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Perspectives Politiques de lOMS sur les mdicaments

Pharmacovigilance : assurer la scurit demploi des mdicaments


Pourquoi la pharmacovigilance est-elle ncessaire ?
Les processus mis en oeuvre pour le dveloppement clinique des nouveaux mdicaments sont illustrs par la Figure 1. Une fois mis sur le march, un mdicament quitte lenvironnement scientifique sr et protg des essais cliniques et est lgalement offert la consommation du grand public. A ce stade, toutefois, la plupart des mdicaments nont t tests, du point de vue de leur scurit court terme et de leur efficacit, que sur un nombre limit de sujets soigneusement slectionns. Dans certains cas, peine 500 sujets et rarement plus de 5000 auront reu le produit avant sa diffusion. Pour des raisons bien comprhensibles, il est donc essentiel que les traitements nouveaux et qui continuent voluer sur un plan mdical fassent lobjet dun contrle defficacit et de scurit dans des conditions dutilisation relles aprs leur mise sur le march. Il est gnralement utile den savoir plus sur leur utilisation dans des groupes de population spcifiques tels que les enfants, les femmes enceintes ou les personnes ges et sur leur efficacit et leur innocuit en cas demploi prolong, notamment en association avec dautres mdicaments. Lexprience a montr que de nombreux effets indsirables ainsi que des problmes dinteractions (par exemple avec des aliments ou dautres mdicaments) ou des facteurs de risque napparaissent quau cours des annes qui suivent la mise sur le march dun mdicament (voir le Tableau 1).

Octobre 2004 Organisation mondiale de la Sant Genve

es mdicaments modernes ont chang la manire de prendre en charge et de combattre la maladie. Toutefois, en dpit de tous leurs bienfaits, force est de constater que les ractions indsirables quils entranent continuent tre une cause courante quoique souvent vitable de maladies, dincapacits ou mme de dcs. Dans certains pays, les ractions indsirables aux mdicaments comptent parmi les dix principales causes de mortalit. En dehors des dangers intrinsques prsents par les produits eux-mmes, les patients peuvent avoir une sensibilit particulire et imprvisible certains mdicaments. En outre, si plusieurs mdicaments sont prescrits simultanment, il existe toujours un risque dinteractions indsirables. Le choix et lutilisation du (des) mdicament(s) le(s) meilleur(s) et le(s) plus sr(s) pour une personne donne parmi les multiples thrapies existantes ncessitent par consquent beaucoup de discernement de la part du praticien prescripteur. Pour viter le plus possible de causer un prjudice aux patients et amliorer ainsi la sant publique, il est capital de disposer de mcanismes dvaluation et de surveillance de la scurit des mdicaments utiliss en pratique clinique. Concrtement, cela suppose de mettre en place un systme bien organis de pharmacovigilance. La pharmacovigilance un terme gnrique utilis pour dcrire les processus de surveillance et dvaluation des ractions indsirables aux mdicaments est une composante essentielle des systmes (efficaces) de rglementation pharmaceutique, de la pratique clinique et des programmes de sant publique.

Figure 1 Dveloppement clinique des mdicaments Encadr 1 Quest-ce que la pharmacovigilance ?


LOMS dfinit la pharmacovigilance comme tant la science et les activits relatives la dtection, lvaluation, la comprhension et la prvention des effets indsirables ou de tout autre problme lis aux mdicaments.
Phase I Essais sur 20 50 volontaires sains pour runir des donnes prliminaires Phase III Essais sur 250 4000 groupes de patients plus varis pour dterminer linnocuit et lefficacit court terme

Exprimentation sur lanimal pour dceler les problmes de toxicit aigu datteintes organiques, deffets indsirables lis la dose, de troubles mtaboliques, de pharmacocintique, de carcinogncit et de mutagncit/tratogncit

Phase II Essais sur 150 350 sujets malades pour valuer linnocuit et formuler des recommandations concernant le dosage

Phase IV Etudes aprs mise sur le march pour rgler certains problmes de scurit spcifiques

