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Service de neurologie, Hôpital Rangueil, INSERM U 455, Hôpital Purpan, Toulouse

Delphine Bailly

Mise au point clinique

Les mécanismes de la migraine

Dr Gilles Géraud

Le « système trigémino-vasculaire », constitué du ganglion trijumeau, d’autres noyaux cérébraux et des vaisseaux des méninges, serait le coupable : son activation entraîne la libération de molécules dilatant les vaisseaux méningés. S’ensuit une cascade de réactions qui amplifient cette dilatation.

1. Où naît la crise migraineuse ? La localisation précise n’est pas connue, mais on constate une activation au niveau de l’hypothalamus et du tronc cérébral sur une imagerie par tomographie par émission de positons (à gauche). La migraine naîtrait dans l’hypothalamus ou dans certains noyaux du mésencéphale.

Thalamus

Hypothalamus Locus coeruleus Mésencéphale
Hypothalamus
Locus coeruleus
Mésencéphale

Nucleus magnus

du raphé

Sources :

- Le Dr Gilles Géraud dirige le service de neuro- logie et explorations fonctionnelles du système nerveux du centre hospitalo-universitaire de Toulouse-Rangueil. Copyright : Cerveau & Psycho, n°13, janvier-fé- vrier 2006.

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L a migraine est une maladie chronique qui évolue par crises récurrentes. Entre les crises, les migraineux ne présentent aucun symptôme,

mais certains d’entre eux ont une hyperesthésie sen- sorielle, c’est-à-dire une sensibilité exacerbée, parfois permanente, à la lumière, aux bruits ou aux odeurs. La crise de migraine naît quelque part dans le cer- veau : une activation neuronale inappropriée déclenche un « orage » cérébral. La multitude des fac- teurs déclenchants possibles d’une crise, ainsi que les nombreux signes cliniques associés à la douleur, ont longtemps fait rechercher (et continuent encore à faire rechercher) une cause extracérébrale, que ce soit les yeux, les sinus, les dents, le cou, certains aliments. Ces croyances encore si vivaces conduisent certains migraineux à multiplier les consultations, à accumu- ler les investigations complémentaires, à la recherche d’une explication qu’ils ne trouveront jamais. Les mécanismes de la migraine sont complexes et ne sont pas encore totalement élucidés. Nous exami- nerons ce que l’on sait aujourd’hui sur les « généra-

teurs » des crises migraineuses, c’est-à-dire les sites où semble naître le cataclysme, sur le déclenchement de l’aura visuelle, sur sa propagation et sa transfor- mation en migraine, et, enfin, sur les mécanismes douloureux. On ne connaît pas encore le point de départ, dans le cerveau, d’une crise migraineuse. Pourtant de nombreux arguments cliniques et données expéri- mentales suggèrent qu’il serait situé dans la région de l’hypothalamus ou dans la partie supérieure du tronc cérébral (voir la figure 1). Certains migraineux ressentent quelques heures, voire quelques jours, avant le début des crises des signes – toujours les mêmes – qui leur permettent de prévoir la survenue d’une crise :

ce sont les prodromes. Il s’agit du dérèglement tran- sitoire des grandes fonctions de l’organisme : la faim, la soif, la température corporelle, la vigilance, l’hu- meur… Or ces fonctions sont régulées par des noyaux situés dans l’hypothalamus et dans le mésencéphale. On serait donc tenté de penser que la crise migraineuse naît dans cette zone de l’encéphale.

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Où naît la crise ? Il fallut attendre 1995 pour que cette activation cérébrale soit

Où naît la crise ?

Il fallut attendre 1995 pour que cette activation cérébrale soit mise en évidence chez des migraineux en crise. L’imagerie cérébrale a révélé deux modifications dans le cerveau des migraineux qui ont ensuite été as- semblées avec les autres pièces du puzzle pour permettre aux neurobiologistes de proposer une hypothèse des mé- canismes physiopathologiques des migraines. La pre- mière constatation a été une hyperactivation de cer- taines zones du cortex et du mésencéphale. Chez neuf sujets présentant une crise de migraine sans aura, loca- lisée dans l’hémisphère droit, Cornelius Weiller et ses collègues de l’Université d’Essen, en Allemagne, ont utilisé l’imagerie par tomographie par émission de po- sitons, et mis en évidence une hyperperfusion modérée dans les cortex cingulaire, auditif et visuel associatifs, c’est-à-dire un débit sanguin supérieur à la moyenne. Cette hyperperfusion est abolie par le sumatriptan, un médicament efficace contre la douleur migraineuse : par conséquent, elle est probablement liée à la douleur ainsi qu’à la phobie de la lumière et du bruit (elle n’est donc qu’une conséquence et non une cause de la migraine). Une autre région présente aussi une hyperperfusion :

