo q u e le p e r m i t e u n i r s e de f o r m a c o v a l e n t e a p r o t e n a s o carbohidratos de la superficie d e u n m i c r o o r g a n i s m o . E n t o n c e s s e u n e el s i g u i e n t e c o m p o n e n t e d e la va clsica C2 al C 4 b , q u i e n e s ai u n i r s e s e h a c e s u s t r a t o d e C'ls del c o m p l e j o C 1 n o m b r a d o anteriormente, g e n e r n d o s e dos f r a g m e n t o s C 2 a y C 2 b . El f r a g m e n t o C 2 a se u n e a C 4 b g e n e r a n d o la c o n v e r t a s a d e C 3 de la va c l s i c a : C 4 b C 2 a . E s t a c o n v e r t a s a de C 3 , es c a p a z d e h i d r o l i z a r a C 3 (componente principal y punto c e c o n f l u e n c i a d e las tres v a s ) g e n e r a n d o C 3 a y C 3 b . C 3 b s e d h e a la convertasa de C 3 f o r m a n d o el c o m p l e j o C 4 b C 2 a C 3 b q u e e s la c o n v e r t a s a d e C 5 , q u e h i d r o l i z a a e s t e componente, g e n e r a n d o C 5 a y C 5 b . ! C 5 b f u n c i o n a c o m o p u n t o de i n i c i a c i n d e la f o r m a c i n d e l complejo de ataque d e m e m b r a r a .

uttra de Bioqumica

Sistema del Complemento

Los f r a g m e n t o s C 3 a , C 4 a , C 5 a s e l i b e r a n a Ja a r c u l a d n d o n d e c o n s t i t u y e n un p o t e n t e c c m o t o r d e la i n f l a m a c i n y f u n c i n f a g o c i t a r i a , q u e s e a n a i i z a r e n p r o f u n d i d a d m s a d e l a n t e , m A.2.Va%lemativa ' Se activa e n a u s e n c i a d e a n t i c u e m o s s o b r e la suDerficie de los m i c r o o r q a n i s m o s . Por e n d e es 1 * 1 m e c a n i s m o d e la i n m u n i d a d i n n a t a . En r e a l i d a d , la v a a l t e r n a t i v a e s u n e s t a d o p e r m a n e n t e d e b a j o n i v e l d e ' 3ctivacifT;_del c o m p o n e n t e C3 d e l c o m p l e m e n t o c u y o e n l a c e t o e s t e r interno, r e a c c i o n a c o n el' a g u a f q r m a n d g j j n . , rjtennediario activo i n e s t a b l e d e n o m i n a d o . S A - a ) L A C 3 t i 2 Q - El C3 se u n e a ' l a ~ p r o t e i n a d e la v a a l t e r n a t i v a f a c t o r B f o r m a n d o u n c o m p l e j o C3iE__ ...E.Lf.a.clO_r.. | se h a c e e n t o n c e s s u s c e p t i b l e a la p r o t e l i s i s p o r el f a c t o r D, serina p r o t e a s a q u e c i r c u l a en el s u e r o M f o r m a activa, l i b e r a n d o " u n f r a g m e n t o p e q u e o Ba y d e i a n d o un f r a g m e n t o d e m a y o r t a m o u n i d o al 22 e! 8 b q u e e s ^ e s t a b z a c l p [ p o r ej f a c t o r P. A e s t e c o m p l e j o estable r e s u l t a n t e C3()Bb~ se lo c o n o c e . . c o n v e r t a s a d e C 3 d e f a s e fju_da d e la v a a l t e r n a t i v a , que e s c i n d e C 3 .generando_C3a_y.jD3b._ E - a u s e n c i a d e m i c r o o r g a n i s m o s ^ C 3 b c o n ( s u e n l a c e t o e s t e r reacciona c o n e l . a o u l b Y i s ina^jyajdg... : : - es -'actor fj, ]se u n e a la s u p e r f i c i e s c e l u l a r e s p r o p i a s , donde e s r p i d a m e n t e i n a j s t i y a j d o j o r a c c t e p r.e p r o t e n a s r k i u l a d k ^ ^ ' d ^ ^ e f i d o s a s i t e c a s c a d a l l .
t -

n . la s u p e r f i c i e d e m u c h o s , m i c r o o r g a n i s m o s q u e no p o s e e n p r o t e n a s ; r e g u l a d o r a s , el C 3 b . r _ e c a u n i d o sin d e g r a d a r s e y p r o s i g u e la c a s c a d a d e activacin del c o m p l e m e n t o ^ r e c l u t a n d o f a c t o r 8 ; = - = - c r m a r el c o m p l e j o C 3 B , e l f a c t o r B ^ s J ^ d r o l i z a d o ^ p o r el factor D y s e f o r m a e l complejo C3.Bb. r . r e s u n a p r o t e a s a e s t a b i l i z a d a p o r el f a c t o r P. s t e complejo es la c o n v e r t a s a d e C3 d e .l.a..y.ia. e r n a t i v a e n f a s e s l i d a e s t a b l e y e s c i n d e C 3 g e n e r a n d o C3a v C 3 b . El C3,b,se u n e a l c o m p l e j o C 3 B b : a n c o C 3 B b C 3 b o c o n v e r t a s a d e C 5 . d e Ja v a . aitematiya. q u e a.d
t