Exprimentation prclinique sur lanimal

Phase I

Phase II

Phase III

Phase IV Aprs mise sur le march

Notification spontane

Enregistrement Dveloppement Postenregistrement

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Tableau 1 Exemples classiques de ractions indsirables graves et inattendues


Mdicament
Aminophnazone (amidopyrine) Chloramphnicol Clioquinol Erythromycine estolate Fluothane Mthyldopa Contraceptifs oraux Practolol Rserpine Statines Thalidomide

Raction indsirable
Agranulocytose Anmie aplasique Neuromylite avec nvrite optique (SMON) Hpatite cholestatique Hpatite hpatocellulaire Anmie haemolytique Thromboembolie Pritonite sclrosante Dpression Rhabdomyolyse Malformations congnitales

Au cours des dix dernires annes, il a t de plus en plus admis que le champ de la pharmacovigilance ne devait se limiter la seule dtection des nouveaux signaux alarmants pour la scurit. La mondialisation, le consumrisme et lexplosion du libre-change et des communications transfrontires qui en ont rsult ainsi que lutilisation croissante dInternet ont contribu changer la manire dont les gens ont accs aux produits mdicaux et aux informations les concernant. Cette volution des schmas dutilisation des mdicaments ncessite de modifier lapproche de la pharmacovigilance, pour ladapter plus troitement et lui permettre ainsi de mieux rpondre aux nouvelles habitudes de consommation des mdicaments apparues dans la socit.

Les partenaires de la pharmacovigilance


Encadr 2 Ractions indsirables aux mdicaments : lexemple de la thalidomide
La thalidomide, apparue en 1957, tait largement prescrite en tant que remde prtendument inoffensif contre les nauses et vomissements matinaux incoercibles de la grossesse. Son utilisation devait cependant tre rapidement associe une anomalie congnitale entranant de graves malformations la naissance chez les enfants des femmes ayant pris ce mdicament pendant leur grossesse. En 1965, la thalidomide avait t retire du march dans la plupart des pays. Elle continua nanmoins tre utilise pour le traitement de la lpre et, plus rcemment, ses indications furent tendues un ventail beaucoup plus large de pathologies. Ces utilisations ne sont autorises que sous contrle strict et avec lavis dun spcialiste. En dpit de ces prcautions, entre 1969 et 1995, 34 cas dembryopathie due la thalidomide ont t enregistrs dans des zones dendmie lpreuse dAmrique du Sud dans le cadre de ltude collective latinoamricaine sur les malformations congnitales. La gestion des risques associs lutilisation des mdicaments ncessite une collaboration troite et efficace entre les principaux acteurs intervenant dans le domaine de la pharmacovigilance. Une volont de collaboration soutenue est indispensable si lon veut pouvoir rpondre aux dfis futurs et permettre cette discipline de continuer se dvelopper et prosprer. Toutes les parties concernes doivent unir leurs efforts pour anticiper et dcrypter les demandes et attentes sans cesse croissantes du public, des administrations de la sant, des responsables des politiques de sant, des politiciens et des professionnels de la sant et, ensemble, y rpondre. Toutefois, elles ont peu de chances dy parvenir en labsence de systmes solides et intgrs rendant cette collaboration possible. Parmi les obstacles les plus frquemment voqus, on peut mentionner le manque de formation, de ressources, de soutien politique et plus particulirement dinfrastructures scientifiques. Il est essentiel de bien comprendre ces obstacles et de sy attaquer si lon veut assurer le dveloppement futur de la science et de la pratique de la pharmacovigilance.

