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Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et gntique des tumeurs du systme nerveux central
C. Bouvier, C. Fernandez, D. Meyronet, D. Figarella-Branger
Lexamen anatomopathologique des tumeurs du systme nerveux central est crucial pour la prise en charge des patients. Il repose sur la cytologie, lexamen histopathologique standard aprs inclusion en paraffine et des techniques complmentaires telles que limmunohistochimie et la microscopie lectronique. Un examen extemporan est souvent ralis pour sassurer de la reprsentativit du matriel tumoral dans le cas de biopsies strotaxiques. Un fragment tumoral pourra galement tre congel pour constituer une tumorothque sil existe suffisamment de matriel. Le diagnostic histopathologique consiste dterminer le type de prolifration tumorale et fournir des lments pronostiques. La classication de lOMS 2000 des tumeurs du systme nerveux central distingue les tumeurs primitives et secondaires. Parmi les tumeurs primitives, ce sont les tumeurs neuropithliales, parmi lesquelles on individualise les gliomes, qui sont les plus frquentes. Chacune dentre elles est dnie par des critres histopathologiques prcis permettant de fournir un diagnostic et des lments pronostiques sous la forme dun grading, parfois controvers notamment pour les gliomes inltrants. Rcemment de nombreux travaux de biologie molculaire ont mis en vidence des altrations gntiques permettant de dcrire des modles de progression vers la malignit, notamment pour les gliomes inltrants et les mningiomes. Ces donnes sajoutent au diagnostic anatomopathologique.
2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Cytologie ; Histologie ; Immunohistochimie ; Microscopie lectronique ; Tumeurs neuropithliales ; Biologie molculaire

Plan
Introduction Examen du LCR et liquide de ponction intratumorale Prlvements biopsiques Examen histologique dune pice opratoire Diagnostic et grading des pendymomes Gntique des tumeurs du SNC 1 1 3 4 10 18

Examen du LCR et liquide de ponction intratumorale


La rapidit dacheminement de ces liquides est le garant de leur bonne conservation permettant une analyse morphologique optimale. Ces liquides en gnral paucicellulaires bnficient dune cytocentrifugation pralable et sont colors par le MayGrnwald-Giemsa. En fonction de la quantit de liquide prlev, des lames supplmentaires pourront tre ralises et congeles pour immunocytochimie en fonction des donnes morphologiques et des renseignements cliniques. Les circonstances dexamen du LCR sont variables. Il peut sagir de la surveillance systmatique dune tumeur connue primitive ou secondaire ou bien dun examen motiv par lapparition de signes neurologiques chez un patient aux antcdents de tumeur maligne ou non. Le plus souvent, on est confront des localisations tumorales secondaires : envahissement du LCR par un carcinome (Fig. 1A) : placards de cellules dallure pithliale cohsives nuclole bien visible, cytoplasme plus ou moins abondant frang dans le cas dun adnocarcinome mammaire, par un lymphome (Fig. 1B) ou une leucmie. Lorsque la tumeur primitive nest pas connue, des techniques immunocytochimiques peuvent tre ralises : sous-types de cytokratines pour prciser lorigine dune mtastase par un carcinome (Fig. 1C), marqueurs lymphodes (L26, CD3) pour typer une prolifration lymphomateuse (Fig. 1D). Lexamen du LCR peut galement mettre en vidence une dissmination dune tumeur primitive du SNC par exemple

Introduction
Lexamen anatomopathologique des tumeurs du systme nerveux central (SNC) est dterminant pour la prise en charge thrapeutique. La nature des prlvements est fonction des circonstances cliniques. Il peut sagir de prlvements cytologiques essentiellement le liquide cphalorachidien (LCR), de prlvements biopsiques ou de pices opratoires accompagns ou non de demande dexamen extemporan. Nous aborderons successivement les aspects techniques de ces diffrents examens, leurs avantages et leurs inconvnients ainsi que les principaux critres permettant le diagnostic et la classification de ces tumeurs. Un paragraphe sera galement consacr la gntique et en particulier aux donnes rcentes de la biologie molculaire des gliomes.
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Figure 1. Liquide cphalorachidien. Aspect cytologique (A : MayGrnwald-Giemsa [MGG] x 100) et immunohistochimique dune mningite carcinomateuse dorigine bronchique, exprimant lanticorps anticytokratine 7 (B, C : x 25) et dune dissmination par un lymphome B grandes cellules (B : MGG x 40) : CD20 positif (D : x 40).

Figure 2. Liquide cphalorachidien. Dissmination par un mdulloblastome (A : MGG x 100), par un carcinome des plexus chorodes (B : MGG x 100), par un mlanocytome mning (C : MGG x 100 ; D : IHC anti-HMB45 x 40).

dun mdulloblastome (Fig. 2A), dun germinome, dun carcinome des plexus chorodes (Fig. 2B), dun mlanocytome mning (Fig. 2C et 2D). Comme tout examen cytologique, il na de valeur que sil est positif, labsence de cellule tumorale nliminant pas de faon dfinitive une dissmination. Il faudra parfois rpter les examens.

En revanche, lexamen de liquide de ponction dune tumeur ncrotique ou kystique permet rarement lui seul daffirmer le diagnostic en raison essentiellement de la paucicellularit et de la mauvaise conservation cellulaire.
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Prlvements biopsiques
Il sagit de prlvements chirurgicaux partiels : biopsies chirurgicales ou de biopsies strotaxiques. Ces prlvements de petite taille font, trs souvent, lobjet dun examen extemporan dont le principal objectif est de sassurer de leur caractre pathologique et/ou de leur reprsentativit, et de fournir ventuellement un diagnostic peropratoire. Dans ce cas, une confrontation aux donnes cliniques et dimagerie est indispensable en particulier pour les gliomes tant donn leur structure spatiale et lhtrognit tumorale. En raison de leur petite taille, les prlvements biopsiques doivent tre achemins rapidement pour viter la dessiccation, source dartefacts gnant linterprtation morphologique. Pour raliser lexamen extemporan, on pourra utiliser trois techniques : [1] deux cytologiques : les appositions et/ou les smears et une histologique : les coupes conglation laide dun cryostat. Ces techniques sont complmentaires mais peuvent tre cibles en fonction du diagnostic suspect. Les appositions et les smears fournissent des dtails cytologiques importants pour lidentification morphologique des tumeurs tout en prservant un certain degr darchitecture tissulaire. Il sagit dexamens rapides raliser, ce qui est indispensable pour un avis extemporan. Les appositions sont particulirement rentables pour le diagnostic des mningiomes. Elles sont ralises par dpts des prlvements tissulaires sur des lames (empreintes) et colores par le bleu de toluidine. On visualise des placards de cellules plus ou moins rgulires prsentant un aspect cohsif avec la formation denroulements cellulaires ou tourbillons et parfois de psammomes. Les mtastases de carcinomes ou de mlanomes sont reconnues par lidentification respectivement de placards de cellules cohsives noyaux atypiques hyperchromatiques et mitotiques et cytoplasme plus ou moins abondant dans le cas des carcinomes ou de nappes de cellules globuleuses, cytoplasme osinophile, parfois pigment, noyau fortement nuclol dans le cas des mlanomes. Le diagnostic peropratoire de lymphome est galement ralis grce aux appositions ou aux smears qui visualisent des nappes de cellules atypiques isoles les unes des autres. Il sagit de cellules haut rapport nuclocytoplasmique, bien nucloles, voquant morphologiquement des centroblastes ou des immunoblastes dans le cas de lymphome primitif du SNC. Les mdulloblastomes montrent sur les appositions une forte cellularit avec la prsence de cellules atypiques haut rapport nuclocytoplasmique, noyaux anguleux. Parfois des rosettes peuvent tre visibles. Les appositions de chordome colores au bleu de toluidine sont trs informatives car elles rvlent la mtachromasie du fond et montrent des placards pais de cellules cytoplasme vacuolis. Les appositions de germinome mettent en vidence un double contingent cellulaire : fond constitu de petits lymphocytes matures associs de volumineuses cellules tumorales bien nucloles, cytoplasme clair. Dans ce cas particulier, un exemple des diffrentes techniques utilisables en examen extemporan est illustr sur la Figure 3. En revanche, les tumeurs neuropithliales sont mieux analyses sur des smears ou crasis. [2] Ils sont raliss partir dun petit prlvement tissulaire denviron 1 mm3 que lon place lextrmit dune lame. Avec lextrmit dune autre lame, on lui imprime une pression lgre et constante adapte la consistance tissulaire permettant ltalement. Les lames ralises sont fixes dans lalcool absolu puis colores par diffrents passages dans lhmalun de Mayer (30 s environ) puis la phloxine (1 min environ). Les gliomes se caractrisent par des aspects diffrents selon quil sagisse de tissu tumoral (TT) ou de cellules tumorales isoles (CTI). Dans le premier cas, les cellules tumorales sont nombreuses associes une vascularisation anormale. Dans le second, les cellules tumorales ont un aspect de noyaux nus. Les capillaires sont grles et il existe une gliose ractive. Il existe parfois des calcifications. Les glioblastomes montrent une cytologie pliomorphe avec des cellules trs irrgulires, de nombreux noyaux nus et une vascularisation exubrante (vaisseaux glomruls). Les vaisseaux sont bien visibles sur les smears ralisant soit un rseau de fins capillaires comme dans
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Figure 3. Examen extemporan dun germinome de la glande pinale. A. Apposition (bleu de toluidine 40). B. Smears x 40. C. Coupe conglation x 40. D. Aspect histologique aprs inclusion en paraffine et coloration par lhmatine-osine-safran (HES 40).