la calotte mésencéphalique gauche, persistant après soulagement de la douleur par le sumatriptan : comme cette hyperperfusion persiste après la disparition de la douleur, c’est qu’elle n’est pas due aux processus dou- loureux, mais qu’elle reflète une hyperactivité neuronale spécifique du processus migraineux. Premier point ac- quis : certains neurones du mésencéphale sont hyperac- tivés lors d’une crise migraineuse. Pourquoi le sont-ils ? En 2004, Marie Denuelle et ses collègues de l’Uni- versité de Toulouse ont confirmé ces résultats en uti- lisant une caméra plus performante et un logiciel de superposition d’images obtenues par tomographie par émission de positons (TEP) et par imagerie par réso- nance magnétique (IRM). Ils ont mis en évidence chez sept migraineux en crise depuis moins de six heures une activation de plusieurs zones postérieures dans l’hémisphère opposé à l’hémisphère douloureux. Après soulagement total de la crise par le sumatriptan, ces activations persistent (voir la figure 1).

Une hyperactivation des neurones du tronc cérébral

Ces études montrent qu’au début de la crise mi- graineuse, il existe une activation neuronale intense dans le tronc cérébral et l’hypothalamus, qui per-

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1 mn Temps N. Hadjikhani et al., Proc Natl Acad Sci, pp. 4687-4692, 2001. Évolution
1 mn
Temps
N. Hadjikhani et al., Proc Natl Acad Sci, pp. 4687-4692, 2001.
Évolution de l’activité neuronale en fonction de la progression de l’aura

2. Sur une image obtenue par IRM fonctionnelle, on observe l’évolution temporelle de l’activité neuronale au cours d’une dépression corticale envahissante s’étendant sur le cortex occipital de l’arrière vers l’avant au cours d’une migraine avec aura déclenchée après un effort physique par une stimulation lumineuse intermittente. Karl Lashley, qui a proposé, en 1941, l’hypothèse d’une excitation des neurones se propageant à la surface du cortex avait dessiné l’évolution de son propre scotome visuel migraineux au fil du temps (en haut).

siste après traitement des symptômes de la crise. La persistance de cette activation neuronale expli- querait pourquoi la céphalée réapparaît souvent lorsque le médicament a fini d’agir. On ne dispose pas au- jourd’hui d’études séquentielles réalisées durant le stade précoce de la crise, voire durant les prodromes, de sorte qu’il est pour l’instant impossible de préci- ser dans quel ordre ces différentes structures s’activent et quel est le point de départ précis du pro- cessus. Toutefois, la crise migraineuse prend vrai- semblablement naissance dans la région de l’hypo- thalamus et du tronc cérébral. Rappelons que la crise naîtrait d’une perturbation de l’équilibre de l’orga- nisme sous l’effet d’un stress, et que cet équilibre est commandé par des noyaux situés précisément dans le tronc cérébral.

L’aura migraineuse

Quinze à vingt pour cent des migraineux présen- tent au début de leurs crises des symptômes visuels transitoires qui précèdent la céphalée. Il s’agit d’un scotome scintillant, c'est-à-dire d’une zone aveugle dans le champ visuel, bordée par une frange de points brillants dessinant une ligne brisée : au début de la crise, le scotome migraineux est tout petit et proche du centre, puis s’étale progressivement vers la péri- phérie du champ visuel pour envahir en 10 à 30 minutes la totalité de l’hémichamp visuel. En 1941, le « père de la neuropsychologie », l’Américain Karl Lashley, étudiant son propre sco- tome visuel migraineux et le ramenant à l’organisa- tion du cortex visuel, estimait qu’il correspondait à une excitation des neurones du cortex visuel primaire se déplaçant progressivement à une vitesse de trois millimètres par minute, suivie d’une période d’inhi-

bition (les neurones du cortex visuel sont inhibés, ce qui expliquerait la partie aveugle du scotome). Puis, en 1944, le neurophysiologiste portugais A. Leao a déclenché expérimentalement sur le cortex du rat ou du chat un phénomène similaire, qu’il nomma Cortical spreading depression ou dépression corti- cale envahissante. Enfin, en1958, le psychologue amé- ricain Peter Milner a émis l’hypothèse que le sco- tome migraineux est la conséquence de la dépression corticale envahissante. Cette note brève passa alors quasi inaperçue, car, à la fin des années 1950, c’est la théorie vasculaire de la migraine qui prédomine. On pense alors que l’aura résulte d’une ischémie transitoire due à une vasoconstriction :