Les objectifs de la pharmacovigilance


Des vnements tels que la tragdie de la thalidomide font ressortir lextrme importance de systmes efficaces de contrle des mdicaments. Les principaux objectifs des programmes de pharmacovigilance sont : damliorer la prise en charge et la scurit des patients pour tout ce qui touche lutilisation des mdicaments et aux interventions mdicales et paramdicales ; damliorer la sant et la scurit publiques pour tout ce qui touche lutilisation des mdicaments ; de contribuer lvaluation des bienfaits, de la nocivit, de lefficacit et des risques prsents par les mdicaments et dencourager une utilisation sre, rationnelle et plus efficace de ceux-ci (y compris sur un plan conomique) ; de promouvoir une meilleure connaissance de la pharmacovigilance et une ducation et une formation clinique dans ce domaine et damliorer lefficacit de la communication pertinente avec les professionnels de la sant et le grand public.

Encadr 3 Le contrle de linnocuit des mdicaments : principaux partenaires


Pouvoirs publics Industrie Hpitaux et universits Associations mdicales et pharmaceutiques Centres antipoisons et centres dinformation sur les mdicaments Professionnels de la sant Patients Consommateurs Mdias Organisation mondiale de la Sant

La pharmacovigilance dans la politique pharmaceutique nationale


Il appartient aux pouvoirs publics nationaux de veiller ce que les mdicaments mis en circulation soient srs, efficaces et de bonne qualit, et quils soient convena-

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blement utiliss. Pour cela, il est essentiel de mettre en place un organisme national de rglementation pharmaceutique et un centre spcialement charg dtudier les ractions indsirables aux mdicaments. La collaboration interdisciplinaire est trs importante ; des liens doivent en particulier tre tablis entre les diffrents services du ministre de la sant ainsi quavec dautres acteurs comme lindustrie pharmaceutique, les universits, les organisations non gouvernementales (ONG) et les associations professionnelles soccupant de la formation lusage rationnel des mdicaments et de la surveillance de la pharmacothrapie.

informes des questions de scurit qui se posent dans la pratique clinique quotidienne, que ces questions se rapportent laction rglementaire future ou concernent des proccupations qui se font jour dans le domaine public. De lautre, les responsables de la rglementation doivent comprendre le rle central et spcialis que la pharmacovigilance joue dans le maintien de la scurit des produits mdicaux.

Encadr 5 La pharmacovigilance dans la pratique : lexemple de la crivastatine


La crivastatine a reu lautorisation de mise sur le march en tant quagent rgulateur de la lipidmie en 1997. Mais, en 2000, un total de 549 cas de rhabdomyolyse associe ce produit avaient t rapports au centre collaborateur de lOMS pour la pharmacovigilance internationale Uppsala, en Sude. Une mise en garde fut donc publie concernant un lien possible entre la crivastatine, la myopathie et la rhabdomyolyse. En novembre 1999 aux Etats-Unis et en mars 2000 au Canada, les informations lusage des prescripteurs ont t modifies pour contreindiquer lutilisation concomitante de crivastatine et de gemfibrozil, un autre mdicament antilipmiant. Des mesures analogues ont t prises en Australie en fvrier 2001, et une mise en garde a t diffuse pour alerter les prescripteurs sur la possibilit de survenue dune rhabdomyolyse avec toutes les statines. En juin 2001, des mesures rglementaires lchelle europenne ont t prises pour dconseiller lassociation crivastatine et gemfibrozil. Le 8 aot 2001, le fabricant a volontairement retir la crivastatine du march en raison dun risque accru de rhabdomyolyse, notamment lorsque ce produit tait utilis en association avec du gemfibrozil.

Encadr 4 Elments cls de la pharmacovigilance dans les politiques pharmaceutiques nationales


Mise en place de systmes nationaux de pharmacovigilance chargs de la notification des vnements indsirables et de centres nationaux (et, le cas chant, de centres rgionaux) de pharmacovigilance. Elaboration de la lgislation/rglementation requise pour la surveillance des mdicaments. Mise au point de la politique nationale (notamment valuation des cots, budgtisation et financement). Formation continue des dispensateurs de soins de sant sur les pharmacothrapies sres et efficaces. Fourniture aux professionnels et aux consommateurs dinformations actualises sur les ractions indsirables. Suivi de limpact de la pharmacovigilance grce des indicateurs de processus et la surveillance des rsultats.