les oligodendrogliomes de bas grade (CTI), soit dpais bourgeons vasculaires comme dans les glioblastomes. Cependant, lhyperplasie endothliale ne peut tre value prcisment sur les smears car lpaisseur des prlvements peut fausser linterprtation. En revanche, un pendymome se caractrise par des

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nappes de cellules allonges parfois plasmocytodes qui se branchent sur les vaisseaux. Les smears montrent galement assez bien linfiltration du parenchyme crbral par des cellules tumorales isoles. Une coupe au cryostat pourra galement tre ralise si la cytologie nest pas suffisamment informative, par exemple pour le diagnostic de mtastases o larchitecture sera mieux analyse. Elle sera si possible vite notamment sil sagit de biopsies strotaxiques, en raison des artefacts de conglation engendrs pouvant gner ensuite linterprtation dfinitive aprs inclusion en paraffine. Elle est en gnral inutile dans les gliomes.

Examen histologique dune pice opratoire


Le diagnostic dfinitif des tumeurs crbrales seffectue sur des prlvements fixs (en gnral au formol zinc), inclus en paraffine et colors lhmatine-osine avec un examen en microscopie optique. Idalement, les coupes histologiques sont examines conjointement avec les smears raliss partir des prlvements frais (Tableau 1). La rception des prlvements ltat frais permet galement la conglation dun fragment tumoral en vue de la constitution dune tumorothque. Le but de lexamen anatomopathologique est didentifier le processus tumoral (classification histologique) et de fournir des lments pronostiques (grading) en se rfrant la classification internationalement reconnue : OMS 2000. [3] Dans le domaine des
Tableau 1. Conditionnement des prlvements en neuropathologie tumorale.
Prlvement tumoral frais Sans examen extemporan Smears Prlvements congels (conditionnement pour tumorothque) Fixation formol (zinc) Inclusion en paraffine HE IHC colorations spciales ME si inhabituel Avec examen extemporan Smears/appositions/coupes

tumeurs gliales, la classification de lhpital Sainte-Anne pourra tre donne en option. La coloration standard est lhmatineosine (HE) ou lhmatine-osine-safran (HES). Elle doit tre de bonne qualit, de mme que les coupes. Dautres colorations dites spciales pourront dans certains cas tre utilises en complment. Par exemple, la rticuline souligne une trame riche dans les mdulloblastomes desmoplasiques. Elle est monocellulaire dans les hmangiopricytomes. Elle est galement abondante et parfois monocellulaire dans les xanthoastrocytomes pliomorphes. Un PAS (periodic-acid-Schiff) ou un bleu alcian peuvent tre raliss pour visualiser respectivement une accumulation de glycogne comme dans les mningiomes cellules claires ou de mucines dans les pendymomes myxopapillaires. De plus en plus souvent des techniques immunohistochimiques sont effectues en complment dans le but de mettre en vidence des antignes ayant un intrt diagnostique ou pronostique. Plusieurs anticorps sont couramment utiliss vise diagnostique en neuropathologie (Tableau 2). La protine gliofibrillaire acide (GFAP) est prsente dans les astrocytomes et les pendymomes essentiellement. Lantigne pithlial de membrane (EMA) est exprim par les mningiomes et les pendymomes. Les marqueurs neuronaux : synaptophysine, neurofilament, chromogranine sont exprims dans les tumeurs neuronales et glioneuronales. Enfin dautres marqueurs : pithliaux (pankratine et sous-types de cytokratines), mlaniques (HMB45, mlan A) ou lymphodes seront raliss pour le diagnostic diffrentiel avec une mtastase par un carcinome, un mlanome ou un lymphome. Certains marqueurs pourront tre utiliss vise pronostique, notamment une valuation de la fraction de prolifration avec lanticorps anti-MIB1. Dautres marqueurs tels que les anticorps anti-P53 ou EGFR pourront tre utiliss des fins de recherche, leur valeur pronostique restant ce jour controverse (Tableau 2). La microscopie lectronique est plus rarement utilise lheure actuelle, essentiellement aprs chec des autres techniques. Elle ncessite une fixation particulire lors de la rception des prlvements. Cette fixation est plus ou moins systmatique pour les tumeurs de lenfant, domaine o la microscopie lectronique peut parfois seule fournir un diagnostic de certitude dans le cas de tumeurs de morphologie inhabituelle ou peu diffrencies. [4] Chez ladulte, elle est fonction des suspicions

Tableau 2. Principaux anticorps utiliss en neuropathologie tumorale.


Tumeurs primitives AC vise diagnostique (anti-) GFAP : protine gliofibrillaire NF : neurofilaments Synaptophysine : vsicules synaptiques Chromogranine : vsicules cur dense EMA : antigne pithlial de membrane Vimentine : filament intermdiaire ubiquitaire PS 100 : protine S100 CD45 : antigne leucocytaire commun L26, CD20 : marqueur B CD30, CD3 : marqueur T AC vise pronostique (anti-) MIB 1, anti-Ki67 : marqueur de prolifration P53 : gne suppresseur, accumulation de la protine si mutation EGFR : epidermal growth factor receptor : gne amplifi dans les GBM Tumeurs secondaires EMA Kratine Tumeurs positives Gliomes (astrocytaires), pendymomes T. glioneuronales (gangliogliome) T. glioneuronales (neurocytome) T. glioneuronales (paragangliomes) pendymomes, mdulloblastomes, mningiomes, ATTR gliomes, mningiomes gliomes, mningiomes, schwannomes lymphomes lymphomes B lymphomes T

] ] ]

tumeurs pithliales

PS100 HMB45 ] Cytokratines 7; 20; 5,6 TTF1

mlanomes site dorigine de la tumeur primitive

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Tableau 3. Standards, options et recommandations pour le diagnostic histologique.


Standards Techniques : obtention dun fragment reprsentatif de la lsion smears (talements) fixation et inclusion en paraffine Classification et grading histopronostique (OMS 2000) Options Techniques : IHC ( vise diagnostique ou pronostique) Classification et grading selon dautres classifications (ex : DaumasDuport et al. 2000) Recommandations Techniques : conditionnement pour ME, cytogntique, conglation Corrlations anatomocliniques avant tout traitement Relecture des lames par un comit dexperts pour les cas difficiles
ME : microscopie lectronique.

diagnostiques. Elle peut notamment permettre le diagnostic de mningiome anaplasique versus sarcome ou gliome malin devant une tumeur maligne prsentant en ultrastructure des engrnements membranaires, une membrane basale, des bauches de jonction. Elle peut galement permettre de diffrencier un pendymome anaplasique dun gliome malin en rvlant la prsence de cils ou de microvilli au ple apical des cellules. Elle nest en revanche daucune utilit pour le typage des gliomes. Lensemble des procdures anatomopathologiques ncessaires au diagnostic a t rassembl dans des SOR (standards, options et recommandations) [5] rsums dans le Tableau 3. La classification de lOMS reconnat diffrents types de tumeurs primitives du SNC (Tableau 4). Nous dtaillerons plus particulirement les tumeurs neuropithliales et surtout les gliomes en raison de leur frquence et des enjeux thrapeutiques. Nous aborderons la classification internationalement reconnue qui est celle de lOMS 2000 ainsi que la classification
Tableau 4. Classication de lOMS des tumeurs du systme nerveux central.
Tumeurs neuropithliales : Astrocytaires - astrocytome diffus (fibrillaire, protoplasmique, gmistocytique) - astrocytome anaplasique - glioblastome - astrocytome pilocytique Oligodendrocytaires - oligodendrogliome - oligodendrogliome anaplasique Gliomes mixtes - oligoastrocytome - oligoastrocytome anaplasique Tumeurs pendymaires Tumeurs des plexus chorodes Tumeurs neuronales et glioneuronales - DNT - gangliogliome - neurocytome - parangangliome Tumeurs neuroblastiques - esthsioneuroblastome Tumeurs primitives de la glande pinale - pinocytome - pinaloblastome - tumeur de diffrenciation intermdiaire

