Mise au point clinique

Les mcanismes de la migraine

Dr Gilles Graud Le systme trigmino-vasculaire , constitu du ganglion trijumeau, dautres noyaux crbraux et des vaisseaux des mninges, serait le coupable : son activation entrane la libration de molcules dilatant les vaisseaux mnings. Sensuit une cascade de ractions qui amplifient cette dilatation.

Thalamus

Service de neurologie, Hpital Rangueil, INSERM U 455, Hpital Purpan, Toulouse

Hypothalamus

Locus coeruleus Msencphale 1. O nat la crise migraineuse ? La localisation prcise nest pas connue, mais on constate une activation au niveau de lhypothalamus et du tronc crbral sur une imagerie par tomographie par mission de positons ( gauche). La migraine natrait dans lhypothalamus ou dans certains noyaux du msencphale. Nucleus magnus du raph

Sources :
- Le Dr Gilles Graud dirige le service de neurologie et explorations fonctionnelles du systme nerveux du centre hospitalo-universitaire de Toulouse-Rangueil. Copyright : Cerveau & Psycho, n13, janvier-fvrier 2006.

a migraine est une maladie chronique qui volue par crises rcurrentes. Entre les crises, les migraineux ne prsentent aucun symptme, mais certains dentre eux ont une hyperesthsie sensorielle, cest--dire une sensibilit exacerbe, parfois permanente, la lumire, aux bruits ou aux odeurs. La crise de migraine nat quelque part dans le cerveau : une activation neuronale inapproprie dclenche un orage crbral. La multitude des facteurs dclenchants possibles dune crise, ainsi que les nombreux signes cliniques associs la douleur, ont longtemps fait rechercher (et continuent encore faire rechercher) une cause extracrbrale, que ce soit les yeux, les sinus, les dents, le cou, certains aliments. Ces croyances encore si vivaces conduisent certains migraineux multiplier les consultations, accumuler les investigations complmentaires, la recherche dune explication quils ne trouveront jamais. Les mcanismes de la migraine sont complexes et ne sont pas encore totalement lucids. Nous examinerons ce que lon sait aujourdhui sur les gnra-

teurs des crises migraineuses, cest--dire les sites o semble natre le cataclysme, sur le dclenchement de laura visuelle, sur sa propagation et sa transformation en migraine, et, enfin, sur les mcanismes douloureux. On ne connat pas encore le point de dpart, dans le cerveau, dune crise migraineuse. Pourtant de nombreux arguments cliniques et donnes exprimentales suggrent quil serait situ dans la rgion de lhypothalamus ou dans la partie suprieure du tronc crbral (voir la figure 1). Certains migraineux ressentent quelques heures, voire quelques jours, avant le dbut des crises des signes toujours les mmes qui leur permettent de prvoir la survenue dune crise : ce sont les prodromes. Il sagit du drglement transitoire des grandes fonctions de lorganisme : la faim, la soif, la temprature corporelle, la vigilance, lhumeur Or ces fonctions sont rgules par des noyaux situs dans lhypothalamus et dans le msencphale. On serait donc tent de penser que la crise migraineuse nat dans cette zone de lencphale.
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O nat la crise ?
Il fallut attendre 1995 pour que cette activation crbrale soit mise en vidence chez des migraineux en crise. Limagerie crbrale a rvl deux modifications dans le cerveau des migraineux qui ont ensuite t assembles avec les autres pices du puzzle pour permettre aux neurobiologistes de proposer une hypothse des mcanismes physiopathologiques des migraines. La premire constatation a t une hyperactivation de certaines zones du cortex et du msencphale. Chez neuf sujets prsentant une crise de migraine sans aura, localise dans lhmisphre droit, Cornelius Weiller et ses collgues de lUniversit dEssen, en Allemagne, ont utilis limagerie par tomographie par mission de positons, et mis en vidence une hyperperfusion modre dans les cortex cingulaire, auditif et visuel associatifs, cest--dire un dbit sanguin suprieur la moyenne. Cette hyperperfusion est abolie par le sumatriptan, un mdicament efficace contre la douleur migraineuse : par consquent, elle est probablement lie la douleur ainsi qu la phobie de la lumire et du bruit (elle nest donc quune consquence et non une cause de la migraine). Une autre rgion prsente aussi une hyperperfusion : la calotte msencphalique gauche, persistant aprs soulagement de la douleur par le sumatriptan : comme cette hyperperfusion persiste aprs la disparition de la douleur, cest quelle nest pas due aux processus douloureux, mais quelle reflte une hyperactivit neuronale spcifique du processus migraineux. Premier point acquis : certains neurones du msencphale sont hyperactivs lors dune crise migraineuse. Pourquoi le sont-ils ? En 2004, Marie Denuelle et ses collgues de lUniversit de Toulouse ont confirm ces rsultats en utilisant une camra plus performante et un logiciel de superposition dimages obtenues par tomographie par mission de positons (TEP) et par imagerie par rsonance magntique (IRM). Ils ont mis en vidence chez sept migraineux en crise depuis moins de six heures une activation de plusieurs zones postrieures dans lhmisphre oppos lhmisphre douloureux. Aprs soulagement total de la crise par le sumatriptan, ces activations persistent (voir la figure 1).

