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ACTUALIZACIN EN FARMACOLOGA DE LA HEMOSTASIA Y SU APLICACIN TERAPUTICA EN CARDIOLOGA

Directores: Prof. Dr. Rodolfo P. Rothlin Dr. Manuel Vzquez Blanco

Coordinador General: Dr. Jos Torres

MDULO II

USO DE ANTICOAGULANTES EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Mara Vernica Ventriglia 2012

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INDICE

Pgina

Introduccin: usos de drogas anticoagulantes en cardiologa...3 Anticoagulantes parenterales5 Anticoagulantes orales.....27 Enfermedades cardiolgicas que requieren anticoagulantes. Evidencia clnica.37 Nuevos anticoagulantes...49 Conclusiones55 Bibliografa..56

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INTRODUCCIN: USOS DE DROGAS ANTICOAGULANTES EN CARDIOLOGA

Los fenmenos trombticos y tromboemblicos constituyen eventos centrales en la fisiopatologa de las enfermedades cardiovasculares, siendo los principales responsables de la alta mortalidad que stas acarrean. Es por eso, que las drogas antitrombticas (antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolticos) son los pilares de su prevencin y tratamiento. En el mdulo anterior se han desarrollados los mecanismos implicados en la formacin de la trombosis arterial y venosa. Como se ha explicado, los trombos arteriales se generan en condiciones de alto flujo y estn compuestos fundamentalmente por agregados plaquetarios unidos por puentes de fibrina. Las complicaciones son secundarias a los efectos de la obstruccin local del vaso, al embolismo a distancia o menos frecuentemente, a consumo de sustancias hemostticas. La activacin, tanto de la coagulacin como de las plaquetas es importante en la patognesis de la trombosis arterial, estando estos mecanismos fuertemente relacionados, ya que la trombina es un potente activador plaquetario y las plaquetas activadas amplifican el proceso de la coagulacin. Es por eso, que tanto las drogas anticoagulantes como los antiagregantes plaquetarios son efectivos en la prevencin primaria y secundaria de la trombosis arterial. Los trombos venosos, por otra parte, ocurren ms frecuentemente en los miembros inferiores en zonas de bajo flujo, estn compuestos por eritrocitos con grandes cantidades de fibrina y escasas plaquetas. Con frecuencia son silentes, pero pueden producir sntomas agudos por inflamacin de la pared vascular, obstruccin al flujo o embolismo a la circulacin pulmonar. La activacin de la coagulacin es el mecanismo primario en la patognesis de la enfermedad, siendo la activacin plaquetaria menos importante, por lo tanto el mayor beneficio teraputico se observa con las drogas anticoagulantes. En el caso de los trombos intracardiacos, estos se forman sobre vlvulas daadas, endocardio adyacente a una regin de isquemia miocrdica, cavidades

dilatadas o vlvulas protsicas. Son asintomticos si estn confinados al corazn, pero producen complicaciones al embolizar a la circulacin cerebral o sistmica. La

activacin de la coagulacin es fundamental en su patognesis, aunque la activacin plaquetaria participa en forma secundaria. Los anticoagulantes son efectivos para la 3

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prevencin y tratamiento de la trombosis intracardiaca y en los pacientes con vlvulas protsicas, su eficacia se ve incrementada por las drogas antiagregantes plaquetarias.1 El frmaco anticoagulante ideal sera aquel que posea un alto ndice

teraputico, dosis respuesta predecible que permita una dosificacin sin necesidad de monitoreo, administracin oral y parenteral, rpido comienzo de accin, disponibilidad de antdoto seguro y efectivo, mnimas interacciones medicamentosas y mnimo riesgo hemorrgico.2 Por supuesto, esta droga no existe an. Si bien los dicumarnicos y las heparinas carecen de muchas de estas caractersticas, siguen siendo, despus de ms de 50 aos de uso, los anticoagulantes ms utilizados en la prctica diaria. Debido a sus numerosas falencias, existe en la actualidad, un importante desarrollo de nuevas drogas anticoagulantes dirigidas a inhibir pasos especficos del proceso de la coagulacin, gracias al mejor conocimiento de la fisiopatologa de la hemostasia. Los anticoagulantes disponibles en la actualidad se pueden clasificar de la siguiente forma: Anticoagulantes parenterales indirectos: requieren cofactores plasmticos (antitrombina III) para

ejercer su actividad: heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM), pentasacridos y el danaparoid. Directos: inhiben directamente a la trombina: hirudina, bivalirudina y argatroban Anticoagulantes orales : warfarina y acenocumarol Los nuevos anticoagulantes que se encuentran en desarrollo (algunos ya fueron aprobados para su uso en teraputica cardiovascular) son: Inhibidores de la va FVII/Factor tisular Inhibidores de FXa, directos e indirectos Protena C activada y trombomodulina soluble Inhibidores directos de trombina orales.2 En este mdulo se desarrollar la farmacologa de las drogas anticoagulantes ms utilizadas, su aplicacin en la prevencin y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares mencionando sus riesgos y beneficios en base a la evidencia clnica disponible hasta el momento.

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ANTICOAGULANTES PARENTERALES
ANTICOAGULANTES PARENTERALES INDIRECTOS: HEPARINA NO FRACCIONADA, HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR Y PENTASACARIDOS.

Los anticoagulantes parenterales indirectos producen su efecto anticoagulante al activar a la antitrombina III (AT III), un inhibidor endgeno de la coagulacin. La HNF, descubierta en 1916 por Mc Lean, ha sido el anticoagulante parenteral mas utilizado hasta que en 1975, estudios de Johnson y Anderson mostraron que fracciones de HBPM preparadas de heparina comercial no fraccionada progresivamente perdan su habilidad para prolongar el aPTT a medida que disminua su tamao a pesar de retener su capacidad para inhibir el factor X activado (FXa). A mediados y finales de los aos 80 se investigaron sus propiedades farmacocinticas, describindose una vida media ms larga y mejor biodisponibilidad que la HNF.3 Los pentasacridos son una nueva clase de inhibidores indirectos, selectivos del factor Xa.

HEPARINA NO FRACCIONADA

Las heparinas son glucosaminoglicanos sulfatados con cargas negativas sintetizadas en las clulas cebadas. En su estructura, compuesta predominantemente por repetidas unidades de disacridos trisulfatados, se encuentra una secuencia pentasacrida especfica con alta afinidad por la AT III, responsable del efecto anticoagulante (figura 1). Solo un tercio de las molculas de HNF poseen esta secuencia. Los preparados comerciales de HNF se extraen principalmente de mucosa intestinal porcina y estn constituidos por una mezcla de cadenas de polisacridos de forma, tamao, densidad de carga y peso molecular variable (entre 5000 y 30.000kD).4

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Figura 1. Estructura qumica de la heparina. a: principal unidad repetitiva de disacrido. b: secuencia pentasacrida. De: Gray E, Mulloy B, Barrowcliffe TW. Heparin and Low molecular
weight heparin. Thromb Haemost 2008; 99:807-818.

MECANISMO DE ACCIN

La HNF es un los anticoagulante parenteral indirecto, es decir, que requiere de un cofactor plasmtico para ejercer su accin. Este cofactor fue identificado en 1968 y se denomin AT III. La AT III es un polipptido glicosilado perteneciente al grupo de las serpinas (serine proteinase inhibitors). Es el principal inhibidor de la coagulacin con capacidad de inactivar trombina y factores Xa, IXa, XIa, XIIa, calicrena y plasmina (Figura 2). De todos ellos la trombina y el factor Xa son los ms respondedores a la inhibicin. En condiciones fisiolgicas el sitio cataltico activo de la ATIII interacciona lentamente con los sitios serina de la trombina en una unin covalente, creando un complejo que se elimina rpidamente de la circulacin.5 En ausencia de heparina la AT III inhibe a la trombina y al factor Xa con una vida media de 0.5- 1.5 minutos.

Figura 2: Sitios de accin de la antitrombina III/Heparina

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La heparina aumenta la tasa de la reaccin trombina- antitrombina en 1000 veces, actuando como una plantilla cataltica a la cual se une la AT III, trombina y el factor Xa. (Figura 3). En presencia de heparina la inhibicin ocurre con una vida media menor a 0.1 segundos (con una concentracin plasmtica de 0.1-1 U/ml). Luego de la unin la heparina es liberada.6 El sitio de unin a la AT III en la molcula de heparina est constituido por una secuencia especfica, nica de un pentasacrido, que se une a residuos de lisina en la ATIII. La unin de la secuencia pentasacrida en la molcula de heparina, a la AT III induce un cambio conformacional en el inhibidor que acelera su interaccin con trombina y factor Xa. Las molculas de heparina deben tener ms de 18 unidades de sacridos (> de 5400 daltons) para unir antitrombina y trombina simultneamente. Las molculas de menor peso molecular no catalizan la inhibicin de trombina. 6 Al inactivar a la trombina, la heparina no solo previene la formacin de fibrina sino tambin inhibe la activacin inducida por trombina de los factores V, VIII, XI y plaquetas.7 El factor Xa unido a las plaquetas en el complejo protrombinasa (FXa + FVa + calcio + fosfolpidos) y la trombina unida a fibrina estn protegidos de la inhibicin por ATIII en presencia de heparina.6 Tanto la HNF como la HBPM liberan TFPI (inhibidor de la va del factor tisular) de la pared vascular. El TFPI adems de inhibir FT/VIIa tiene efecto anti Xa contribuyendo al efecto antitrombtico.8 La heparina tambin cataliza la inhibicin de trombina mediada por el PAI (inhibidor del activador del plasmingeno) y por el inhibidor de protena C pero estos inhibidores se encuentran en plasma en concentraciones mucho menores que la AT III.6

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HNF

TROMBINA

INHIBICIN DE TROMBINA

SECUENCIA PENTASACARIDA

FACTOR X a AT III

INHIBICIN DE Xa

Figura 3: Mecanismo de accin de la HNF. La HNF se une a travs de la secuencia pentasacrida a la ATIII induciendo un cambio conformacional en su sitio activo permitiendo la interaccin con trombina (gracias a la longitud de la cadena) y factor Xa. Modificado de: Weitz JI. Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-699. ACCIONES FARMACOLGICAS

La principal accin farmacolgica de la heparina es anticoagulante, a travs de los mecanismos explicados previamente.

Efecto sobre las plaquetas: Se une a las plaquetas in vitro y, dependiendo de las condiciones

experimentales, puede inducir o inhibir la agregacin plaquetaria. Las fracciones con mayor peso molecular tienen mayor efecto sobre la funcin plaquetaria que las de bajo peso.7

Como se ha mencionado, al inactivar trombina, la heparina inhibe la activacin plaquetaria inducida por trombina.

La interaccin de la heparina con las plaquetas anticoagulante.7

contribuye al sangrado

inducido por heparina por un mecanismo independiente del efecto

Efecto sobre el endotelio: tanto la HNF como las HBPM tienen la capacidad de modular la sntesis de protenas y prostaglandinas y proteger a la clula endotelial del dao producido por radicales libres.4 Efecto profibrinoltico.4

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Estimula la liberacin de la lipoprotein lipasa a la circulacin, aclarando el plasma lipmico.6 Aumenta la permeabilidad de la pared vascular.1 Atena la proliferacin del msculo liso vascular.1 Inhibe la actividad osteoblstica y activa a los osteoclastos, efecto que promueve la osteopenia.1 Como se ver ms adelante los efectos relacionados a la interaccin con

plaquetas, endotelio y osteoblastos se observan en menor medida con las HBPM.

FARMACOCINTICA

La heparina no se absorbe va oral. La va de administracin de eleccin es la endovenosa, en bomba de infusin continua. La biodisponibilidad luego de la administracin por va subcutnea es mucho menor e impredecible debido a la alta unin tisular y al metabolismo en los tejidos. La heparina se une a las protenas plasmticas, clulas endoteliales, macrfagos y factor de von Willebrand. La eliminacin de la droga se produce por dos mecanismos: uno rpido, saturable, por depolimerizacin en macrfagos y clulas endoteliales y otro lento, no saturable, fundamentalmente renal. La cintica de eliminacin a dosis teraputicas es no lineal, siendo su vida media de 30 minutos luego de un bolo endovenoso de 25 U/kg, de 60 minutos con un bolo de 100 U/kg y de 150 minutos con uno de 400U/kg.7

DOSIS Y MONITOREO

La dosis inicial de HNF endovenosa para el tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) se ajusta al peso (bolo de 80 U/kg y luego infusin de 18 U/kg/h) o en administracin en bolo de 5,000 U seguido por infusin continua de 32.000U/da. La dosis recomendadas para el tratamiento de los sndromes coronarios agudos son menores que las necesarias para tratar el TEV. El American College of Cardiology recomienda un bolo endovenoso de 60 a 70 U/kg (mximo 5000 U) seguido de una infusin de 12 a 15 U/kg/hora (mximo 1.000U/hora) para angina inestable e IAM no ST. Cuando la heparina se uso junto a fibrinolticos en el 9

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tratamiento del IAM con elevacin del ST se recomiendan an dosis menores: bolo inicial de 60 U/kg (mximo 4.000U) seguido de infusin endovenosa continua de 12 U/kg/hora (mximo 1.000U/hora). Debido a que la eficacia, as como el riesgo de hemorragia por heparina se encuentra directamente relacionado a la dosis administrada (entre otros factores), se debe monitorear los niveles plasmticos de la droga y ajustar la dosis de acuerdo a los resultados de las pruebas de coagulacin. Cuando se utiliza en dosis teraputicas, el efecto anticoagulante de la heparina se monitorea con el aPTT. En base a un estudio retrospectivo, se acepta un rango teraputico de 1.5 a 2.5 veces el aPTT basal. Si bien existen varios esquemas de modificacin de dosis (tablas 1 y 2), los mismos deberan adaptarse al reactivo y al coagulmetro utilizado. 7

aPTT

Bolo

Detener infusin (minutos) 30 60

Cambio de velocidad de Siguiente infusin , ml/hora a 40 control U/ml (U en 24 horas) +3 (+2880) +3 (+2880) -2 (-1920) -2 (-1920) -4 (-3840) 6 horas 6 horas 24 hs 24 hs 6 horas 6 horas