- e n o C 5 b q u e t a m b i n s i r v e d e p u n t o d e f o r m a c i n para el complejo d a\.a^\^^r^^BQa. Ei c o m p l e j o e n z i m t i c d e C 3 b B b ( c o n v e r t a s a d e C3) unido a la s u p e r f i c i e d e l m i c r o o r g a n i s m o . g e n e r a m u c h a s m a s m o l c u l a s d e C 3 b y s t a s se depositan e n la s u p e r f i c i e dando l u g a r a : ' ertasa d e C 3 al u n i r s e al f a c t o r 8 . Esto p e r m i t e una amplificacin de la va alternativa por . _ mentacin positiva. i - - - Via de las Lectinas E s u n a t e r c e r a v a d e a c t i v a c i n d e l c o m p l e m e n t o recientemente d e s c r i p t a . E s i n d e p e n d i e n t e : ; - r u e r n o s E s t a v a e s i n i c i a d a p o r u n a lactina ( u n a proteina c a p a z c e u n i r s e a c a r b o h i d r a t o s T : '.ees d e n o m i n a d a M B L ( M a n s e B i n d i n g L e c t i n e ) o Lectina que se u n e a M a o s a . _ss m a o s a s f o r m a n l o s r e s i d u o s t e r m i n a l e s d e n u m e r o s a s g l u c o p r o t e n a s y glucolpidos d e la . . T - : r m i c r o b i a n a . N o o c u r r e as e n los m a m f e r o s c u y a s protenas d e m e m b r a n a contienen c i c o - . . - . r>-acetil g a l a c t o s a m i n a . La ..MBL a c t i v a a v a clasica bien a s o c i n d o s e a (C'l )2j C1_s)2, las - . . .- sen s e r i n a _ e s j e a r a s ^ t a m b i n c i r c u l a n libre e n plasma a d e m s d e e s t a r a s o c i a d o a C 1 q - z.~zz al c o m p l e j o C 1 q r 2 , s 2 d e la v a c l s i c a . M B L tambin p u e d e , a s o c i a r s e , a u n a ^ s e r i n a . - r - 3 s a d e n o m i n a d a M A S P ( s e r i n a e s t e a r a s a a s o c i a d a ajgrptejrta g u e ^ ^ . 3 - a i q u i e r a d e i a s d o s p r o t e n a s a s o c i a d a s e s c i n d e n a C4 iniciando ja va c l s i c a . 2 t r a s p r o t e n a s c e r n o c i s u r f a c t a n t e p u l m o n a r y B y la c o n g l u t i n i n a ! p u e d e n activar el : - -ente d e m a n e r a s i m i l a r . i
r 1

. : Litica comn.-

Complejo

de Ataque

de

Membrana

_3 c o n v e r t a s a d e C 5 f o r m a d a a partir d e las v a s clsica, alternativa o d e las m a o s a s , inicia la : " ce les f a c t o r e s t e r m i n a l e s del c o m p l e m e n t o f o r m a n d o el MAC c u y a f u n c i n es la p e r f o r a c i n - p ' a n a ze la s i g u i e n t e m a n e r a : C 5 e s e s c i n d i d o p o r la convertasa d e C 5 d a n d o lugar a C 5 a q u e 2zz c u e s e u n e a l a s u p e r f i c i e c e l u l a r A j C 5 b j i e u n e j C _ q u e l o p r o t e g e d e la inactivacin y ~ -r. c o m p l e j o e s t a b l e C 5 b , q u e p e n m a n e c e u n i d o , laxamente a la superficie celular y e n t o n c e s
l

= : ; c c r - o i e j o r e s u l t a n t e C 5 b 6 7 e s r n u y j i p o f i c g y,se,.j|njj^_^en,ja b i c a p a lipidica hidrfoba d e " : - - r e l i a r , e n c o n d i c i o n e s n o r m a l e s s o l a m e n t e las de! m i c r o o r g a n i s m o y acepta C 8 . E s t e c e s e e y a u n a m o d e s t a a c c i n b a c t e r i c i d a , la actividad litica p l e n a s e adquiere c o n la - - - ' - - c i e n o c o m p l e j o . C o n . c u a t r o moi^^ MC p o s e e c a p a c i d a d litica plena c o n t r a

- -zzz'z
r

~ " - c c r g a n i s m o s y clulas eucariptas;..cuando.el MC posee.entre 12 y 15 molculas de.CG - : : ~ c ; e : o C 5 c 8 s e le d e n o m i n a , p p l i C 9 y , f p r m a p q r o s . e n ! a s . m e m b r a n a s de un t a m a o