N. Hadjikhani et al., Proc Natl Acad Sci, pp. 4687-4692, 2001.

Temps

2. Sur une image obtenue par IRM fonctionnelle, on observe lvolution temporelle de lactivit neuronale au cours dune dpression corticale envahissante stendant sur le cortex occipital de larrire vers lavant au cours dune migraine avec aura dclenche aprs un effort physique par une stimulation lumineuse intermittente. Karl Lashley, qui a propos, en 1941, lhypothse dune excitation des neurones se propageant la surface du cortex avait dessin lvolution de son propre scotome visuel migraineux au fil du temps (en haut).

siste aprs traitement des symptmes de la crise. La persistance de cette activation neuronale expliquerait pourquoi la cphale rapparat souvent lorsque le mdicament a fini dagir. On ne dispose pas aujourdhui dtudes squentielles ralises durant le stade prcoce de la crise, voire durant les prodromes, de sorte quil est pour linstant impossible de prciser dans quel ordre ces diffrentes structures sactivent et quel est le point de dpart prcis du processus. Toutefois, la crise migraineuse prend vraisemblablement naissance dans la rgion de lhypothalamus et du tronc crbral. Rappelons que la crise natrait dune perturbation de lquilibre de lorganisme sous leffet dun stress, et que cet quilibre est command par des noyaux situs prcisment dans le tronc crbral.

Laura migraineuse
Quinze vingt pour cent des migraineux prsentent au dbut de leurs crises des symptmes visuels transitoires qui prcdent la cphale. Il sagit dun scotome scintillant, c'est--dire dune zone aveugle dans le champ visuel, borde par une frange de points brillants dessinant une ligne brise : au dbut de la crise, le scotome migraineux est tout petit et proche du centre, puis stale progressivement vers la priphrie du champ visuel pour envahir en 10 30 minutes la totalit de lhmichamp visuel. En 1941, le pre de la neuropsychologie , lAmricain Karl Lashley, tudiant son propre scotome visuel migraineux et le ramenant lorganisation du cortex visuel, estimait quil correspondait une excitation des neurones du cortex visuel primaire se dplaant progressivement une vitesse de trois millimtres par minute, suivie dune priode dinhi-

bition (les neurones du cortex visuel sont inhibs, ce qui expliquerait la partie aveugle du scotome). Puis, en 1944, le neurophysiologiste portugais A. Leao a dclench exprimentalement sur le cortex du rat ou du chat un phnomne similaire, quil nomma Cortical spreading depression ou dpression corticale envahissante. Enfin, en1958, le psychologue amricain Peter Milner a mis lhypothse que le scotome migraineux est la consquence de la dpression corticale envahissante. Cette note brve passa alors quasi inaperue, car, la fin des annes 1950, cest la thorie vasculaire de la migraine qui prdomine. On pense alors que laura rsulte dune ischmie transitoire due une vasoconstriction : un spasme artriel rduirait le dbit sanguin, entranant une oxygnation insuffisante. Pour pallier cette vasoconstriction, les vaisseaux intracrbraux et ceux qui entourent le cerveau subiraient une vasodilatation dite rebond (pour contrecarrer la vasoconstriction). Cette vasodilatation causerait la douleur migraineuse. Cette hypothse a t revue la lumire des rsultats obtenus sur la dpression corticale envahissante et le rle du systme trigmino-vasculaire sur lequel nous reviendrons.

