Revista Cubana de Pediatra

ISSN 0034-7531 versin on-line

Rev Cubana Pediatr v.75 n.1 Ciudad de la Habana ene.abr. 2003

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Trabajos de revisin
Departamento Provincial de Gentica. Hospital Ginecoobsttrico "Mariana Grajales", Santa Clara, Villa Clara

Criterios para el diagnstico clnico de algunos sndromes genticos

Dr. Noel Taboada Lugo1 y Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer2 Resumen Hasta mediados del pasado siglo se conoca muy poco acerca de las enfermedades genticas, aparte de su mera existencia. Si bien a ttulo aislado muchas de ellas son entidades clnicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 sndromes, constituyen una afeccin peditrica no desdeable, y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnstico, como base para solicitar los exmenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debera recurrir "de entrada" ante la presencia de un nio con un posible sndrome "raro". Fue el propsito de este trabajo propiciar a pediatras y personal mdico en general los criterios clnicos para llegar al diagnstico de algunos sndromes genticos, los que han sido elaborados luego de una exhaustiva delineacin clnica de stos. Fueron reflejados los criterios establecidos para el diagnstico clnico de 9 sndromes genticos. DeCS: DIAGNOSTICO CLINICO; SINDROME DE PRADERWILLI/diagnstico; SINDROME DE MARFAN/diagnstico; NEUROFIBROMATOSIS/diagnstico, ESCLEROSIS TUBEROSA/diagnstico; SINDROME DE DOWN/diagnstico. Hasta mediados del pasado siglo se conoca muy poco acerca de las enfermedades genticas, aparte de su mera existencia. Eran consideradas como "rarezas" dentro de los procesos afectivos humanos, cuyas causas profundas se desconocan. Durante las dcadas finales de la pasada centuria asistimos al perfeccionamiento

de diversas procederes diagnsticos: bioqumicos, citogenticos y moleculares, para el estudio de estas enfermedades. Estas tcnicas han permitido conocer en detalle qu tipo de alteraciones de nuestro material hereditario es el responsable de diversas enfermedades genticas, as como los procesos patolgicos que, como consecuencia de esas lesiones, alteran el funcionamiento normal de nuestro organismo, ya sean alteraciones enzimticas, dficit de protenas estructurales, depsitos de metabolitos, etc. Sin embargo, la finalidad principal de todos estos conocimientos es la prevencin, diagnstico y manejo adecuado de estas enfermedades.1-4 Muchos mdicos creen an que las enfermedades genticas son raras piezas de museos nunca vistas en la prctica mdica.5 Si bien a ttulo aislado muchas de ellas son entidades clnicas poco frecuentes, al sumar unos 30 000 sndromes, constituyen una enfermedad peditrica no desdeable y a pesar de su complejidad, el pediatra puede abordar con facilidad el reto de su diagnstico, como base para solicitar los exmenes complementarios pertinentes o bien la interconsulta con otras especialidades, a la que no debera recurrir "de entrada" ante la presencia de un nio con un posible sndrome "raro".2,6-8 En una era enamorada de sofisticados prodigios tcnicos parece ilgico un trabajo que resalte los aspectos clnicos de la Gentica mdica. La Sindromologa puede resultar para algunos menos fascinante que la Gentica molecular, pero su frecuencia y el impacto econmico que supone su utilizacin, justifican que se vuelva la mirada hacia desde donde debe comenzar todo acto mdico: la valoracin cuidadosa de la clnica.2,9 Sndrome Prader-Willi (SPW) Los criterios diagnsticos para el SPW fueron desarrollados por Holm y otros en 1993.10-12 Los criterios mayores fueron punteados con 1 punto cada uno y los menores con 0,5 punto cada uno. Para nios menores de 3 aos: Se requieren 5 puntos para el diagnstico, 4 de ellos deben ser criterios mayores. Para individuos mayores de 3 aos: Se requieren 8 puntos, al menos 5 de ellos criterios mayores. Los hallazgos de apoyo slo incrementan o disminuyen el nivel de sospecha diagnstica. Criterios mayores: hipotona neonatal o infantil, con succin pobre y mejora con la edad; problemas de alimentacin y/o fallo en la ganancia de peso, con necesidad de alimentacin por sonda o gavage u otras tcnicas especiales de alimentacin; rpida ganancia de peso entre los 12 meses y los 6 aos de edad, que causa obesidad centrpeta, polifagia; hallazgos faciales caractersticos: Dimetro bifrontal estrecho, fisuras palpebrales en forma de almendra, comisuras labiales hacia abajo; hipogonadismo (hipoplasia genital; labios menores y cltoris pequeos, escrotos hipoplsicos y criptorquidismo en varones); pubertad retardada; infertilidad; retardo en el desarrollo; retraso mental de ligero a moderado; trastornos del aprendizaje.