(segundos) endovenoso (U) <50 50-59 60-85 86-95 96-120 >120 5000 -

Tabla 1: Protocolo para ajuste de dosis de HNF endovenosa, comenzando con un bolo ev. de 5000/U seguido por 32.000U en 24 hs (40 U/ml). Primer aPTT a las 6 horas. Modificado de: Hirsh J, Bauer K, Donati MB et al. Parenteral Anticoagulants. American College of
Chest Physicians. Evidence- Based Clincal Practice Guidelines (8 Edition). Chest 2008; 133:141S159S

Variables Dosis inicial

Ajuste Bolo endovenoso de 80 U/kg luego 18 U/kg/hora en infusin endovenosa

aPTT < 35 seg

Bolo endovenoso de 80 U/kg luego aumentar 4 U/kg/hora la infusin

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endovenosa aPTT 35-45 seg Bolo endovenoso de 40 U/kg luego aumentar endovenosa aPTT 46-70 seg (corresponde a Sin cambios 2 U/kg/hora la infusin

actividad anti Xa de 0.3 a 0.7 U/ml aPTT 71-90seg aPTT >90 seg Disminuir infusin 2U/kg/hora Suspender infusin 1 hora luego

Disminuir infusin 3U/kg/hora

Tabla 2: Protocolo para ajuste de dosis de HNF endovenosa. Modificado de: Hirsh J,
Bauer K, Donati MB et al. Parenteral Anticoagulants. American College of Chest Physicians. Evidence- Based Clincal Practice Guidelines (8 Edition). Chest 2008; 133:141S-159S

RESISTENCIA A LA HEPARINA

La resistencia a la heparina se define como la necesidad de utilizar dosis inusualmente altas para alcanzar un aPTT en rango teraputico. Los mecanismos postulados para explicarla son: aumento del clearance, deficiencia de ATIII, aumento de protenas ligadoras de heparina, aumento de FVIII y/o fibringeno. En pacientes con TEV que requieren altas dosis de heparina (>35.000 U/da) se recomienda monitorear el tratamiento con la actividad anti Xa. 7

EFECTOS ADVERSOS

1. HEMORRAGIA La principal complicacin del tratamiento anticoagulante es la hemorragia. La heparina puede producir sangrados por su efecto anticoagulante, por alterar la funcin plaquetaria y por aumentar la permeabilidad capilar. La trombocitopenia inducida por heparina, raramente es causa de hemorragia. 9 El aumento del riesgo de hemorragia mayor con HNF o HBPM vara entre 0 y 2%, dependiendo de la enfermedad subyacente, medicacin concomitante (aspirina, trombolticos, inhibidores de IIb/IIIa), la intensidad y la duracin del tratamiento.

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Condiciones del paciente como ciruga o trauma reciente, la presencia de insuficiencia renal o la edad > a 70 aos estn asociadas a mayor riesgo de hemorragia.
9

2. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH) La TIH es un efecto adverso severo producido por la administracin de

heparina. Es un trastorno secundario a activacin plaquetaria mediada por anticuerpos que provoca trombopenia y generacin de trombina con complicaciones trombticas que pueden amenazar la vida y/o las extremidades por gangrena. La TIH ocurre en el 1-5% de los pacientes tratados con HNF y en el 0.1-1% de los pacientes tratados con HBPM expuestos a ms de 5 das de tratamiento. Si bien en la actualidad es una reaccin observada con menos frecuencia debido a que las HBPM han ido reemplazando a la HNF, el diagnstico precoz y el inicio de un tratamiento adecuado es esencial debido a la severidad potencial del cuadro. La incidencia de TIH es mayor en mujeres, pacientes postquirrgicos y en pacientes sometidos a tratamientos prolongados. No depende de la dosis ni de la va de administracin. Los anticuerpos en TIH se unen al complejo formado por heparina/factor plaquetario 4 (FP4). El FP4 es producido por los megacariocitos, almacenado en las plaquetas y liberado a la circulacin luego de una activacin plaquetaria dbil. Se une a la heparina y a los glucosaminoglicanos de la superficie endotelial. El complejo anticuerpo/heparina/FP4 se une a las plaquetas y monocitos a travs de receptores Fc IIA induciendo activacin y degranulacin plaquetaria con liberacin de sustancias procoagulantes. Los anticuerpos tambin activan monocitos y factor tisular en clulas endoteliales y monocitos aumentando an ms la generacin de trombina. Esto lleva a un estado de hipercoagulabilidad con complicaciones tromboemblicas extensas. En la mayora de los pacientes los anticuerpos son IgG, aunque tambin se han descripto IgA e IgM. El diagnstico de TIH se basa en los criterios clnicos (trombopenia y trombosis) y de laboratorio (dinmica del recuento plaquetario y deteccin de anticuerpos). La TIH debe ser sospechada ante una trombocitopenia (plaquetas<150.000/mm3 o una cada de mas de 50 % en el recuento plaquetario) que ocurra entre los 5 y 14 das del inicio del tratamiento aunque puede aparecer ms tempranamente en pacientes expuestos a la droga dentro de los tres meses previos. Los eventos trombticos pueden ocurrir en cualquier localizacin vascular predominando la trombosis venosa en los pacientes postquirrgicos y las trombosis arteriales en pacientes cardiovasculares. El 50 % de los 12

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eventos corresponden a trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, trombosis asociadas a catteres y trombosis de las venas adrenales. Si una trombosis venosa ocurre luego de la exposicin reciente a heparina, la ausencia de trombocitopenia no descarta TIH. Tambin pueden ser manifestacin de TIH lesiones cutneas en los sitios de aplicacin de la heparina o reacciones sistmicas agudas luego de un bolo endovenoso o CID. El diagnstico de laboratorio se basa en la deteccin de anticuerpos que puede ser realizado por pruebas de activacin plaquetaria, (test de liberacin de serotonina, considerado el gold standard) o mtodos antignicos (ELISA). El ELISA para TIH tiene alta sensibilidad (99%) con un alto valor predictivo negativo, pero baja especificidad, ya que detecta anticuerpos patognicos como no patognicos (anticuerpos cardiovascular. La TIH se basa en frecuentemente
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detectados

en

pacientes

sometidos

ciruga

es la

un sndrome clnico-patolgico ya que el diagnstico combinacin de un cuadro clnico compatible y

la presencia de anticuerpos contra el complejo heparina- FP4. Se ha desarrollado un score para ayudar a los mdicos a determinar la probabilidad de

que un paciente tenga TIH que es la puntuacin de las 4 Ts: Tiempo de aparicin, Trombocitopenia, Trombosis y la ausencia de oTras causas de trombocitopenia. Los pacientes con una puntuacin baja tienen una probabilidad muy baja de TIH (0% -3%). (Tabla 3).11 Ante la sospecha de TIH, la heparina debe ser suspendida inmediatamente y reemplazada por otro anticoagulante aun en ausencia de un evento trombtico, ya que los mismos se desarrollan en un 30 a 50 % de los pacientes sin trombosis al diagnstico dentro del mes de suspendida la heparina si no se administra un anticoagulante alternativo. Debido a que la generacin de trombina juega un rol patognico central en la TIH los inhibidores directos de trombina (IDT) y el Danaparoid son el tratamiento de eleccin. Los IDT aprobados por la FDA para el tratamiento de TIH son el argatroban, la lepirudina y la bivalirudina (en TIH en pacientes sometidos a angioplastas percutneas). En los pacientes con TIH e insuficiencia renal se recomienda el argatroban sobre los otros inhibidores directos de trombina. Estas drogas se administran por va endovenosa y es necesario monitorear el KPTT. El cabalgamiento con

anticoagulantes orales solo puede iniciarse una vez alcanzado un recuento plaquetario mayor a 150.000/mm3.11 Las HBPM no deben ser administradas a pacientes con TIH secundaria a HNF porque tienen un alto grado de reactividad cruzada in-vitro con el 13

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anticuerpo que causa este trastorno.12 Se ha reportado el tratamiento de TIH con el pentasacrido fondaparina, que como se ver mas adelante no posee reactividad cruzada con los anticuerpos TIH y el riesgo de presentar este trastorno es bajo. Sin embargo se han publicado tres casos de TIH relacionado a fondaparina. An no hay evidencia que avale el uso de los nuevos inhibidores orales de trombina o de factor Xa para el tratamiento de TIH.

SCORE:2 TROMBOCITOPENIA
> 50% de disminucin con respecto al basal y nadir >20.000 y

SCORE:1
> 50% de disminucin con respecto al basal pero con antecedente de ciruga en los 3 das previos

SCORE: 0
<30% disminucin de con

respecto al basal o cualquier disminucin nadir <10.000 con

ausencia de ciruga en los 3 das previos

TIEMPO de aparicin

5-10 das desde el

Consistente con 5-10

<4 das en pacientes sin previa exposicin

de la trombopenia o inicio del tratamiento das pero no aclarado o trombosis


con heparina o 1 da en pacientes expuestos a heparina en los 5-30 das 1 da en pacientes expuestos a heparina en los 31-100 das previos o Disminucin luego del da 10.

previos.

TROMBOSIS

Trombosis arterial o venosa confirmada o Necrosis cutnea en sitio de inyeccin o Reaccin anafilctica a la heparina ev. en bolo o Hemorragia adrenal

Trombosis recurrente en paciente tratamiento anticoagulante. Sospecha de trombosis esperando confirmacin Lesiones eritematosas recibiendo

Sospecha trombosis

de

en sitios de inyeccin Otra causa evidente Otra causa probable

OTRAS CAUSAS DE TROMBOCITOPENIA

Sin evidencia

Tabla 3. Score de las 4T : Prediccin de TIH. Modificado de 11

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Actualmente se recomienda el monitoreo de plaquetas para los pacientes que se los considere con riesgo >1% de presentar el efecto adverso.
11.

Esto incluye a los

pacientes posquirrgicos que reciban HNF a dosis profilcticas o teraputicas durante al menos 4 das, a los pacientes sometidos a cirugas cardiacas y a los pacientes con cncer que reciban heparina durante al menos 4 das. . Se sugiere realizar el recuento de plaquetas cada 2 o 3 das desde el da 4 hasta el da 14 o hasta que se discontine el tratamiento con heparina. Se ha postulado que la transfusin de plaquetas en pacientes con TIH puede exacerbar el riesgo de trombosis. La recomendacin actual en los pacientes con TIH y trombopenia severa es transfundir plaquetas solo en caso de hemorragias o ante un procedimiento invasivo con alto riesgo de sangrado. 11 Existe otra forma, mas frecuente (10-30%) de trombocitopenia inducida por heparina (previamente llamada TIH tipo 1) que no est relacionada a la formacin de anticuerpos. Se debe probablemente a la unin directa de la molcula de heparina a las plaquetas, es de carcter leve (plaquetas>100.000/mm3), no est asociada a riesgo trombtico y resuelve espontneamente sin necesidad de interrumpir el tratamiento.10

3. OSTEOPOROSIS Este efecto se observa con la administracin prolongada de la droga (ms de 20.000 U diarias por ms de tres meses). La osteopenia es resultado de la unin de la HNF a los osteoblastos que luego liberan factores para activar osteoclastos.7

4. OTROS Otros efectos adversos descriptos para las HNF son: elevacin leve de

transaminasas, hiperkalemia (por inhibicin de la sntesis de aldosterona) y reacciones alrgicas.

REVERSIN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE Una ventaja del tratamiento con HNF es que existe un antdoto especfico para la reversin inmediata de su efecto anticoagulante: la protamina. El sulfato de protamina es una protena bsica que se une a la heparina neutralizndola. Se administra en forma endovenosa y 1 mg. neutraliza 100 U de HNF. Por lo tanto, un paciente que presenta hemorragia inmediatamente luego de recibir un bolo endovenoso de 5000 U de HNF, requiere 50 mg. de protamina para neutralizar el efecto anticoagulante. La protamina 15

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tiene una vida media de 7 minutos. Debido a la corta vida media de la HNF endovenosa, solo la heparina dada durante las horas precedentes debe ser considerada para calcular la dosis de protamina necesaria. Cuando se utiliza la va subcutnea de HNF, se requiere una infusin prolongada de protamina. El aPTT puede ser utilizado para verificar la reversin del efecto de la HNF por el sulfato de protamina. Los efectos adversos de la droga incluyen hipotensin y bradicardia que pueden ser minimizados al administrar la misma en infusin lenta. Los pacientes con antecedentes de alergia al pescado tienen mayor riesgo de presentar reacciones alrgicas por la protamina. 7

EMBARAZO Y LACTANCIA La HNF no atraviesa la placenta y no aparece en leche materna, por lo que puede utilizarse en el embarazo y la lactancia sin efectos teratognicos.4 Debido a sus caractersticas farmacocinticas (uso endovenoso), la necesidad de monitoreo y los efectos adversos (osteoporosis y TIH) se prefieren las HBPM para mujeres embarazadas que requieran anticoagulacin prolongada.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Las HBPM se obtienen por depolimerizacin qumica o enzimtica de la HNF. Su peso molecular vara entre 2.000 y 9.000 Da con una media de 4.000 a 5.000 lo que corresponde a 15 unidades de sacridos en los que se incluye a la secuencia pentasacrida con alta afinidad por AT III (Tabla 4).7

PREPARADO ENOXAPARINA NADROPARINA TINZAPARINA DALTEPARINA PARNAPARINA REVIPARINA BEMIPARINA

PESO MOLECULAR 4500 4300 6500 6000 5000 4400 3600

Tabla 4: Preparados de heparinas de bajo peso molecular. Modificado de: Gray E, Mulloy B,
Barrowcliffe TW. Heparin and Low molecular weight heparin. Thromb Haemost 2008; 99:807-818.