ZK _
R

Los M A C f a v o r e c e n el i n t e r c a m b i o p a s i v o d e m o l c u i a s celulares p e q u e a s , iones y a g u a ''"'- ' ' c.'acientes d e p e n d e n t e s d e e n e r g a a travs de ias m e m b r a n a s externas d e los " -' i : : :e cas h u s p e d q u e s o n n e c e s a r i o s para su s u p e r v i v e n c i a . T o d o esto resulta e n la

Ctedra de Bioqumica

Sistema del Complemento

e n t r a d a d e a g u a c o n t u m e f a c c i n c e l u l a r y lisis o s m t i c a d e la c l u l a y la entrada d e potasio y c a l c i o q u e a c t i v a n v a s a p o p t t i c a s e n el m i c r o o r g a n i s m o o c l u l a . Z Es p o s i b l e q u e l o s M A C q u e n o t i e n e n la c a n t i d a d a d e c u a d a d e C9 p a r a c o n f o r m a r p o r o s d e membrana c o n s t i t u y a n c a n a l e s d e m e m b r a n a o a l t e r e n la e s t r u c t u r a de la m i s m a p o r m e c a n i s m o s m e n o s c o n o c i d o s d a d o q u e igual p o s e e n a c t i v i d a d litica. Regulacin de las Cascadas del Complemento! U n s i s t e m a t a n _ p o t e n t e y t a n p o t e n c i a l m e n t e d a i n o c o m o e l compjmento, d e b e s e r r e g u l a d o d e m a n e r a m u y p r e c i s a p a r a e v i t a r la a c t i v a c i n d e s c o n t r o l a d a q u e dara lugar a e f e c t o s d e l e t r e o s p a r a el o r g a n i s m o , f u n d a m e n t a l m e n t e p o r d o s m e c a n i s m o s : P r i m e r o , la activacin d e l c o m p l e m e n t o s o b r e l a s c l u l a s o t e j i d o s n o r m a l e s d e u n h u s p e d , l o q u e p u e d e destruirlo, terrtq_porJsjs^ por los mediadores inflamatorios liberados." E n . s e g u n d o l u g a r , l o s . c o m p o n e n t e s s r i c o s d e l c o m p l e m e n t o pueden s e r c o n s u m i d o s e n e l sitio d e a c t i v a c i n d e m a n e r a e x c e s i v a g e n e r a n d o u n dficit g e n e r a l de..dichos_compg!.nentes...que d e r i v a n e n u n a i n c a p a c i d a d d e a c t i v a r e s i s t e m a - e n o t r o s Tugares d e i a economa.P o r e n d e , e x i s t e n p r o t e n a s r e g u l a d o r a s ( c u a d r o s 1.2 y 1.3) tanto f o r m a n d o p a r t e integral d e l a s m e m b r a n a s c o m o e n f o r m a s o l u b l e c i r c u l a n d o e n el p l a s m a , q u e limitan la a c t i v a c i n e n estos sitios y s o n r e s p o n s a b l e s e n p a r t e , j u n t o c o n el c o m p l e j o C T , m s especficamente, la s u b u n i d a d C 1 q , d e q u e e l c o m p l e m e n t o d i s t i n g a e n t r e lo p r o p i o y lo e x t r a o . L a s p r o t e n ^ * | ^ u | Q ^ p r ^ s d e l _ c o m p l e m e n t o tienen.cpmp...objetivo.protenas..^ del. sistema,...aJg,unas__aSan_ s o b r e el c o m p o n e n t e d e la v a c l s i c a (como C1 i n h i b i d o r q u e inactiva s u b u n i d a d e s C l r y C i s j , o t r a s s o b r e Ta v a a l t e r n a t i v a ( c o m o f a c t o r H q u e inactiva C 3 b y c o n v e r t a s a d e C 3 ) y otros sofare l a f a s e l i t i c a ' ( c o m o . C d 5 9 q u e interfiere e n l a formacin d e l M A C ) . - Es p r e c i s o a d e m s i n a c t i v r l o s m e d i a d o r e s p r o i r r f l a m a t o r i o s y a n a f i l o t x i c q s liberados a la.grcuiac.ioac.omo ,C3a,. C4a,_ C 5 a ( c a r b o x i p e p t i d a s a n ) . L o s m e c a n i s m o s p o r e l c u a l s e l l e v a n a c a b o e s t a s f u n d o n e s requlatorias i n c l u y e n : l ) , . U n i n . c o y a l e n t e e i n a c t y a d n d e e n z i m a s ( E j : u n i n d e C 1 i n h i b i d o r a C 1 q), proteolisis i n d e p e n d i e n t e d e . c o f a c t o r (Ej: c a r b o x i p e p t i d a s a n a c t u a n d o j s o b r e a n f i l o t o x i n a s j , p r o t e j i s i s d e p e n d i e n t e d e c o f a c t o r (Ej: , i n a c t i v a c i n d e C 3 b . C 4 b p f f J a c t o r I. q u e u s a f a c t o r H ) . L a p r o t e o l i s i s de ,C3b l i b e r a ,30... C3J.: C 3 d g , . . ( e n s e c u e n d a el_ p r i m e r o y' el l t i m o f r a g m e n t o . q u e d a n unidos^ c o v a l e n t e m e n t e a j a s s u p e r f i c i e s d o n d e , y s e h a a c t i v a d o e l s i s t e m a y s o n liga'ds p a r a r e c e p t o r e s d e l c o m p l e m e n t o que f a c i l i t a n la fagocitosis, y eliminacin d e inmunocompjejos entre trVfunciones. El f a c t o r i t a m b i n f u n c i o n a e n f a s e f l u i d a , d e g r a d a n d o el C3 (i) g e n e r a d o p o r hidrlisis e s p o n t n e a d e C 3 , p o r el m e c a n i s m o d e m a r c a p a s o s d e C 3 m a n t e n i e n d o este s i s t e m a e n u n nivel bajo de activacin.
; ; t

