Inmunolog a general

Tema 6. Los linfocitos y su receptor para antgeno. 1. Tipos de linfocitos B 2. El BCR es una inmunoglobulina 3. La acti acion del linfocito B

1. Tipos de linfocitos B
El linfocito B La respuesta inmune adaptativa humoral est mediada por linfocitos b. Estas clulas son capaces de reconocer antgenos solubles y sintetizar anticuerpos especficos, y para ello se valen de una estructura de membrana que constituye su receptor para antgeno y que es anlogo al T ! de los linfocitos T. Los linfocitos " e#presan en su membrana un agregado de protenas denominado receptor para antgeno del linfocito " $" !%. &e trata de una molcula que consta de varias cadenas y difiere de unos linfocitos " a otros. Tipos de linfocitos B lulas "'. Los linfocitos "' se ubican mayoritariamente en cavidad peritoneal y pleural, presentan caractersticas de clulas activadas y son de mayor tama(o y comple)idad citoplasmtica que las clulas " convencionales. Los anticuerpos producidos por los linfocitos "' tendran un rol protector, ya que estn implicados en la remoci*n de clulas enve)ecidas y apopt*ticas, en mecanismos de inmunomodulaci*n y en resistencia a infecciones. Los linfocitos "' de peritoneo se originaran a partir de precursores localizados en hgado fetal, pero tambin podran ser originados a partir de clulas "+. El bazo )uega un papel muy importante en el mantenimiento y desarrollo de las clulas "' peritoneales, lo cual sugiere que el microambiente de este *rgano o factores solubles secretados por el mismo sean necesarios para la maduraci*n de las mismas. &egregan anticuerpos -g. poliespecficos de ba)a afinidad. La mayora e#presan receptor /0. lulas "+ foliculares y clulas " de la zona marginal del bazo. Las clulas "+ al igual que las clulas " de zona marginal se desarrollan a partir de precursores de mdula *sea. Las clulas " inmaduras migran al bazo donde se convierten en clulas T', que luego se diferencian a clulas T+, y finalmente a clulas "+ maduras. 1 su vez las clulas T+ daran origen a las clulas " de zona marginal. Las c lulas B2 foliculares no e#presan receptores de superficie, y e#presan anticuerpos altamente especficos $-g. e -g/%, segregando algunos de estos anticuerpos a sangre y linfa. Los linfocitos inmaduros solo presentan -g..

Inmunolog a general Las c lulas B de la !ona marginal presentan anticuerpos $-g.% y altas cantidades de /+'2 !+ $complemento%.

"ropiedades de linfocitos B "ropiedades $eneraci n Reno aci n Locali!aci n Isotipos producidos Respuesta carbo%idratos Respuesta prote nas Cooperaci n T &ipermutaci n som tica Cambio isotipo 'emoria 4uede 8o 8o & & & 4uede & & B#1 3gado fetal 4or si mismos avidad peritoneal y pleural $51LT% -g. & B#2 foliculares Tras nacer .dula *sea 6rganos linfoides secundarios $ganglios% Todos 4uede B#2 marginales Tras nacer .dula *sea $vida larga% "azo -g. 77 -g5 &

8o 8o

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4oco 99

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2. El BCR es una inmunoglobulina /e entre las muchas molculas que tienen en la membrana los linfocitos ", una destaca porque identifica a este tipo de clulas. &e trata de su receptor para antgeno, que se denomina comple)o " !. El comple)o " ! consta de varias cadenas, como ahora veremos, y defiere de unos linfocitos " a otros. Comple(o BCR El comple)o " ! est formado por : cadenas; cuatro cadenas variables $dos pesadas y dos ligeras% y dos invariantes. <ariables. &on -g ligeramente modificadas para que permanezcan ancladas en la membrana, poseen unos a hidrof*bicos que las hacen no solubles. -nvariantes. &on comunes a todos los linfocitos ". &e denominan /=> y $o -g y %. !ecientemente se ha establecido que cada -g se une a un heterodmero /, de modo que cada cadena pesada se une a uno de los dmeros. La cadena C)*+ es com?n para todas las inmunoglobulinas de superficie, pero la cadena C)*+ es especfica de isotipo $5, ., /, E * 1% y de hecho su patr*n de glicosilaci*n vara con l. En el " ! la inmunoglobulina es el componente implicado en la uni*n con el ligando $antgeno% y las protenas /=> median la posterior transducci*n de la se(al hacia el n?cleo celular. &in embargo, e#isten ms protenas implicadas en el proceso de transducci*n de se(al. El comple(o BCR y otras prote nas de membrana definen 2 subtipos de linfocitos B El " ! de cada linfocito " es ?nico, ya que su porci*n variable, la inmunoglobulina, es distinta en cada linfocito ". &in embargo, es posible agrupar a los linfocitos " de acuerdo con el isotipo de su inmunoglobulina de la membrana $que coincide con el que pueden sintetizar% o de acuerdo a otras protenas de membrana que e#presan.