un spasme artériel réduirait le débit sanguin, entraî- nant une oxygénation insuffisante. Pour pallier cette vasoconstriction, les vaisseaux intracérébraux et ceux qui entourent le cerveau subiraient une vasodilatation dite rebond (pour contrecarrer la vasoconstriction). Cette vasodilatation causerait la douleur migraineuse. Cette hypothèse a été revue à la lumière des résultats obtenus sur la dépression corticale envahissante et le rôle du système trigémino-vasculaire sur lequel nous reviendrons.

La dépression corticale envahissante

Précisons ce qu’est la dépression corticale enva- hissante et quel est son rôle dans l’aura et la migraine. Il s’agit d’une dépolarisation massive et transitoire des neurones, c’est-à-dire d’un ensemble de neu- rones du cortex visuel émettant en même temps un signal électrique créé par des migrations massives d’ions sodium et potassium. Une « vague » de dé- charge se propage du site d’initiation dans toutes les

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Avant traitement par le sumatriptan Après traitement par le sumatriptan 3. Une hypoperfusion cérébrale postérieure
Avant traitement
par le sumatriptan
Après traitement
par le sumatriptan
3. Une hypoperfusion cérébrale postérieure est
enregistrée en tomographie par émission de
positons (les zones bleues) au cours de crises
spontanées de migraine sans aura.
Cette hypoperfusion survient dans les premières
heures de la crise et persiste entre la quatrième
et la sixième heures après que la douleur a été
soulagée par l’injection d’un triptan, un médica-
ment efficace contre les migraines. Ainsi, la crise
de migraine sans aura peut s’accompagner d’une
hypoperfusion corticale postérieure semblable à
celle observée au cours d’une aura migraineuse.
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directions à une vitesse de deux à cinq millimètres par minute ; elle progresse à la surface du cortex (voir la figure 2). Ce front d’excitation laisse derrière lui un calme neuronal plat, les neurones n’émettant plus aucun signal, car il leur faut le temps de « récupé- rer ». Ce phénomène semble au centre de l’aura et de la douleur migraineuse. Comment peut-on relier les différents éléments ? Les premières mesures de débit sanguin cérébral réalisées chez l’homme dans les années 1960 ont mon- tré que l’aura visuelle s’accompagne d’une dimi- nution du débit sanguin (ou oligémie) au niveau du cortex occipital. On pensait alors que cette oligémie était responsable des symptômes associés au scotome visuel. Dès 1981, Jes Olesen et son équipe de Copen- hague ont décrit le déroulement temporel et spatial de cette hypoperfusion et postulé qu’elle correspondait

à une dépression corticale envahissante, témoin de la

dépression neuronale, mais pas sa cause. L’hypoper- fusion cérébrale, qui reste limitée, ne priverait pas les tissus d’oxygène. Qui plus est, l’aura et l’oligémie sont dissociées : l’oligémie peut commencer avant l’aura, peut persister après l’aura, voire apparaître lors des crises de migraine sans aura. Ainsi, une jeune femme a eu, par hasard, alors qu’elle était sous une caméra durant une épreuve d’ac- tivation cognitive, une crise de migraine sans aura. Dès le début de la céphalée migraineuse, est apparue une hypoperfusion cérébrale postérieure de grande ampleur, qui s’est ensuite étendue vers l’avant.

Chez sept patients étudiés en TEP au cours d’une crise spontanée de migraine sans aura, nous avons mis en évidence une hypoperfusion occipitale bilatérale qui s’étendait vers les régions temporales et pariétales. Nous avons constaté cette hypoperfusion trois à quatre heures après le début des symptômes et elle persistait

après le traitement de la crise par le sumatriptan, quatre

à six heures après le début des symptômes (voir la fi-

gure 3). Ainsi, la crise de migraine sans aura peut s’ac-

compagner, au moins chez certains patients, d’une hy- poperfusion corticale postérieure qui ressemble beaucoup à celle observée au cours de l’aura migraineuse. Dès lors, nous pouvons avancer deux hypothèses :

l’hypoperfusion est la conséquence d’une dépres- sion neuronale qui ne s’accompagne pas nécessaire- ment de signes cliniques. Toutefois, la densité neuro- nale est très élevée dans le cortex occipital (surtout dans le cortex visuel primaire) et l’on envisage diffi- cilement qu’une dépression corticale envahissante reste