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Las HBPM difieren en sus propiedades farmacocinticas y su perfil anticoagulante por lo que se considera que no son clnicamente intercambiables. Los fragmentos de bajo peso molecular poseen menor afinidad por protenas y clulas, lo que explica las diferencias farmacocinticas y biolgicas con la HNF. MECANISMO DE ACCIN

Al igual que la HNF, las HBPM ejercen su efecto anticoagulante al activar a la AT III, actuando como un catalizador biolgico. La principal diferencia entre las HBPM y la HNF es su relativa actividad inhibitoria contra el factor Xa y trombina: las

molculas de heparina que contienen menos de 18 unidades de monosacridos (menores de 5400 Dalton de peso molecular) no catalizan la inhibicin de trombina por AT III, ya que esta es la cadena ms pequea capaz de formar un complejo ternario con trombina y AT III. La inhibicin del factor Xa (mediado por el pentasacrido) ocurre por la induccin del cambio conformacional en la AT III, lo que es independiente de la longitud de la cadena. Es decir, cualquier cadena de heparina que contenga el pentasacrido puede inhibir la accin del factor Xa, simplemente al unirse a la AT III e induciendo el cambio conformacional. En cambio, para inactivar a la trombina, la heparina se debe unir tanto a la AT III como a la trombina formando un complejo ternario (figura 4).13

HBPM

TROMBINA

SECUENCIA PENTASACARIDA

INHIBICIN DE TROMBINA

FACTOR X a AT III

INHIBICIN DE Xa

Figura 4: Mecanismo de accin de las HBPM. Las HBPM se unen a travs de la secuencia pentasacrida a la ATIII induciendo un cambio conformacional en su sitio 17

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activo permitiendo la interaccin con factor Xa. Ya que poseen menos de 18 unidades de sacridos no pueden inhibir trombina. Modificado de: Weitz JI. Low
molecular weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-699.

FARMACOCINTICA Las principales diferencias entre las HBPM y la HNF radican en su perfil farmacocintico debido a que la despolimerizacin de HNF produce fragmentos de bajo peso molecular con afinidad reducida a protenas y clulas. (Tabla 5). La biodisponibilidad por va subcutnea de las HBPM es alta (> 90 %) y mayor que la de la HNF (<30%), debido a su menor unin a protenas plasmticas y al endotelio, siendo esta la va de administracin de eleccin, en una o dos aplicaciones diarias.El pico de actividad anti Xa se produce 3 a 5 hs. luego de la inyeccin sc. La reducida unin a macrfagos explica porqu no son depuradas en hgado. Su eliminacin es fundamentalmente renal y dosis independiente, con una vida media entre 2 y 4 horas luego de la inyeccin intravenosa y de 3 a 6 horas luego de la administracin subcutnea, 2 a 4 veces mayor que la HNF. La vida media se prolonga en pacientes con insuficiencia renal, por lo que es necesario reducir las dosis en estos casos. La mejor biodisponibilidad, la eliminacin dosis independiente y la afinidad reducida por las protenas ligadoras de heparina hacen que la respuesta anticoagulante de las HBPM sea ms predecible que la de la HNF.13 Las HBPM no atraviesan placenta.14-15 BLANCO DE UNION Trombina Protenas EFECTO BIOLGICO Tasa anti IIa-anti Xa reducida Respuesta anticoagulante ms predecible Eliminacin renal CONSECUENCIAS CLINICAS Desconocido Monitoreo innecesario

Macrfagos

Mayor vida media. Posibilidad de una dosis diaria. Menor incidencia de TIH

Plaquetas

Incidencia reducida de anticuerpos inducidos por Heparina Activacin de osteoclastos reducida

Osteoblastos

Menor incidencia de osteopenia

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Tabla 5: Efectos biolgicos y consecuencias clnicas de la reducida afinidad de las HBPM a protenas y clulas. Modificado de : Hirsh J, Anand S; Halperin JL; Fuster V. Guide
to Anticoagulant Therapy: Heparin. A Statement for Healthcare Professional From the American Heart Association. Circulation 2001; 103:2994-3018.

MONITOREO Y NIVELES PLASMATICOS

Las HBPM aceleran la inhibicin del factor Xa en forma similar a la HNF pero la actividad inhibitoria de trombina se encuentra muy reducida. Cuanto menor es el peso molecular de los fragmentos de HBPM, menor es el efecto sobre el aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activado), ya que la prolongacin del aPTT que provoca la heparina depende de su actividad contra trombina.1 Por lo tanto, las HBPM producen prolongacin predecible del aPTT en dosis teraputicas. La dosificacin de las HBPM se calcula en base al peso corporal y al preparado farmacutico tanto para profilaxis como para tratamiento. El monitoreo de rutina de niveles anti Xa no se recomienda siguientes situaciones:

7

no

excepto en las

Insuficiencia renal Ancianos Embarazo Pacientes con peso corporal menor a 50 Kg. o mayor de 80 Kg. Pacientes con riesgo aumentado de sangrado. En pacientes con insuficiencia renal severa (ClCr <30 ml/min.) que requieran

anticoagulacin teraputica se recomienda el uso de HNF en lugar de HBPM. Si se usa la HBPM en estos pacientes se debe reducir la dosis en un 50% con monitoreo de niveles de actividad anti Xa.7 El rango adecuado para el tratamiento del tromboembolismo venoso es de 0.6-1 U anti Xa/ml, y para profilaxis de 0.2-0.5 U anti Xa /ml. Las muestras deben ser tomadas de 3 a 5 horas luego de la ltima dosis subcutnea (cuando se observa la mxima actividad anti Xa).

REVERSIN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE No hay un mtodo probado para revertir el efecto anticoagulante de las HBPM. La protamina neutraliza solo parcialmente la actividad anti Xa probablemente debido a

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una unin incompleta a los fragmentos de bajo peso molecular como consecuencia de la reduccin de la carga de grupos sulfatos. Las recomendaciones actuales para el manejo de la reversin del efecto anticoagulante de las HBPM son las siguientes:7 Si la HBPM se administr dentro de las 8 horas se debe administrar sulfato de protamina en dosis de 1 mg por cada 100 U anti Xa de HBPM (1 mg de enoxaparina equivale a 100 U anti Xa). Si el sangrado continua puede administrarse una segunda dosis de 0.5 mg de protamina. Si la administracin se produjo con un tiempo mayor a las 8 horas se deben utilizar dosis menores de protamina. Como ya se mencion, el sulfato de protamina debe ser administrado en infusin lenta (<5 mg/min.) para evitar el riesgo de hipotensin y bradicardia.

EFECTOS ADVERSOS 1. HEMORRAGIA Las HBPM producen menos sangrado que la HNF en animales de laboratorio por varias razones: En primer lugar, las HBPM inhiben en menor medida la funcin plaquetaria por su menor unin a las plaquetas. Segundo, las HBPM no aumentan la permeabilidad de la microvasculatura. Por ltimo, poseen menor interferencia con la interaccin entre plaquetas y pared vascular debido a su menor afinidad por el endotelio, factor de von Willebrand y plaquetas.13 En dos metanlisis de estudios comparando HNF y HBPM en el tratamiento de TEV agudo la HBPM present menor incidencia de sangrado mayor que la HNF. De igual forma, en un anlisis de 19 ensayos clnicos la HBPM se asoci con una incidencia significativamente reducida de hemorragia mayor comparada con HNF (1.2% vs. 2%). Por otra parte la Sptima Conferencia en Tratamiento Antitrombtico y Tromboltico de la American College of Chest Physicians (ACCP) concluy que las HBPM se asocian con menor sangrado mayor que HNF pero remarcando que en los estudios mas recientes no se pudo demostrar una diferencia estadsticamente significativa.16 Existen reportes de casos de hematomas retroperitoneales, hemotrax y hematomas espinales (asociados a anestesia espinal o epidural) con el uso de

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enoxaparina.

17 18 19

- -

La edad avanzada, la presencia de insuficiencia renal y el uso

concomitante de otras drogas antitrombticas aumentaran el riesgo de sangrado en los pacientes bajo tratamiento con estas drogas.

2. TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH) Como se ha mencionado previamente, los pacientes tratados con HBPM tienen menor riesgo de TIH, eventos trombticos asociados y de desarrollar anticuerpos IgG dependientes de heparina que los pacientes tratados con HNF.Error!
Marcador no definido.

Posiblemente este efecto se deba a la afinidad disminuida de la HBPM por las plaquetas y el FP4. En un estudio francs20 que evalu las caractersticas de la TIH producida por HNF y HBPM se encontr que el intervalo de aparicin de TIH fue mas largo en los pacientes que reciban HBPM comparados con los que reciban HNF. La trombocitopenia severa (plaquetas menores a 15.000/mm3) fue mas frecuente en el grupo de HBPM mientras que los eventos trombticos ocurrieron con igual frecuencia en ambos grupos. Las HBPM no deben ser administradas a pacientes con TIH secundaria a HNF porque tienen un alto grado de reactividad cruzada in-vitro con el anticuerpo que causa este trastorno.Error! Marcador no definido.

3. OSTEOPENIA . Este efecto sera menos marcado para las HBPM debido a su menor afinidad celular. Esta sera una ventaja importante en las pacientes embarazadas que reciben tratamiento o profilaxis de tromboembolismo venoso por tiempos prolongados.

4. OTRAS Existen reportes de casos de reacciones cutneas (exantema, eccema), reacciones anafilcticas y alopecia en pacientes tratados con HBPM 21-22 as tambin como de hepatotoxicidad.23

EMBARAZO Y LACTANCIA

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Las HBPM no atraviesan la placenta y tienen potenciales ventajas con respecto a la HNF en pacientes embarazadas debido a su rgimen simplificado de aplicacin y el riesgo reducido de osteoporosis. Los estudios clnicos con enoxaparina en pacientes embarazadas realizados hasta el momento muestran que esta droga es segura y efectiva para la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo venoso.24 Los requerimientos diarios en general son mayores que fuera del embarazo debido a las modificaciones farmacocinticas producidas en este periodo por lo que se recomienda el monitoreo de niveles de actividad anti Xa.7 Debido al riesgo de hematoma espinal no se debe usar anestesia peridural si se administr HBPM dentro de las 12 horas previas al parto y/o cesrea. 19 La excrecin de HBPM por leche materna es mnima y dado que la biodisponibilidad de estas drogas por va oral es muy baja, el efecto en el recin nacido no tiene relevancia clnica.25

PENTASACRIDOS Los pentasacridos son una nueva clase de oligosacridos sintticos con efecto antitrombtico. Son inhibidores indirecto, selectivos, dependientes de antitrombina del Factor Xa. desarrollada.
26

La Fondaparina fue la primera droga de este grupo en ser

FONDAPARINA

MECANISMO DE ACCIN La Fondaparina es un anlogo sinttico de la secuencia pentasacrida que constituye el sitio de unin a la antitrombina en la HNF y las HBPM. Consiste en 5 unidades de sacridos (el mnimo fragmento de heparina necesario para la unin ATIII) con grupos sulfato estratgicamente localizados para unirse fuerte y exclusivamente a la antitrombina. Su peso molecular es de 1728 Da. La unin del pentasacrido a la AT III induce un cambio conformacional en el inhibidor que acelera su interaccin con el factor Xa, aumentando as, en 300 veces la actividad anticoagulante de la antitrombina III. La neutralizacin del factor Xa

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interrumpe la cascada de la coagulacin inhibiendo la formacin de trombina.26 Al igual que las HBPM, no tiene actividad frente a trombina ya que es demasiado corto para mediar la unin entre ATIII y trombina. La interaccin de la ATIII con el factor Xa es irreversible pero la interaccin de fondaparina con la ATIII es reversible, por lo que una vez utilizada Fondaparina puede reutilizarse para activar nuevas molculas

ATIII

ATIII
FONDAPARINA

ATIII

Xa

Xa

II

IIa

FIBRINGENO

FIBRINA

de ATIII.4 (Figura 5).

Figura 5: Mecanismo de accin de Fondaparina. Modificado de: Turpie A, Gallus A, Hoek J.


A synthetic pentassaccharide for the prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N Engl J Med 2001; 334:619-25.

FARMACOCINTICA

La Fondaparina tiene una biodisponibilidad de 100% por va subcutnea, por lo que esta es la va de eleccin. En el plasma se une exclusivamente a la ATIII; no hay unin a otras protenas plasmticas. La farmacocintica es lineal, con una larga vida media (17 horas). Se excreta sin cambios en orina, por lo que es necesario ajustar la dosis en caso de alteracin de la funcin renal. En pacientes con clearance de creatinina 30-50ml/min. se recomienda administrar el 50 % de la dosis. La Fondaparina est contraindicada si el ClCreat es <30 ml/min.7. La droga atraviesa placenta.