Pharmacovigilance et rglementation pharmaceutique


Une solide rglementation est la garante de lthique nationale en matire de scurit pharmaceutique et de la confiance du public dans les mdicaments. Pour tre efficace, laction des autorits de rglementation pharmaceutique ne doit pas se limiter la seule approbation des nouveaux mdicaments mais porter sur toute une srie dautres aspects se rapportant la scurit des mdicaments, savoir : les essais cliniques ; linnocuit des produits de complmentation et des mdicaments traditionnels ainsi que des vaccins et des produits biologiques ; la mise en place daxes de communication entre toutes les parties intresses par la scurit pharmaceutique, pour leur permettre de travailler efficacement et dans le respect de lthique, notamment en situation de crise. Pour atteindre leurs objectifs respectifs, les programmes de pharmacovigilance et les autorits de rglementation pharmaceutique doivent se soutenir mutuellement. Dun ct, les programmes de pharmacovigilance doivent entretenir des liens solides avec les autorits de rglementation pharmaceutique, pour tenir ces dernires

La pharmacovigilance en pratique clinique


La surveillance de linnocuit des mdicaments dusage courant devrait faire partie intgrante de la pratique clinique. La mesure dans laquelle les cliniciens sont informs des principes de la pharmacovigilance et en tiennent compte dans leur pratique a un fort impact sur la qualit des soins de sant. Lducation et la formation des professionnels de la sant aux questions de scurit des mdicaments, les changes dinformations entre les centres nationaux de pharmacovigilance, la coordination de ces changes et le fait de relier lexprience clinique de la scurit pharmaceutique la recherche et la politique de sant sont autant de facteurs qui contribuent renforcer lefficacit des soins aux patients. Grce ce flux et cet change rguliers dinformations, les programmes nationaux de pharmacovigilance sont idalement placs pour reprer les lacunes dans notre comprhension des maladies causes par des mdicaments.

La pharmacovigilance dans les programmes de sant publique axs sur la lutte contre la maladie
La surveillance de linnocuit des mdicaments dans des pays o il ny a pas de rglementation ou de systme de

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contrle de la scurit pharmaceutique, ou encore dans les zones loignes o linfrastructure et la surveillance des soins de sant sont inexistantes ou laissent dsirer pose de rels problmes, notamment lorsque des mdicaments doivent tre utiliss dans des communauts particulires, par exemple pour le traitement de maladies tropicales telles que le paludisme, la leishmaniose et la schistosomiase, ou encore pour le traitement du VIH/SIDA et de la tuberculose. A certains endroits, plusieurs initiatives de lutte contre la maladie supposant dadministrer diffrents mdicaments des communauts importantes sont mises en oeuvre au sein dune mme population sans bien connatre ou prendre en compte la manire dont ces diffrents mdicaments sont susceptibles dinteragir entre eux. La pharmacovigilance devrait tre une priorit dans tous les pays o il existe un programme de sant publique pour la lutte contre la maladie.

mdicament. La perception qua le public des risques associs aux mdicaments est un facteur galement trs important. A partir de quel moment peut-on considrer quun mdicament est suffisamment sr ? Quels sont les risques acceptables ? Ce sont l des questions cruciales que les dispensateurs de mdicaments doivent prendre en considration lorsquils communiquent avec les patients et le grand public. Lindustrie pharmaceutique, les pouvoirs publics et les dispensateurs de soins de sant ont le devoir de gagner la confiance du public en communiquant efficacement sur les risques encourus. Cela ne peut tre fait que si lon a tudi et pleinement compris la mentalit du public. Le Tableau 2 donne une liste des mthodes pouvant tre utilises pour transmettre des messages sur la scurit et linnocuit des mdicaments. Les revues mdicales et les sites Web des agences nationales constituent dautres mthodes de communication possibles. Le choix de la mthode employe sera fonction de lurgence et de la gravit du problme qui se pose.

