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Acta Otorrinolaringol Esp. 2012;xxx(xx):xxx-xxx

www.elsevier.es/otorrino

REVISIN

Biolms en otorrinolaringologa
Nicols Mena Viveros
Servicio de Otorrinolaringologa, Hospital del Vinalop, Elche, Alicante, Espa na Recibido el 12 de febrero de 2012; aceptado el 6 de agosto de 2012

PALABRAS CLAVE
Biolms; Colesteatoma; Sinusitis crnica; Amigdalitis crnica; Adenoides

Resumen Segn el Instituto de Salud de los Estados Unidos de Norteamrica un porcentaje superior al 60% de todas las infecciones microbianas estn originadas por biolms, armacin que puede parecernos sorprendente, pero basta que consideremos que infecciones tan comunes como las del tracto genitourinario, las producidas por el catter, las del odo medio en los ni nos, la formacin de la placa dental y la gingivitis son originadas por biolms, para que esta armacin parezca ms realista. Los biolms son conglomerados de clulas que viven inmersas en una matriz propia de exopolisacrido con una organizacin estructural y funcional compleja, resultado de una comunicacin continua entre ellas. La estructura de dicha biopelcula les conere proteccin contra los antibiticos y las defensas del organismo, por lo que son los responsables de innumerables infecciones recalcitrantes en todo el cuerpo humano y particularmente en odos, senos paranasales, amgdalas y adenoides. Actualmente se investigan nuevos tratamientos que puedan ser ecaces para erradicarlos. 2012 Elsevier Espa na, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS
Biolms; Cholesteatoma; Chronic sinusitis; Chronic tonsillitis; Adenoids

Biolms in otolaryngology
Abstract According to the National Institute of Health of the USA, more than 60% of all microbial infections are caused by biolms.This can surprise us, but it is enough to consider that common infections like those of the genito-urinary tract, infections produced by catheters, middle ear infections in children, the formation of dental plaque and gingivitis are caused by biolms, for this statement to seem more realistic. At present this is one of the subjects of great interest within medicine, particularly in otolaryngology. Bacteria have traditionally been considered to be in a free state without evident organization, partly perhaps by the ease of studying them in this form. Nevertheless, the reality is that, in nature, the great majority of these germs form complex colonies adhered to surfaces, colonies that have received the name of biolms. These biolms are more common than previously thought and almost all of the people have been in contact with them in the form of infections in the teeth or humid, slippery areas. New treatments that can eradicate them are currently being investigated. 2012 Elsevier Espa na, S.L. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrnico: nmena@vinaloposalud.com

0001-6519/$ see front matter 2012 Elsevier Espa na, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.otorri.2012.08.005

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N. Mena Viveros Pues bien, una vez llegado a este nivel en el que ya est formada la estructura bsica, el biolm empieza un proceso de maduracin en el que las clulas crecern e incluso se reproducirn dentro del microambiente, creado y determinado por las sustancias propias del EPS, as como por las clulas vecinas y la proximidad a un canal de agua. Estos canales representan el sistema circulatorio primitivo para la preservacin de la homeostasis dentro del biolm. En esta fase de maduracin acuden a dicha estructura colonizadores secundarios, bacterias u hongos, ya que la cantidad inicial de clulas disminuye y aumenta la del EPS. Asimismo es en esta etapa cuando se les otorgar papeles a las clulas con la nalidad de mantener el biolm y crear otras nuevas placas. Por lo tanto, el paso nal es el despegamiento y dispersin de las bacterias de la bioplaca, ya sea por fuerzas externas o bien por un movimiento fsico tipo onda migratoria o como un proceso autoinducido de propagarse hacia el ambiente4 . La formacin de biolms se ha demostrado claramente para muchos patgenos de las mucosas como Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Haemophilus inuenzae (H. inuenzae) y Moraxella catarrhalis. A pesar de la heterogeneidad de las bacterias en los bioms, P. aeruginosa y S. pneumoniae no forman biolms mixtos in vivo.