ADMINISTRACIN Y DOSIS

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La Fondaparina se administra por va subcutnea en dosis fijas una vez por da, gracias a su excelente biodisponibilidad y a su larga vida media. La dosis para tromboprofilaxis es de 2.5 mg/da. Para tratamiento de TEV la dosis es de 7.5 mg/da para pacientes entre 50 y 100 kg, 5 mg para pacientes con<50 kg y 10 mg para pacientes con >100 kg. Para el tratamiento de los sndromes coronarios agudos la dosis es de 2.5 mg/da.7

MONITOREO Debido a su farmacocintica predecible no es necesario el monitoreo de niveles anti Xa ni el ajuste de dosis excepto en casos de insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS

En los 4 estudios randomizados evaluando fondaparina vs HBPM para tromboprofilaxis la incidencia de sangrado mayor y menor fue de 2.7% y 3 % respectivamente comparado con 1.7 % y 2.7% para enoxaparina.27 En los ensayos clnicos que evaluaron la droga para tratamiento de TEV vs HNF y HBPM, no hubo diferencias significativas en los eventos hemorrgicos (1.3 vs 1.1% y 1.1 vs 1.2 %).16 El pentasacrido no se una a las plaquetas ni al factor plaquetario 4. Al no inducir la formacin de complejos heparina/FP4 que sirvan como blanco antignico para los anticuerpos que causan TIH el riesgo de desarrollar este efecto adverso es muy bajo. Sin embargo se ha reportaron tres casos paciente que presentaron TIH relacionado al uso de Fondaparina.10 11

REVERSIN DEL EFECTO

La Fondaparina no interacta con Protamina. En caso de recombinante podra ser efectivo, si bien esto no esta demostrado.7

sangrado como

consecuencia de su utilizacin un agente procoagulante como el Factor VII activado

IDRAPARINA
La Idraparina es un derivado hipermetilado de la Fondaparina.

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Posee el mismo mecanismo de accin que la droga patrn del grupo pero se une a la ATIII con mayor afinidad, por lo que su vida media es mas larga: 80 hs. (similar a la vida media de la ATIII). Se administra en forma subcutnea una vez por semana a dosis fija de 2.5 mg sin necesidad de monitoreo.28 No se metaboliza y la excrecin es renal. Al igual que para Fondaparina no hay antdoto especifico.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES DIRECTOS: HIRUDINA, BIVALIRUDINA Y ARGATROBAN

A diferencia de los anticoagulantes parenterales indirectos, que requieren de un cofactor como la antitrombina III para producir su efecto anticoagulante, los inhibidores directos de trombina se unen directamente a la trombina bloqueando su actividad enzimtica. (Figura 6).A diferencia de las heparinas, los inhibidores directos de trombina inactivan a la trombina unida a fibrina as tambin como a la trombina en fase fluida.2 Poseen un efecto antiplaquetario al reducir la activacin plaquetaria mediada por trombina y no se unen a protenas plasmticas por lo que tienen un efecto ms predecible que la HNF.29 Las drogas aprobadas dentro de este grupo son la hirudina, el argatroban y la bivalirudina. De ellos, solo la bivalirudina se comercializa en nuestro pas.

FACTOR TISULAR

VIIa IX

X
PROTROMBINA

IXa VIIIa Xa

Va

FIBRINOGENO

INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA

TROMBINA

FIBRINA

Figura 6: Sitio de accin de los inhibidores directos de trombina.

HIRUDINA 25

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Existen dos formas recombinantes de la hirudina aprobadas para uso clnico: la lepirudina, aprobada para el tratamiento de la trombosis por trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y la desirudina aprobada en Europa como profilaxis antitrombtica post artroplasta de cadera. Ambas drogas forman un complejo irreversible de alta afinidad con la trombina. La lepirudina se administra por va endovenosa, tiene una vida media de 60 minutos y se elimina por rin. Se requiere monitoreo con aPTT para ajustar la dosis anticoagulante. La desirudina, administrada como profilaxis puede indicarse por va subcutnea, dos veces por da, se elimina por rin con una vida media de 120 minutos y no requiere monitoreo. En el 40 % de los pacientes que han recibido hirudina se desarrollan anticuerpos que pueden prolongar la vida media de la droga llevando a su acumulacin, o reacciones anafilcticas graves ante una reexposicin a la droga. El frmaco est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal. 7

ARGATROBAN El argatroban se encuentra aprobado para el tratamiento y profilaxis de trombosis asociadas a TIH y como anticoagulante durante intervenciones coronarias percutneas cuando existe una contraindicacin para heparina, por historia reciente de TIH. Es un inhibidor competitivo de trombina. Se une en forma no covalente al sitio activo de la trombina formando un complejo reversible. La droga se administra en infusin endovenosa continua, se metaboliza en hgado y su vida media es de 45 minutos. La dosis se ajusta segn el aPTT. 7

BIVALIRUDINA La bivalirudina es un anlogo de la hirudina. Se encuentra aprobada como anticoagulante durante intervenciones coronarias percutneas cuando existe una contraindicacin para heparina. La droga se une al sitio activo de la trombina

inhibiendo su actividad, pero la unin es transitoria, ya que una vez unida la bivalirudina es clivada por la trombina reestableciendo el sitio activo de esta ltima. Se administra en infusin endovenosa continua precedida por un bolo endovenoso. Se metaboliza en hgado y se excreta en un 20 % por rin. Su vida media es de 25 minutos. A diferencia de la hirudina, la bivalirudina no es inmunognica.7 Si bien se utiliza el aPTT para monitorear el efecto anticoagulante de los inhibidores directos de trombina, esta no es la prueba ideal ya que la dosis respuesta 26

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no es lineal y el aPTT alcanza una meseta con las mayores dosis de varias de las drogas. Por otra parte, todas las drogas del grupo prolongan el TP, lo que complica el monitoreo si se requiere cabalgamiento con dicumarnicos. No hay antdoto especfico para los inhibidores directos de trombina.

ANTICOAGULANTES ORALES
Los anticoagulantes orales (ACO), o dicumarnicos son inhibidores de la formacin de trombina. Las drogas disponibles en nuestro pas son la Warfarina y el Acenocumarol. Numerosos ensayos clnicos han demostrado su efectividad en la prevencin primaria y secundaria del TEV, en la profilaxis de tromboembolismo en pacientes con vlvulas protsicas y fibrilacin auricular, como coadyuvantes en la prevencin de tromboembolismo luego de infarto agudo de miocardio (IAM) y en reducir el riesgo de IAM recurrente. Sin embargo, su uso en la prctica diaria implica un desafo debido a varios factores: Su bajo ndice teraputico La variabilidad de dosis respuesta entre pacientes debido a factores genticos La presencia de numerosas interacciones con drogas y alimentos El requerimiento de monitoreo estricto de laboratorio el cual es difcil de estandarizar El mantenimiento de niveles teraputicos adecuados que requiere un profundo conocimiento de su farmacologa y buena comunicacin y adherencia del paciente.30 Como se ver ms adelante, estas desventajas han llevado al desarrollo de nuevos anticoagulantes con perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos favorables. ms

MECANISMO DE ACCIN

Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K.

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Los factores de la coagulacin K dependientes: II, VII, IX y X, as como las protenas C y S requieren la carboxilacin de residuos de glutamato (Gla) en su extremo N terminal para ser activos. La carboxilacin produce un cambio conformacional dependiente de calcio en los factores de coagulacin que promueve la unin con cofactores en la superficies fosfolipdicas y requiere vitamina K reducida. Una vez catalizada la reaccin por la enzima glutamil carboxilasa, la vitamina K

oxidada es reducida por la vitamina K epoxido reductasa para ser reutilizada. Los dicumarnicos producen su efecto anticoagulante al inhibir la reduccin de la vitamina K, (figura 7) lo que lleva a la sntesis de heptica de factores decarboxilados con reducida actividad procoagulante.30

Factores K dependientes inactivos

Factores K dependientes Carboxilados activos

Carboxilasa

VITAMINA K REDUCIDA

VITAMINA K OXIDADA

Vitamina K oxido reductasa

WARFARINA ACENOCUMAROL Figura 7: Mecanismo de accin de los dicumarnicos. Modificado de: Ansell J, Hirsh J,
Hylek E et al. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists. Chest 2008; 133:160S 198S.

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FARMACOCINTICA

Los dicumarnicos se administran por va oral y se absorben rpidamente en estmago y yeyuno, alcanzando su pico plasmtico a los 90 minutos luego de su administracin va oral. La biodisponibilidad es alta. La unin a protenas plasmticas, principalmente albmina es de 80-90 %. El metabolismo es heptico por CYP2C9, enzima del sistema del citocromo P450. La vida media del acenocumarol es de 9 horas y la de la warfarina es de 36 a 42 horas. Los metabolitos inactivos se excretan por materia fecal y orina. Ambas drogas atraviesan placenta y se encuentran en muy baja concentracin en leche materna.30

FARMACOGENTICA Numerosos factores afectan los niveles plasmticos de los dicumarnicos, y consecuentemente su efecto anticoagulante. Por otra parte, existen diferencias interindividuales y en un mismo individuo a lo largo del tiempo, en Uno las dosis de estos

requeridas para mantener un rango adecuado de anticoagulacin.

factores es de ndole farmacogentico y se debe a la presencia de polimorfismos en los genes que codifican enzimas involucradas en la farmacologa de estas drogas. Uno de los polimorfismos ms estudiados est relacionado al gen que codifica el citocromo P450 2C9 del sistema microsomal heptico, responsable del metabolismo oxidativo de los dicumarnicos, describindose un nmero importante de mutaciones. Los alelos ms frecuentes, 2C9 *2 y 2C9*3 se asocian con una alteracin en el metabolismo que produce aumento de la vida media de estas drogas. Las mutaciones en este gen son responsables de la disminucin de los requerimientos observada en individuos con una o ms combinaciones de estos polimorfismos.30 Otra mutacin descripta es en el gen que codifica para la enzima Vitamina K oxido reductasa, el blanco de accin de los dicumarnicos. Estas mutaciones producen enzimas con sensibilidad variable a la inhibicin por los ACO y seran responsables de la resistencia hereditaria a la warfarina, descripta en algunos pacientes.30 Finalmente, se han descrito mutaciones que afectan la farmacodinamia de los ACO: en el gen que codifica el propptido del factor IX. Estas producen la reduccin selectiva, hasta el 1-3 % del normal, del FIX durante el tratamiento con dicumarnicos, sin una excesiva prolongacin del tiempo de protrombina. Estas mutaciones ocurren en

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< 1.5% de la poblacin y producen aumento del riesgo de sangrado durante el tratamiento anticoagulante.30 Estos polimorfismos ocurren con frecuencias variables y son responsables, en parte, de la variabilidad en los requerimientos para mantener el RIN en rango teraputico. Si bien se ha sugerido una terapia basada en estudios farmacogenticos para estimar la dosis teraputicas de los ACO, todava no hay evidencia que la genotipificacin mejore los resultados en pacientes individuales.31

INTERACCIONES

Una de las mayores desventajas en el manejo de los anticoagulantes orales es su interaccin con numerosas drogas y alimentos que generan gran variabilidad en su efecto y obligan a realizar controles frecuentes y ajustes de dosis para mantener el RIN en rango adecuado para mantener el efecto antitrombtico. Las interacciones con drogas son principalmente de ndole farmacocintico, por alteraciones en la absorcin, desplazamiento de su unin a albmina e interferencia en el metabolismo por el citocromo P450. Tambin existen

interacciones farmacodinmicas, por ejemplo, con drogas que interfieren en la sntesis de la vitamina K, que aumentan la depuracin de los factores de la coagulacin K dependientes o que alteran otras vas de la hemostasia. 30 En cuanto a las interacciones farmacocinticas podemos destacar: Inhibicin de la absorcin Colestiramina Anticidos Desplazamiento de la unin a albmina: potencian el efecto de los ACO Sulfonamidas Salicilatos Hipoglucemiantes orales Clofibrato Acido etacrnico Acido nalidxico Inhibicin enzimtica: potencian el efecto de los ACO

30

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Amiodarona: INTERACCIN amiodarona y monitorear el RIN. Cimetidina Metronidazol

MUY

FRECUENTE: se

debe disminuir

inmediatamente la dosis del dicumarnico al inicio del tratamiento con

Induccin enzimtica: inhiben el efecto de los ACO

Fenobarbital Fenitona Carbamazepina Azatioprina Griseofulvina Rifampicina Alcohol Las interacciones farmacodinmicas ms importantes son: Con potenciacin del efecto anticoagulante: Cefalosporinas de segunda y tercera generacin inhiben el reciclado de la vitamina K Antibiticos de amplio espectro: eliminan la flora intestinal que sintetiza la vitamina K Tiroxina: aumenta el metabolismo de los factores de la coagulacin Altas dosis de paracetamol pueden potenciar el efecto de los ACO por inhibicin de la enzima vitamina K reductasa por un metabolito txico. Heparina: por otra va, aumenta el riesgo hemorrgico Aspirina, AINES, altas dosis de penicilina: por alterar la funcin plaquetaria. Con inhibicin del efecto anticoagulante: Alto contenido dietario de vitamina K: t verde, mate, verduras de hojas verdes, etc. Estrgenos: aumentan la sntesis de los factores de la coagulacin Por otra parte, existen condiciones clnicas, que potencian o disminuyen la accin de los dicumarnicos, por lo que se debe ajustar las dosis en su presencia: diarrea, colestasis, sndromes de mala absorcin (por disminuir el aporte de vitamina K), hipoalbuminemia, insuficiencia heptica, insuficiencia cardiaca, alcoholismo (por disminuir la sntesis de factores de coagulacin), embarazo, sndrome nefrtico, etc.