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asymptomatique. Qui plus est, la durée de l’hypoper- fusion semble supérieure à ce que dure une seule vague de dépression corticale envahissante. Il faudrait ima- giner plusieurs vagues successives et il est peu pro- bable qu’une telle succession reste asymptomatique. Selon la seconde hypothèse, l’hypoperfusion résul- terait d’une vasoconstriction survenant dès le dé- but de la crise avec ou sans aura. Cette vasocons- triction serait provoquée par l’activation des neurones vasoconstricteurs du tronc cérébral, comme nous l’avons évoqué. L’oligémie qui en résulte (à condi- tion que les neurones corticaux soient suffisamment excitables) favoriserait le déclenchement d’une dé- pression corticale envahissante responsable d’une aura.

Le coupable : le système trigémino-vasculaire

Les connaissances actuelles sur les mécanismes de la céphalée migraineuse sont fondées sur le sys- tème trigémino-vasculaire. Les gros vaisseaux de la base du cerveau, les vaisseaux méningés de la pie- mère et de la dure-mère, les enveloppes du cerveau, et le système vasculaire sont entourés de fibres ner- veuses sensitives issues du ganglion trijumeau et de la moelle, dans la région cervicale haute (voir la figure 4). Ces neurones afférents primaires transmet- tent l’information nociceptive (relative à la douleur) aux neurones secondaires situés dans le noyau du trijumeau et dans la région cervicale de la moelle épinière (les cornes dorsales des deux premiers seg- ments cervicaux). Cet ensemble est le complexe trigémino-cervical. L’activation de ce système par stimulation élec- trique du ganglion trijumeau provoque, chez le rat, la libération de neuropeptides CGRP, de la substance P, de neurokinine A : toutes ces substances sont res- ponsables d’une inflammation des vaisseaux ménin- gés qui entraîne leur vasodilatation et une fuite de plasma. Une quantité importante de sérotonine est libérée dans la circulation sanguine ; ce neuromédia- teur est un puissant vasoconstricteur. La fuite de plasma peut être bloquée par des substances vasoconstrictrices, telles que les alcaloïdes de l’ergotamine, l’aspirine et les triptans. Les triptans agissent sur les récepteurs 5HT1B qui s’opposent à la vasodilatation et à la fuite du plasma : ils ont un ef- fet vasoconstricteur. Ils agissent aussi sur les récep-

teurs 5HT1D qui inhibent la libération des neuropep- tides favorisant la vasodilatation. On constate une augmentation du CGRP dans la veine jugulaire externe chez les migraineux en crise et sa normalisation après traitement par le suma- triptan, ce qui confirme l’implication du système trigémino-vasculaire dans la migraine.

Sensibilisation périphérique et sensibilisation centrale

La céphalée migraineuse résulterait d’une activa- tion périphérique et d’une activation centrale du système trigémino-vasculaire. La première concerne les terminaisons proches des vaisseaux méningés. Elle est responsable du caractère pulsatile de la douleur ainsi que de son exacerbation lors de l’augmentation de la pression intracrânienne, lors d’une toux ou d’un mouvement vers l’avant. La seconde est centrale et expliquerait la sensibilité exacerbée à la douleur du cuir chevelu (hyperesthésie du scalp) et, plus généra- lement, la sensibilité cutanée au cours des attaques de migraine, commençant à un endroit particulier, mais pouvant s’étendre à l’autre côté de la tête ou même à l’avant-bras du même côté. Quel scénario peut-on pro- poser ? Un neurone (ou un petit groupe de neurones) du noyau du trijumeau est activé ; il libère, nous l’avons dit, des substances vasodilatatrices. En réaction, les vaisseaux se dilatent et retransmettent au neurone du trijumeau un signal activateur, transmis aux noyaux du tronc cérébral. Cette activation implique le système périphérique. Le signal est également transmis du trijumeau vers le thalamus, lequel sert de relais jusqu’au cortex, et c’est alors qu’on prend conscience de la douleur : c’est la sensibilisation centrale. Pourquoi parle-t-on de sensibilisation ? Parce que l’on constate que les neurones sensitifs impliqués dans la douleur réagissent différemment à mesure qu’ils sont activés : pour une même stimulation, leur réaction est amplifiée ; ils s’activent pour des stimu- lations qui, normalement, les laissent indifférents ; ils peuvent même s’activer spontanément. Cela expli- querait la diminution du seuil douloureux du côté douloureux au cours d’une crise de migraine, et qui peut persister jusqu’à quatre jours après la crise. Quand les neurones périphériques sont stimulés pendant long- temps, ils risquent d’être sensibilisés. Si la stimula-