La dpression corticale envahissante

Prcisons ce quest la dpression corticale envahissante et quel est son rle dans laura et la migraine. Il sagit dune dpolarisation massive et transitoire des neurones, cest--dire dun ensemble de neurones du cortex visuel mettant en mme temps un signal lectrique cr par des migrations massives dions sodium et potassium. Une vague de dcharge se propage du site dinitiation dans toutes les

Une hyperactivation des neurones du tronc crbral

Ces tudes montrent quau dbut de la crise migraineuse, il existe une activation neuronale intense dans le tronc crbral et lhypothalamus, qui per2006 A.I.M. 120

volution de lactivit neuronale en fonction de la progression de laura

1 mn

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Avant traitement par le sumatriptan

Aprs traitement par le sumatriptan

directions une vitesse de deux cinq millimtres par minute ; elle progresse la surface du cortex (voir la figure 2). Ce front dexcitation laisse derrire lui un calme neuronal plat, les neurones nmettant plus aucun signal, car il leur faut le temps de rcuprer . Ce phnomne semble au centre de laura et de la douleur migraineuse. Comment peut-on relier les diffrents lments ? Les premires mesures de dbit sanguin crbral ralises chez lhomme dans les annes 1960 ont montr que laura visuelle saccompagne dune diminution du dbit sanguin (ou oligmie) au niveau du cortex occipital. On pensait alors que cette oligmie tait responsable des symptmes associs au scotome visuel. Ds 1981, Jes Olesen et son quipe de Copenhague ont dcrit le droulement temporel et spatial de cette hypoperfusion et postul quelle correspondait une dpression corticale envahissante, tmoin de la dpression neuronale, mais pas sa cause. Lhypoperfusion crbrale, qui reste limite, ne priverait pas les tissus doxygne. Qui plus est, laura et loligmie sont dissocies : loligmie peut commencer avant laura, peut persister aprs laura, voire apparatre lors des crises de migraine sans aura. Ainsi, une jeune femme a eu, par hasard, alors quelle tait sous une camra durant une preuve dactivation cognitive, une crise de migraine sans aura. Ds le dbut de la cphale migraineuse, est apparue une hypoperfusion crbrale postrieure de grande ampleur, qui sest ensuite tendue vers lavant. Chez sept patients tudis en TEP au cours dune crise spontane de migraine sans aura, nous avons mis en vidence une hypoperfusion occipitale bilatrale qui stendait vers les rgions temporales et paritales. Nous avons constat cette hypoperfusion trois quatre heures aprs le dbut des symptmes et elle persistait aprs le traitement de la crise par le sumatriptan, quatre six heures aprs le dbut des symptmes (voir la figure 3). Ainsi, la crise de migraine sans aura peut saccompagner, au moins chez certains patients, dune hypoperfusion corticale postrieure qui ressemble beaucoup celle observe au cours de laura migraineuse. Ds lors, nous pouvons avancer deux hypothses : lhypoperfusion est la consquence dune dpression neuronale qui ne saccompagne pas ncessairement de signes cliniques. Toutefois, la densit neuronale est trs leve dans le cortex occipital (surtout dans le cortex visuel primaire) et lon envisage difficilement quune dpression corticale envahissante reste

asymptomatique. Qui plus est, la dure de lhypoperfusion semble suprieure ce que dure une seule vague de dpression corticale envahissante. Il faudrait imaginer plusieurs vagues successives et il est peu probable quune telle succession reste asymptomatique. Selon la seconde hypothse, lhypoperfusion rsulterait dune vasoconstriction survenant ds le dbut de la crise avec ou sans aura. Cette vasoconstriction serait provoque par lactivation des neurones vasoconstricteurs du tronc crbral, comme nous lavons voqu. Loligmie qui en rsulte ( condition que les neurones corticaux soient suffisamment excitables) favoriserait le dclenchement dune dpression corticale envahissante responsable dune aura.

teurs 5HT1D qui inhibent la libration des neuropeptides favorisant la vasodilatation. On constate une augmentation du CGRP dans la veine jugulaire externe chez les migraineux en crise et sa normalisation aprs traitement par le sumatriptan, ce qui confirme limplication du systme trigmino-vasculaire dans la migraine.