de lhpital Sainte-Anne aprs un bref historique. La classification de lOMS a toujours intimement ml type histologique et grading. Elle est issue de deux grands concepts contradictoires, la thorie des restes embryonnaires de Bailey et Cushing (1926) [6] selon laquelle les tumeurs driveraient de cellules embryonnaires susceptibles de se diffrencier, et lhypothse de Kernohan (1949) [7] postulant que les gliomes se dvelopperaient partir de cellules adultes susceptibles de se ddiffrencier. Dans la premire classification de lOMS (1979), le glioblastome appartenait au groupe des tumeurs mal diffrencies et embryonnaires. En 1993, le glioblastome a intgr le groupe des astrocytomes. Les tumeurs neuropithliales sont les tumeurs primitives du SNC les plus frquentes. Elles comportent les gliomes, les tumeurs pendymoplexuelles, les tumeurs glioneuronales, les tumeurs embryonnaires et les tumeurs primitives de la pinale. On distingue les formes communes de gliomes en fonction de leur type cellulaire : les astrocytomes, les oligodendrogliomes et les gliomes mixtes ou oligoastrocytomes. On oppose les gliomes infiltrants aux gliomes circonscrits, majoritairement reprsents par lastrocytome pilocytique. Parmi les gliomes infiltrants, on oppose les gliomes de bas grade aux gliomes de haut grade. Les gliomes infiltrants de bas grade ont tendance voluer vers un haut grade au cours du temps. La classification de lOMS distingue parmi les gliomes astrocytaires les grades I, II, III et IV. Le grade I correspond lastrocytome pilocytique, gliome se dveloppant essentiellement chez lenfant, sigeant prfrentiellement au niveau du cervelet, bien limit et bnin (en labsence de transformation anaplasique qui demeure exceptionnelle) dont le traitement repose sur lexrse chirurgicale exclusive le plus souvent. Cette catgorie tumorale est exclue du groupe des astrocytomes infiltrants diffus qui sont uniquement de grade II, III ou IV (Tableau 5). Les astrocytomes pilocytiques sont des tumeurs bien limites en imagerie, qui prennent le contraste de faon intense et comportent frquemment une composante kystique (Fig. 4A). Il existe diffrents sous-types histologiques. La forme classique ou biphasique associe une

Tumeurs embryonnaires - mdulloblastome - PNET supratentorielle - tumeur rhabdode et tratode atypique Tumeurs des mninges : Mningiomes Hmangiopricytome Tumeur fibreuse solitaire Tumeurs mlaniques Tumeurs des gaines des nerfs priphriques : - schwannomes Lymphomes primitifs Tumeurs germinales : - sminome - carcinome embryonnaire, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome - tratome Tumeurs de la rgion sellaire : - adnome hypophysaire - tumeurs cellules granuleuses - craniopharyngiome Mtastases

DNT : tumeur pithliale dysembryoplasique ; PNET : tumeur primitive neuropithliale. Neurologie

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Tableau 5. Astrocytomes diffus : classication de lOMS, version 2000.


Diffrenciation Astrocytomes diffus Grade II - fibrillaires - gmistocytiques - protoplasmiques (rares) Astrocytomes anaplasiques Grade III Glioblastomes Grade IV anaplasie focale ou disperse faible augmente diffusment ou focalement leve prsentes prsente absente absente haut degr de diffrenciation Densit cellulaire modre Atypies nuclaires occasionnelles Activit mitotique absente ou 1 mitose Ncrose absente Prolifration vasculaire absente

marques

marque

prsente

prsente

Figure 4. Astrocytome pilocytique. A. IRM (squence T1 avec injection de gadolinium) : tumeur de lhmisphre crbelleux droit kystique avec nodule mural prenant le contraste. B. Smear (x 25) : prsence de cellules fusiformes aux longs prolongements. C. Histologie (HES x 25) : astrocytome pilocytique dans sa forme biphasique : prsence de zones brillaires riches en bres de Rosenthal alternant avec des zones plus lches constitues de cellules oligodendrocytes-like (*). D. IHC anti-GFAP (gliobrillaire acide) (x 25) : forte expression par les cellules tumorales dans les zones brillaires.

composante cellulaire fusiforme longs prolongements cytoplasmiques dits pilodes riche en fibres de Rosenthal et une composante microkystique o les cellules apparaissent plus rondes (Fig. 4B et C). La premire composante exprime fortement la GFAP au contraire de la seconde (Fig. 4D). De rares mitoses, doccasionnelles atypies cytonuclaires, une prolifration vasculaire ne sont pas synonymes de malignit. Dautres variantes morphologiques existent, en particulier si une des

deux composantes est absente : forme pseudo-oligodendrogliale constitue exclusivement de cellules rondes cytoplasme clair mimant des oligodendrocytes ; forme fibrillaire si composante fusiforme exclusive. Une autre forme a t rcemment dcrite : la forme pilomyxode. [8] Elle consiste en une tumeur faite de cellules fusiformes dans un fond lche fibrillaire et myxode dpourvu de fibres de Rosenthal. Elle sobserve essentiellement au niveau du chiasma et comporte une valeur pronostique
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Figure 5. Glioblastome. A. Smear (x 40) : tumeur richement cellulaire faite de cellules polymorphes atypiques. Prolifration endothliocapillaire. B. Histologie (HES 10) : tumeur comportant de nombreuses zones de ncrose serpigineuse (*). C. Histologie (HES 40) : foyer de ncrose tumorale (*) avec disposition palissadique des lments cellulaires autour, prolifration cellulaire anaplasique et vaisseaux glomruls. D. IHC anti-GFAP (x 10) : marquage de nombreuses cellules tumorales. E. IHC anti-Ki67 (AC anti-MIB1 x 25) : nombreux noyaux marqus indiquant un fort indice de prolifration. F. IHC anti-EGFR ( 25) : positivit membranaire diffuse.

pjorative. En effet, une exrse complte dans cette topographie est impossible or il sagit du facteur pronostique majeur pour ces tumeurs. [9] Lastrocytome de grade II ou astrocytome diffus est dfini par une cellularit augmente par rapport la substance blanche normale et lexistence datypies cytonuclaires. La prsence dune mitose est tolre. Lapparition de mitoses en plus grand nombre dfinit le grade III alors que la prsence de ncrose et/ou de prolifration endothliocapillaire fait porter le diagnostic de glioblastome (GBM ou grade IV) (Fig. 5). En ce qui concerne les oligodendrogliomes, la classification de lOMS distingue le grade II et le grade III ou oligodendrogliome anaplasique (Tableau 6) (Fig. 6 A D). Les oligodendrogliomes sont composs de cellules tumorales arrondies noyau rgulier, cytoplasme clarifi avec un aspect caractristique dit en nid dabeilles . Ils comportent gnralement des zones microkystiques, des calcifications et leur vascularisation est reprsente par un rseau dense de capillaires fins et branchs. Des atypies cytonuclaires marques et
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doccasionnelles mitoses restent compatibles avec un grade II. En revanche, une activit mitotique significative , une prolifration endothliocapillaire marque ainsi quune ncrose notable indiquent une progression vers un grade III. [3] Les principaux diagnostics diffrentiels des oligodendrogliomes sont proposs dans le Tableau 7. La classification de lOMS individualise galement le groupe des gliomes mixtes ou oligoastrocytomes dont la dfinition est imprcise (Fig. 6E et F). Ils sont grads en II ou III en fonction des critres habituels : densit cellulaire, atypies nuclaires, activit mitotique, ncrose, prolifration vasculaire (Tableau 6). Cependant, des publications rcentes font tat du manque de reproductibilit de la classification histologique et du grading des gliomes de lOMS. [10-13] Mittler et al. [10] ont montr partir de prlvements biopsiques (strotaxie) quil existait 43 %, 64 % et 38 % de discordance pour respectivement le diagnostic dastrocytome de grade II, de grade III et de grade IV (GBM). Au-del de la spcialisation ou non du pathologiste, plusieurs raisons sont voques : lintrication du parenchyme

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Tableau 6. Oligodendrogliomes et gliomes mixtes : classication de lOMS, version 2000.