Criterios menores: movimientos fetales disminuidos y letargia infantil, que mejoran con la edad; tpicos trastornos de conducta (obsesiva-compulsiva, adems trastornos del sueo, rigidez, apnea durante el sueo); baja talla a los 15 aos de edad; hipopigmentacin; manos y pies pequeos para su edad; manos estrechas, con borde ulnar recto; esotropia, miopa; saliva espesa, viscosa; defecto en la articulacin de palabras. Hallazgos de soporte: alto umbral para el dolor; reflejo del vmito disminuido; escoliosis y/o cifosis; osteoporosis; habilidades inusuales para resolver puzzles y crucigramas; estudios neuromusculares normales (ejemplo: biopsia muscular, electromiografa, etc.). Sndrome de Frgil X (SFX) El puntaje clnico para el SFX fue desarrollado por De Vries en 1999.13,14 Una puntuacin hasta 5 puntos (ptos.) tiene un valor de 86 % de exclusin. Criterios diagnsticos (puntuacin de Hagerman): 1. Historia familiar de RM ligado al X: inequvoco: 2 ptos.; posible: 1 pto.; ausente: 0 pto. 2. Dismorfismo facial: cara alargada y mentn prominente: 2 ptos.; solo mentn prominente: 1 pto.; ausente: 0 pto. 3. Pabellones auriculares: grandes y prominentes: 2 ptos.; slo prominentes: 1 pto.; ausente: 0 pto. 4. Hiperextensin articular: generalizada: 2 ptos.; slo en dedos: 1 pto.; ausente: 0 pto. 5. Macrorquidismo: ambos testes: 2 ptos.; slo uno: 1 pto., ausente: 0 pto. 6. Piel: suave, aterciopelada: 2ptos; slo suave: 1 pto, ausente: 0 pto. 7. Conducta: autista: 2 ptos.; otras: 1 pto.; ausente: 0 pto. Sndrome Smith-Lemli-Opitz (SLO) Su epnimo est formado por la asociacin de los apellidos de los 3 autores de la primera descripcin del sndrome en 1964.15,16 El diagnstico clnico del SLO se sospecha al detectarlo en un individuo: - Retraso mental. Sindactilia entre segundo y terceros dedos de los pies. Anomalas genitales. Con uno o ms de los criterios siguientes:

Hipocrecimiento (por debajo del 3er. percentil): microcefalia; dismorfia facial: (narinas antevertidas, micrognatia, ptosis palpebral, estrabismo, dimetro bifrontal estrecho). Trastornos de conducta: (rasgos autistas, hiperquinesia, autolesin, irritabilidad, trastornos del sueo).

Sndrome de Marfn (SM)

En 1929 Carran propuso este epnimo en honor al pionero de la pediatra francesa doctor Antoin Bernard Jean Marfan. Los criterios clnicos para su diagnstico fueron propuestos en Blgica en 1995 y se delinearon en Davos, Suiza un ao ms tarde.17,18 El manejo de estos criterios clnicos debe tener una evaluacin familiar y multidisciplinaria, de modo tal que para definir el diagnstico del primer individuo (caso ndice o probando) en una familia ste debe tener:

Un criterio mayor en 2 sistemas y otro sistema involucrado, con al menos un criterio menor. Que tenga la mutacin conocida, ms un criterio mayor y otro sistema involucrado. Un familiar de este probando necesitar para su diagnstico tener presente el criterio mayor de la historia familiar y un criterio mayor en un rgano o sistema y tener involucrado otro sistema. Sistema esqueltico: Dos criterios mayores o una mayor y dos menores.