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EFECTO ANTITROMBTICO DE LOS ACO

El efecto antitrombtico de los ACO se ha atribuido a su efecto anticoagulante, que a su vez est mediado por la reduccin en los factores de la coagulacin K dependientes. La evidencia sugiere, sin embargo, que los efectos anticoagulantes y antitrombticos pueden ser disociados y que la reduccin de la protrombina y posiblemente del factor X es ms importante que la reduccin de los factores VII y IX para el efecto antitrombtico. El efecto antitrombtico de los dicumarnicos requiere la reduccin de la concentracin de protrombina, que tiene una vida media larga (60 a 72 horas), comparada con la vida media de 6 a 24 horas de los otros factores, responsables del ms rpido efecto anticoagulante. Lo antedicho constituye la base de la indicacin de superponer o cabalgar el tratamiento con heparina con warfarina o acenocumarol hasta alcanzar un RIN

adecuado durante por lo menos dos mediciones. Debido a la larga vida media de la protrombina, por lo menos se necesitan 4 das de cabalgamiento. 30

MONITOREO

El monitoreo del tratamiento con dicumarnicos se realiza a travs del tiempo de Quick (tiempo de protrombina) y el RIN. El tiempo de protrombina (TP) se correlaciona con la reduccin de los factores II, VII y X por los ACO a una velocidad proporcional a sus vidas medias. Es por eso, que durante los primeros das de tratamiento, el TP refleja principalmente la reduccin del FVII, que tiene una vida media de 6 horas. Ms tarde, la reduccin de los factores X y II contribuye a la prolongacin del TP. El monitoreo del tratamiento anticoagulante con dicumarnicos a travs del TP expresado en segundos o como porcentaje, no est estandarizado. Es por eso que se utiliza el RIN: Razn Internacional Normatizada, que es una forma estandarizada y comparable de expresar el TP y se calcula de la siguiente manera: RIN: (TP del paciente/ TP normal) ISI ISI: ndice internacional de sensibilidad de la tromboplastina utilizada por el laboratorio para medir el TP.

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El rango adecuado del RIN a alcanzar y mantener est determinado por la enfermedad (FA, TEP, TVP, reemplazo valvular, miocardiopata dilatada) y por las caractersticas del paciente (edad, riesgo de sangrado, etc.) La utilizacin de una correcta intensidad de tratamiento, as como el mantenimiento dentro del rango adecuado son los dos determinantes de la eficacia y seguridad de los dicumarnicos. Una vez iniciado el tratamiento, el efecto inicial en el RIN se observa en los primeros 2 o 3 das y el efecto antitrombtico ocurre dentro de los das subsiguientes. Como ya se ha mencionado, es necesaria la administracin conjunta de HNF o HBPM cuando se requiere un efecto antitrombtico inmediato (TEP, TVP, reemplazos valvulares) y la misma se debe superponer al dicumarnico hasta lograr un RIN en rango teraputico durante por lo menos dos das para permitir mayor reduccin de los factores II y X. No se recomienda una dosis de carga de warfarina o acenocumarol para alcanzar el RIN adecuado ms rpidamente, ya que de todas formas no se alcanzar el efecto antitrombtico hasta por lo menos pasadas las 72 horas (vida media de la protrombina). La dosis inicial de warfarina es de 5 mg/da en la mayora de los pacientes. La dosis inicial del acenocumarol es de 2 a 4 mg/da. Una dosis ms baja (< 5 mg de warfarina o < de 2 mg de acenocumarol) puede considerarse en pacientes mayores de 70 aos, con insuficiencia cardiaca, mal nutridos, con trastornos hepticos o en tratamiento concomitante con drogas que potencien el efecto de los ACO. La dosis ptima de mantenimiento vara de paciente en paciente y en diferentes ocasiones en el mismo paciente. No hay una dosis mxima o mnima para mantener el RIN en rango adecuado. El primer control del TP se har entre el segundo y el tercer da de tratamiento. Luego, los controles se harn cada 2 a 4 das hasta alcanzar un RIN estable dentro del rango deseado y a partir de entonces semanalmente. El intervalo se ir alargando gradualmente hasta las 4 semanas si el RIN permanece estable. 30

REVERSIN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE Y MANEJO DEL RIN FUERA DEL RANGO TERAPEUTICO

Las variaciones en el RIN a lo largo del tratamiento son habituales en los pacientes anticoagulados con dicumarnicos. As mismo, frecuentemente se debe

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revertir el efecto anticoagulante debido a la necesidad de un procedimiento invasivo o a la presencia o al aumento del riesgo de hemorragias ante un RIN muy elevado. Cuando el RIN se encuentra mnimamente fuera del rango, se puede monitorear ms frecuentemente sin cambiar la dosis o aumentar o disminuir la misma entre un 5-20% de la dosis total semanal que reciba el paciente. La reversin del efecto anticoagulante de los dicumarnicos puede hacerse mediante la administracin de vitamina K, plasma fresco congelado (aporta los factores de la coagulacin K dependientes) o concentrados comerciales de complejo protrombnico segn la urgencia del caso. La administracin de vitamina K produce reversin ms lenta del efecto anticoagulante ya que se requiere la sntesis de los factores K dependientes. La va de administracin de eleccin es la oral, ya que es segura y efectiva. La absorcin por va subcutnea es impredecible y la intramuscular debe evitarse debido al riesgo de hematoma intramuscular. La va endovenosa puede producir reacciones anafilcticas graves, por lo que siempre debe administrarse en infusin lenta (no menos de 20 minutos) y bajo estricto control mdico, adems se han descrito casos de trombosis cerebral con esta va. El efecto sobre el RIN de la vitamina K oral y endovenosa es de 24 y 8 horas respectivamente. La dosis a administrar debe ser la mas baja posible, ya que cuando se administran altas dosis (5-10 mg) puede ser dificultoso volver a anticoagular al paciente.31 Cuando se requiere una reversin urgente del efecto anticoagulante (hemorragias severas o necesidad de intervencin quirrgica inmediata) se recomienda la transfusin de plasma fresco congelado (PFC) o los concentrados de complejo protrombnico (CCP) para aportar inmediatamente los factores K dependientes. Los CCP (50 U/kg) se prefieren al PFC, por producir una correccin ms rpida de los parmetros de coagulacin. El PFC contiene concentracin insuficiente de factores II, VII, IX y X (especialmente el IX) para revertir el efecto de la medicacin anticoagulante, lo que no es el tratamiento ptimo. Sumado a eso en nuestro medio el PFC inactivado para patgenos no est disponible. Es por esto que el tratamiento ms efectivo en este caso son los CCP. Si bien est descrito el riesgo de generacin de trombosis de los CCP es cierto que esos estudios se efectuaron con productos farmacuticos de generaciones anteriores a los que se utilizan en la actualidad. Se recomienda el uso de PFC cuando existe sangrado severo en un 34

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paciente bajo tratamiento anticoagulante y si no hay disponible CCP. Los riesgos de las transfusiones de PFC son las reacciones alrgicas, las complicaciones infecciosas, la hemlisis, la sobre hidratacin, la lesin pulmonar aguda relacionada con la transfusin y la inmunosupresin. El plasma fresco congelado se administra a una dosis de 10 a 15 ml/kg. 32 El manejo del paciente con RIN elevado, con o sin hemorragias se resume en la tabla 6.

SITUACIN CLNICA

INTERVENCIN

RIN fuera de rango Disminuir la dosis semanal en 10-20% con o sin omisin de teraputico pero < 5 una dosis. Monitorear con mayor frecuencia. sin hemorragia RIN > 5 y < 9 sin Omitir 1 o 2 dosis, monitorear con mayor frecuencia y reiniciar hemorragia con disminucin de 10-20 % de la dosis total semanal. Si se considera alto riesgo de sangrado administrar vitamina K oral 1 a 2 mg. Si se requiere reversin rpida por procedimiento invasivo urgente administrar vitamina K <5 mg va oral. RIN > 9 sin Suspender dicumarnico. Administrar vitamina K 2.5-5 mg va oral. Monitorear nuevamente y repetir vitamina K si es

hemorragia

necesario. Reiniciar una vez alcanzado el RIN en rango adecuado con disminucin de 20 % de la dosis total semanal. Hemorragia mayor Suspender dicumarnico. Administrar 10 mg de vitamina K en con cualquier RIN infusin endovenosa lenta junto con PFC o CCP, dependiendo de la urgencia. La vitamina K puede repetirse a las12 horas.

Tabla 6. Recomendaciones para el manejo de RIN elevados o hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes orales. Adaptado de 30 y 31.

EFECTOS ADVERSOS

1. HEMORRAGIA

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El efecto adverso ms importante de los anticoagulantes orales es la hemorragia. Los factores predisponentes dependen de las caractersticas del tratamiento y del paciente. Dentro de las primeras, el mayor determinante es la intensidad del tratamiento, cuanto mayor es el RIN, mayor es el riesgo de sangrado. La variabilidad del rango de anticoagulacin, la calidad del seguimiento y la duracin del tratamiento tambin influyen en este efecto. En cuanto a las caractersticas del paciente, el factor que ms consistentemente predice el riesgo de sangrado es la historia de hemorragia previa. Otros factores son: la edad avanzada, el uso concomitante de otras drogas que alteran la hemostasia, el antecedente de accidente cerebrovascular y la presencia de comorbilidades como la insuficiencia renal, la hipertensin arterial y la anemia. La incidencia de hemorragia en pacientes anticoagulados con dicumarnicos adecuadamente controlados es baja. En diversos estudios clnicos, el tratamiento con anticoagulantes orales aument el riesgo de sangrado mayor en 0.3-0.5/ao y el riesgo de hemorragia intracraneal en 0.2%/ao comparado con controles. 9

2. NECROSIS CUTANEA Y GANGRENA Estas complicaciones extremadamente poco frecuentes se presentan a los 3 a 8 das de iniciado el tratamiento y se producen por la trombosis extensa de vnulas y capilares en la grasa subcutnea o de la circulacin venosa de un miembro. Si bien no se conoce con exactitud el mecanismo fisiopatognico involucrado, se postula la deplecin temprana de los inhibidores naturales de la coagulacin protena C o S, que debido a su corta vida media, se inhibiran antes que los factores procoagulantes. 30 y 6

3. OTROS Otros efectos descriptos con menor frecuencia son: coloracin azulada y dolorosa de las plantas de los dedos los pies (sndrome del dedo prpura), alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, nauseas, diarrea y anorexia. 6

EMBARAZO Y LACTANCIA

La warfarina y el acenocumarol atraviesan placenta y tienen el potencial de producir prdidas fetales, hemorragias intratero y teratognesis33, por lo que no deben ser usados en el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Se han reportado casos de hipoplasia nasal y calcificaciones de las epfisis luego de la ingestin de 36

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warfarina por embarazadas en el primer trimestre. La exposicin durante el segundo y el tercer trimestre puede producir alteraciones en el sistema nervioso central. Existe riesgo de hemorragia fetal o neonatal y muerte intrauterina an cuando el RIN materno se encuentre dentro de valores teraputicos.6 En pacientes que reciben anticoagulacin prolongada y se embarazan la recomendacin actual es suspender el dicumarnico y rotar por HNF o HBPM, excepto en pacientes con reemplazos valvulares mitrales mecnicos de generaciones anteriores con alto riesgo trombtico.33 La warfarina no se detecta en leche materna y no produce efectos anticoagulantes en el neonato, por lo que puede ser usada durante la lactancia.
33

El

acenocumarol pasa a leche materna pero en cantidades muy pequeas, que no producen efectos indeseables en el lactante. Sin embargo, la compaa farmacutica recomienda administrar vitamina K en forma profilctica en forma semanal al neonato. 34

ENFERMEDADES CARDIOLGICAS QUE REQUIEREN USO DE ANTICOAGULANTES. EVIDENCIA CLNICA

En la actualidad, la trombosis arterial y venosa constituye una causa mayor de morbimortalidad. En el mdulo anterior se han repasado los mecanismos fisiopatognicos en las distintas patologas cardiovasculares. Como se ha mencionado, debido al predominio de plaquetas en los trombos arteriales, las estrategias para inhibir la trombognesis arterial, se basan en los agentes antiplaquetarios, aunque tambin incluyen a los anticoagulantes para prevenir eventos cardioemblicos en pacientes con fibrilacin auricular o reemplazos valvulares mecnicos. Por otra parte, la preponderancia de fibrina, en los trombos venosos, hace a los anticoagulantes las drogas de eleccin en la prevencin y el tratamiento del tromboembolismo venoso. Las heparinas, junto con los anticoagulantes orales han sido durante ms de 50 aos, ampliamente utilizados para el tratamiento y profilaxis de la patologa

cardiovascular, debido a su probada eficacia y seguridad, con un impacto significativo en la reduccin de la morbimortalidad. En este captulo, se mencionara la evidencia clnica disponible que avala su uso en estas patologas. 37