A.5.-

Cuadro

1.2. Protenas reguladoras

del complemento

solubles

C1 inhibidor (C1inh)

C1(c1q;c1s)

,C4bg

C4

Factor H

C3b

Factor I

C4b;C3b

Inhibidor de serina proteasas, se une covalentemente a C1 r y | G i s bloqueando su capacidad de participar en la va clsica en ausencia de complejos antigeno -anticuerpo Acelera j a destnucdn d e j a convertasa de C3.(C4b2a) de la va clsica.-' acta como cofactor para la proteolisis de C4b por el Factor I __. Acelera la destrucdn d e la convertasa de C3 de la va alternativa (C3bBb).Acta como cofactcr. para ta proteolisis de C3b por ei Factor I jnactiva prcteolitjcamente al C4b usando C4bp ,MCP, o Cr1 como cofactores.y tambin ,al...C3b utilizando Factor-H, MCP, o Cr1 como cofactores Interfiere en la formacin... del. M.AC, unindose al complejo C5b-C7 e impidiendo su. insercinenJa membrana celular. Se une tambin a C8 y C9 impidiendo ia formacin de poli-C9 Interfiere en la formacin del MAC, unindose al complejo C5b-C7 e moidienda su inserdn en la membrana celular

Proteina S (vitronectina)

C50-C7Sp 40,40 (clusterina o C U Complement lisis C5b-C7 inhibitor)

caica

Medra de Bioqumica
Cuadro

Sistema del

Complemento

Cr1(cd35)

C3B ,C4b

A c e l e r a , la d i s o c i a d n d e J a s ;j c o n v e r t a s a s re c.cta c o m o c o f a c t o r e n la p r o t e o l i s i s d e C 4 b o C 3 d p o r el F a c t o r 1 i . A m p l i a d i s r i b u d n tisular A c e l e r a la d i s o c i a c i n d e l a s c o n v e r t a s a s d e C 3 d e la v a ajternatiya y clsica respectivamente. Amplia d i s t r i b u d n tisular A c t a c o m o c o f a c t o r e n la p r o t e o l i s i s d e C4b" o C 3 b p o r e j J JFapi.Anipia distribucin tisular., excepto eritrocitos.
1

Z - F ( o factor acelerador Z. c o n s u m o )

C3bEb ,C4b2a

V C ? ( d d 4 6 ) o proteina t r a c t o r d e membrana

C3b,C4b

Zz

-Pronectina)
-

C8, C 9

B l o q u e a la u n i n d e Cj9 a,C8 i m p i d i e n d o la f o r m a c i n d e l poli^cQy con elida formacin del M a c completo sobre m e m b r a n a s propias Igual al anterior

- - - f a c t o r de restriccin icmoloqa)

Igual al a n t e r i o r

Opsriizcin yEstimulacin de !a Fagocitosis d los Microorganismos

Le: aoliyrj'-in d e i a s c a s c a d a s d e ia v a . d s i c a y a l t e r n a t i v a p e e r a pp'ddos Q3> y C-4b o y e , rzzr u n i d o s c o v a l e n t e m e n t e a la s u p e r f i d e celular, los c u a l e s a c t a n c o m o o o s o n i n a s v s e ' . u n e n a . e p t g r e s especficos e n d'-yersas c l u l a s f a g o c t i c a s c o m o n e ^ f j l p s ^ _ m a c r f a g o s . C 3 b y. C 4 b s e m = Cr*. ; e iC3b.se.une ; | 7 ^ _ : : : s . s d e los m i s m o s p e r los l e u c o c i t o s lo q u e r e v i s t e g r a n i m p o r t a n c i a e n la d e f e n s a c o n t r a s e c o n e s bacterianas y f n g i c a s s i s t m i c a s . -