Sensibilisation priphrique et sensibilisation centrale

La cphale migraineuse rsulterait dune activation priphrique et dune activation centrale du systme trigmino-vasculaire. La premire concerne les terminaisons proches des vaisseaux mnings. Elle est responsable du caractre pulsatile de la douleur ainsi que de son exacerbation lors de laugmentation de la pression intracrnienne, lors dune toux ou dun mouvement vers lavant. La seconde est centrale et expliquerait la sensibilit exacerbe la douleur du cuir chevelu (hyperesthsie du scalp) et, plus gnralement, la sensibilit cutane au cours des attaques de migraine, commenant un endroit particulier, mais pouvant stendre lautre ct de la tte ou mme lavant-bras du mme ct. Quel scnario peut-on proposer ? Un neurone (ou un petit groupe de neurones) du noyau du trijumeau est activ ; il libre, nous lavons dit, des substances vasodilatatrices. En raction, les vaisseaux se dilatent et retransmettent au neurone du trijumeau un signal activateur, transmis aux noyaux du tronc crbral. Cette activation implique le systme priphrique. Le signal est galement transmis du trijumeau vers le thalamus, lequel sert de relais jusquau cortex, et cest alors quon prend conscience de la douleur : cest la sensibilisation centrale. Pourquoi parle-t-on de sensibilisation ? Parce que lon constate que les neurones sensitifs impliqus dans la douleur ragissent diffremment mesure quils sont activs : pour une mme stimulation, leur raction est amplifie ; ils sactivent pour des stimulations qui, normalement, les laissent indiffrents ; ils peuvent mme sactiver spontanment. Cela expliquerait la diminution du seuil douloureux du ct douloureux au cours dune crise de migraine, et qui peut persister jusqu quatre jours aprs la crise. Quand les neurones priphriques sont stimuls pendant longtemps, ils risquent dtre sensibiliss. Si la stimulaA.I.M. 120 - 2006

Le coupable : le systme trigmino-vasculaire

Les connaissances actuelles sur les mcanismes de la cphale migraineuse sont fondes sur le systme trigmino-vasculaire. Les gros vaisseaux de la base du cerveau, les vaisseaux mnings de la piemre et de la dure-mre, les enveloppes du cerveau, et le systme vasculaire sont entours de fibres nerveuses sensitives issues du ganglion trijumeau et de la moelle, dans la rgion cervicale haute (voir la figure 4). Ces neurones affrents primaires transmettent linformation nociceptive (relative la douleur) aux neurones secondaires situs dans le noyau du trijumeau et dans la rgion cervicale de la moelle pinire (les cornes dorsales des deux premiers segments cervicaux). Cet ensemble est le complexe trigmino-cervical. Lactivation de ce systme par stimulation lectrique du ganglion trijumeau provoque, chez le rat, la libration de neuropeptides CGRP, de la substance P, de neurokinine A : toutes ces substances sont responsables dune inflammation des vaisseaux mnings qui entrane leur vasodilatation et une fuite de plasma. Une quantit importante de srotonine est libre dans la circulation sanguine ; ce neuromdiateur est un puissant vasoconstricteur. La fuite de plasma peut tre bloque par des substances vasoconstrictrices, telles que les alcalodes de lergotamine, laspirine et les triptans. Les triptans agissent sur les rcepteurs 5HT1B qui sopposent la vasodilatation et la fuite du plasma : ils ont un effet vasoconstricteur. Ils agissent aussi sur les rcep-

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3. Une hypoperfusion crbrale postrieure est enregistre en tomographie par mission de positons (les zones bleues) au cours de crises spontanes de migraine sans aura. Cette hypoperfusion survient dans les premires heures de la crise et persiste entre la quatrime et la sixime heures aprs que la douleur a t soulage par linjection dun triptan, un mdicament efficace contre les migraines. Ainsi, la crise de migraine sans aura peut saccompagner dune hypoperfusion corticale postrieure semblable celle observe au cours dune aura migraineuse.