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USO DE ANTICOAGULANTES EN FIBRILACIN AURICULAR (FA) La profilaxis de embolismo cerebral en pacientes con FA constituye

aproximadamente el 50 % de las indicaciones de los dicumarnicos. El accidente cerebrovascular (ACV) isqumico es la complicacin mas temida en estos pacientes y su incidencia en individuos no anticoagulados es de 4.5% por ao y aumenta con la edad. 35 En los pacientes con FA no valvular, el ACV previo o accidente isqumico transitorio (TIA) es el factor de riesgo independiente ms fuerte de ACV, con un incremento del riesgo relativo entre 1,9 y 3,7 (con un promedio de aproximadamente 3.0). Todos los pacientes con FA y ACV previo o AIT requieren anticoagulacin a menos que existan contraindicaciones en un paciente determinado.36 Durante las ltimas dcadas se han investigado intensamente estrategias antitrombticas para prevenir los eventos isqumicos en estos pacientes y se contina hacindolo con la aparicin de las nuevas drogas anticoagulantes. Los estudios controlados de prevencin primaria de AVC en FA comparando anticoagulacin oral vs. no tratamiento debieron ser interrumpidos tempranamente debido a la marcada superioridad del tratamiento anticoagulante. La warfarina demostr una reduccin del riesgo relativo analizado segn intencin de tratamiento de hasta 68 %. La reduccin de riesgo relativo absoluta implica que sern prevenidos 31 ACV isqumicos por ao por cada 1000 pacientes tratados.35 En 5 de estos estudios, el tratamiento anticoagulante disminuy la tasa de mortalidad por todas las causas en un 33 % as tambin como el resultado combinado de ACV, embolismo sistmico y muerte en un 48 %. Globalmente, la eficacia de la anticoagulacin en FA es fuerte, consistente y basada en estudios clnicos de alta calidad. En estos estudios, particularmente aquellos que utilizaron un RIN de 3 o menor, la anticoagulacin fue segura. No hubo aumento significativo del riesgo de sangrado mayor en pacientes tratados con dosis ajustadas de anticoagulacin en ninguno de los estudios randomizados comparados con los individuos control. La tasa anual de sangrado mayor en los 5 primeros estudios de prevencin primaria fue de 1.3 % en los individuos tratados con warfarina vs. 1 % en los grupos no tratados. Esto incluy una tasa anual de hemorragia intracraneal de 0.1 % en los grupos control comparado con 0.3 % en los grupos tratados con warfarina. 35

38

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En la actualidad el score mas utilizado para predecir el riesgo de ACV en FA es el score de CHADS2 puntaje: C: insuficiencia cardiaca congestiva: 1 punto H: Hipertensin arterial: 1 punto A: edad (Age) >75 aos: 1 punto D: Diabetes: 1 punto S2: ACV previo (Stroke): 2 puntos. Las guas americanas publicadas recientemente38 utilizan este score para recomendar el uso de anticoagulantes en FA. En los pacientes con FA, incluyendo FA paroxstica, de bajo riesgo de ACV: CHADS2 : 0, se sugiere no iniciar tratamiento anticoagulante. Para aquellos pacientes que prefieran recibir profilaxis antitrombtica se sugiere el uso de aspirina a dosis de 75 a 325 mg/da. Para los pacientes con riesgo intermedio o alto de ACV (CHADS2:1 o ! 2) se recomienda la anticoagulacin oral. El cambio con respecto a las guas anteriores es la introduccin de los inhibidores orales de trombina: para los pacientes con CHADS2 = 1 y 2, con recomendacin de anticoagulacin oral, se sugiere el uso de Dabigatran 150 mg dos veces por da en lugar de dicumarnicos (grado de recomendacin 2B). Se exceptan los pacientes con insuficiencia renal, (ya que la droga se excreta por rin y no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia renal severa) o FA asociada a valvulopata o enfermedad coronaria, en quienes se sugieren los dicumarnicos. Se deber evaluar En
37

, acrnimo en ingls para los factores de riesgo y su

individualmente cada paciente de acuerdo al riesgo individual de sangrado.

pacientes ya bajo tratamiento, bien controlados y con buena adherencia a dicumarnicos se recomienda continuar con estos, no reemplazar por nuevos anticoagulantes. En caso de elegir el uso de dicumarnicos se deber mantener un RIN entre 2 y 3. Para los pacientes con aleteo auricular rigen las mismas recomendaciones que para los pacientes con FA.

USO DE ANTICOAGULANTES EN ENFERMEDAD CORONARIA SINDROMES CORONARIOS AGUDOS SIN ELEVACIN DEL ST Los frmacos antiagregantes y anticoagulantes son los pilares del tratamiento de los sndromes coronarios agudos (SCA), especialmente de la angina inestable y del IAM sin elevacin del ST. Los tratamientos farmacolgicos diseados para atenuar

39

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la generacin y la actividad de trombina son atractivos debido al rol de esta en la fisiopatologa de los SCA. Varios ensayos clnicos han evaluado los beneficios de la HNF y la aspirina en pacientes con SCA sin ST. Un anlisis de estos estudios demostr una reduccin del riesgo de IAM y muerte de 0.44 con la combinacin de HNF y aspirina comparada con aspirina sola. La evidencia actual avala un rgimen de dosis ajustada al peso con un bolo inicial de 60 a 70 U/kg con una infusin inicial de 12 a 15 U/kg./hora para mantener un KPTT de 50 a 75 segundos. 39 En una revisin sistemtica (con datos de 21.946 pacientes) de eficacia y sangrado comparando la HBPM, enoxaparina con HNF de los seis ensayos clnicos randomizados que evaluaron estos tratamientos en SCA sin ST se evidenci una reduccin significativa del resultado compuesto de muerte o IAM a los 30 das con el uso de enoxaparina. No se observaron diferencias significativas en la necesidad de transfusin o sangrado mayor.39 Los estudios de fase III OASIS demostraron la eficacia y seguridad de la fondaparina en los sndromes coronarios agudos. El estudio OASIS 540 evalu Fondaparina vs Enoxaparina en pacientes con angina inestable y IAM sin elevacin de ST con dosis de 2.5 mg/da demostrando que el pentasacrido es tan efectivo como Enoxaparina, con reduccin del riesgo de sangrado. A los 30 das se encontr una reduccin significativa de la mortalidad en la rama con Fondaparina, que se mantuvo a los 6 meses. Las recomendaciones actuales del American College of Chest Physicians (ACCP)
39

para los sndromes coronarios agudos sin elevacin del ST son las

siguientes: Se recomienda la anticoagulacin con HNF, HBPM, Fondaparina o

Bivalirudina sobre no anticoagular (grado 1A). Para la HNF se recomienda la dosificacin en funcin del peso para mantener

un KPTT entre 50 y 70 segundos (grado 1B). No se recomienda el monitoreo de rutina en los pacientes que reciban HBPM,

salvo en insuficiencia renal. En los pacientes que sern sometidos a un procedimiento invasivo temprano se

recomienda la HNF sobre las HBPM o fondaparina.

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Se sugiere bivalirudina sobre la HNF en combinacin con una tienopiridina en

pacientes con caractersticas de moderado a alto riesgo y angiografa programada dentro de las 6 horas. (grado 2B) En los pacientes en los que se utilice una estrategia conservadora inicial o un

procedimiento invasivo no inmediato se sugiere: Fondaparina sobre enoxaparina (grado 1A). HBPM sobre HNF (grado 1B) En los pacientes de bajo a moderado riesgo que sern sometidos a angioplastia percutnea se recomienda bivalirudina o HNF junto a un inhibidor de IIb-IIIa (grado 1B).

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO (IAM) Si bien el objetivo inicial de la reperfusin en el IAM ST es restablecer el flujo en la arteria ocluida en forma rpida y completa, el objetivo final es mantener la permeabilidad y mejorar la perfusin miocrdica en la zona del infarto. A pesar de una restauracin adecuada del flujo en el epicardio la zona del infarto todava puede verse comprometida por una combinacin de dao microvascular y de injuria de reperfusin. El dao microvascular se produce como consecuencia de microembolias plaquetarias y trombos seguido por la liberacin de sustancias procedentes de las plaquetas activadas que promueven la oclusin o espasmo. Es por eso, que para prevenir la reoclusin y potencialmente minimizar el dao microvascular, se recomienda el tratamiento antiplaquetario y antitrombnico complementario, independientemente de la estrategia de reperfusin inicialmente empleada. 41 Existe controversia con respecto al rol de la HNF en el IAM con elevacin del ST. En los estudios iniciales en pacientes con IAM pero que no recibieron aspirina en forma rutinaria, el uso de HNF provoc una reduccin significativa de la mortalidad. Sin embargo, cuando se la evalu junto a la administracin de aspirina, los resultados fueron ms modestos. La mayor parte de la evidencia sobre HNF agregada al tratamiento con aspirina proviene de los estudios GISSI-2 y ISIS-3 con pacientes que recibieron tratamiento fibrinoltico, en los cuales la HNF fue comenzada varias horas antes de la terapia fibrinoltica y administrada por va subcutnea. Seis estudios randomizados controlados compararon HNF endovenosa vs. placebo en pacientes con IAM ST tratados con fibrinolticos. No se demostraron diferencias significativas en la

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mortalidad hospitalaria ni en las tasas de isquemia recurrente y reinfarto. En cuanto a la duracin ideal del tratamiento con HNF, tampoco hay clara evidencia. El nico estudio randomizado al respecto, sugiere que la discontinuacin de HNF a las 24 horas de fibrinolisis con alteplasa fue similar en cuanto a la permeabilidad tarda de la arteria coronaria involucrada pero con una tendencia mayor a eventos clnicos como muerte, reinfarto y ACV, comparada con la infusin endovenosa por 7 a 10 das. El enfoque mas utilizado ha sido utilizar la HNF endovenosa por 48 horas, suspendiendo porsteriormente en los pacientes de bajo riesgo, continundola en forma subcutnea en los pacientes en riesgo de embolia sistmica y en forma endovenosa en los pacientes de alto riesgo de reoclusin coronaria. 41 Como se ha visto anteriormente, las HBPM, poseen numerosas ventajas, especialmente farmacocinticas con respecto a la HNF. Cuatro estudios clnicos

pequeos comparando HBPM con placebo en pacientes que recibieron terapia fibrinoltica, no mostraron diferencias en la mortalidad (6.4% vs. 6.8%), pero s reduccin en la tasa de reinfartos (3.2 vs. 6 %) con aumento de sangrado mayor (3.6 vs. 1 %). El Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation es un estudio clnico randomizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con elevacin del ST o nuevo bloqueo de rama dentro de las 12 horas del comienzo de los sntomas. La reviparina subcutnea fue comparada con placebo por 7 das. Se administr aspirina en el 97 % de los pacientes, clopidogrel o ticlopidina en 55 %, fibrinolticos en 73% y angioplastia primaria en 6 %. El resultado compuesto de muerte, IAM o ACV a los 7 das fue significativamente reducido en el grupo que recibi reviparina (9.6 vs. 11 %, p=0.005), as tambin como la isquemia recurrente (11.1 vs. 12.6 %). Adems se demostr reduccin significativa en la mortalidad (8 vs. 8.9%) y tasa de reinfarto(1.6 vs.2.1%). No hubo diferencias significativas en los ACV isqumicos pero s, un aumento significativo pequeo de ACV hemorrgicos. Los beneficios se mantuvieron a los 30 das. 41 Cinco estudios pequeos compararon enoxaparina con HNF en pacientes tratados con fibrinolticos y un estudio en pacientes que no eran elegibles para fibrinolticos. Combinados, estos trabajos no mostraron diferencias en la mortalidad pero s una reduccin en la tasa de reinfartos y un aumento en el sangrado mayor. En el estudio ExTRACT- TIMI 25 se compar en forma doble ciego enoxaparina durante 7 das con HNF endovenosa durante 2 das. Se demostr una reduccin significativa de la mortalidad por todas las causas a 30 das y de los 42

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reinfartos en el grupo tratado con enoxaparina pero con un aumento significativo del sangrado mayor. De todas formas, el beneficio clnico neto fue a favor de la enoxaparina. 41 Las recomendaciones actuales del American College of Chest Physicians

sobre el uso de HBPM en pacientes con IAM y elevacin del ST son las siguientes: Para los pacientes con infarto agudo de miocardio ST independientemente de la

terapia de reperfusin, se recomienda el uso de reviparina (Grado 1B). Para los pacientes sometidos a angioplastia primaria se debe utilizar HNF periprocedimiento y reviparina iniciada 1 hora despus del retiro del catter. Para los pacientes con infarto agudo de miocardio ST que reciban tratamiento

fibrinoltico, con funcin renal conservada, se recomienda el uso de la enoxaparina sobre la HNF, continuada hasta 8 das (Grado2A).41 El estudio OASIS 642 evalu la eficacia de Fondaparina vs. HNF o placebo en pacientes con IAM con elevacin del ST. El tratamiento con Fondaparina 2.5 mg/da redujo el riesgo de muerte o recurrencia en 14 % a los 30 das (9.7 vs 11.2%) con similar tasa de sangrado. La larga vida media y la falta de antdoto especfico limitan el uso de fondaparina en estos pacientes que pueden requerir procedimientos de revascularizacin en forma urgente.