Introduccin
La resistencia bacteriana es un fenmeno creciente con grandes implicaciones sociales y econmicas debidas al aumento de la morbimortalidad y del costo de los tratamientos, as como de los das de estancia intrahospitalaria. Por lo tanto, es necesario descifrar la siologa de los biolms y su relacin con un elevado nmero de infecciones recalcitrantes. Un biolm es un conglomerado de clulas de una o varias especies que crecen adheridas a una supercie viva o inerte y que estn embebidas en una matriz de exopolisacridos (EPS) de fabricacin propia, la cual tiene carga elctrica y una organizacin estructural tridimensional y funcional compleja.

Formacin de biolms
La construccin de un biolm se lleva a cabo mediante un proceso de varios pasos que se inicia con la formacin o acumulacin de una capa de restos orgnicos que neutralizan la carga excesiva, y la energa libre de la supercie para facilitar la adherencia de las bacterias a esta. Al adherirse a dicha supercie se desencadena en ellas una cascada de cambios que activar un grupo de genes que sern los que determinen el fenotipo del biolm1 . Para que el cambio de fenotipo y el desarrollo de una estructura tan compleja se lleve a cabo, es necesaria la comunicacin y coordinacin entre las diferentes clulas que forman el biolm, lo cual se lleva a cabo mediante de un sistema llamado quorum sensing, el cual es mediado por peque nas molculas que son liberadas por algunas bacterias para adherirse a otras, lo que modica la regulacin de la expresin gentica bacteriana en funcin de su concentracin. Estas molculas en el caso de bacterias gramnegativas, pertenecen a la familia de las acil homoserina lactonas y en las bacterias grampositivas son pptidos. Tienen diversas funciones como las de se nalamiento, intercambio de ADN y produccin de toxinas2 . El quorum sensing tambin es crucial para determinar la densidad de la poblacin bacteriana y como puede adivinarse, la comunicacin se incrementa a medida que se adhieren ms bacterias1 . Se ha propuesto que esta forma de regular la expresin gentica, evidencia la necesidad del patgeno invasor por alcanzar una densidad de poblacin crtica y as sobrepasar las defensas del hospedero para poder establecer una colonizacin o una infeccin3 . A continuacin las bacterias unidas a la supercie y entre s mediante una atraccin electroesttica reversible, intentarn mantenerse unidas de forma irreversible, lo que conseguirn mediante las protenas de supercie bacterianas, la cardinal de ellas es la denominada AtlE, para despus dar el siguiente paso, que ser la agregacin en microcolonias y la produccin de EPS. La estructura qumica del EPS es bastante compleja ya que est constituida de polisacridos, cidos nucleicos y protenas, y vara entre las bacterias grampositivas y gramnegativas. En las primeras, los polisacridos son principalmente catinicos y en las segundas son neutrales o polianinicos. Adems, el biolm ir tomando forma segn el estrs al que est sometido, y de acuerdo a la fuente de nutrientes, pueden ser planos o formar torres tipo hongo, etc.

Resistencia bacteriana
La dicultad para la erradicacin de los biolms derivada de su estructura es evidente, establecer si presentan una resistencia bacteriana mayor que las clulas planctnicas ha sido un tema que ha generado una gran controversia, ya que visto de forma tradicional, la resistencia es la habilidad de un microorganismo de crecer en presencia de un nivel elevado de un antimicrobiano. Es decir, una especie para la cual la concentracin mnima inhibitoria (CMI) se ha elevado, es resistente. Por lo tanto, considerando este criterio convencional, los biolms no necesariamente muestran una resistencia incrementada. Hasta ahora solo se ha demostrado que no son erradicados fcilmente por los bactericidas, lo que se explica por unas caractersticas nicas derivadas de su extraordinaria morfologa y no necesariamente por una mayor resistencia intrnseca. Destacan entre sus caractersticas, la penetracin restringida, regulada por la matriz de EPS que restringe la difusin de sustancias y degrada los antibiticos. Asimismo provee una defensa muy efectiva contra las lisozimas y el sistema del complemento. Adems, cuando la carga del EPS es negativa, protege a las clulas de los antibiticos cargados positivamente, como los aminoglucsidos. No siendo este el caso de las uoroquinolonas que penetran en el biolm y son efectivas en detener su crecimiento, pero su prescripcin est limitada por la edad del paciente. De forma adicional, recientemente se ha descubierto que una bomba transmembrana AcrAB-TolC MDR de Escherichia coli (E. coli) acta de forma sinrgica con una bomba de eujo de cloramfenicol (CmlA) localizada en la membrana citoplsmica y la tolerancia a la tobramicina, gentamicina y al ciprooxacino se han ligado a otra bomba de eujo expresada en los biolms. La tasa de crecimiento retardada de las clulas constituye otro factor protector, aunque algunos antibiticos