Encadr 6 Paludisme : un exemple de pharmacovigilance en sant publique


Compte tenu de la rsistance croissante aux antipaludiques existants, plusieurs pays ont commenc utiliser des associations mdicamenteuses base de drivs de lartmisinine comme traitement antipaludique de premire et de seconde intention. Cette reconversion vers les thrapies base de drivs de lartmisinine a fourni une bonne occasion dinstituer des systmes de pharmacovigilance dans des pays o il nexistait jusquici aucune structure pour la surveillance de linnocuit des mdicaments. En 2003, des participants de cinq pays africains ont t forms aux mthodes lmentaires de la surveillance de linnocuit des mdicaments en vue de faciliter la mise en place dun systme commun de pharmacovigilance pour les nouveaux traitements antipaludiques. Depuis lors, deux de ces pays ont officiellement cr un centre de pharmacovigilance ; les autres font aussi des progrs vers la surveillance des antipaludiques.

Programme OMS de pharmacovigilance internationale


Le Programme OMS de pharmacovigilance internationale a t lanc en 1968 pour mettre en commun les donnes existantes sur les ractions indsirables aux mdicaments. Il sagissait lorigine dun projet pilote men dans dix pays avec les systmes nationaux existants de notification des effets indsirables. Depuis, ce rseau a t sensiblement largi mesure que davantage de pays dans le monde mettaient en place des centres nationaux de pharmacovigilance pour lenregistrement des ractions indsirables aux mdicaments. Actuellement, 86 pays participent ce programme qui est coordonn par lOMS avec laide de son centre collaborateur dUppsala, en Sude (Figure 2). Le centre collaborateur se charge dalimenter la base de donnes mondiales Vigibase sur les ractions indsirables aux mdicaments. Actuellement, cette base de donnes contient plus de 3 millions de notifications de ractions indsirables (Figure 3). Le centre collaborateur de lOMS analyse les notifications arrivant dans la base de donnes afin : de recenser prcocement les signaux dalerte concernant des ractions indsirables graves des mdicaments ; dvaluer le risque ; dentreprendre des recherches sur les mcanismes pouvant aider mettre au point des mdicaments plus srs et plus efficaces. LOMS, travers un comit consultatif, joue un rle important dans la fourniture davis dexperts sur toutes les questions relatives la scurit et linnocuit des mdicaments. Ce comit se charge aussi de promouvoir ladoption de politiques et de lignes daction cohrentes entre les Etats Membres et de renseigner les entits concernes sur les mesures prises dans dautres pays.

Faire part des rsultats de la pharmacovigilance


Il ne suffit pas que les experts soient convaincus par les preuves quils peuvent avoir de linnocuit dun

Tableau 2 Communication de messages sur la scurit des mdicaments


Support Lettres adresses aux chers confrres Mises en garde Dclarations dans les mdias Brochures dinformation lintention des patients Bulletins dinformation Informations en retour adresses aux auteurs des notifications Diffus par Firmes pharmaceutiques Autorits sanitaires nationales Autorits sanitaires nationales/centres de pharmacovigilance Autorits sanitaires nationales/centres de pharmacovigilance Centres nationaux de pharmacovigilance et OMS Centres nationaux de pharmacovigilance

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Figure 2 Rseau international OMS de pharmacovigilance, pays Membres en 2004

Miembros de pleno derecho del Programa OMS Miembros asociados del Programa OMS No integrados en el Programa OMS

Conclusion
Figure 3 Nombre total de notifications reues par lOMS au mois davril 2004
3 500 000 3 000 000 2 500 000
Notifications