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Vaisseau méningé en cours de dilatation Vaisseau méningé b H + K + NO a
Vaisseau méningé
en cours de dilatation
Vaisseau méningé
b
H +
K +
NO
a
Ganglion
sphénopalatin
Ganglion
trijumeau
Noyaux du
tronc cérébral
Complexe trigémino-cervical
4. Physiopathologie de la migraine. Selon l’hypo-
thèse neuro-vasculaire, des neurones du tronc cé-
rébral sont activés. Ces neurones sont situés dans
des structures impliquées dans le contrôle de la
douleur et leur activation précède celle du cortex.
Un « centre générateur » de la migraine y serait
présent. Leur activation déclenche une dépression
corticale envahissante, onde de dépolarisation se
propageant sur la surface du cortex de l’arrière
vers l’avant (en rouge dessinée seulement sur l’hé-
misphère droit) et qui est responsable des symp-
tômes visuels précédant parfois la crise migrai-
neuse. Le passage de cette dépression corticale
libère des substances telles que des ions potassium
(K+), hydrogène (H+) et de l’oxyde d’azote, NO
(voir le cartouche a). Les vaisseaux situés à proxi-
mité ou avec lesquels ils sont en contact sont sou-
mis à ces substances vasoactives et se dilatent (voir
le cartouche b). Le signal de cette dilatation est re-
conduit vers le neurone du trijumeau qui le trans-
met aux neurones centraux du tronc cérébral. Le
relais est pris par le système central, du ganglion
du trijumeau vers l’hypothalamus et au cortex, où
naît la conscience de la douleur. Le neurone du
ganglion sphénopalatin amplifie la cascade dou-
loureuse en favorisant par voie réflexe la vasodi-
latation. Le système trigémino-vasculaire est consti-
tué des vaisseaux méningés, des neurones afférents
qui entourent ces vaisseaux et sont issus du com-
plexe trigémino-cervical ainsi que de neurones qui
se projettent sur le thalamus et le cortex de l’autre
hémisphère (non représentés ici).
Bibliographie
M.
DENUELLE et al., Posterior cortical
hypoperfusion during spontaneous attacks
of migraine without aura : a PET study, in
Cephalalgia vol. 25, pp. 851-862, 2005.
M.
DENUELLE et al., Brainstem and hypo-
thalamic activation in spontaneous migraine
attacks : a PET Study, in Cephalalgia, vol. 24,
p. 782, 2004.
Migraine et céphalées, coordonné par M.-G.
Bousser, A. Ducros et H. Massiou, collection
Traité de neurologie, sous la direction de J.
Bogousslavsky, J.-M. Léger et J.-L. Mas,
Éditions Doin, 2005.
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Terminaison présynaptique Vaisseau Glutamate sanguin Astrocyte Canal calcique anormal Neurone postsynaptique
Terminaison
présynaptique
Vaisseau
Glutamate
sanguin
Astrocyte
Canal
calcique
anormal
Neurone
postsynaptique
Canal
potassique
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tion se prolonge, la sensibilisation peut se transmettre aux neurones centraux. Dans ces mécanismes physiopathologiques, on constate que le système s’auto-entretient, que les réactions sont mêmes amplifiées par des systèmes en boucle. Ainsi les neurones du ganglion sphénopalatin participent à l’amplification : ils contrôlent par voie réflexe un système vasodilatateur qui renforce la dilatation des vaisseaux méningés, et, par conséquent, le signal de retour vers le ganglion trijumeau.

Aura et céphalées

Chez 15 à 20 pour cent des migraineux, une aura précède systématiquement la céphalée, mais dans la majorité des cas les deux phénomènes ne sont pas couplés : migraines sans aura, auras sans céphalée, auras survenant avant une céphalée non migraineuse (algie vasculaire de la face ou céphalée de tension). On a montré qu’une dépression corticale envahissante expérimentale peut déclencher pendant une période prolongée (40 minutes) une augmentation de débit sanguin dans l’artère méningée moyenne, et que cette augmentation de débit est supprimée par la section du nerf trijumeau ou du nerf parasympathique mé- ningé. Ainsi la dépression responsable de l’aura activerait les terminaisons nerveuses du système trigémino-vasculaire périphérique, qui activerait à son tour le noyau trijumeau dans le tronc céré- bral, qui lui-même, par une voie réflexe parasym- pathique, produirait une vasodilatation des vais- seaux méningés, le tout produisant une céphalée (voir la figure 4).