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3 antimicrobiana ha signicado que un agregado de clulas en alguna supercie muestra una resistencia mayor que las clulas planctnicas. Se podra decir que un agregado de clulas que potencialmente restringe el acceso de los componentes de defensa del hospedero y que produce al menos algunas clulas persistentes, puede ser visto como un modelo de infeccin causada por un biolm recalcitrante. Parsek et al. propusieron 5 criterios para denir al biolm como la etiologa de una infeccin7 : 1) la bacteria patognica est asociada a la supercie o est adherida al sustrato; 2) el examen directo del tejido infectado revela bacterias agregadas en racimos inmersas en una matriz de constituyentes propios y del hospedero; 3) la infeccin est localizada; 4) la infeccin es resistente al tratamiento antibitico, a pesar de la sensibilidad de los organismos planctnicos al antibitico; y 5) el cultivo es negativo, a pesar de tener un alto ndice de sospecha de infeccin documentado clnicamente (ya que la bacteria localizada en el biolm puede haberse perdido en la muestra tomada de sangre o de aspirado). Posteriormente en el 2008, Hall-Stoodley et al. sugirieron una modicacin al cuarto criterio8 : en la ausencia de cultivo, la resistencia al tratamiento antibitico puede ser inferida demostrando la presencia de agregados bacterianos vivos, usando mtodos como la tincin directa asociada a mtodos moleculares como PCR-RT o FISH. Y propusieron un sexto criterio, el aclaramiento poco efectivo evidenciado por la presencia de agregados de clulas en racimos en reas discretas del tejido del hospedero con clulas inamatorias. La evidencia de polimorfonucleares y macrfagos rodeando los agregados bacterianos in situ, incrementa considerablemente la sospecha de infeccin8 .