Diffrenciation Oligodendrogliomes Grade II Oligoastrocytomes Grade II Oligodendrogliomes anaplasiques Grade III Oligoastrocytomes anaplasiques Grade III ? ventuellement forte ventuellement prsentes ventuellement forte possible possible anaplasie focale ou diffuse ventuellement augmente ventuellement marques ventuellement forte possible possible bien diffrenci faible ou modre ? absente ou faible absente absente bien diffrenci modre possiblement marques absente ou occasionnelle absente ou peu consquente non prominente Densit cellulaire Atypies nuclaires Activit mitotique Ncrose Prolifration vasculaire

Figure 6. Oligodendrogliome et oligoastrocytome (OMS). A. Aspect histologique dun oligodendrogliome de grade II (HES x 40) : cellules noyau arrondi cytoplasme clair, vascularisation par de ns capillaires. B. IHC anti-Ki67 (AC anti-MIB1 x 25) : indice de prolifration modr dun oligodendrogliome de grade II. C. Aspect histologique dun oligodendrogliome anaplasique (HES x 25) : forte densit cellulaire, franches atypies, vaisseaux glomruls. D. IHC anti-GFAP (x 25) dans un oligodendrogliome anaplasique : rares astrocytes privasculaires inclus marqus. E. Aspect histologique dun oligoastrocytome (HES x 25). F. IHC anti-GFAP dans un oligoastrocytome : alternance de cellules GFAP positives (astrocytes) et ngatives (oligodendrocytes).

crbral normal, la longue liste des paramtres histologiques apprcier et leur caractre contradictoire, la subjectivit de certains critres non dfinis quantitativement, par exemple la

densit cellulaire ou une franche anaplasie, une activit mitotique leve . Une autre difficult rside dans lidentification dune composante oligodendrocytaire dans un gliome.
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Tableau 7. Diagnostics diffrentiels des oligodendrogliomes.


Astrocytome infiltrant Astrocytome pilocytique pendymome cellules claires et cellulaire Neurocytome DNET Mningiome cellules claires

lheure actuelle, il nexiste pas de marqueur immunohistochimique de loligodendrocyte tumoral utilisable en routine sur des prlvements fixs, et lidentification de ces tumeurs repose sur la morphologie. La classification des gliomes de lhpital Sainte-Anne distingue trois catgories : [14] les oligodendrogliomes ou oligoastrocytomes de grade A ou de grade B et les glioblastomes. Plus rcemment, une autre catgorie a t identifie : les tumeurs glioneuronales malignes (TGNM). Grce ltude de biopsies strotaxiques en corrlation avec limagerie, Daumas-Duport et al. ont tout dabord dfini la structure spatiale des gliomes, [15] schmatise sur la Figure 7. Deux composantes peuvent tre observes dans les gliomes : le tissu tumoral solide : celui-ci nest form que de cellules tumorales avec microangiogense se traduisant limagerie par une prise de contraste ; les cellules tumorales isoles : au sein de cette composante, le parenchyme est morphologiquement et fonctionnellement intact et il nexiste pas de vaisseaux noforms. Il ny a pas de prise de contraste mais du fait de ldme frquemment associ, on observe une hypodensit au scanner et lIRM un hyposignal en T1 et un hypersignal en T2 ; les astrocytomes pilocytiques sont composs uniquement de tissu tumoral. Les glioblastomes comportent du tissu tumoral et des cellules tumorales isoles. Les oligodendrogliomes et oligoastrocytomes peuvent galement prsenter une structure mixte mais sont le plus souvent, au dbut de leur volution, composs de cellules tumorales isoles. Grce ces donnes, en 1997 Daumas-Duport et al. [16, 17] proposent de nouveaux lments pour la classification histologique des gliomes ainsi quun nouveau grading pour les oligodendrogliomes. Une nouvelle catgorie doligodendrogliomes reprsente par des cellules tumorales isoles qui infiltrent la substance blanche et le cortex a t dfinie. On y observe lintrication des oligodendrocytes tumoraux avec les astrocytes normaux ou ractionnels de la substance blanche do une confusion possible avec lastrocytome fibrillaire (de grade II) ou avec un astrocytome anaplasique (grade III) en prsence dune activit mitotique significative. Les caractristiques nuclaires des cellules tumorales oligodendrocytaires sont trs importantes pour leur identification :

les oligodendrocytes tumoraux comportent des noyaux arrondis avec une membrane nuclaire nette et des amas chromatiniens confrant un aspect en bouton . Les oligodendrogliomes pourraient tre galement constitus dune composante tumorale solide associe une composante cellules tumorales isoles avec des aspects de satellitose prineuronale. Ils sont dans ce cas galement classs en oligodendrogliomes dans la classification de lOMS. La microangiogense est un vnement-cl dans lvolution vers la malignit de ces tumeurs. Elle est absente dans la composante cellules tumorales isoles et prsente dans la composante de tissu tumoral solide. De plus, elle est dterminante pour le grading. En effet, le grading des oligodendrogliomes de lhpital Sainte-Anne repose sur deux critres, lhyperplasie des cellules endothliales et la prise de contraste en imagerie. On distingue deux grades de malignit : le grade A caractris par labsence dhyperplasie endothliale et de prise de contraste (survie mdiane de 11 ans) et le grade B qui comporte une hyperplasie endothliale et/ou une prise de contraste (survie mdiane de 3,5 ans). [17] La forme purement infiltrante des oligodendrogliomes correspond au grade A, tandis que les oligodendrogliomes de structure mixte sont gnralement de grade B (Fig. 8). Limagerie de ces deux formes est diffrente. Les formes purement infiltrantes ne prennent pas le contraste et ces tumeurs se caractrisent dans les trois quarts des cas par un hypersignal en T2 en imagerie par rsonance magntique (IRM) limites nettes englobant le cortex et la substance blanche sous-jacente. Les oligodendrogliomes de grade B prsentent un aspect htrogne avec dans la composante tumorale solide une prise de contraste dintensit variable mais volontiers multinodulaire. La microangiogense apprcie en histologie consiste en la mise en vidence dune hyperplasie endothliale dfinie par au moins la prsence dans un champ du microscope (objectif 10) de vaisseaux dont les cellules endothliales possdent des noyaux qui se touchent. Il est important de souligner que la classification de lhpital Sainte-Anne, qui tient compte des donnes de limagerie, a lavantage de pallier les problmes lis la reprsentativit des prlvements, notamment sil sagit de prlvements biopsiques. Daumas-Duport et al. ont galement montr que le grading des oligodendrogliomes pouvait sappliquer aux oligoastrocytomes. [14] La troisime catgorie tumorale reconnue par la classification de Sainte-Anne est celle des glioblastomes (GBM). Leur dfinition est restrictive et sapplique aux gliomes de haut grade dpourvus de diffrenciation oligodendrogliale patente. Les cellules tumorales qui les constituent apparaissent plus ou moins bien diffrencies et expriment la GFAP avec une intensit variable. Leur aspect en imagerie et leur prsentation
Figure 7. Structure spatiale des gliomes, corrlation avec limagerie et correspondance avec les principales catgories de gliomes (daprs Daumas-Duport et al.).

Structure spatiale

Tissu tumoral (TT)

Tissu tumoral (TT) et cellules tumorales isoles

Cellules tumorales isoles

Aspect l'IRM

Prise de gadolinium

Prise de gadolinium (TT uniquement )

Pas de prise de gadolinium hypo-intense en T1 hypo-intense en T2 Oligodendrogliome et oligoastrocytome

Principaux types tumoraux

Astrocytome pilocytique

Glioblastome Oligodendrogliome et oligoastrocytome

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Figure 8. Oligodendrogliome selon lHpital Sainte-Anne. A. Smears (x 40) : nappes de cellules rondes membrane nuclaire nette et amas chromatiniens : aspect en bouton . B. Oligodendrogliome de grade A : histologie (HES x 25) : composante cellules tumorales isoles. C. Oligodendrogliome de grade B (HES x 40) : hyperplasie endothliale et composante tumorale solide. D. Inltration par cellules isoles du cortex crbral avec aspect de satellitose prineuronale (HES x 40). E. Composante cellules isoles : IHC anti-GFAP (x 25) : positivit diffuse rsiduelle de la trame de fond prtant confusion avec un astrocytome brillaire. F. IHC anti-Ki67 (anti-MIB1x 25) : faible indice de prolifration dun oligodendrogliome de grade A.

clinique sont vocateurs : prise de contraste en anneau, ncrose centrale et dme en doigt de gant en priphrie. [14]