3. ,cti aci n del linfocito B -amilia de las .rc tirosin /uinasas

Inmunolog a general El " ! no tiene actividad enzimtica, pero si se encuentra asociado a quinasas $tirosin quinasas%. En la clula " en reposo estas quinasas de la familia &rc se unen a los -T1.s defosforilados $motivo de inmunorreceptor activable por tirosina% en una interacci*n dbil. En linfocitos " las proteinquinasas responsables de la fosforilacio@ n de las secuencias -T1. son -yn0 Bl1 y Lyn. El centro activo de las &rc esta@oculto y fosforilado, pero al desfosforilarse por una fosfatasa, puede fosforilar las secuencias IT,'s del "c!. La fosforilacio@ n de secuencias -T1. sirve como primera senA al intracelular de que el linfocito ha detectado su anti@ geno especi@ fico. La estructura general de las &rc consiste en tres dominios; /ominio &3B. Cne motivos ricos en 4rolina. /ominio &3+. -nteractua con algunas protenas que se encuentran fosforiladas en residuos tirosina, as su funci*n est regulada por procesos fosforilaci*nD defosforilaci*n de estos aminocidos. /ominio Tirosina quinasa. Eosforila en Tirosina de otras protenas. Las proteinas &rcDquinasas unidas a la membrana $Eyn, "lF y Lyn% se asicuando con el " ! mediante su uni*n con motivos -T1., ya sea a travs de su dominio amino terminal, o mediante la uni*n de una tirosina fosforilada a travs de sus dominios &3+. /espus de la uni*n del ligando y de la agrupaci*n de receptores, estos fosforilan las tirosinas en las -T1.. Las quinasas &rc se activan mediante autofosforilaci*n y a su vez fosforilan los -T1. de " !s en sus dos tirosinas.

El entrecru!amiento de BCRs 23clustering45 por la unin del ant geno acti a a las c lulas B mediante la fosforilaci n de moti os IT,'.

La se(alizaci*n a travs del " ! se inicia por su entrecruzamiento, inducido por el reconocimiento antignico. La agregaci*n del " ! en la superficie del linfocito " induce la activaci*n de tirosinDquinasas pertenecientes a la familia &rc, que fosforilan dominios -T1., presentes en la porci*n citoplasmtica de las cadenas -g y -g. ada una de estas cadenas presenta un dominio -T1. compuesto de dos residuos de tirosina separados por >D'+ aminocidos. Los motimos -T1. no son e#clusivos del " !. La fosforilaci*n de las tirosinas en los dominios -T1. permite el recultamiento de otras tirosinDquinasas que amplifican la cascada transduccional y conducen a la activaci*n de factores de transcripci*n y en consecuencia, a la e#presi*n de diversos genes. La fosforilaci*n de tirosinas en -T1. sirve como la primera se(al intracelular que indica que el linfocito ha detectado su antgeno especfico. En las clulas ", tres protenas tirosina quinasas de la familia &rc $Eyn, "lF y Lyn% pueden asociarse con receptores inactivos a travs de una interacci*n de ba)a afinidad con -T1. no fosforilados, al que se unen a travs de su sitio de uni*n en su dominio amino terminal, o mediante la uni*n de

Inmunolog a general una tirosina fosforilada a travs de sus dominios &3+. /espus de la uni*n del ligando y de la agrupaci*n de receptores, estos fosforilan las tirosinas en las -T1.. .y1 se une a los IT,' doblemente fosforilados y se acti a en la uni n 2acti aci n mediada por las .rc /uinasas5

6 as de se ali!aci n intracelular La tirosina quinasa &yF se une a la cadena -g fosforilada, activndose. Las quinasas activadas activan a su vez, C)1+0 BL780 fosfolipasa C 2"LC#50 $E-s y /uinasas Tec. 4L D escinde fosfatidil#inositol bifosfato 2"I"25 para producir diacilglicerol 2),$5 e inositol# trifosfato 2I"35, iniciando as dos de las tres principales vas de se(alizaci*n al n?cleo. +G '. /15 y a activan la prote na /uinasa C 2"8C5. 4H activa factor de transcripci n 7fB.