Biolms en otorrinolaringologa pueden entrar libremente al biolm, este solo actuar sobre las clulas en fase rpida de crecimiento. Por lo que innegablemente, la fase estacionaria contribuye a la resistencia de los biolms y es un factor principal en el aumento de la resistencia de las clulas planctnicas a ser destruidas. Por ltimo, las clulas persistentes constituyen una subpoblacin dentro del biolm que sobrevive a la administracin de un antibitico y son preservadas por la presencia de un antibitico que impide su crecimiento. Paradjicamente, el antibitico ayuda a las persistentes a perseverar5 . Es posible que los biolms produzcan ms clulas persistentes que las clulas planctnicas. Estas clulas se convierten en un problema cuando el sistema inmunolgico del hospedero no funciona correctamente. Si la concentracin de antibitico cae o si los sntomas desaparecen por la erradicacin de las clulas planctnicas y el tratamiento es interrumpido, las persistentes reformarn el biolm y este continuar liberando nuevas clulas planctnicas. Esto explica la naturaleza recidivante de un biolm y la necesidad de periodos prolongados de antibitico. Esta perspectiva sugiere que la reincidencia de los biolms no necesariamente se debe a una mayor resistencia que la de las clulas planctnicas. De hecho, un biolm de una especie en particular, bajo ciertas condiciones in vivo es tan sensible o incluso ms a los antibiticos que una poblacin de clulas planctnicas, pero sobrevivir mejor que estas, ya que es invulnerable al ataque del sistema inmune. Con relacin a estas clulas, se han descrito genes que afectan la tasa de persistencia. La primera investigacin con el objetivo de buscar genes que especcamente afectaran la supervivencia la realiz Moyed y Bertrand6 . Con su estudio identicaron 3 locus independientes de niveles altos de persistencia (high-level persistance, hip). Todas las mutantes hip produjeron aproximadamente 1.000 veces ms persistentes que el tipo salvaje. Uno de los locus, hipAB, fue clonado y secuenciado. Este fue el primer trabajo de genes bacterianos especcamente involucrados en la regulacin de la muerte celular. Aparentemente este locus hipAB tiene la capacidad de actuar induciendo o reprimiendo la muerte celular. La mutacin puede de hecho incrementar la tasa de persistentes al 100%. El hecho de que muchas mutaciones (hip, vncS, sulA, mar) puedan incrementar dramticamente el nmero de clulas supervivientes en una poblacin, sin afectar de forma adversa las funciones celulares, es confuso. Las persistentes pueden representar clulas con apoptosis inhibida, un mecanismo seguro que producir clulas que sobrevivirn si un antibitico alcanza la poblacin entera, lo que requerira que las clulas pudieran discriminar entre un defecto irreparable y estar agonizando. El desarrollo de tolerancia a los antibiticos en las clulas en agona puede ser el resultado de la inhibicin de la apoptosis y puede tener como objetivo prevenir el suicidio cuando los nutrientes son limitados. Otros investigadores han demostrado que bajo ciertas condiciones de estrs elevado, las bacterias en el biolm pueden secretar compuestos bactericidas que actan sobre subgrupos de especies, liberando de esta forma nutrientes y ADN para las clulas supervivientes. Las caractersticas descritas tambin han alterado la visin comn de la resistencia del biolm, modicando adems la denicin operacional actual de un biolm in vitro que, al menos, en los estudios de susceptibilidad

Infecciones del rea otorrinolaringolgica

Distintas infecciones en el odo se han atribuido recientemente a la presencia de biolms, en el caso de la otitis media con efusin tan frecuente en los ni nos, se han podido demostrar estos agregados bacterianos en las mucosas de un modelo experimental de otitis media, as como el ADN bacteriano en la efusin de estas otitis utilizando la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) incluso durante los periodos de remisin de la infeccin, lo que conrma que en los ni nos con otitis reincidentes las bacterias permanecen en odo medio entre episodios agudos. Adems, la presencia de endotoxinas se ha comparado con la presencia de bacterias viables como H. inuenzae y M. catarrhalis en la efusin de 106 odos de ni nos con otitis media crnica y los resultados sugieren que las bacterias gramnegativas detectadas por PCR y que difcilmente son detectadas por cultivo, pueden ser la fuente de estas endotoxinas9 . Asimismo los biolms productores de endotoxinas inducen una respuesta innata menos potente del hospedero, contribuyendo a la cronicidad de la enfermedad. En la otitis serosa crnica, la colocacin de los tubos de timpanostoma permite la reventilacin del odo medio, incrementando la tensin de oxgeno y promoviendo la regeneracin del epitelio ciliado, reduciendo en consecuencia el nmero de clulas secretoras. Pero ms an, un efecto importante de dicho procedimiento es la perturbacin del biolm lo que en conjunto restablece las defensas del hospedero y motiva

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N. Mena Viveros cantidad de unidades formadoras de colonias estuvo relacionado con la frecuencia de los cambios de la camisa interna19 . De forma similar, es bien conocido el problema de formacin de hongos en las prtesis fonatorias colocadas mediante puncin traqueoesofgica en los pacientes laringectomizados, con la consiguiente fuga de saliva y los continuos recambios de dichas prtesis. Se ha demostrado que las prtesis fonatorias en cuya vlvula se integra el xido de plata al 7%, son resistentes a la formacin de biolms, particularmente a los de hongos, por lo que el tiempo de recambio se prolonga disminuyendo los costes20,21 .