Diagnostic et grading des pendymomes


Les pendymomes appartiennent la catgorie des tumeurs neuropithliales et sont constitus de cellules pendymaires. Ce sont les tumeurs les plus frquentes chez lenfant aprs lastrocytome pilocytique et le mdulloblastome. Elles sont localises en infratentoriel (fosse crbrale postrieure), en supratentoriel ou dans la moelle. Elles sigent en gnral dans les ventricules, mais des localisations extraventriculaires sont galement possibles en particulier pour la topographie supratentorielle. Les pendymomes mdullaires sont en rgle gnrale bnins. En revanche, les pendymomes intracrniens ont un pronostic variable en fonction de lhistologie, de la topographie, de la qualit de lexrse chirurgicale. [18-21] Les pendymomes sont

des tumeurs bien limites du parenchyme adjacent contrairement aux gliomes infiltrants. Leur diagnostic repose sur la mise en vidence de pseudorosettes privasculaires et de rosettes pendymaires vraies, facilement identifiables dans les formes de bas grade, plus rares dans les formes de haut grade moins diffrencies (Fig. 9 et 10A et B). Il existe diffrents sous-types morphologiques dont les principaux diagnostics diffrentiels sont rapports dans le Tableau 8. Lpendymome cellulaire correspond une prolifration compacte avec peu de pseudorosettes privasculaires et pas de vraies rosettes pendymaires. Lpendymome papillaire se caractrise par la prsence de vraies papilles : axes vasculaires recouverts dune assise de cellules pendymaires. Lpendymome cellules claires est form de cellules cytoplasme clarifi et sobserve prfrentiellement chez ladulte jeune et en topographie supratentorielle (Fig. 10C). En revanche, lpendymome tanicytique est le plus souvent de localisation mdullaire
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Figure 9. pendymome. A. Smear (x 25) : branchement caractristique des cellules tumorales sur les vaisseaux. B. HES x 25 : formation de tubes pendymaires (*) dans une forme bien diffrencie. C. HES x 10 : pseudorosettes privasculaires. D. HES x 10 : franche limitation de la tumeur du parenchyme crbral adjacent. E. IHC anti-EMA (x 25) : positivit en boule et au ple apical des cellules formant les tubes pendymaires. F. IHC anti-GFAP (x 25) : positivit des cellules tumorales privasculaires.

et comporte des cellules fusiformes bipolaires aux longs prolongements (Fig. 10D). Enfin, lpendymome myxopapillaire lectivement localis au niveau du cne mdullaire est une tumeur faite de cellules fusiformes agences autour des vaisseaux. Entre les cellules tumorales et les vaisseaux il existe une accumulation de matriel mucode mis en vidence par la coloration par le bleu alcian (Fig. 10E). Le subpendymome est une tumeur bnigne dvolution lente et de dcouverte volontiers autopsique sigeant dans la paroi du quatrime ventricule ou des ventricules latraux. Il est constitu de cellules dont les noyaux se regroupent au sein dune matrice fibrillaire (Fig. 10F). Il peut exister des remaniements microkystiques ou hmorragiques. Limmunohistochimie montre gnralement dans les pendymomes une positivit focale, volontiers apicale (ou paragolgienne) et punctiforme avec lEMA au niveau des cellules formant les tubes pendymaires prsents dans les formes bien
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diffrencies (Fig. 9E) et une positivit de la GFAP renforce autour des vaisseaux au sein des pseudorosettes (Fig. 9F). La classification de lOMS oppose les pendymomes de bas grade (II) ceux de haut grade (III ou anaplasique). Les formes de haut grade se caractrisent par la prsence dune activit mitotique ou de prolifration significative , dun pliomorphisme nuclaire, dune haute densit cellulaire, de ncrose, de vaisseaux prolifrants et dune perte de la diffrenciation (Fig. 10A et B). La valeur pronostique du grading de lOMS est conteste, tantt significative, [22] tantt non significative. [23] Nous avons montr dans une tude rtrospective portant sur 37 pendymomes de lenfant que la qualit dexrse, la topographie en distinguant au sein des localisations infratentorielles, les formes mdianes et latrales, la perte de diffrenciation en histologie et la combinaison des paramtres suivants : ncrose, prolifration endothliale et plus de 5 mitoses pour 10 champs fort grossissement taient des facteurs pronostiques pour la

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Figure 10. pendymome et subpendymome. A, B. pendymome anaplasique (HES x10 et 25) : tumeur de forte densit cellulaire avec de nombreuses mitoses. C. HES x 25 : pendymome cellules claires. D. HES x 25 : pendymome tanicytique mdullaire : cellules fusiformes allonges. E. HES x 25 : pendymome myxopapillaire. F. HES x 10 : subpendymome : groupements nuclaires caractristiques. Tableau 8. Sous-types histologiques des pendymomes et diagnostics diffrentiels.
Sous-types histologiques pendymome cellulaire pendymome papillaire Diagnostics diffrentiels Paragangliome Oligodendrogliome Tumeur des plexus chorodes Mningiome papillaire Mtastase dun adnocarcinome papillaire Tumeur du sac endolymphatique Neurocytome Oligodendrogliome Mtastase dun adnocarcinome cellules claires (rein) Hmangioblastome Astrocytome pilocytique

pendymome cellules claires

pendymome tanicytique

survie sans rcidive et la survie globale en analyse univarie. En analyse multivarie, seule la qualit dexrse et la perte de diffrenciation taient des facteurs pronostiques indpendants pour la survie globale. [24]

Les tumeurs des plexus chorodes sont rares chez ladulte, plus frquemment observes chez lenfant. Elles comprennent les papillomes, tumeurs bnignes (grade I) faites de structures papillaires revtues dune assise de cellules rgulires (Fig. 11A
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Figure 11. Tumeurs des plexus chorodes. A. Smear dun papillome des plexus chorodes (x 25) : prsence de papilles caractristiques. B. Aspect histologique dun papillome des plexus (HES x 40) : formation de papilles faites dune seule assise de cellules rgulires. C. IHC antitransthyrtine (x 40) : positivit diffuse dans un papillome. D, E. Aspect histologique dun carcinome des plexus chorodes (HES x 25) : tumeur de forte densit cellulaire, atypies et mitoses, aspect clair des cytoplasmes focalement. F. IHC anticytokratine (x 25) : positivit marque des cellules tumorales dun carcinome des plexus.

et B), les carcinomes, tumeurs malignes (grade III) faites de massifs de cellules prsentant de franches atypies et une activit mitotique leve (Fig. 11D et E). Entre ces deux entits, on observe des papillomes atypiques avec des bauches de pluristratification, des atypies cytonuclaires et quelques mitoses, de pronostic probablement intermdiaire. Les papillomes expriment les marqueurs pithliaux (EMA, kratine), la PS100 et la transthyrtine ou pralbumine. Ces deux derniers marqueurs sont gnralement absents dans les carcinomes qui peuvent exprimer en revanche la kratine (Fig. 11F). Les tumeurs neuronales et glioneuronales comprennent les gangliogliomes, les tumeurs neuropithliales dysembryoplasiques (DNT) et les neurocytomes. Les gangliogliomes sont constitus dune composante tumorale neuronale correspondant des cellules daspect ganglionnaire positives pour la synaptophysine et le neurofilament, et dune composante gliale astrocytaire ou oligodendrocytaire (Fig. 12A-C). Ce sont des tumeurs de bas grade mais une transformation anaplasique aux dpens de la composante gliale est possible. Les tumeurs neuropithliales dysembryoplasiques se caractrisent par un contexte dpilepsie partielle rvle dans lenfance classiquement avant lge de 20 ans. [25, 26] Il sagit de tumeurs
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de localisation corticale surtout temporale volontiers multinodulaires daspect triangulaire en imagerie sans effet de masse ni dme mais avec parfois une dformation du crne en regard. La prsence de septa en IRM (squence T1) au sein de la tumeur est vocatrice du diagnostic. [27] En histologie, dans les formes classiques, on observe la composante glioneuronale spcifique reprsente par les prolongements axonaux entours doligodendrocytes baignant dans des nappes de substance lche (Fig. 12D). Entre ces colonnes on visualise les corps neuronaux qui semblent flotter (Fig. 12E). Ce sont des lsions bnignes dont le diagnostic diffrentiel principal est reprsent par les oligodendrogliomes. Les neurocytomes sont des tumeurs intraventriculaires de ladulte jeune (troisime ventricule et ventricule latral), constitues de cellules rondes rgulires prsentant une diffrenciation neuronale avec expression de la synaptophysine mais pas de la chromogranine ni du neurofilament (Fig. 13). Elles sont gnralement bnignes. Cependant, certains critres seraient des facteurs pjoratifs incitant une surveillance dans lventualit dune rcidive : un indice de prolifration > 2 %, une prolifration vasculaire et une infiltration du parenchyme crbral priventriculaire. [28, 29]

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Figure 12. Gangliogliome et DNET. A. Aspect histologique dun gangliogliome (HES x 25). B. IHC antisynaptophysine (x 40) : expression dans les territoires riches en neurones. C. Rticuline (x 40) : accentuation de la trame rticulinique autour des zones diffrenciation neuronale. D. Composante glioneuronale spcique dune DNET (HES x 40).