+. -4B incremente la concentraci*n de Ca 0

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activando la fosfatasa calcineurina 2"""3C5. 444B

activa el factor de transcripcin 7-,T

$factor nuclear de las clulas T activadas%. Los factores de intercambio de guaninaDnucle*tido $5EE% activan peque(as protenas de uni*n a 5T4 $!as y !ac%. B. !ac y !as, a su vez activan cascadas de ',"#/uinasas.

Inmunolog a general !as induce una cascada de protenas quinass que induce y activa Eos, un componente del factor de transcripci n ,"#1. El resultado final de todos estos pasos de se(alizaci*n intracelular es; Eosforilaci*n2 defosforilaci*n de diversas molculas $como la 4H % por parte de cinasas $Lyn, Eyn, LcF, "lF, &yF, 4lBF% y fosfatasas $ /I0%. 3idr*lisis de fosfolpidos de membrana por parte de la 4H , generndose los segundos mensa)eros /15 $que activa a la cinasa 4H % e -4B $que abre poros de calcio%. 1umento del calcio intracitoplsmico , que activa cinasas y fosfatasas dependientes de dicho cati*n. El fin de la activaci*n del linfocito " es la inducci*n de ciertos grupos de genes

La acti aci n del BCR es potenciada por la accin del correceptor del BCR

El comple)o " ! es, desde luego, la ?nica molcula capaz de reconocer antgenos de manera especfica en los linfocitos ", pero no es la ?nica que participa en su activaci*n. Jtras molculas de membrana reconocen ligandos sobre las membranas de otras clulas o sobre los pat*genos y ayudan al linfocito " a tomar la decisi*n irreversible de activarse. &on las denominadas mol culas accesorias. Entre stas cabe destacar al denominado comple(o correceptor del BCR, constituido por la asociaci*n no covalente de las molculas /'>, /+' K /L'. /+' $tambin llamado !+ o receptor del tipo +% reconoce bien una molcula sobre las clulas dendrticas $ /+B%, o bien fragmentos del componente B del complemento $ Bb% sobre los pat*genos e inmunocomple)os. Esto permite a /+' interaccionar con el antgeno capturado por la -g del " ! lo que produce la fosforilaci*n de la cola citoplasmtica de /'> y el desencadenamiento de la transducci*n de se(ales del correceptor. /e /L' no se conoce muy bien la funci*n.

Respuestas inducidas por el entrecru!amiento del BCR

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EC8 -68 Los linfocitos " reconocen antgenos nativos y presentan sus fragmentos a los linfocitos T Los linfocitos " tienen dos funciones esenciales en el sistema inmunitario; D1ct?an como clulas productoras de anticuerpos. D1ct?an como clulas presentadoras de antgeno altamente eficaces, especialmente del antgeno que reconoce su " !. '. !econocimiento de la forma nativa. La mayora de los antgenos reconocidos por las clulas " son de tipo proteico, aunque tambin pueden interaccionar con polisacridos. En este tipo de contactos M " !Dantgeno proteicoD el reconocimiento antignico tiene lugar cuando la protena se encuentra en su forma nativa $N estructura tridimensional de la molcula%. En esto los linfocitos " difieren de los T, que son incapaces de reconocer antgenos nativos $ver captulos > y 'O%. +. 1ctivaci*nPrespuesta humoral. Cna vez se produce la interacci*n con el antgeno, la clula " puede activarse y se pone en marcha una respuesta inmune humoral. Q4ero para ello es necesario que reciba se(ales solubles y contactos de un linfocito T que reconozca el mismo antgeno. La clula " debe, por tanto, presentar el antgeno a clulas T e inducir una respuesta de tipo celular. L a presentaci*n de antgeno supone la interacci*n inicial con l en su forma nativa y su posterior internalizaci*n y procesamiento, para , al final, e#poner sus fragmentos en la memoria asociados a las molculas .3 de clase -- $ver captulo = %. El comple)o " ! no traba)a solo El comple)o " ! es, desde luego, la ?nica molcula capaz de reconocer antgenos de manera especfica en los linfocitos ", pero no es la ?nica que participa en su activaci*n. Jtras molculas de membrana reconocen ligandos sobre las membranas de otras clulas o sobre los