4 nalmente el aclaramiento del biolm1 . Adems, se han tomado medidas para evitar la formacin de estas placas en los tubos de timpanostoma, bombardeando la silicona con iones y recubrindola con albmina, lo que ha demostrado inhibir la unin de la bronectina en sus supercies, previniendo as la adherencia de material extra no. En la otitis media crnica colesteatomatosa las frecuentes agudizaciones tambin se han asociado a la presencia de biolms, ya que la matriz de queratina de este parece ser un ambiente ideal para su desarrollo, lo que se conrm al estudiar las cepas de P. aeruginosa otopatognica que fueron aisladas de un colesteatoma, las cuales mostraron una rme adherencia a los queratinocitos. Los implantes cocleares no han sido la excepcin encontrndose en algunos casos biolms de S. aureus, lo que ha hecho necesario en algunos casos removerlos y ha motivado el redise no de estos10-12. Por otro lado, se sabe que la incidencia de la sinusitis crnica va en aumento, y que afecta seriamente la calidad de vida de quienes la padecen, incluso ms que a aquellos pacientes afectados por la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, la insuciencia cardiaca o por el dolor de espalda y sin embargo, an no se conoce su siopatologa, pero considerando la naturaleza crnica de su evolucin, las reagudizaciones frecuentes y la resistencia a los antibiticos, parece congruente pensar que se trate de una enfermedad ocasionada por biolms. Los estudios realizados han demostrado la presencia de biolms en la mucosa de pacientes con sinusitis crnica y en los stents que han sido removidos del seno frontal en pacientes con esta enfermedad13-15 , adems, se han podido conocer diversos detalles de dicha relacin gracias al microscopio confocal lser asociado a las tcnicas uorescentes de hibridacin especcas y a los equipos de viabilidad bacteriana que permiten estudiar la estructura tridimensional de los biolms y caracterizar las especies ms comunes entre las que guran S. aureus y H. inuenzae estando asociada la primera especie a un cuadro ms severo y con evolucin postoperatoria trpida, y la segunda a cuadros leves con una evolucin satisfactoria. Tambin ha sido posible observar que en los pacientes en los que los biolms estn presentes, en la capa epitelial de la mucosa est destruida hay una ausencia total de cilios, no as en los pacientes en los que no estn presentes, de los que un tercio presentan una estructura normal y el resto presentan un epitelio da nado parcialmente con la supercie mucosa remanente revestida por cilios de estructura normal. Estos cambios y la respuesta del hospedero a la presencia de las biopelculas, pueden explicar la forma de inicio de la enfermedad por la disfuncin ciliar en el complejo osteomeatal, llevando a la estasis mucociliar y propagacin distal de los biolms bacterianos16 . Las amigdalitis de curso crnico se han relacionado tambin con la presencia de estos conglomerados de bacterias, ya que adems de estar tapizadas por estos, se han comparado las amgdalas resecadas por orgenes infecciosos y obstructivos observando en estas que la presencia de bioplacas fue signicativamente menor. No solo explican la reincidencia, adems representan un elemento importante en el mantenimiento de un estado inamatorio crnico17,18 . Con respecto a las cnulas de traqueotoma se ha visto que los biolms estuvieron presentes en el 90% de ellas a partir del sptimo da de haber sido colocadas, y la