Figure 13. Neurocytome. A, B. Histologie standard : tumeur calcie (A : HES x 10) faite de cellules rondes rgulires (B: HES 40). C. IHC antisynaptophysine x 25 : positivit caractristique des cellules tumorales. D. Microscopie lectronique : vsicules synaptiques (*).

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Figure 14. Mdulloblastome. A. Smear (x 25) : nappes de cellules rondes atypiques haut rapport nuclocytoplasmique. B. Histologie (HES 25) : forte densit cellulaire. C, D, E. Mdulloblastome desmoplasique (C : prsence dlots ples alternant avec des zones plus denses [HES x 10] ; D : rticuline x 10 : accentuation de la trame autour des lots ples ; E : aspect de diffrenciation neuronale dans les lots ples [HES x 40]). F. IHC antisynaptophysine : positivit dans les zones de diffrenciation neuronale.

Lesthsioneuroblastome se localise de faon caractristique au niveau de la lame crible puis stend vers les cavits sinusiennes, loropharynx, la base du crne, le lobe frontal. Il peut dissminer par le LCR, donner des mtastases ganglionnaires, pulmonaires et osseuses. En histologie, on observe des nappes de cellules rondes haut rapport nuclocytoplasmique focalement agences en rosettes de type Homer-Wright. Il existe une positivit pour les marqueurs suivants : NSE (neuron specific enolase), chromogranine, synaptophysine, neurofilament et une ngativit en gnral pour les marqueurs pithliaux permettant le diagnostic diffrentiel avec les carcinomes neuroendocrines. Les tumeurs embryonnaires comportent les mdulloblastomes, les tumeurs rhabdodes et tratodes atypiques et les PNET (primitive neurectodermic tumor) supratentorielles. Les mdulloblastomes sont des tumeurs de la fosse postrieure de lenfant ayant des capacits de diffrenciation divergente dans le sens neuronal, astrocytaire, pendymaire, musculaire ou mlanocytaire. [30] Ils sont constitus de nappes de cellules haut rapport
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nuclocytoplasmique, noyaux anguleux, hyperchromatiques (Fig. 14A et B) parfois agencs en rosettes neuroblastiques de type Homer-Wright. Il existe frquemment une forte activit mitotique et de la ncrose. En immunohistochimie, on note une expression variable avec les anticorps suivants : nestine (filament intermdiaire exprim par les cellules prognitrices neuropithliales), vimentine, la NSE, synaptophysine ou GFAP. Parmi les sous-types de mdulloblastome, on distingue les mdulloblastomes desmoplasiques (Fig. 14 C-F). Ils comportent en morphologie standard un aspect nodulaire avec la prsence dlots ples peu cellulaires et constitus de cellules rgulires, pauvres en rticuline et riches en synaptophysine. En dehors de ces nodules, les cellules apparaissent plus atypiques noyaux hyperchromatiques et forte activit mitotique. ce niveau, le rseau rticulinique est dense et la fraction de prolifration trs leve. Une forme de bon pronostic est reprsente par le mdulloblastome nodularit excessive de dfinition essentiellement neuroradiologique [30] alors que le

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Figure 15. Tumeur rhabdode et tratode atypique. A. Smear (x 100) : cellules noyau clair excentr fortement nuclol et comportant une inclusion osinophile intracytoplasmique. B, C, D. Histologie (B : territoire de diffrenciation rhabdode [HES x 25] ; C : territoire de PNET [HES x 25] ; D : composante msenchymateuse [HES x 25]).

mdulloblastome anaplasique caractris par la prsence datypies cytonuclaires trs marques est une entit rare de mauvais pronostic. [30] Les tumeurs rhabdodes et tratodes atypiques sont des tumeurs malignes au pronostic sombre qui sigent au niveau de la fosse postrieure de lenfant : cervelet et angle pontocrbelleux. Elles dissminent volontiers au niveau du LCR. [31] Elles sont caractrises par des foyers de cellules rhabdodes (Fig. 15A et B), des territoires de cellules daspect indiffrenci voquant une PNET (Fig. 15C), des zones de diffrenciation pithliale ou msenchymateuse (Fig. 15D). En immunohistochimie, les cellules rhabdodes expriment lEMA de faon membranaire (Fig. 16A), la vimentine en boule (Fig. 16B) et la-smoothactine (Fig. 16C). Les zones indiffrencies expriment de faon variable la vimentine, le neurofilament, la GFAP tandis que les zones de diffrenciation pithliale sont positives pour les marqueurs pithliaux. En microscopie lectronique on met en vidence une accumulation dun matriel filamentaire paranuclaire (Fig. 16D). Elles se caractrisent sur le plan gntique par une altration (mutation ou dltion) du gne INI1 ou hSNF5 localis en 22q11.2. [32, 33] Les tumeurs de la pinale correspondent aux pinalocytomes, pinaloblastomes et aux tumeurs de diffrenciation intermdiaire. [34] Dans la rgion pinale, on peut galement rencontrer des tumeurs germinales. Les tumeurs germinales du SNC sont plus frquentes chez lenfant et ladolescent et correspondent

3 % des tumeurs crbrales ces ges. [35] Elles sigent prfrentiellement au niveau de la ligne mdiane : rgion pinale et troisime ventricule. Les aspects histologiques sont semblables aux autres sites. Les germinomes sont les tumeurs les plus frquentes. Ils sont composs de cellules rondes noyau vsiculeux, bien nuclol et cytoplasme clair (riche en glycogne) abondant. Il sy associe frquemment un infiltrat lymphocytaire et parfois des cellules gantes de type syncytiotrophoblastique isoles (bHCG positives). Les deux composants sont bien visibles sur les appositions et les smears. Les cellules tumorales expriment la PLAP (phosphatase alkaline placentaire) de faon variable et le CD10. Les tratomes sont la deuxime tumeur germinale par ordre de frquence. Ils rcapitulent le dveloppement somatique embryonnaire avec la prsence des trois feuillets : ectoderme, endoderme et msoderme. Ils sont matures ou immatures suivant le degr de diffrenciation des tissus qui les constituent. On peut galement observer des tumeurs vitellines positives pour lalpha-ftoprotine (aFP), des carcinomes embryonnaires positifs pour la kratine et un moindre degr la PLAP ou des choriocarcinomes dont les cellules syncytiotrophoblastiques expriment la b HCG. Les germinomes purs sont de bon pronostic en raison de leur radiosensibilit. Les tratomes matures sont galement de bon pronostic si lexrse chirurgicale est complte. En dehors des tumeurs neuropithliales, les tumeurs primitives les plus frquentes du SNC sont les mningiomes. Ce sont
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Figure 16. Tumeur rhabdode et tratode atypique. A. IHC anti-EMA (x 25). B. IHC anti-vimentine (x 40) : positivit en boule cytoplasmique. C. IHC anti-a smooth actine (x 25). D. ME : inclusion lamentaire paranuclaire (*).