Criterios mayores: pectus carinatum; pectus excavatum severo; relacin mayor de 1,05 entre el segmento superior / segmento inferior, brazada / talla; signo de la mueca y del pulgar; escoliosis mayor de 20 o espondilolistesis; reduccin de la extensin del codo menor de 170 ; pie plano, protusin del acetbulo. Criterios menores: pectus excavatum moderado; hipermovilidad articular, paladar alto y apiamiento dentario; dismorfismo crneo facial (dolicocefalia, cara alargada, desviacin antimongoloides de las endiduras palpebrales, macrotia macrognatia con ligera retrognatia). Sistema ocular: un criterio mayor o dos menores Criterio mayor: subluxacin del cristalino. Criterios menores: Crnea plana (medida por queratometra); incremento de longitud axial del globo ocular (miopa); hipoplasia del iris o del msculo ciliar que causa miosis. Sistema cardiovascular: basta con un solo criterio mayor o menor Criterios mayores: diseccin de la aorta ascendente; dilatacin de la aorta ascendente. Criterios menores: prolapso de la vlvula mitral, con regurgitacin o sin sta; dilatacin de la arteria pulmonar principal en personas con edad inferior a los 40 aos; calcificacin del anillo mitral en personas de menos de 40 aos; dilatacin o diseccin de la aorta torcica descendente o de la aorta abdominal, en personas de menos de 50 aos. Sistema respiratorio (pulmonar) Solamente criterio menor: neumotrax espontneo; burbujas o bulas apicales. Dural Lumbo Sacra: por tomografa axial o resonancia magntica

Solamente criterio menor: Ectasia dural lumbo sacra. Piel y Tegumentos Solamente criterios menores: estras cutneas (no asociadas a cambios de peso o al embarazo); hernias recurrentes o incisionales. Historia familiar o gentica: basta con un criterio Solamente criterio mayor: tener padre, madre, hermano o hijo con diagnstico de SMS; presencia de la mutacin FBN1 conocida como causa del sndrome; presencia de un haplotipo adyacente al gen FBN1, transmitido por medio de un familiar con el diagnstico inequvoco del sndrome. Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1), NF perifrica o enfermedad de Von Recklinghausen Descrito en 1882 por F. Von Recklinghausen. Los criterios diagnsticos fueron establecidos en 1998 y se plantea su presencia con 2 o ms criterios y la existencia de un familiar de primer grado afectado.19-21 Criterios diagnsticos: seis o ms manchas color caf con leche de ms de 0,5 cm en la etapa prepuberal y de ms de 1,5 cm en la etapa puberal; dos o ms neurofibromas o uno que sea plexiforme; presencia de pecas axilares o inguinales (signo de Crowe); glioma ptico; 2 o ms ndulos de Lich en el Iris; lesin sea (displasia esfenoidal, adelgazamiento de la corteza de huesos largos con pseudoartrosis o sin esta); otro familiar de primer grado afectado; lesin sea peculiar (cifoescoliosis). Neurofibromatosis tipo 2 (NF-2) o NF Acstica bilateral o central Criterios diagnsticos: schuanoma vestibular bilateral; un familiar de primer grado afectado ms un Schuanoma unilateral del 8vo. par, o 2 o ms de los siguientes signos: meningioma, glioma, neurofibroma, catarata del polo posterior del cristalino, calcificaciones intracraneales; 2 o ms meningiomas mltiples ms la presencia de un familiar afectado, o uno de los anteriores. Complejo esclerosis tuberosa (STC) o enfermedad de Bourneville Ya desde 1880 Bourneville dej constancia evidente de este sndrome.21-24 El diagnstico definitivo se establece al constatarse un criterio primario y 2 secundarios. Diagnstico probable: un criterio secundario y 2 terciarios (o 3 terciarios). La sospecha diagnstica se establece al presentarse un criterio secundario o 2 terciarios. Criterios diagnsticos: criterios primarios: fibromas ungueales mltiples; astrocitomas mltiples en la retina; tuberocidades corticales; angioblastoma facial; mltiples ndulos subependimales calcificados que protuyen dentro del