USO DE ANTICOAGULANTES EN INSUFICIENCIA CARDIACA Los pacientes con insuficiencia cardiaca crnica tienen riesgo aumentado de eventos tromboemblicos debido a la estasis sangunea en las cavidades dilatadas, a anomalas en la pared vascular y a fenmenos de hipercoagulabilidad como se ha repasado en el mdulo 1. Sin embargo, en estudios a gran escala, este riesgo es relativamente bajo en pacientes clnicamente estables, an en aquellos con baja fraccin de eyeccin. Estas tasas son lo suficientemente bajas como para limitar un beneficio detectable de la anticoagulacin en estos pacientes. 43En los ltimos 50 aos se han llevado a cabo numerosos estudios para determinar si la anticoagulacin oral produce un beneficio en la prevencin de tromboembolismo, siendo sus resultados controvertidos. En varios estudios retrospectivos, el riesgo de eventos

tromboemblicos no se redujo

en los pacientes con insuficiencia cardiaca que

reciban warfarina en comparacin con los no anticoagulados. El uso de warfarina se

43

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asoci con una reduccin de eventos cardiovasculares mayores y muerte en pacientes con insuficiencia cardiaca en un anlisis retrospectivo pero no en otro.
43

En una

revisin sistemtica en donde se analizaron 12 estudios (1 ensayo controlado aleatorizado, 3 ensayos controlados no aleatorizados y 8 anlisis post hoc de ensayos clnicos controlados sobre otros tratamientos) se encontraron tambin resultados contradictorios. 44 En ausencia de estudios clnicos definitivos, an no es clara la indicacin de anticoagulantes en insuficiencia cardiaca. Las guas actuales no recomiendan el uso de warfarina en estos pacientes a menos que exista otra condicin cardiovascular que la justifique. Las recomendaciones del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) justifican la anticoagulacin con dicumarnicos en pacientes con insuficiencia cardiaca que han tenido un evento tromboemblico previo o aquellos que cursan con FA persistente o paroxstica. Adems, sugieren considerar el tratamiento anticoagulante en pacientes que tienen una condicin subyacente asociado con aumento del riesgo de tromboembolismo (ej: amiloidosis) y en pacientes con cardiomiopata dilatada familiar con historia de tromboembolismo en familiares de primer grado.
43

Anticoagulacin con dicumarnicos en pacientes con

insuficiencia cardiaca que han tenido un evento tromboemblico previo o aquellos que cursan con FA persistente o paroxstica. De la misma forma el American College of Chest Physicians45 recomienda: Para los pacientes con disfuncin sistlica AISLADA del VI, se sugiere no utilizar terapia antitrombtica (2C). Para los pacientes con disfuncin sistlica del VI, sin enfermedad coronaria identificada y

con trombo en VI: dicumarnicos (RIN2.0-3.0) durante al menos 3 meses ( 2C). Para los pacientes con disfuncin sistlica del VI, CON enfermedad coronaria recomendaciones segn enfermedad coronaria.

USO DE ANTICOAGULANTES EN VALVULOPATIAS El embolismo sistmico es la complicacin mas temida y devastadora que puede ocurrir en pacientes con valvulopatas, ya sea en vlvulas nativas o reemplazos valvulares biolgicos o mecnicos. Este riesgo debe ser evaluado frente al riesgo de las complicaciones hemorrgicas de los anticoagulantes disponibles en la actualidad, el cual vara de acuerdo a la droga utilizada, a la intensidad de la anticoagulacin, a la

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edad del paciente y a la presencia de patologa concomitante. A pesar de que el riesgo hemorrgico no es despreciable, en el caso de las valvulopatas, especialmente en las prtesis mecnicas, este se ve opacado por el altsimo riesgo cardioemblico, por lo que la mayora de estos pacientes reciben tratamiento anticoagulante de por vida.

ENFERMEDAD VALVULAR MITRAL REUMATICA (EVMR)

El riesgo de embolismo sistmico en EVMR es mayor en pacientes mayores y en aquellos con baja fraccin de eyeccin, pero se correlaciona pobremente con la calcificacin mitral, el rea valvular mitral o la clasificacin clnica. La relacin de tromboembolismo y el dimetro de la aurcula izquierda (AI) permanece incierto. Estudios previos reportaron una correlacin dbil, sin embargo, estudios recientes demostraron una asociacin entre dimetro aumentado de la AI y la presencia de trombos intraauriculares o contraste ecocardiogrfico espontneo. Mientras que algunos reportes, especialmente en pacientes con FA no valvular sugieren que el tamao de la AI es un factor de riesgo independiente para tromboembolismo, un estudio de 1066 pacientes con FA no encontr la misma asociacin. En los pacientes con enfermedad mitral reumtica que tienen un episodio de tromboembolismo, la recurrencia es de 30 a 65 %, la mayora dentro de los primeros 6 meses. Por otra parte, la incidencia de tromboembolismo en pacientes con EVMR aumenta dramticamente (hasta 7 veces) con el desarrollo de FA. La evidencia que avala la utilidad de la anticoagulacin para la prevencin del tromboembolismo en pacientes con EVMR y FA proviene de la extrapolacin de los resultados en pacientes con FA no valvular. En base a estos datos, como regla general, todos los pacientes con EVMR complicados con FA persistente o paroxstica, embolismo sistmico previo o trombo en AI deben ser anticoagulados con dicumarnicos, as tambin como aquellos con dimetro de la AI > a 55 mm. 46

REEMPLAZOS VALVULARES MECNICOS

El reemplazo de una vlvula nativa por una prtesis biolgica o mecnica es el tratamiento definitivo para muchas formas de valvulopatas severas. Las prtesis mecnicas tienen menos probabilidades de deterioro estructural comparado con las 45

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biolgicas pero requieren anticoagulacin oral de por vida para prevenir eventos tromboemblicos. El riesgo de tromboembolismo depende de factores del paciente, incluyendo FA, edad avanzada, baja fraccin de eyeccin e hipercoagulabilidad. Entre otros factores se encuentran el tipo de diseo de la vlvula, su posicin, la variabilidad en la anticoagulacin y el tiempo desde la ciruga. Las vlvulas tipo jaula acarrean el mayor riesgo trombtico. Las ms moderna como las de disco lenticular bivalva son las que generan el menor riesgo de tromboembolismo. 47 La mayora de las complicaciones tromboemblicas y hemorrgicas luego de un reemplazo valvular mecnico ocurre en el periodo postoperatorio temprano. Si bien no hay comparaciones aleatorizadas entre dicumarnicos solos vs. dicumarnicos ms heparina luego de la ciruga de reemplazo valvular, debido al riesgo trombtico en el postoperatorio inmediato, las guas actuales
48

recomiendan el uso de HNF o

HBPM como puente a la anticoagulacin con antagonistas de la vitamina K. La recomendacin es cabalgar con HNF a dosis profilctica o HBPM (a dosis

profilctica o teraputica) en lugar de HNF a dosis teraputica ev. hasta alcanzar rango adecuado con ACO ( grado de recomendacin 2C). En varios estudios no randomizados las HBPM fueron tan seguras y efectivas como la HNF como puente a los dicumarnicos en el periodo postoperatorio inmediato. Los dicumarnicos son en la actualidad, las drogas de primera eleccin para el tratamiento anticoagulante a largo plazo en estos pacientes. Los resultados de estudios observacionales demostraron tasas de tromboembolismo de 8.6 vs. 1.0 por 100 pacientes por ao en pacientes sin y con anticoagulantes respectivamente. Si bien hay menos consistencia en cuanto a la intensidad de anticoagulacin, es decir, el RIN ideal en cada paciente, las guas del ACCP y ACC/AHA recomiendan un RIN de 2.5 (entre 2 y 3) para los pacientes con prtesis mecnicas aorticas tipo bivalva sin otros factores de riesgo adicionales. Para los pacientes con vlvulas tipo jaula o en posicin mitral, se recomienda un rango mayor: entre 2.5 y 3.5.47 Los pacientes con doble reemplazo valvular (mitral y aortico) deben alcanzar un rango de anticoagulacin con dicumarnicos entre 2.5 y 3.5. 48

REEMPLAZOS VALVULARES BIOLGICOS

Si bien la incidencia de tromboembolismo es menor con las prtesis biolgicas que con las mecnicas, esta es alta durante los primeros tres meses, especialmente en 46

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aquellas en posicin mitral. En un estudio se ha reportado una incidencia de eventos tromboemblicos en pacientes con prtesis biolgicas mitrales en los primeros tres meses de 5.9 % sin anticoagulacin. Las guas del ACCP recomiendan:48 En pacientes con prtesis valvulares biolgicas en posicin mitral,

anticoagulacin con dicumarnicos con un RIN entre 2 y 3 durante los primeros 3 meses, con cabalgamiento con HNF o HBPM hasta alcanzar un RIN en rango teraputico durante dos das consecutivos. Luego de los 3 meses, en los pacientes en ritmo sinusal y que no tengan otra indicacin para anticoagulacin, continuar con aspirina 50-100mg/da. En pacientes con prtesis valvulares biolgicas en posicin aortica, en ritmo

sinusal, sin otra indicacin para anticoagulacin oral se sugiere aspirina 50100mg/da. En pacientes con prtesis valvulares biolgicas con antecedentes de

tromboembolismo, anticoagulacin con dicumarnicos durante los primeros 3 meses, seguido de reevaluacin clnica. En pacientes con prtesis valvulares biolgicas con evidencia de trombos en

aurcula izquierda en la ciruga, anticoagulacin con dicumarnicos hasta documentar la resolucin del trombo. En pacientes con prtesis valvulares biolgicas y factores de riesgo adicionales

de trombosis, anticoagulacin con dicumarnicos con RIN entre 2 y 3.

USO DE ANTICOAGULANTES EN TROMBOEMBOLISMO PULMONAR El tromboembolismo de pulmn (TEP) es una enfermedad cardiovascular y pulmonar frecuente y severa, con una tasa de mortalidad que alcanza el 15 % en los primeros 3 meses. 49 Es por eso, que ante la sospecha de esta patologa, el tratamiento anticoagulante debe instaurarse a la brevedad, mientras se completan los estudios diagnsticos y se establece la estratificacin del riesgo. Los regmenes de tratamiento para TEP y trombosis venosa profunda son similares debido a que ambas condiciones son manifestaciones del mismo proceso patolgico y frecuentemente se encuentran asociadas. El tratamiento inicial tradicional ha sido durante dcadas con HNF, basado en estudios aleatorizados que demostraron su eficacia y seguridad. El rgimen de 47

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administracin recomendado es de un bolo endovenoso de 80 U/kg seguido de una infusin endovenosa continua de 18 UI/kg/hora, ajustada para mantener un KPTT en el rango teraputico..50 La rpida reversibilidad de la HNF en infusin continua constituye una ventaja para aquellos pacientes que requieran trombolisis o embolectoma. Consistentemente con los hallazgos en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP), las HBPM han demostrado ser tan seguras y efectivas como la HNF endovenosa en los estudios que incluyeron pacientes con TEP y TVP51 o solo TEP52. En un meta anlisis de 12 estudios que incluy 1951 pacientes con TEP submasivo sintomtico o TEP asintomtico junto con TVP, se encontr que las HBPM son tan efectivas como la HNF en prevenir la recurrencia de TEV al final del tratamiento en pacientes con una pequea diferencia no significativa a favor de las HBPM en la incidencia de sangrado mayor. No se evidenci diferencia en las tasas de mortalidad en ambos grupos. 50 La Fondaparina ha sido evaluada en el estudio MATISSE PE, en el cual la droga es al menos tan segura y efectiva como las HBPM y la HNF para el tratamiento inicial del tromboembolismo venoso.53 Las recomendaciones actuales de la ACCP indican que: Los pacientes con TEP submasivo deben recibir tratamiento inicial de 5-10

das con HBPM sc. o HNF ev. o Fondaparina, cabalgando con dicumarnicos desde el primer da hasta lograr un RIN > 2 al menos en 2 oportunidades, seguido de 3-6 meses de anticoagulacin oral. Excepto en pacientes con insuficiencia renal severa se recomiendan las HBPM sobre la HNF (grado de recomendacin 1 A). En pacientes con TEP masivo y en pacientes en los cuales se considera la trombolisis se prefiere la HNF endovenosa sobre las HBPM o fondaparina. 50

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NUEVOS ANTICOAGULANTES

Debido a las numerosas desventajas de los anticoagulantes clsicos, especialmente de la heparina no fraccionada y de los anticoagulantes orales, actualmente se encuentran en desarrollo numerosos frmacos dirigidos a inhibir enzimas o pasos especficos del sistema de la coagulacin. Algunos de ellos ya cuentan con la aprobacin necesaria para su comercializacin. Las drogas de este grupo son: Inhibidores de la va FVII/Factor tisular Inhibidores de FXa, directos e indirectos Protena C activada y trombomodulina soluble Inhibidores orales directos de trombina. (Figura 8)2

FACTOR TISULAR

VIIa IX

INHIBIDORES DE LA VA DEL FACTOR TISULAR

PROTEINA C ACTIVADA

PROTROMBINA

IXa VIIIa
INHIBIDORES DE FXa

Va Xa
TROMBINA

FIBRINOGENO

INHIBIDORES DIRECTOS DE TROMBINA

FIBRINA

Figura 8: Sitio de accin de los nuevos anticoagulantes.

En este mdulo nos referiremos a los inhibidores del FXa y a los inhibidores orales directos de trombina, ya que son los que tienen aplicacin en la teraputica cardiovascular.

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En la tabla 7 se muestran las ventajas y desventajas de dichos frmacos con respecto a los dicumarnicos.

CLASE

INHIBIDORES ORALES DE TROMBINA/Xa


No requieren monitoreo Rpido comienzo de accin Rpida terminacin de accin(en caso de sangrado/ciruga) Escasas interacciones con drogas o alimentos.