des tumeurs de croissance lente dveloppes partir des cellules arachnodiennes. Il existe diffrents sous-types histologiques : mningothlial correspondant des nappes de cellules prsentant un aspect syncytial, transitionnel avec la prsence de nombreux enroulements ou tourbillons particulirement bien visibles sur les appositions (Fig. 17A), fibroblastique caractris par des faisceaux de cellules fusiformes. LOMS dfinit trois grades histologiques : le grade I dvolution bnigne, le grade II ou atypique dont lvolution sera maille de rcidives et le grade III ou anaplasique dvolution maligne. Le grade II se dfinit par laugmentation de lactivit mitotique (plus de 4 mitoses pour 10 champs fort grossissement) et/ou trois au moins des cinq critres suivant : augmentation de la densit cellulaire, foyers de cellules indiffrencies haut rapport nuclocytoplasmique, nucloles marqus, perte darchitecture et ncrose. Les mningiomes anaplasiques ou grade III se caractrisent par des signes francs de malignit : atypies cytonuclaires et forte activit mitotique. Linvasion du parenchyme crbral nest pas synonyme de malignit mais est corrle une probabilit accrue de rcidive identique celle des mningiomes atypiques. Certains sous-types histologiques ont une valeur pronostique : les mningiomes chordodes ou cellules claires sont des grades II tandis que les mningiomes papillaires et rhabdodes sont des grades III. [36] Parmi les tumeurs mninges mritent galement dtre signals les hmangiopricytomes et les tumeurs fibreuses solitaires. Les hmangiopricytomes sont des sarcomes mnings faits de nappes de cellules ovodes ou fusiformes rgulires ou atypiques, accompagnes de nombreuses mitoses et dune vascularisation particulire en bois de cerf . Ces tumeurs expriment en immunohistochimie la vimentine de faon diffuse et le CD34 de faon focale (Fig. 18A-C). Elles sont en revanche
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ngatives pour lEMA, ce qui les diffrencie des mningiomes. [37] Les tumeurs fibreuses solitaires se caractrisent par la prsence de territoires darchitecture hmangiopricytaire associs des territoires collagniques denses (Fig. 18D et E). Les cellules tumorales expriment le CD34 de faon diffuse (Fig. 18F). Leur volution est le plus souvent bnigne. [38] Les schwannomes sont des tumeurs bnignes constitues de cellules de Schwann. Il sagit de tumeurs frquentes du systme nerveux priphrique, pouvant sobserver au niveau des nerfs crniens ou de lmergence des racines des nerfs au niveau de la moelle. En histologie, il sagit de tumeurs faites de cellules fusiformes agences en faisceau avec disposition palissadique des noyaux (type A dAntoni). Ces zones alternent avec des zones plus lches (type B dAntoni) dans lesquelles on visualise des cellules inflammatoires (lymphocytes et histiocytes spumeux). Les cellules tumorales expriment de faon diffuse la protine S100. Une forme particulire, le schwannome cellulaire se dfinit par un contingent cellulaire de type A dAntoni exclusivement avec une augmentation de la densit cellulaire et quelques mitoses. Il peut rcidiver localement. Les lymphomes primitifs du SNC sont 98 % des lymphomes B grandes cellules CD20 positifs. Ils prsentent un agencement privasculaire avec envahissement des espaces de Virchow-Robin et saccompagnent dun certain degr de gliose (Fig. 19). Les mtastases crbrales sont domines par les localisations secondaires dadnocarcinomes essentiellement bronchiques, mammaires, plus rarement de mlanomes. Les mtastases crbrales sont bien limites du parenchyme crbral avec un centre ncrotique. Lhistologie peut voquer dans certains cas lorigine. Limmunohistochimie est une aide prcieuse pour le diagnostic histologique des mtastases par exemple pour

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Figure 17. Mningiomes. A. Apposition (x 40) : enroulements cellulaires caractristiques. B. Mningiome atypique ou grade II (HES x 40) : prsence de foyers de densit cellulaire leve avec cellules lymphocytodes et mitoses. C. Histologie (HES x 40) : mningiome transitionnel de grade I. D. Mningiome anaplasique ou grade III (HES 40) : franches atypies et mitoses nombreuses.

diffrencier un carcinome dun mlanome. Elle permet galement de dterminer le site probable dorigine grce certains marqueurs tels que les sous-types de cytokratines : 7, 20 [39] 5-6 et le facteur de transcription TTF1 trs utiliss en pratique courante (Tableau 9).

Gntique des tumeurs du SNC


Les gliomes infiltrants de bas grade se caractrisent par une volution inluctable vers la malignit. Cette transformation se caractrise par une augmentation de leur capacit de prolifration et lapparition dune noangiogense exubrante. La connaissance prcise des mcanismes qui sous-tendent ces phnomnes pourrait permettre de prdire lvolution clinique et fournirait des cibles thrapeutiques. Les tudes de cytogntique conventionnelle ralises dans les gliomes infiltrants ont montr que les anomalies numriques les plus frquentes taient les suivantes : +7, -10, -13, -14, -17, +19, -22, -Y. Les anomalies de structures les plus frquentes concernaient les bras courts des chromosomes : 1, 5, 9 et les bras longs des chromosomes : 1, 6, 7, 11, 13. [40] En revanche, les astrocytomes pilocytiques comportent soit un caryotype normal soit des gains ou pertes variables concernant les chromosomes 19 et 22. Dans les cas dastrocytomes sporadiques, une perte de la rgion 17q contenant le gne NF1 a t observe. [41] Mais, il ne semble pas exister de mutation de ce gne. [42] Les travaux raliss plus rcemment ont permis didentifier certains des gnes impliqus dans la progression des gliomes infiltrants vers la malignit. Il sagit dune part, dune surexpression de facteurs de croissance et de leurs rcepteurs tels que EGFR ou PDGFRa, molcules capables dactiver des voies de transduction du signal tels que Ras et Akt ; dautre part, dune drgulation du cycle cellulaire conduisant une augmentation de la prolifration par lintermdiaire danomalies touchant les voies p16/CDK4/RB/cyclineD1 et TP53/p14 ARF /MDM2/ p21. [43-46]

Dune manire gnrale, les anomalies gntiques mises en vidence dans les gliomes infiltrants ne sont pas spcifiques dun type histologique donn, mais ont permis de dcrire au sein des gliomes astrocytaires, oligodendrocytaires ou mixtes, des modles de progression vers la malignit (Fig. 20 et 21). Malheureusement, toutes les donnes de gntiques molculaires ont t obtenues en classant des gliomes selon lOMS ; il nexiste pas de corrlation avec la classification de lhpital Sainte-Anne. Ainsi, on oppose les glioblastomes primaires et secondaires sur des critres cliniques : les glioblastomes primaires se dveloppent chez des sujets gs de novo et comportent sur le plan molculaire une frquente amplification du gne EGFR tandis que les glioblastomes secondaires se rencontreraient chez des sujets plus jeunes aux antcdents de gliome de bas grade et comporteraient un taux de mutation de TP53 plus lev (Fig. 20). Les mthodes utilises pour la mise en vidence de ces anomalies sont multiples. La cytogntique conventionnelle a progressivement t remplace par la CGH (comparative genomic hybridization) qui permet de mettre en vidence des dsquilibres chromosomiques (rgions sous- ou sur-reprsentes) du gnome dans sa totalit. Mais son niveau de rsolution est faible (2-3 Mbases). Deux autres techniques permettent dtudier des rgions chomosomiques cibles de plus petite taille : la technique dhybridation in situ avec sondes fluorescentes ou FISH et la technique de perte dhtrozygotie ou LOH. Cette dernire utilise la prsence de microsatellites situs dans la rgion dintrt et qui sont normalement prsents dans un tat htrozygote. La perte dhtrozygotie signifie la prsence dans une tumeur dune dltion. Lorsque les gnes impliqus sont connus, on peut rechercher au niveau de lADN des mutations (SSCP et squenage), des dltions, une amplification gnique ou la mthylation des lots CpG au niveau des rgions promotrices ( southern blot ou polymerase chain reaction [PCR]). Lexpression en termes dARNm peut tre tudie en reverse transcriptase (RT)-PCR, northern blot ou hybridation in situ. Lexpression de la protine est galement recherche par western blot et/ou immunohistochimie. Les tentatives de
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Figure 18. A, B, C. Hmangiopricytome (A. Aspect histologique (HES x 25) : prolifration de forte densit cellulaire, vascularisation en bois de cerf . B. IHC anti-CD34 (x 25) : souligne la vascularisation caractristique, ngativit des cellules tumorales. C. Rticuline (x 25) : accentuation de la trame rticulinique volontiers monocellulaire). D, E, F. Tumeur breuse solitaire (D : territoire cellulaire darchitecture pseudohmangiopricytaire (HES x 25). E. territoire brocollagnique (HES x 25). F. IHC anti-CD34 x 25 : positivit diffuse des cellules tumorales).