Vaisseau mning en cours de dilatation Vaisseau mning

H+ K+ NO

a Ganglion sphnopalatin

Ganglion trijumeau Noyaux du tronc crbral

Complexe trigmino-cervical

4. Physiopathologie de la migraine. Selon lhypothse neuro-vasculaire, des neurones du tronc crbral sont activs. Ces neurones sont situs dans des structures impliques dans le contrle de la douleur et leur activation prcde celle du cortex. Un centre gnrateur de la migraine y serait prsent. Leur activation dclenche une dpression corticale envahissante, onde de dpolarisation se propageant sur la surface du cortex de larrire vers lavant (en rouge dessine seulement sur lhmisphre droit) et qui est responsable des symptmes visuels prcdant parfois la crise migraineuse. Le passage de cette dpression corticale libre des substances telles que des ions potassium (K+), hydrogne (H+) et de loxyde dazote, NO (voir le cartouche a). Les vaisseaux situs proxi-

mit ou avec lesquels ils sont en contact sont soumis ces substances vasoactives et se dilatent (voir le cartouche b). Le signal de cette dilatation est reconduit vers le neurone du trijumeau qui le transmet aux neurones centraux du tronc crbral. Le relais est pris par le systme central, du ganglion du trijumeau vers lhypothalamus et au cortex, o nat la conscience de la douleur. Le neurone du ganglion sphnopalatin amplifie la cascade douloureuse en favorisant par voie rflexe la vasodilatation. Le systme trigmino-vasculaire est constitu des vaisseaux mnings, des neurones affrents qui entourent ces vaisseaux et sont issus du complexe trigmino-cervical ainsi que de neurones qui se projettent sur le thalamus et le cortex de lautre hmisphre (non reprsents ici).

Delphine Bailly

Bibliographie
M. DENUELLE et al., Posterior cortical hypoperfusion during spontaneous attacks of migraine without aura : a PET study, in Cephalalgia vol. 25, pp. 851-862, 2005. M. DENUELLE et al., Brainstem and hypothalamic activation in spontaneous migraine attacks : a PET Study, in Cephalalgia, vol. 24, p. 782, 2004. Migraine et cphales, coordonn par M.-G. Bousser, A. Ducros et H. Massiou, collection Trait de neurologie, sous la direction de J. Bogousslavsky, J.-M. Lger et J.-L. Mas, ditions Doin, 2005.

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Terminaison prsynaptique Glutamate Vaisseau sanguin

Astrocyte Canal calcique anormal

Cerveau & Psycho

Neurone postsynaptique

Canal potassique

5. Le glutamate, un neuromdiateur excitateur, joue un rle prpondrant dans la migraine hmiplgique familiale. La libration de glutamate est facilite par des canaux calciques anormaux. Normalement la concentration de glutamate est rgule par des transporteurs qui fixent le neuromdiateur libr par les astrocytes. Dans la migraine hmiplgique familiale, le glutamate est en excs.

tion se prolonge, la sensibilisation peut se transmettre aux neurones centraux. Dans ces mcanismes physiopathologiques, on constate que le systme sauto-entretient, que les ractions sont mmes amplifies par des systmes en boucle. Ainsi les neurones du ganglion sphnopalatin participent lamplification : ils contrlent par voie rflexe un systme vasodilatateur qui renforce la dilatation des vaisseaux mnings, et, par consquent, le signal de retour vers le ganglion trijumeau.

Aura et cphales
Chez 15 20 pour cent des migraineux, une aura prcde systmatiquement la cphale, mais dans la majorit des cas les deux phnomnes ne sont pas coupls : migraines sans aura, auras sans cphale, auras survenant avant une cphale non migraineuse (algie vasculaire de la face ou cphale de tension). On a montr quune dpression corticale envahissante exprimentale peut dclencher pendant une priode prolonge (40 minutes) une augmentation de dbit sanguin dans lartre mninge moyenne, et que cette augmentation de dbit est supprime par la section du nerf trijumeau ou du nerf parasympathique mning. Ainsi la dpression responsable de laura activerait les terminaisons nerveuses du systme trigmino-vasculaire priphrique, qui activerait son tour le noyau trijumeau dans le tronc crbral, qui lui-mme, par une voie rflexe parasympathique, produirait une vasodilatation des vaisseaux mnings, le tout produisant une cphale (voir la figure 4).