ctivcin de la Respuesta Inflamatoria

E s t mediada p o r los f r a g m e n t o s C 3 a . C 4 a y C 5 a a j o s c u a l e s s e l e s d e n o m i n a inas, : _ e c u e c e n .unirse a r e c e p t o r e s demastoci.tos> y ^ s f i o s ' r e d u c i e n d o la l i b e r a c i n d e s u s L t l t r i e s cac:< v a s . . c p m g ^ i i g ^ m i r p y .otros q u e proclucen r e s p u e s t a s c a r a c t e r s t i c a s d e la ' a n a f i l a x i s . c o m o ZZ1~ de ia n e r m S T i n S a r i y ^ l i a r y y r ^ t r a r / j ^ T j ^ m y g c l o liso v i c e n a l . " p a tambin p u e d e unirse d i r e c t a m e n t e a r e c e p t o r e s e n la c l u l a s e n d o t e l i a l e s f a v o r e d e o d p 3 : a n _ y a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d y e x p r e s i n d e s e l e c t i n a P q u e f a v o r e c e la u n i n d e s. Tambin a c t a d i r e c t a m e n t e , s o b r e e s t o s l t i m o s c o m o f a c t o r q u i m i o t c t i c o y g u j m i o c i n e o :z- c e m o v i m i e n t o ) , a u m e n t o d e l a a d h e s i v i d a d ' d e ' MAC1 p a r a I C A M 1 y. e s t i m u l a c i n d e l 'ratono c o n p r o d u c c i n d e i n e r m e d i a n ^ dichas ciulas. - a combinacin d e los e f e c t o s del C 5 a C 3 a y C 4 a e n m a s t o c i t o s , c l u l a s e n d o t e l i a l e s y . : : : m ' euye a la i n f l a m a c i n e n los l u g a r e s d e a c t i v a c i n d e l c o m p l e m e n t o . E s t e s fragmentos s o n i n a c t i v a d o s u n a v e z q u e c u m p l e n s u f u n c i n p o r p r o t e o l i s i s , la c u a l e s : a c e earppxipeptidasa n,
i :

I r .bliizocin y Eliminacin e Tnmnc^

-" " C1 a as r e g i o n e s Fe del a n t i c u e r p o d e u n c o m p l e t e a n t i g e n o a n t i c u e r p o mpieje), p r e v i e n e la i n t e r a c c i n d e d i c h a s r e g i o n e s c o n r e g l o n e s s i m i l a r e s .de o t r o s ~~ c u e c o n d u c i r a a la a g l u t i n a c i n d e los m i s m o s y f o r m a c i n d e c o m p l e j o s e ~ : - = t e e - a n c i a l m e n t e l e s i v o s y d e difcil e l i m i n a c i n . * ' - r t f o r m a n en la d r e u l a d n n m u n o c o m p l e j o s y a s e a c o n a n t i g e n o s e x t r a o s - e j e m p l o bacterias, o p r o p i o s dei m i s m o , c e r n o A O N d e c l u l a s e n d e g r a d a d n .
; z e u :
r 5 e

Ctedra de Bioqumica

Sistema del Complemento

E s t o s n m u n o c o m p l e j o s p u e d e n aumentar c u a n t i t a t i v a m e n t e d e f o r m a e x p o n e n c i a l d u r a n t e Ja r e s p u e s t a nmunitaria h a c i a u n patgeno, y " e n c a s o d e o . s e r . n ^ d a . m e n j l : e - . e J i m i o a c l s . d e . J a . c i r c u l a c i n , p u e d e n d e p o s i t a r s e e n las ^paredes . v a s c u l a r e s , a c t i v a r el c o m p l e m e n t o ..y p r o d u c i r r e a c c i o n e s inflamatorias y l i s i s . d e .los tejidos n c ^ m a l e s . L a e l i m i n a c i n s e l o g r a p o r i n t r a c c i r r e n t r e l o s e r i t r o c i t o s y el s i s t e m a f a g o c t i c o m o n o n u c l e a r . Los eritrocitos, a travs d e s u r e c e p t o r Cr1 i n c o r p o r a n l o s c o m p l e j o s a n t g e n o s a n t i c u e r p o s o b r e su m e m b r a n a , los c u a l e s p o s e e n C 3 b unido c o v a l e n t e m e n t e a la s u p e r f i c i e d e l o s m i s m o s d e r i v a d o s d e la a c t i v a c i n del c o m p l e m e n t o . E l eritrocito t r a n s p o r t a e s t o s c o m p l e j o s a".las c l u l a s f a g o c t i c a s e n h g a d o ( c l u l a s d e K u p f e r ) y B a z o , quienes e l i m i n a n l o s i n m u n o c o m p i e j o s d e las m e m b r a n a s eritrocitarias, a m e d i d a que j o s e r i t r o c i t o s atraviesan t o s s i n u s o i d e s d e e s t o s r g a n o s .