ventrculo; ndulos subependimales. Criterios secundarios: tuberosidades croticales; quistes renales; linfangiomatosis pulmonares; hamatoma de retina; familiares de primer grado afectados; rabdomiomas cardacos; angioliposis renal; piel en papel de lija; placas en la frente. Criterios terciarios: pits dentales; plipos rectales hamartomatosas; mculas hipermelanticas; espasmos infantiles; hamartomas de otros rganos; fibromas gingivales; lesin confeti de la piel; quistes renales. Trisoma 21 o Sndrome Down (SD) Su descripcin clnica fue completada en 1866 por John Langdon Haydon Down y la confirmacin citogentica de su base cromosmica fue realizada por Jerome Lejeune en 1959.25-27 Criterios clnicos para el diagnstico neonatal del SD (criterios de Hall): Reflejo de Moro ausente o parcialmente ausente; hipotona; hipermovilidad articular; perfil plano; exceso de piel en la parte posterior del cuello; fisura palpebral oblicuas; pabellones aurculares redondos y pequeos; displasia de pelvis; hipoplasia de la falange media del quinto dedo; presencia de surco de flexin palmar (surco simeano). Sndrome de Rett Dado que por el momento no se conoce un marcador biolgico para este sndrome, individualizado por Andreas Rett en 1966,28 para su diagnstico se utilizan criterios clnicos internacionalmente aceptados, los que fueron propuestos en 1985 y admitidos en 1988.29 Criterios necesarios: perodo prenatal normal; perodo perinatal normal, desarrollo psicomotor (DPM) normal hasta los 6 meses; circunferencia ceflica (CC) normal al nacer; disminucin de la CC entre los 3 y 4 meses; prdida del uso intencional de las manos entre los 6 y 30 meses; disfuncin comunicativa-social durante el mismo perodo; retardo del DPM y lingstico grave; apraxia y estereotipias bucales (bruxismo, babeo); aparicin de trastornos de la marcha. Criterios de apoyo: disfuncin respiratoria en vigilia; retraso del crecimiento; alteraciones electroencefalogrficas; crisis epilpticas; trastornos vasomotores perifricos; distona muscular en extremidades inferiores que pueden asociarse a espasticidad; pies hiptrficos con trastornos vasomotores; cifoescoliosis. Criterios de exclusin: crecimiento intrauterino retardado y/o microcefalia; evidencia de dao cerebral adquirido perinatal; existencia de enfermedad progresiva identificable; trastornos neurolgicos adquiridos por traumas o infeccin. Summary

Very little was known up to the middle of the last century about genetic diseases, but just its mere existance. Considered isolatedly, many of them are uncommon clinical entities, but as there are 30 000 syndromes at present, they are a pediatric affection that cannot be disdained. In spite of their complexity, the pediatrician can easily face the challenge of making the diagnosis as a basis to order the complementary tests, or to have an interconsultation with other specialists, which should not be done when he sees a child with a "rare" syndrome for the first time. This paper was aimed at giving pediatricians and medical personnel in general the clinical criteria resulting from an exhaustive clinical analysis that allow to diagnose some genetic syndromes. The criteria established for the clinical diagnosis of 9 genetic syndromes were included. Subject Headings: DIAGNOSIS, CLINICAL; PRADER-WILLI SYNDROME/diagnosis; MARFAN SYNDROME/diagnosis; NEUROFIBROMATOSIS/diagnosis; TUBEROUS SCLEROSIS/diagnosis; DOWN'S SYNDROME/diagnosis. Referencias bibliogrficas 1. Opitz JM, Herman J. The study of genetic diseases and malformations. Birth Defects 1982;13(6):45-66[ STANDARDIZEDENDPARAG] 2. Cruz M, Bosh J. Estudio descriptivo de los sndromes. En: Atlas de sndromes peditricos. Barcelona: Espaxs; 1998. p. 11-29. 3. Cohen MM. On the nature of syndrome delineation. En: The child with multiple birth defects. Raven Press, 1982. p. 36-56. 4. Lubs HA, Lubs ML. Genetic disorder. En: Medical complications during pregnancy. WB Saunders; 1985- p. 810-95. 5. Figuera LE, Contr JM. El proceso diagnstico en el paciente dismrfico. Bol Med Hosp Infant Mex 1999:51-9. 6. Gorlin RI. Feature in dysmorphology. Clin Genet 2000:40-73. 7. Stevenson R, Hall J. Human malformations and related anomalies. Oxford: 1997. p. 12-9. 8. Grahan JM. Teaching in dysmorphology and clinical genetic. Pediatr Clin Nort Am 1999. 9. Warkany J. Overview of malformation syndromes. Birth Defects 1984;10(7):1-5. 10. Cassidy SB, Schwartz S. Prader-Willi Syndrome. Curr Probl Pediatr 1984;14:1-55. 11. Cassidy SB. Prader-Willi Syndrome. J Med Genet 1997;34:917-23. 12. Holm VA. Prader-Willi Sndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993;91:398. 13. Laxova R. Fragile X sndrome. Advan Pediatr 1999;41:305. 14. Ramos FJ. Nuevos mtodos de diagnstico del Sndrome de Frgil X. Rev Neurol 2001;33(Supl 1):53-9. 15. Cruz M, Bosh J. Hipocrecimiento con microcefalia y anomalas genitales (Smith-Lemli-Opitz). En: Atlas de sndromes peditricos. Barcelona: Espax; 1998. p. 80-1. 16. Opitz JM. Smith-Lemli-Opitz bibliography. Am J Med Genet 1987;28:745. 17. Rttimann B, Steinmann B. Marfan syndrome: centennial event 18996-

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2006 1999, Editorial Ciencias Mdicas Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado, La Habana, 10400, Cuba.

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