Universidade de Lisboa

Faculdade de Medicina

Bioqumica Fisiolgica

Lipoprotenas

LIPOPROTENAS ....................................................................................................... 1
1. INTRODUO .............................................................................................................. 1 ! As Grandes Classes so:..................................................................................... 1 ! As Apolipoprotenas so: ................................................................................... 1 2. METABOLISMO DAS LIPOPROTENAS............................................................................... 2

! !

Via Exgena Metabolismo dos Quilomicron .................................................. 2 Via Endgena Metabolismo das VLDL, LDL.................................................. 2 ! Metabolismo das LDL Regulao do Colesterol Tecidular ............................ 2 ! O Metabolismo das HDL Transporte Reverso de Colesterol.......................... 3 ! CETP- Protena Transportadora de Esteres de Colesterol. ................................ 4

Luis Antnio Proena D. Madeira (monitor) Isto no um documento oficial do Instituto de Bioqumica Fisiolgica.

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Lipoprotenas
1. Introduo
o O principal composto fornecedor de energia so os TAG. Outras molculas hidrofbicas como o colesterol (e respectivos steres) tm papeis importantes no funcionamento celular. Os cidos gordos no esterificados (NEFA) so transportados ligados albumina. Alguns micronutrientes e reguladores do metabolismo, como as vitaminas lipossolveis e hormonas esteroides so transportados em transportadores proteicos especficos como a globulina do cortisol. O transporte dos TAG e do Colesterol ocorre em estruturas especializadas denominadas lipoprotenas. Como so transportadas no mesmo sistema o metabolismo de ambos est bastante interligado. As lipoprotenas so partculas com um lpido, com um centro muito hidrofbico e uma superfcie relativamente hidroflica. De facto as lipoprotenas so partculas de emulso! Da mesma forma os fosfolipidos da gema do ovo estabilizam as ligaes entre o azeite e o vinagre na maionese. Cada lipoprotena tem vindo a ser associada a uma ou mais molculas proteicas. Assim temos diferentes classes de lipoprotenas com diferenas metablicas (no entanto estas no so absolutas). Os quilomicron e as VLDL so partculas ricas em TAG e por isso muitas vezes agrupadas numa megaclasse de lipoprotenas ricas em TAG, estando relacionadas com o fornecimento de TAG aos Tecidos.

! As Grandes Classes so:

Densidade >constitunte Apolipoprotena Quilomicron Baixa (B) VLDL LDL HDL Baixa Interm.(I) Alta (A) B48, AI, AII, AIV, C, E TAG endg B100 C E C e EC B100 EC e FL A1, A2, C, E TAG dieta Constituntes Protenas TG C FL B B I A A A B B B B B B A I A A

! As Apolipoprotenas so:
o o o A1, AII, AIV (no h relao entre elas) o AI tem 2 funes: Activar a LCAT; Propriedades anfipticas B48 e B100 o Funes de ligao C1, CII, CIII (sem relao o CII activadora da LpL o CIII inibidora da LpL E2, E3, E4 (cada pessoa s tem 2 alelos) o Pode ser sintetizada em vrios tecidos mas a sua principal origem o fgado.

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2. Metabolismo das Lipoprotenas ! Via Exgena Metabolismo dos Quilomicron

o Exgena significa de fora logo so as lipoprotenas que transportam lpidos da dieta. So os Quilomicron. No so mais que um ncleo de TAG e Esteres de Colesterol (EC) coberto por uma cadade de Colesterol (C) e fosfolpidos (FL). Os quilomicron apresentam uma apolipoprotena B, a B48, sendo nica por partcula que sintetizada no entercito e nunca ir deixar a lipoprotena. As partculas tambm transportam a Apolipoprotena AIV relacionadas com o controlo da saciedade (funo hormonal) Na circulao elas interagem com outras partculas, entre as quais as apolipoprotenas mais pequenas que por difuso so adquiridas. Os quilomicron rapidamente adquirem a C1 que os torna substratos para a LpL quando passam pelos capilares dos tecidos musculares e adiposo. Com os TAG Hidrolizados a NEFA as partculas diminuem de tamanho. Ao mesmo tempo, por essa razo, perdem superfcie sendo o colesterol, os fosfolpidos e algumas apolipoprotenas aproveitadas pelas HDL. Estas lipoprotinas de tamanho inferior so conhecidas por quilomicron remanescentes. A % de EC aumenta. A mudana de tamanho resulta em uma alterao conformacional das lipoprotenas sendo agora potenciais ligandos para receptores no fgado. O receptor conhecido como LRP, LDLreceptor related protein. Assim os TAG vo para os tecidos, o colesterol para as HDL, os fosfolpidos para as HDL, os esteres de colesterol e as outras pores remanescentes para o fgado. Em contraste com o metabolismo dos Quilomicron h uma via endgena originada no fgado que fornece os tecidos. As partculas de VLDL so segregadas pelo fgado contendo Triacilglicerois, esteres de colesterol e apoliprotena B100 e em pequenas quantidades apolipoprotenas C e E. A Apo B100fica com a lipoprotena at sua destruio. A concentrao de Apo E e C vai aumentando por transferencia de outras lipoprotenas (HDL) As VLDL so substractos para as LpL sendo que circulam na corrente sangunea durante vrios ciclos distribuindo energia. Com a hidrlise muitos dos componentes das VLDL passam para as HDL. As molculas enriquecidas em colesterol tm 2 destinos possveis. Podem ser captadas pelo fgado ou pelos tecidos por uma regio homloga na apoliprotena B100 e E. Assim o receptor chamado LDL receptor ou B/E receptor. Assim libertando o colesterol para os tecidos. Podem tambm continuar em circulao perdendo os TAG, isto ficando enriquecidas em steres de Colesterol, ou seja, obtemos as LDL (apenas subsiste nestas a Apolipoprotena B100) As partculas LDL tm uma vida mdia de 3 dias (longa). Durante este tempo so metablicamente estveis. Saem de circulao pelo receptor LDL