Inmunolog a general pat*genos y ayudan al linfocito " a tomar la decisi*n irreversible de activarse. &on las denominadas molculas accesorias. Entre stas cabe destacar al denominado comple)o correceptor del " !, constituido por la asociaci*n no covalente de las molculas /'>, /+' K /L'. 4articipa en la activaci*n de los linfocitos " por; ) Las clulas dendrticas foliculares y2o por los pat*genos y to#inas opsonizados y retenidos por ellas $que quedan e#puestos por las mismas%. ) Los pat*genos y to#inas opsonizados solubles. La raz*n es que /+' $tambin llamado !+ o receptor del tipo +% reconoce; DCna molcula sobre las clulas dendrticas $ /+B%. DEragmentos del componente B del complemento $ Bb% sobre los pat*genos e inmuno comple)os. Esto permite a /+' interaccionar con el antgeno capturado por la -g del " ! lo que produce la fosforilaci*n de la cola citoplasmtica de /'> y el desencadenamiento de la transducci*n de se(ales del correceptor. R /++ tiene una funci*n opuesta al correceptor, es decir, no causa activaci*n, sino que controla la activaci*n e#cesiva. R/e /L' no se conoce muy bien la funci*n. Jtra molcula accesoria que participa en la activaci*n de los linfocitos " es /I0, cuya porci*n intracitoplsmatica tiene actividad tirosina fosfatasa $elimina fosfatos de otras protenas con el fin de modificar sus funciones enzimticas%. Jtras molculas accesorias ayudan tambin al linfocito " a activarse; /++, /IO $que reacciona con la /IOL de los Linfs T%, /=+ $que se une a /0 de los Linfs T% y .3 clase -- $que se une a T !2 /I%. Todas ellas participaran de manera especial en el intercambio de se(ales entre linfocitos T y ", ya que sus ligandos ms probables se encuentran sobre los linfocitos T.

+. La selecci*n clonal La especificidad de los linfocitos "; es preformada, no instructiva

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B. La generaci*n de la diversidad 5eneraci*n de la diversidad " por reordenamientos somticos S&-8 18T-5E8JT

B.'. /ependencia de linfocitos T Los linfocitos " a menudo dependen de los T para producir anticuerpos 4ara la puesta en marcha de una respuesta humoral no basta, en la mayora de los casos, la sola participaci*n de las clulas ", sino que los linfocitos T )uegan un papel determinante $ver captulo 'B%. Estas clulas T que UayudanV a los linfocitos " en su activaci*n se denominan clulas T cooperadoras $ver captulo O%, y proporcionan ayuda M una vez reconocido el antgeno presentado por la propia clula "D mediante molculas de membrana que se unen ligandos de los linfocitos " o mediante la liberaci*n al medio de factores solubles $citocinas%, que se unen a receptores de los linfocitos ".

Inmunolog a general 1lgunos antgenos que no necesitan la cooperaci*n de las clulas T, pueden desencadenar respuestas "; son los denominadores antgenos TD independientes $ver captulo 'B%. Tipos de antgenos T

1ntgenos TDindependientes

1ntgeno &e(al ' &e(al + !espuesta E)emplo -sotipo .emoria

TDindep. " ! 4!!Q 4oliclonal 4olisacrido -g. 8o

TD/ep. " ! Th Especfica 4rotena Todos &i

Inmunolog a general Linfocito 8icho "' $ /0G% 4eritoneo "+ 5anglioW

Q 4attern recognition receptor; receptor de 41.4 o 4athogenD1ssociated .olecular 4atterns Xndice del tema : $imgenes% '. El " ! contiene una inmunoglobulina de membrana +. La selecci*n clonal elige clones pree#istentes para cada 1g B. La generaci*n de la diversidad; reordenamientos al azar I. La activaci*n del linfocito "; entrecruzamiento de " ! 1ntgenos opsonizados $me)ora la se(al '% 1ntgenos TDdependientes $se(al + Th% 1ntgenos TDindependientes $se(al + 4!!% -dentifica cadenas invariantes del " !; a% /'> b% /+'; /+', /'> y /L' no forman parte intrnsecamente del " !, son molculas accesorias. La asociaci*n de estas tres molculas forma el llamado correceptor del " !. c% /=>b; J!!E T1. &in embargo, cabe decir que la /=>Y vara seg?n el isotipo de -5 d% /I; ni siquiera es una cadena del " !, es una cadena del Linf T. e% Las anteriores son falsas.