DICUMARINICOS
Eficacia probada Rango teraputico establecido Antdoto especifico Prolongada duracin de accin(en caso de pobre adherencia)

VENTAJAS

DESVENTAJAS Eficacia no establecida


definitivamente Algunos requieren dosificacin 2 veces por da Corta duracin de accin No hay antdoto especifico Alto costo

Requieren monitoreo Lento comienzo de accin Mltiples interacciones con drogas y alimentos Alto riesgo de sangrado

Tabla 7: Principales ventajas y desventajas de los nuevos anticoagulantes en relacin a los dicumarnicos. Adaptado de: 54

INHIBIDORES DE FXa INDIRECTOS: Actan catalizando la inhibicin del factor Xa por la antitrombina III. A este grupo pertenecen los pentasacridos Fondaparina e Idraparina que se han desarrollado previamente. DIRECTOS: A diferencia del grupo anterior, los inhibidores directos de FXa se unen directamente al sitio activo del FXa, bloqueando su interaccin con los sustratos, sin necesidad de un cofactor. Inhiben tanto al FXa libre como el unido a plaquetas (en el complejo protrombinasa), lo que les confiere una ventaja con respecto a los inhibidores indirectos. 28 Se incluyen en este grupo drogas de uso parenteral como el Otamixaban y una larga lista de frmacos para uso por va oral, lo que refleja el continuo desarrollo de

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anticoagulantes orales que puedan en un futuro reemplazar a los dicumarnicos. Dentro de los inhibidores directos de Xa activos por va oral, los que han alcanzado mayor progreso en estudios clnicos son el Apixaban y el Rivaroxaban. El Apixaban administrado por va oral tiene una biodisponibilidad de 50% y alcanza el pico plasmtico en 3 a 4 horas. Se metaboliza parcialmente en hgado por CYP3A4 y se elimina en un 25 % por rin. No induce ni inhibe enzimas microsomales. Los inhibidores potentes de CYP3A4 como cetoconazol o ritonavir se encuentran contraindicados ya que aumentan las concentraciones plasmticas de apizaban. La vida media es de 10 a 14 horas.55 Ensayos clnicos: ADVANCE 1, 2 y 3: Estudios de fase III randomizados, controlados de apixaban vs enoxaparina como profilaxis de TEV en ciruga ortopdica (artroplastia de rodilla y cadera). Mostraron similar eficacia que enoxaparina en prevencin de TEV con menor tasa de hemorragia mayor.56 AMPLIFY: En curso. Ensayo clnico de fase III en tratamiento del TEV. 55 ARISTOTLE: Ensayo clnico de fase III, randomizado, doble ciego, de ramas paralelas. Compar la eficacia de la apixaban 5 mg dos veces por da vs. Warfarina ajustada para mantener RIN entre 2 y 3 en la prevencin de accidente cerebrovascular (ACV) y embolismo sistmico en 18200 pacientes con FA no valvular y al menos un factor de riesgo adicional para tromboembolismo. La tasa del evento primario (ACV isqumico o hemorrgico o embolismo sistmico) fue de 1.27% por ao en el grupo de Apixaban y de 1.6 % por ao en el grupo tratado con warfarina, p < 0.001. La tasa de sangrado mayor fue de 2.13 % por ao en el grupo de apixaban y de 3.09 % por ao en el grupo tratado con warfarina. Las tasas de muerte por cualquier causa fueron de 3.52 % y 3.94 % respectivamente. La tasa de ACV hemorrgico fue de 0.24 % por ao en los pacientes tratados con apixaban y de 0.47% por ao en el grupo de warfarina, p<0.001. Los autores concluyeron que el apixaban fue superior a la warfarina en prevenir ACV o embolismo sistmico, con menor tasa de sangrado y menor mortalidad.57 AVERROES: El Apixaban tambin se ha comparado con aspirina para prevencin de ACV en FA en ms de 6000 pacientes no candidatos a recibir

dicumarnicos. Este estudio fue detenido tempranamente debido a la superioridad del apixaban sobre la aspirina sin aumento de sangrado.58

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APPRAISE-2 Estudio de fase 3 de apixaban vs. placebo en pacientes con sndromes coronarios agudos luego de recibir el tratamiento estndar. Detenido

prematuramente por aumento en la tasa de sangrado (incluyendo hemorragia intracraneal y eventos fatales) en el grupo tratado con apixaban sin una reduccin significativa en eventos isqumicos recurrentes.59 El Rivaroxaban tiene una biodisponibilidad oral del 80-100 %, no modificada por alimentos. Alcanza el pico plasmtico 2-4 horas luego de su administracin. La unin a protenas es de 92-95%. Se elimina por va renal y fecal. Dos tercios de la dosis administrada se metabolizan a compuestos inactivos, siendo un 50% eliminada por rin y 50% por heces. El tercio restante se excreta sin cambios por orina. La vida media es de 7 a 11 horas. Los estudios de fase I demostraron que no posee interacciones con alimentos y muy pocas interacciones medicamentosas, a excepcin de los antimicticos azlicos y los antirretrovirales inhibidores de proteasas.
60

Est
55

contraindicado en pacientes con clearance de creatinina < 30 ml/minuto.

El

Rivaroxaban no posee antdoto especfico. Debido a su alta fraccin unida a albumina (92-95%) la droga no dializa. Sus efectos anticoagulantes fueron revertidos por concentrados comerciales de complejo protrombinico de 4 factores (4f CCCP) en voluntarios sanos. Si bien no se cuenta con evidencia clnica una opcin es utilizar 50 UI/kg de 4f CCCP en caso de sangrado agudo mayor. 61 Ensayos clnicos: RECORD: En base a los resultados de 4 ensayos clnicos de fase 3 el rivaroxaban fue aprobado en Europa y en Canad para la profilaxis de TEV luego de ciruga ortopdica mayor. EINSTEIN: Estudio randomizado, abierto, que compar Rivaroxaban (15 mg dos veces por da por 3 semanas seguido por 20 mg/da) vs. enoxaparina subcutnea seguido por warfarina o acenocumarol, en 3449 pacientes con trombosis venosa profunda. La droga demostr ser no inferior al tratamiento convencional con respecto al evento primario (tromboembolismo recurrente): 2.1 % con Rivaroxaban vs. 3% con tratamiento estndar, con similar tasa de sangrado. 62 EINSTEIN-PE: Estudio randomizado, abierto, que compar Rivaroxaban (15 mg. dos veces por da por 3 semanas seguido por 20 mg/da) vs. enoxaparina subcutnea seguido por warfarina o acenocumarol, en 4832 pacientes con tromboembolismo pulmonar agudo con o sin trombosis venosa profunda durante 3,6 o 12 meses. La droga demostr ser no inferior al tratamiento convencional con respecto 52

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al evento primario (tromboembolismo recurrente): 2.1% vs. 1.8%, con menor tasa de sangrado.63 ATLAS ACS 2-TIMI51: Estudio controlado, doble ciego en 15.526 pacientes con sndromes coronarios agudos. Se utiliz Rivaroxaban a dosis de 2.5 mg 2 veces por da o 5 mg dos veces por da o placebo durante una media de 13 meses. El Rivaroxaban redujo la tasa del evento primario (muerte de causa cardiovascular, IAM o ACV): 8.9 % vs 10.7 % p:0.008 pero con aumento de la tasa de sangrado mayor y hemorragia intracraneal, sin aumento significativo del sangrado fatal. 64 ROCKET AF es un estudio clnico de fase III, doble ciego, que compara rivaroxaban 20 mg/da con warfarina en 14264 pacientes con FA no valvular con historia de ACV o con 2 factores de riesgo adicionales para ACV. El evento primario (ACV o embolismo sistmico) ocurri en 2.1 % por ao en el grupo tratado con Rivaroxaban y en 2.4 % por ao en el grupo tratado con warfarina, segn intencin de tratamiento, p <0.001 para no inferioridad. Los eventos de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevantes ocurrieron en 14.9% por ao en el grupo de Rivaroxaban y en 14.5 % por ao en el grupo tratado con warfarina con una reduccin de hemorragia intracraneal y sangrado fatal (0.5%vs 0.7 % y 0.2% vs 0.5%).65

INHIBIDORES ORALES DIRECTOS DE TROMBINA

El primer inhibidor directo de trombina activo por va oral con el que se completaron estudios de fase III fue el ximelagatran. Sin embargo, su desarrollo se vio frenado debido a la aparicin de casos graves de hepatotoxicidad. Actualmente el agente oral que se encuentra ms avanzado en desarrollo clnico es el Etexilato de Dabigatran. El frmaco cuenta con aprobacin en Estados Unidos, Europa, Canad y desde el 200966 en nuestro pas. Es una prodroga, que inhibe tanto a la trombina libre como a la unida a fibrina. Es una molcula sinttica, pequea que inhibe en forma competitiva, selectiva y reversiblemente, unindose al sitio activo de la trombina. Luego de su administracin oral se metaboliza rpidamente a su forma activa dabigatran por esterasas sricas. El pico plasmtico se obtiene a las 1.5 horas luego de su administracin. La biodisponibilidad oral es de 7.2 %. La unin proteica es del 35 %. Si bien parte de la conversin de la prodroga al metabolito activo ocurre en el hgado, el sistema microsomal P450 no participa. La eliminacin del dabigatran es

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principalmente renal (80 %), por lo que no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal y la vida media es de 14 a 17 horas. 55 El dabigatran previene la agregacin plaquetaria inducida por trombina, pero no la inducida por cido araquidnico, colgeno o ADP. La droga prolonga el tiempo de coagulacin de trombina, el tiempo de trombina, el aPTT y el tiempo de ecarina.67 A diferencia de los dicumarnicos, el dabigatran posee escasas interacciones farmacolgicas. Las ms relevantes clnicamente son con: Inhibidores de la bomba de protones: aumentan el pH gstrico disminuyendo la absorcin de dabigatran. Amiodarona y Verapamilo: pueden aumentar la concentracin de dabigatran con aumento del riesgo de sangrado especialmente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal. Inhibidores potentes de la glicoprotena p: quinidina y cetoconazol: su asociacin se encuentra contraindicada ya que aumentan significativamente la concentracin de dabigatran. Rifampicina: puede disminuir la concentracin de dabigatran por su efecto inductor de glicoprotena p. 67 Al igual que para el resto de las nuevas drogas anticoagulantes, no hay antdoto especfico para revertir el efecto anticoagulante de dabigatran. El plasma fresco congelado o los crioprecipitados no revierten el efecto anticoagulante. Si el sangrado se detecta inmediatamente luego de la ingestin de la droga, su absorcin puede ser reducida por lavado gstrico o la administracin de carbn activado. El factor VII recombinante no ha demostrado revertir las complicaciones hemorrgicas. Por otra parte, esta droga tiene una vida media muy corta, es costosa y tiene riesgo potencial de tromboembolismo. La falta de eficacia se explica por el hecho de que el dabigatran inhibe el ltimo paso enzimtico de la cascada de la coagulacin. Cualquier agente que estimule o reemplace los factores de la coagulacin en forma proximal a la trombina no compensar el defecto profundo en la hemostasia que produce dabigatran. Los concentrados comerciales de complejo protrombnico pueden mejorar la hemostasia al aportar pequeas cantidades de trombina. En casos extremos la hemodilisis puede ser considerada ya que solo el 35% de la droga se une a protenas. 61 El dabigatran fue aprobado inicialmente para la prevencin del TEV luego de ciruga ortopdica en base a dos ensayos clnicos de fase III que mostraron no

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inferioridad de la droga comparada con enoxaparina (RE- MODEL y RE- NOVATE). El estudio RE- MOBILIZE, sin embargo, fall en demostrar no inferioridad vs. enoxaparina en pacientes sometidos a artroplastia de rodilla. Los estudios RE-COVER y RE-MEDY compararon dabigatran con warfarina en el tratamiento de TVP. 58 El estudio RE-LY68, de fase III, compar dabigatran vs. warfarina en 18.113 pacientes con FA y un factor de riesgo adicional para ACV. Se compararon en forma doble ciego dos dosis de dabigatran (110 mg y 150 mg dos veces por da) con warfarina a dosis ajustadas segn el RIN. Las tasas del evento primario (embolismo sistmico o ACV, incluyendo ACV hemorrgico) fueron 1.69% por ao en el grupo tratado con warfarina, comparado con 1.53% por ao en el grupo que recibi dabigatran 110 mg ( P<0.001 para no inferioridad) y 1.11% por ao en el grupo que recibi 150 mg de dabigatran ( P<0.001 para superioridad). La tasa de sangrado mayor fue de 3.36% por ao en el grupo de warfarina, comparado con 2.71% por ao en el grupo de 110 mg de dabigatran (P = 0.003) y 3.11% por ao en el grupo de 150 mg de dabigatran (P = 0.31). La tasa de ACV hemorrgico fue de 0.38% por ao en el grupo de warfarina y de 0.12% por ao con 110 mg de dabigatran (P<0.001) y 0.10% por ao con 150 mg de dabigatran (P<0.001). No hubo diferencias significativas en las tasas de mortalidad en los tres grupos. En conclusin, el dabigatran 150 mg dos veces por da fue superior a warfarina en prevenir ACV y no inferior con respecto a sangrado mayor. La dosis de 110 mg dos veces por da fue superior a warfarina con respecto a sangrado mayor y no inferior a la warfarina con respecto a la prevencin de ACV. Ambas dosis resultaron en una reduccin significativa de hemorragia intracraneal comparada con warfarina. Por otra parte, hubo un aumento en la tasa de infarto agudo de miocardio que fue significativa con la dosis de 150 mg. Los efectos adversos mas frecuentes con dabigatran fueron los gastrointestinales, especialmente dispepsia. No se evidenci hepatotoxicidad con dabigatran (a diferencia de lo que ocurri con ximelagatran) durante los dos aos de seguimiento del estudio. Se encuentra en curso una extensin de este estudio (anticoagulacin por 28 meses adicionales) en el ensayo RELY-ABLE.

CONCLUSIONES

Los anticoagulantes disponibles en la actualidad, como se ha visto, distan de poseer las caractersticas de drogas ideales: aquellas que inhiban las trombosis patolgicas, pero no a la hemostasia; sin embargo, muchas de ellas han demostrado 55

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ser seguras y efectivas para la prevencin y el tratamiento de importantes patologas cardiovasculares, con un impacto significativo en la reduccin de la morbimortalidad. Si bien los componentes de la clsica trada de Virchow estn presentes en todas las condiciones que predisponen a la trombosis, como se ha repasado en el mdulo 1, existen ciertos mecanismos que difieren segn la patologa. El desarrollo de nuevos frmacos antitrombticos para la prevencin o el tratamiento de una enfermedad en particular debera incluir consideraciones sobre dichos mecanismos, para lograr una mayor accin selectiva con mayor efectividad y menor incidencia de efectos adversos.

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