La gntique molculaire de la migraine

Les tudes de sgrgation familiale et les tudes de jumeaux sont en faveur dun rle conjoint de facteurs environnementaux et de facteurs gntiques dans le dterminisme de la migraine sans

aura ou avec aura , limportance des facteurs gntiques tant plus marque dans la migraine avec aura. Cette susceptibilit gntique est de type polygnique, ce qui signifie que plusieurs gnes, dont la combinaison varie, sont ncessaires lmergence de la maladie. Leur tude claire les mcanismes physiopathologiques de la migraine et rvle notamment pourquoi certains neurones sont hyperexcitables : ils seraient excitables cause dune libration excessive de glutamate, un neuromdiateur excitateur. Ce rsultat est issu des recherches sur une forme rare de migraine avec aura, la migraine hmiplgique familiale, dont le mode de transmission est mendlien, autosomique dominant : il suffit quun des deux parents transmette le gne anormal pour que la maladie soit transmise lenfant (le gne sain de lautre parent ne peut combler le dficit et la maladie sinstalle). Trois gnes de la migraine hmiplgique familiale sont pour linstant connus, mais un autre (au moins) existe. Ces trois gnes codent des canaux ioniques. Les mutations responsables de la migraine hmiplgique familiale altrent probablement lexcitabilit neuronale. La migraine hmiplgique familiale de type 1 est due des mutations du gne CACNA1A sur le chromosome 19. Ce gne code une des sous-units des canaux calciques neuronaux qui modulent la libration de certains neuromdiateurs, tels que la neuroadrnaline, la dopamine, lactylcholine, le CGRP, etc. Diffrentes mutations de CACNA1A sont associes plusieurs maladies neurologiques allant de formes pisodiques sans anomalies permanentes (migraine hmiplgique pure, ataxie priodique, cest-dire dfaut de coordination des mouvements volontaires, pilepsie) des affections beaucoup plus graves avec ataxie crbelleuse permanente progressive ou avec dme crbral fatal. Des souris transgniques porteuses de deux mutations diffrentes de la migraine hmiplgique familiale de type 1 ont t obtenues : on constate une augmentation de la libration de neuromdiateurs, en particulier du glutamate au niveau cortical et un abaissement du seuil de dclenchement de la dpression corticale envahissante. La migraine hmiplgique familiale de type 2 est due des mutations du gne ATP1A2 sur le chromo-

some 1. Ce gne code la sous-unit alpha2 dune pompe sodium transmembranaire ; ce gne est surtout exprim dans les cellules gliales, lautre grande classe de cellules nerveuses avec les neurones. Des mutations ATP1A2 peuvent entraner diverses manifestations cliniques : essentiellement une migraine hmiplgique pure et une pilepsie. Ces mutations ont des consquences sur le fonctionnement neuronal, notamment de la fente synaptique : elles entranent une diminution de la recapture du glutamate et du potassium dans la fente synaptique, ce qui augmente probablement lexcitabilit neuronale. La migraine hmiplgique familiale de type 3 est due des mutations du gne SCNA1 sur le chromosome 2. Ce gne code un canal sodique neuronal qui dpend du voltage : normalement il est absent et sa prsence augmente lexcitabilit des neurones. Ainsi, ces trois mutations perturbent les quilibres ioniques de part et dautre des membranes neuronales, de sorte que les seuils dexcitabilit (dmission dun signal ou potentiel daction) peuvent changer et les neurones devenir plus excitables. Or la libration du glutamate est module par des canaux calciques. Lactivit synaptique est rduite quand le glutamate est recaptur par les astrocytes, via des transporteurs dont lactivit dpend du gradient dions sodium. Ainsi une dpression corticale envahissante peut tre facilite par une augmentation de glutamate (une trop grande libration ou une recapture insuffisante). La sensibilit la dpolarisation corticale envahissante serait le dnominateur commun des crises de migraine. Dans la migraine hmiplgique familiale, les mutations de trois transporteurs ioniques compltement diffrents, dont deux canaux neuronaux et une pompe gliale, entranent les mmes consquences : une augmentation de potassium et de glutamate dans la fente synaptique avec pour consquence une hyperexcitabilit neuronale et une augmentation de la sensibilit la dpression corticale envahissante (voir la figure 5). La gntique de la migraine laisse supposer que la maladie est un syndrome clinique relevant de diffrents mcanismes qui peuvent dans le pire des cas se potentialiser et sauto-entretenir. I
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