E. -Regulacin de Id Respuesta^tmnftdna Humoral'

El s i s t e m a del c o m p l e m e n t o facilita dicha r e s p u e s t a n m u n i t a r i a f u n d a m e n t a l m e n t e a t r a v s d e los s i g u i e n t e s m e c a n i s m o s : .. a) Las.,.clulas d e n d r t i c a s foliculares d e l o s . c e n t r o s g e r m i n a l e s , a t r a p a n . l o s c o m p l e j o s , a n t i g e n o " a n t i c u e r p o recubieiftpS p p r ' t C 3 b e i C 5 d c | d e r i v a d o s d e la d e g r a d a c i n proteoltca d e C 3 p o r "factor t , m e d i a n t e el r e c e p t o r C r 2 . D e e s t a m a n e r a i n t e r n a n , p r o c e s a n y p r e s e n t a n .el a n t i g e n o j j p s .linfocitos B, E n las c l u l a s B, el" r e c e p t o r Cr2 del c o m p l e m e n t o , s e u n e a. C d 1 9 y T A P A f , f o r m a n d o , u n c o m p l e j o t r i m o j e c u l a r , q u i e n j l u . n j . r s e u n f r a g m e n t o C 3 d g a l . C r 2 l i n f o c i t a r i o , el c o m p l e j o t r i m o j e c u l a r t r a d u c e ; s e a l e s _ a las c l u l a s B, q u e d i s m i n u y e n e n o r m e m e n t e el u m b r a l d e a c t i v a c i n d e la c l u j a B frente a u n a n t g e n o , es d e c i r , la c o n c e n t r a c i n d e s t e l t i m o es n e c e s a r i a para g e n e r a r una respuesta d e la c l u l a B.

b)

Implicancias G e n t i c a s
Las p r o t e n a s del s i s t e m a d e l c o m p l e m e n t o s e p u e d e n c l a s i f i c a r c o m o m i e m b r o s d e v a r i a s f a m i l i a s g n i c a s e n f u n c i n d e l a s homologas e n l a s s e c u e n c i a s . E s t a h o m o l o g a s u g i e r e q u e los m i e m b r o s d e c a d a u n o d e e s t a s f a m i l i a s pudo h a b e r t e n i d o o r i g e n p o r d u p l i c a c i n d e u n g e n a n c e s t r a l , s e g u i d o d e la diversrficacin estructural q u e c o n f i e r e f u n c i o n e s e s p e c i a l i z a d a s a las p r o t e n a s i n d i v i d u a l e s ( t a b l a 1). Tabla

1. Familias genicas representadas

por la* protenas del

complemento.

-Beguladores de complemento(RC A). -Serina estearasas - F a m i l i a del C 3 -Jntegrinas - P r o t e n a s lticas d e m e m b r a n a ^Serpinas

actividad

C 4 B P , factor H, M C P , D A F , C R 1 , CR2. - F a c t o r 1 , C R B, C 1 r , C 1 s , C 2 . -C3, C4,C5/(a2- macroglobulina). -Mac-1, CR4/(LFA-1). - C9/(perforina). -C1 INH/(a-i-antiquimotripsina)

Los g e n e s d e C 4 . C 2 y f a c t o r B se localizan d e n t r o d e u n l o c u s d e l c r o m o s o m a 6 j u n t o c o n el T N F - B y a y se d e n o m i n a n g e n e s d ' H i s t o c o m p a t i b l l i d (Fg! 2). H a s t a a h o r a s e d e s c o n o c e el significado d e l a l o c a l i z a c i n d e l o s g e n e s d e h i s t o c c m p a t i b i l i d a d y del c o m p i e m e n t o . Los g e n e s q u e codifican para C 1 r y C 1 s e s t n e n c r o m o s o m a 1 2 . S u p r e s e n c i a dual e n un solo c r o m o s o m a , s u estructura y f u n c i o n e s s i m i l a r e s i n d i c a n u n a p o s i b l e d u p l i c a c i n gnica2. Los q u e c o d i f i c a n los c o m p o n e n t e s del M A C , C 6 , C 7 , C 3 y C 9 s e e n c u e n t r a n e n el c r o m o s o m a .1. Los q u e c o d i f i c a n v a n o s m i e m b r o s d e la familia R C A , i n c l u y e n d o C R 1 , C R 2 , C 4 B P , M C P , Y D A F s e e n c u e n t r a n e n b r a z o largo d e l c r o m o s o m a Y."

Cr;'>.,

aliara de Bioqumica
Jenes del complemento en complejo principal de histocompatibilidad
21-Hidroxila&a
Factor B T N F L T

Sistema del Complemento en el hombre.

m m
CP DO OR 700 kb
1. C.cnn

1
C4b

D R J l i l i

X 400 kb
e l l&V la l i n l o u m i r j JT>i>s

Cia
120 kb
c CIUMcodifican

C2

550 kb
t s a n A D ( M

130 kb

RA F c o r

d e l e o m p l c n i c t u o c u el c o m p i e j o

m a y o r de h M o c o m p f t ( i b i f d & d

t . i y e n e s q u e eotltfie;in e l (.'-. q u e aHlifiean el facun d e l ('2 \4 <*MI

e,i Ui

B y el ( 4 s e lo."jl7un c n l r c tun.oral iTiNK) >

lo^ yenes yenes

I Ucl M I K ' . en J'ircccin las isiifonius J d C*4

5 ' ;i l o s c e n o \.