2 000 000 1 500 000 1 000 000 500 000 0

En dpit de ses 40 annes dexistence, la pharmacovigilance reste une discipline clinique et scientifique dynamique. Elle continue jouer un rle crucial dans la rponse aux problmes poss par un nombre sans cesse croissant de mdicaments de plus en plus puissants, qui ont tous un potentiel invitable et parfois imprvisible de nuisance. Lorsque des effets ngatifs et une toxicit apparaissent et spcialement sils taient inconnus jusque-l , il est essentiel quils soient notifis et analyss et que lon en signale limportance par des moyens efficaces des interlocuteurs ayant les connaissances voulues pour interprter cette information. Pour tous les mdicaments, il faut faire la part entre les bienfaits et le potentiel de nuisance. Les effets dommageables peuvent tre rduits au minimum en veillant ce que les mdicaments soient de bonne qualit, srs et efficaces et utiliss rationnellement, en tenant compte des attentes et des proccupations des patients dans la prise des dcisions thrapeutiques. Faire cela permet : de servir la sant publique et dentretenir, chez les patients, un sentiment de confiance dans les mdicaments quils utilisent et dans les services de sant en gnral ; de veiller ce que les risques lis lutilisation des mdicaments soient anticips et bien grs ;

Le succs du Programme de pharmacovigilance internationale de lOMS dpend entirement des apports des centres nationaux de pharmacovigilance. Ces centres constituent un ple essentiel dexprience et de comptence qui a jou un rle actif dans le dveloppement continu du programme de lOMS et de la pharmacovigilance dans son ensemble. Idalement, chaque pays devrait tre dot dun centre de pharmacovigilance.

19 67 19 69 19 71 19 73 19 75 19 77 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01 20 03

Anne

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WHO/EDM/2004.8 Original: anglais

de fournir aux responsables de la rglementation les informations ncessaires pour modifier les recommandations concernant lemploi des mdicaments ; damliorer les communications entre les professionnels de la sant et le public ; daider les professionnels de la sant mieux comprendre le rapport risque/efficacit des mdicaments quils prescrivent.

Contacts dans les Bureaux rgionaux :


Bureau rgional de lAfrique : Dr Jean-Marie Trapsida Coordonnateur, Mdicaments essentiels et politique pharmaceutique Tl : +242 8 39258 Courriel : trapsidaj@afro.who.int Bureau rgional des Amriques : Dr Rosario dAlessio Conseiller rgional pour les produits pharmaceutiques Tl : +1 202 974 3282 Courriel : dalessir@paho.org Bureau rgional de la Mditerrane orientale : M. Mohamed Bin Shahna Conseiller rgional par intrim, produits pharmaceutiques Tl : +20 2 276 5301 Courriel : binshahnam@emro.who.int Bureau rgional de lEurope : M. Kees de Joncheere Produits pharmaceutiques Tl : +45 3 917 14 32 Courriel : cjo@who.dk Bureau rgional de lAsie du Sud-Est : Dr Krisantha Weerasuriya Conseiller rgional, Mdicaments essentiels et politique pharmaceutique Tl : +91 11 2337 0804 (ext. 26314) Courriel : weerasuriyak@whosea.org Bureau rgional du Pacifique occidental : Dr Budiono Santoso Conseiller rgional Tl : +63 2 528 9846 Courriel : santosob@wpro.who.int

Tel est le rle important de la pharmacovigilance.

Rfrences bibliographiques
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Contacts au sige de lOMS :


Mdicaments essentiels et politique pharmaceutique Groupe Technologie de la sant et produits pharmaceutiques Sige de lOMS, Genve, Suisse : Dr Hans Hogerzeil Directeur par intrim, Dpartement Mdicaments essentiels et politique pharmaceutique Tl. : +41 22 791 4443 Courriel : edmdirector@who.int Coordonnateur, Politique, accs et usage rationnel Tl : +41 22 791 3528 Courriel : hogerzeilh@who.int Dr Lembit Rgo Coordonnateur, Assurance de la qualit et innocuit des mdicaments Tl : +41 22 791 4420 Courriel : ragol@who.int Dr Germn Velsquez Coordonnateur, Programme daction pharmaceutique Tl : +41 22 791 3509 Courriel : velasquezg@who.int Dr Xiaorui Zhang Coordonnateur, Mdecine traditionnelle Tl. : +41 22 791 3639 Courriel : zhangx@who.int

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