! Via Endgena Metabolismo das VLDL, LDL

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! Metabolismo das LDL Regulao do Colesterol Tecidular

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Disciplina de Bioqumica Fisiolgica receptor. Existe grande variabilidade quanto ao tamanho das LDL. Os tecidos captam LDL ganhando Colesterol por esse receptor. No interior da clula existe SCAP-SREBP2. Um factor de transcrio modelado pela presena de colesterol. Isto significa que um aumento no colesterol citoslico causa potencialmente uma limitao entrada do mesmo na clula. H uma grande polmica cerca deste tema. Algumas clulas captam o colesterol por vrios receptores (ex: macrfagos) um destes receptores alternativos conhecido por Scavenger receptor. No esto sujeitos ao retrocontrolo. Assim pessoas com nveis elevados de colesterol podem ter os seus macrfagos a abarrotar de colesterol. Estes Scavenger receptors no tm alta afinidade para as LDL normais mas antes para as LDL que tenham sido quimicamente modificadas de vrias maneiras. No corpo humano, esta modificao deve-se principalmente ao dano oxidativo aos lpidos e apolipoprotena B100. Esta oxidao ocorre quando as LDL saem do plasma para a camada subendotelial, a ntima, onde habitam muitas clulas com capacidades oxidativas. O processo pelo qual os Scavenger Receptor funciona parece indicar um mecanismo de proteco contra partculas ocasionalmente danificadas. Mas quando o nmero destas partculas ultrapassa determinado nvel estamos de caras com uma patologia, que grave a longo prazo. Esta captura de partculas ricas em colesterol pelos macrfagos da parede dos vasos pode ser o incio do processo que denominamso Aterosclerose., levando resposta inflamatria e formao da respectiva placa aterosclertica. As HDL tm funo de remoo do colesterol dos tecidos que levado ao fgado para excreo. As HDL comeam a sua vida enquanto apo A, segregadas pelo fgado e intestino associadas a alguns fosfolpidos. Estas partculas so denominadas pr"-HDL. Vo ento ganhando fosfolpidos e colesterol plasmticos e celulares formando molculas discoidais, as HDL discoidais. As HDL interagem com outras molculas recebendo o colesterol em excesso recebendo tambm o colesterol proveniente da Liplise da LpL das VLDL e Quilomicron. O colesterol recebido desta forma esterificado com cidos gordos de cadeia longa pela enzima LCAT activada pela Apo A1. Assim as partculas adquirem um ncleo de esteres de colesterol, e maturam-se em molculas esfricas ricas em colesterol. Podem ser ainda fraccionadas me 2 tipos HDL2(grandes) e HDL3(pequenas). As HDL2 so transportadas para o fgado onde receptores especficos as recebem ou indirectamente transferindo EC para as VLDL e Quilomicron. As HDL3, mais pequenas, so relativamente pobres em lpidos e vidas em receber colesterol dos tecidos perifricos aps o qual se transformam em HDL2. Assim observamos uma espcie de ciclo. As HDL interagem com as clulas pelas ABC (ATP Binding Casssette) uma das conhecidas a ABC-A! que transporta o colesterol da membrana celular para a Lipiprotena HDL. De notar que a aco da LCAT importante neste processo

! O Metabolismo das HDL Transporte Reverso de Colesterol

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Disciplina de Bioqumica Fisiolgica pois ao esterificar o colesterol mantm o gradiente de concentrao sendo que mais colesterol pode ser retirado pela lipoprotena. No hepatcito as partculas de HDL maduras interagem com os Scavenger receptors (o nome vem do facto de serem relacionados com a recolha de destroos pelos macrfagos). Este receptor conhecido por SR-BI e existe no fgado e nos tecidos esteroidognicos. A digao a este receptor est relacionada com a perca total dos EC. Este processo diferente do das LDL e conhecido por recolha seleccionada de lpidos (a grande diferena que a lipoprotena no internalizada) Este processo tambm conhecido por Transporte Reverso de Colesterol

! CETP- Protena Transportadora de Esteres de Colesterol.

o Transporta EC por difuso facilitada ao longo de gradientes de concentrao. Quando a [TAG] plasmticos elevada (ex. A seguir a uma refeio) o CETP cataliza o transporte de esteres de colesterol das HDL para os Quilomicron e VLDL enquanto os TAG se movimentam em sentido inverso. Os quilomicron so em ltima anlise captados pelo fgado. As HDL ricas em TAG so alvo da lipase heptica resultando HDL3(pequenas) de novo capazes de captar mais colesterol. Parece ento haver evidencia que o CETP importante para a excreo do colesterol. MENTIRA. Por experimentao sabe-se que o CETP responsvel peos processo aterognicos pois ao adicionar EC s LDL vai fazer com que fiquem mais tempo no plasma e assim mais pequenas, mais facilmente capazes de chegar ntima e ser oxidadas Mais uma prova de quo frgil o nosso conhecimento da forma como se processa o metabolismo.

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