tt"-*A

L o s yenes

Lnferaietlades Relacionadas coa el Sistema del C o m p l e m e n o

As c o m o el s i s t e m a d e c o m p l e m e n t o e s u n c o m p o n e n t e d e ' v i t a l i m p o r t a n c i a e n la r e s p u e s t a - _ - :aria t a n t o i n n a t a c o m o e s p e c i f i c a , p u e d e n e o n t n b u i r t a m b i n c o n s u a c c i o n a r , a un s i n n m e r o . := : : 'as n u m a n a p o r v a r i o s m e c a n i s m o s : . .... . P r i m e r o , p o r u n d e f e c t o d e a c t i v a c i n d e l s i s t e m a d e b i d o a n dficit cuantitativo o f u n c i o n a l : . . . penantes claves de las vas clsica, alternativa o litica.Segundo, p o r e x c e s o d e a c t i v i d a d d e l s i s t e m a p o r u n d f i c i t cuantitativo o funcional d e i o s :: -~'.-e-s r e g u i a d o r e s , lo q u e l l e v a a u n a a c t i v a c i n e x c e s i v a e n el m o m e n t o o tejido o lugar
_

Tercero, u n sistema d e l c o m p l e m e n t o n o r m a l e intacto p u e d e ser activado repetitivamente por " _ es a n o r m a l e s c o m o m i c r o o r g a n i s m o s p e r s i s t e n t e s o p o r a u t o a n t i c u e r p o s . e n e n f e r m e d a d e s . : - ~ _r.es, g e n e r a n d o d a o y a g r a v a n d o la p a t o l o g a d e b a s e .

dficit d e Activacin del Sistema por Falta d e Componentes Giaves

I - : . - : e - c l a s i f i c a r a s u v e z e n D e f e c t o s d e la v a c l s i c a , V a A l t e r n a t i v a y F a c t o r e s T e r m i n a l e s . ' - D e f e c t o s de la Via Clsica:,, : - a - eeserito d e f i c i e n c i a s d e C 1 , C 2 , C 3 y C 4 . E s t a s d e f i c i e n c i a s c o n e x c e p c i n d e la d e C 3 , se . . : : - z cesan-olio d e L u p u s E r i t e m a t o s o S i s t m i c o ( L E S ) , q u i z s p o r u n a dificultad e n la e l i m i n a c i n -.complejos c i r c u l a n t e s , q e a c t i v a r a n el c o m p l e m e n t o e n los t e j i d o s , p r o d u c i e n d o : -a: : ocal y f a v o r e c i e n d o la d e s a p a r i c i n d e la t o l e r a n c i a p e r i f r i c a a os a n t g e n o s p r o p i o s , c o n a_ : -~jr. e s e - A d e m a s , e n p a r t i c u l a r , el dficit d e C1 s e a s o c i a t a m b i n a i n f e c c i o n e s p i g e n a s a : : : - e c f i c i t c e C 2 a v a s c u l i t i s y el d e C 3 , q u i e n n o s e a s o c i a a L E S , p e r o s a i n f e c c i o n e s -eeetivas p o r b a c t e r i a s p i g e n a s y a { j i o m r u l o n e f r i s p o r i n m u n c c c m p l e j o .
1 r _

- - - Zefe-ztos de la va aiternativa.z. implicados ei d f i c i t ^ * ? a ' c t o r P o p r o p e r d i n a y F a c t o r D . T a m b i n el d e C 3 q u e t a m b i n p a r a e p a en la v a a l t e r n a t i v a . El r e s u l t a d o d e e s t a s c a r e n c i a s s o n l a s i n f e c c i o n e s por b a c t e r i a s :- =s era.es r e p e t i t i v a s y p o t e n c i a l m e n t e m o r t a l e s e i n f e c c i o n e s p o r b a c t e r i a s d e g n e r o N e i s s e r i a =" ' e : i s y N. g o n o r h o e a e ) , lo q u e d e n o t a la i m p o r t a n c i a d e e s t a v a y f u n d a m e n t a l m e n t e del ee 23 en, ta o p s o n i z a c i n , f a g o c i t o s i s y e l i m i n a c i n d e e s t o s m i c r o o r g a n i s m o s . - . - Zefectos de los componentes de !a va litica.-^ E . : : r e e i e m a c l n i c o d e l dficit d e C 5 , C 6 , C 7 o C 8 e s u n a p r e d i s p o s i c i n a sufrir i n f e c c i o n e s - 3 C 3 S cor bacterias intracelulares d e l g n e r o N e i s s e r i a . E i dficit a i s l a d o a e C 9 n o tiene - " : : :nsecuencia c l n i c a .

Exceso de activacin de! sistema por dficit d e elementos reguladores

; r - e~ eeserito l o s s i g u i e n t e s dficit: P o r u n lado , d e a c t o r e s r e g u l a d o r e s d e la a c t i v a c i n d e l = - = : s o n d e s ( p l a s m t i c o ) c o m o C 1 i n h i b i d o r , f a c t o r I, f a c t o r H y p o r otra lado, d e f a c t o r e s - -' e r - e m e r a n a , como DAF y Cd59.