Tratamiento
El avance en el conocimiento de la siologa de los biolms ha sido el resultado de una gran actividad investigadora desarrollada en los ltimos a nos, lo que aunado al avance en el campo gentico y molecular, ha permitido mejorar la comprensin del comportamiento bacteriano, especcamente con respecto a las posibles dianas teraputicas; as por ejemplo, la deteccin de 2 sistemas intracelulares de se nalizacin, lasR-lasi y rhlR-rhli, los cuales estn relacionados con el desarrollado de los biolms de P. aeruginosa, indican que manipular dicha se nal puede ser un objetivo para controlar el crecimiento del biolm. La interrupcin del quorum sensing y la inhibicin de la transcripcin de los genes que lo controlan o de aquellos involucrados en la adherencia inicial o en el despegamiento del biolm maduro, de bacterias individuales o de racimos, puede ser una estrategia efectiva para prevenir las infecciones por biopelculas o bien, su propagacin. Del espectro de antibiticos disponible, aquellos que mantienen actividad contra las bacterias, incluso si no estn en fase reproductiva como las uoroquinolonas, han probado ser ms efectivos que aqullos que requieren un estado reproductivo activo, como los betalactmicos. Adems, algunos macrlidos como la claritromicina y la eritromicina, inhiben la formacin de biolms, probablemente por sus propiedades inmunomoduladoras mediadas al menos en parte, por los efectos de la activacin sobre la transcripcin gentica mediado por la activacin del factor nuclear kappa-beta. Adicionalmente, a concentraciones por debajo de las mnimas inhibitorias, presentan la capacidad de reforzar la actividad fagoctica de los leucocitos polimorfonucleares contra los biolms de P. aeruginosa y a dosis subclnicas pueden afectar la se nalizacin dentro y entre las comunidades bacterianas. Debido a que con los macrlidos, a las dosis clnicas actuales, se pueden obtener concentraciones adecuadas en tejidos, esputo y en el moco nasal, es posible conseguir un efecto potencialmente favorable contra los biolms, al menos aquellos originados por P. aeruginosa1 . En el caso particular de la sinusitis crnica por S. aureus, la aplicacin de mupirocina va irrigacin nasal ha demostrado buenos resultados destruyendo los biolms de dicha bacteria22 . En otros casos, la adenoidectoma realizada a los pacientes con rinosinusitis y otitis crnicas es el nico tratamiento efectivo, lo que coincide con trabajos recientes que han demostrado que las adenoides estn cubiertas por estas pelculas, actuando como reservorios bacterianos23 .

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Biolms en otorrinolaringologa En estudios recientes se ha demostrado que los biolms bajo el efecto de corrientes elctricas o de radiacin ultrasnica, son ms susceptibles al efecto de los antibiticos24,25 ; tambin se ha usado el lser Nd:YAG26,27 con buenos resultados iniciales. Otras opciones de tratamiento que se estn estudiando, tambin con buenos resultados in vitro, son la violeta de genciana logrando la disrupcin del biolm, particularmente de P. aeruginosa28 y la miel, Alandejani et al., en un estudio realizado en Canad, mostr la actividad antibacteriana de la miel sobre biolms de S. aureus y P. aeruginosa, y su efectividad para destruirlos29 . Sin embargo, hasta ahora algunas de estas opciones no pueden utilizarse con seguridad en el ser humano garantizando la destruccin del biolm, y por supuesto, tampoco es posible prevenir que se formen nuevamente. An existe un gran desconocimiento sobre algunos pasos clave de la formacin del biolm, como el proceso de despegamiento de las clulas del biolm maduro y la produccin de clulas persistentes. Estos pasos constituyen un objetivo claro hacia donde dirigir las investigaciones futuras, al igual que los ya mencionados genes responsables de la persistencia para el desarrollo de frmacos y el uso de un tratamiento dual, en donde se asocie un antibitico convencional y un inhibidor de algn factor de persistencia. Mientras tanto, se continan desarrollando y probando nuevas estrategias para prevenir las infecciones por biolms, una de estas es la incorporacin de antibiticos al material de fabricacin de los catteres.

Conclusin
El campo de la otorrinolaringologa enfrenta de forma habitual y creciente un cortejo de infecciones crnicas relacionadas con los biolms y las estrategias hasta ahora utilizadas, desarrolladas para tratar bacterias planctnicas son poco efectivas contra estas biopelculas, por lo que es importante adoptar las medidas preventivas conocidas en el momento actual para evitar su formacin y mantener una actualizacin constante en el tema, as como tratar de dilucidar la complicada siologa de estos, de manera que sea posible desarrollar nuevas estrategias racionales para la prevencin y el tratamiento de estas enfermedades recalcitrantes asociadas, evitando su comorbilidad y elevados costes.

Conicto de intereses
El autor declara no tener ningn conicto de intereses.

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