corrlations pronostiques effectues ces dernires annes nont pas fourni de marqueurs pronostiques utilisables en routine, en partie en raison de lhtrognit des mthodes utilises (gne, ARN, protine). Parmi les nombreuses anomalies dcrites, certaines paraissent plus particulirement intressantes en raison de leurs possibles implications pronostiques ou thrapeutiques. Parmi celles-ci nous dtaillerons lamplification de EGFR et la perte dhtrozygotie 1p/19q. Il existe une amplification du gne du rcepteur lEGF dans environ 40 % des glioblastomes. [47] De plus, les glioblastomes expriment de faon endogne les ligands EGF et TGFa suggrant des phnomnes autocrines dactivation des voies de transduction du signal impliquant Ras, PLC-c et Akt. Environ un tiers de ces glioblastomes expriment un variant mut : EGFR vIII qui est dpourvu dune partie du domaine extracellulaire de liaison au ligand en raison dune dltion des exons 2 7, [48] ce qui le rend moins sensible aux mcanismes de rgulation. Ce variant est phosphoryl de faon constitutive ce qui augmente son
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pouvoir de tumorigense en favorisant la prolifration cellulaire. Pour certains auteurs, [49] lamplification dEGFR ne semble pas comporter de valeur pronostique en termes de survie globale en analyse uni- et multivarie dans les gliomes astrocytaires. Pour dautres, [50] lamplification dEGFR aurait une valeur pronostique notamment en fonction de lge : survie rduite pour les patients de moins de 40 ans et survie prolonge pour les patients de plus de 60 ans lorsquil existe une amplification de ce gne. [51] Lamplification dEGFR serait prsente dans un sous-groupe agressif doligodendrogliomes anaplasiques. Enfin rcemment, la mise en vidence en western blot entre autres, dune augmentation de lexpression de la protine EGFR dans les gliomes, quelle que soit lhistologie, tait un facteur pjoratif pour la survie globale. [52] La perte dhtrozygotie (LOH) 19q est prsente dans 50 80 % des oligodendrogliomes tandis que la perte dhtrozygotie 1p est prsente dans 40 92 % des cas. [53, 54] Cependant, les gliomes astrocytaires possdent galement une perte dhtrozygotie assez frquente (25-40 %) pour le 19q,

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Figure 19. Lymphome primitif du SNC. A. Smear x 40 : nappes de cellules rondes comportant 1 2 nucloles, cytoplasme peu abondant et dpourvues de prolongement. B. Histologie (HES x 25) : agencement privasculaire caractristique des cellules tumorales. C. IHC anti-CD45 x 25 : positivit des cellules tumorales conrmant leur origine lymphode. D. IHC anti-L26 (CD20) x 25 : positivit des cellules tumorales : lymphome grandes cellules de phnotype B.

Tableau 9. Immunohistochimie des mtastases par un carcinome.


Adnocarcinome Cytokratine 7 + 20 Origine bronchique (TTF1+) ou thyrodienne (TTF1+) ou mammaire (TTF1-) Carcinome peu diffrenci Cytokratine 5,6 + C. pidermode peu diffrenci NSE + Synaptophysine + C. neuroendocrine Si origine bronchique TTF1 +
NSE : neuron specific enolase

Astrocytes ou cellules prcurseurs EGFR Amplification (40 %) Surexpression (60%) Mutations de TP53 > 65 %

Cytokratine 7 Cytokratine 20 +

Cytokratine 7 Cytokratine 20 rein Cytokratine 7+ Cytokratine 20 +

origine colique

origine digestive haute ou urothliale

MDM2 Amplification < 10 % Surexpression (50 %)

Surexpression de PDGF-A et PDGFR- > 65 % Astrocytome grade II

Dltion de p16 30-40 %

LOH 19q (50 %) Anomalies de RB (25 %) Astrocytome grade III LOH 10q Mutation de PTEN (5 %) Perte d'expression de DCC (50 %) Amplification de PDGFR- (<10 %) GB SECONDAIRE

suggrant lexistence sur ce chromosome dun possible gne suppresseur de tumeur spcifique des gliomes pour linstant non identifi. [55, 56] Il existe galement environ 10 % de LOH 1p isole et 30 % de LOH 19q isole dans le groupe des glioblastomes. [57] La perte dhtrozygotie 1p associe la perte dhtrozygotie 19q est assez spcifique du phnotype oligodendrocytaire [58, 59] et concernerait jusqu 85 % des oligodendrogliomes de grade II [60, 61] (Fig. 7). La frquence des dltions 1p et/ou 19q est plus faible dans le groupe des oligodendrogliomes de grade III (50-70 %), suggrant soit une plus grande htrognit molculaire de ces tumeurs, soit une contamination par dautres sous-types histologiques, notamment des astrocytomes de haut grade. La perte combine est un vnement rare pour les tumeurs astrocytaires (moins de 10 %).

LOH 10p et 10q Mutation de PTEN 30 % Mutation de p53 < 10 % Anomalies de RB

GB PRIMAIRE

Figure 20. Altrations gntiques des GBM primaires et secondaires (daprs Kleihues et al. Pathology and Genetics of tumours of the Nervous system Lyon IARC/Press 2000 p. 37). LOH : perte dhtrozygotie.

En gnral, les dltions observes sont des dltions globales de tout le bras court du chromosome 1 et du bras long du chromosome 19.
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Oligodendrocytes ou cellules prcurseurs

Cellules arachnodiennes

Del Chr.22 (60 %)

LOH 1p LOH 19q LOH 4q Mthylation de p14ARF et de CDKN2A/B

Surexpression de EGFR et PDGF/PDGFR

Mningiome grade I

Mningiome grade I Inactivation de gnes suppresseurs de tumeur : 1p, 14q, 10q, 9p Mningiome grade II

Oligodendrogliome grade II de l'OMS

Amplification d'oncognes : 17q Activation de la tlomrase Mningiome grade III


Figure 22. Modle gntique de progression des mningiomes (daprs Dezamis et al, Rev Neurol 2003 ; 159 : 727-733).

Dltion ou mthylation de CDKN2A/B/P14ARF Mutation/dltion CDKN2C Perte de 10q/mutation de PTEN Mutation de TP53 : rare

Amplificateur de CDKA EGFR PDGFRA Surexpression de VEGF

Oligodendrogliome anaplasique grade III de l'OMS


Figure 21. Altrations gntiques des oligodendrogliomes (daprs Reifenberger et al, JNEN 2003 ; 62 : 111-126).

Les rgions frquemment dltes sur le chromosome 1p sont : 1p34-35, 1p36.2 et 1p36.3. Les gnes intresss par ces dltions ne sont pas connus. Dans la rgion 1p32 est localis le gne de p18, mais trs peu de mutations ou de dltions de ce gne ont t mises en vidence dans les gliomes (< 5 %). [62] Nanmoins, quelques dltions interstitielles ou terminales pour certains microsatellites ont t rapportes. Iuchi et al. [63] ont mis en vidence dans six cas doligodendrogliomes des dltions interstitielles de la rgion 1p34 associes une survie rduite. La rgion minimale dlte sur le chromosome 19 est situe dans la sous-bande 19q13.3 entre les microsatellites D19S412 et D19S596 et reprsente environ 150 Kb. Des dltions de la rgion 19q13.2 ont t galement rapportes. Des donnes rcentes ont montr une perte prfrentielle de lallle paternel. [64] Ino et al. [65] ont initialement rapport la valeur pronostique favorable de la LOH 1p isole pour les gliomes de haut grade. La perte combine 1p/19q est galement un facteur pronostique en analyse univarie pour la survie globale, et un facteur prdictif de chimiosensibilit au PCV en termes de taux et de dure de rponse [66] dans le groupe des oligodendrogliomes anaplasiques. Des travaux ont montr une association entre LOH 19q et LOH 1p/19q combine et une hypermthylation de la MGMT (O6-mthylguanine-ADN mthyltransfrase). Cette enzyme est responsable de la chimiorsistance aux alkylants. Elle est inactive lorsque son gne localis en 10q26 est mthyl. La chimiosensibilit des oligodendrogliomes confre par les dltions 1p et 19q sexpliquerait en partie par la mthylation de cette enzyme. [67] La LOH 1p serait galement un facteur prdictif de la rponse la radiothrapie. [68] Dans les glioblastomes, une perte du 19q associe ou non une perte du 1p serait plus frquemment observe parmi les longs survivants (> 3 ans). [49] Parmi les autres types de tumeurs, les mningiomes ont bnfici de nombreuses tudes en cytogntique. Lanomalie la plus frquemment rencontre est la dltion 22q12 dans la rgion du gne NF2. Des mutations de ce gne sont prsentes dans environ 60 % des mningiomes sporadiques indpendamment du grade. Les rgions chromosomiques impliques dans la progression des mningiomes sont les pertes allliques 1p, 6q,
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9q, 10q, 14q, 17p et 18q (Fig. 22). En revanche, les gnes impliqus nont pas pour linstant t identifis. [69-71] Dans les mdulloblastomes, lanomalie la plus frquente est la prsence dun isochromosome 17q, [72] la perte du matriel gntique en 17p suggrant la possibilit de lexistence ce niveau dun gne suppresseur de tumeur. Dautres anomalies sont rencontres : pertes du 10q, 1q, du 11 et gain du chromosome 7. [73] Enfin, on observe une amplification de loncogne MYC dans environ 20 % des cas. [74] Une seule catgorie tumorale comporte une anomalie gntique ayant une valeur diagnostique : il sagit des ATTR caractrises par des dltions ou mutations du gne INI 1. [32, 33]

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Examens cytologique, histologique, immunohistochimique et gntique des tumeurs du systme nerveux central 17-210-B-10

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