Ctedra de Bioqumica
;

Sistema del Complemento

Dficit d e i n h i b i d o r d e C 1 . - Conduce a la a c t i v a c i n d e s c o n t r o l a d a de la v a c l s i c a , c o n s u m o d C 3 y c l n i c a m e n t e s e t r a d u c e por edema a n g i o n e u r t i c o h e r e d i t a r i o , c a r a c t e r i z a d o p o r a t a q u e s a g u d o s e i n t e r m i t e n t e s de e d e m a de piel y m u c o s a s . El dficit d e C 1 c o n d u c e a u n a s o b r e a c t i v i d a d d e o t r a s s e r i n a s p r o t e a s a s d e l p l a s m a adems d e C1r, C 1 s c o m o c a l i c r e i n a y f a c t o r X i l d e la c o a g u l a c i n , q u e p r o d u c i r n s u s t a n c i a s d e n o m i n a d a s bradiquininas, r e s p o n s a b l e s d e l e d e m a . Dficit de f a c t o r e s I y H.- Conducen a u n a a c t i v a c i n d e s c o n t r o l a d a d e la c o n v e r t a s a d e C 3 d e la v a alternativa, p o r el m e c a n i s m o de m a r c a p a s o s . S e c o n s u m e C 3 c o n d u c i e n d o a u n d f i c i t del m i s m o , q u e r e s u l t a e n i n f e c c i o n e s pigenas y e n f e r m e d a d e s p o r n m u n o c o m p l e j o s , como glomrulonefrits. Dficit d e p r o t e n a s d e .membrana.- El dficit de D A F ( f a c t o r a c e l e r a d o r d e l c o n s u m o ) , c o n d u c e a u n a a c t i v a c i n desco'ntrolada de C 3 c o n v e r t a s a e n la s u p e r f i c i e d e las c l u l a s p r o p i a s , c o n g e n e r a c i n d e C 3 b e n l a s m i s m a s y sus derivados, y C d 5 9 q u i e n l l e v a a la f o r m a c i n d e M A C s o b r e las c l u l a s * p r o p i a s . L a t r a d u c c i n clnica de e s t a s d o s a n o m a l a s e s l a h e m o g l o b i n u r i a p a r o x s t i c a n o c t u r n a , c a r a c t e r i z a d a p o r b r o t e s recurrentes d e h e m o l i s i s i n t r a v a s c u l a r , p o r ' a c t i v a c i n d e l c o m p l e m e n t o s o b r e l a s u p e r f i c i e eritrocitaria.- Estos c o n d u c e a u n a a n e m i a h e m o l t i c a c r n i c a , pancitopenia y trombosis venosa.

C - Efectos perjudiciales d e un sistema normal o intacto

C o n s i s t e e n la d e s t r u c c i n de clulas v e c i n a s n o r m a l e s d e l i n d i v i d u o , c u a n d o se p r o d u c e u n a r e s p u e s t a i n f l a m a t o r i a a g u d a e n u n punto d e t e r m i n a d o f r e n t e a u n p o t e n c i a l a g e n t e p a t g e n o . A l l i b e r a r s e C 3 , C 4 , C'5, s e g e n e r a n inflamacin, c o n a c u m u l a c i n d e n e u t r l o s y m a c r f a g o s e n t r e o t r a s c l u l a s e n l a z o n a , l o s c u a l e s liberan a su v e z d i v e r s o s m e d i a d o r e s q u m i c o s , r a d i c a l e s libres y p r o t e a s a s , q u e e l i m i n a n al p a t g e n o y lesionan al tejida c i r c u n d a n t e .
1

P o r otra l a d o , s e ha d e m o s t r a d o que C 5 a es c a p a z d e a l t e r a r l a e x p r e s i n e n la s u p e r f i c i e del e n d o t e l i o v a s c u l a r d e l a n t i c o a g u l a n t e aparan sulfato, y a s u v e z q u e e l M A C p u e d e u n i r s e y l e s i o n a r d i r e c t a m e n t e la c l u l a s e n d o t e l i a l e s . Cualquiera d e los d o s e v e n t o s a n t e r i o r e s f a v o r e c e la t r o m b o s i s v a s c u l a r y g e n e r a u n a l e s i n i s q u m i c a consecutiva d e os t e j i d o s . -

Bibliografa
1. 2. 3. 4. Inmunologa Celular y Molecular - Abbas, Litchman, Pober - E d . l n t e r a m e r i c a n a - M c G r a w - 4ta. Edicin.Hill I n m u n o l o g a , B i o l o g a y Patologa del S i s t e m a I n m u n e - R . G o n z a l e z y cois. 3 e r a . E d . - M d i c a Panamericana Q u m i c a B i o l g i c a - A n t o n i o Blanco- 7 m a . Edicin - E d . M d i c a M e d i n a Interna - F a r r e r a s Rozman - 1 4 a v a . E d i c i n - E d . M d i c a - H a r c o u r c - B r a c e