La génétique moléculaire de la migraine

Les études de ségrégation familiale et les études de jumeaux sont en faveur d’un rôle conjoint de facteurs environnementaux et de facteurs géné- tiques dans le déterminisme de la migraine sans

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aura ou avec aura, l’importance des facteurs génétiques étant plus marquée dans la migraine avec aura. Cette susceptibilité génétique est de type polygénique, ce qui signifie que plusieurs gènes, dont la combinaison varie, sont nécessaires à l’émer- gence de la maladie. Leur étude éclaire les méca- nismes physiopathologiques de la migraine et révèle notamment pourquoi certains neurones sont hyperexcitables : ils seraient excitables à cause d’une libération excessive de glutamate, un neu- romédiateur excitateur. Ce résultat est issu des re- cherches sur une forme rare de migraine avec aura, la migraine hémiplégique familiale, dont le mode de transmission est mendélien, autosomique dominant :

il suffit qu’un des deux parents transmette le gène anormal pour que la maladie soit transmise à l’en- fant (le gène sain de l’autre parent ne peut combler le déficit et la maladie s’installe). Trois gènes de la migraine hémiplégique familiale sont pour l’instant connus, mais un autre (au moins) existe. Ces trois gènes codent des canaux ioniques. Les mutations responsables de la migraine hémiplé- gique familiale altèrent probablement l’excitabilité neuronale. La migraine hémiplégique familiale de type 1 est due à des mutations du gène CACNA1A sur le chromosome 19. Ce gène code une des sous-unités des canaux calciques neuronaux qui modulent la libération de certains neuromédiateurs, tels que la neu- roadrénaline, la dopamine, l’acétylcholine, le CGRP, etc. Différentes mutations de CACNA1A sont asso- ciées à plusieurs maladies neurologiques allant de formes épisodiques sans anomalies permanentes (migraine hémiplégique pure, ataxie périodique, c’est- à-dire défaut de coordination des mouvements volon- taires, épilepsie) à des affections beaucoup plus graves avec ataxie cérébelleuse permanente progressive ou avec œdème cérébral fatal. Des souris transgéniques porteuses de deux mutations différentes de la migraine hémiplégique familiale de type 1 ont été obtenues : on constate une augmentation de la libération de neuro- médiateurs, en particulier du glutamate au niveau cortical et un abaissement du seuil de déclenchement de la dépression corticale envahissante. La migraine hémiplégique familiale de type 2 est due à des mutations du gène ATP1A2 sur le chromo-

5. Le glutamate, un neuromédiateur excitateur, joue un rôle prépondérant dans la migraine hémiplégique familiale. La libération de glutamate est facilitée par des canaux calciques anormaux. Normalement la concentration de glutamate est régulée par des transporteurs qui fixent le neuromédiateur libéré par les astrocytes. Dans la migraine hémiplégique familiale, le glutamate est en excès.

some 1. Ce gène code la sous-unité alpha2 d’une pompe à sodium transmembranaire ; ce gène est sur- tout exprimé dans les cellules gliales, l’autre grande classe de cellules nerveuses avec les neurones. Des mutations ATP1A2 peuvent entraîner diverses mani- festations cliniques : essentiellement une migraine hémiplégique pure et une épilepsie. Ces mutations ont des conséquences sur le fonctionnement neuronal, notamment de la fente synaptique : elles entraînent une diminution de la recapture du glutamate et du potassium dans la fente synaptique, ce qui augmente probablement l’excitabilité neuronale. La migraine hémiplégique familiale de type 3 est due à des muta- tions du gène SCNA1 sur le chromosome 2. Ce gène code un canal sodique neuronal qui dépend du vol- tage : normalement il est absent et sa présence aug- mente l’excitabilité des neurones. Ainsi, ces trois mutations perturbent les équi- libres ioniques de part et d’autre des membranes neu- ronales, de sorte que les seuils d’excitabilité (d’émis- sion d’un signal ou potentiel d’action) peuvent changer et les neurones devenir plus excitables. Or la libération du glutamate est modulée par des canaux calciques. L’activité synaptique est réduite quand le glutamate est recapturé par les astrocytes, via des transporteurs dont l’activité dépend du gra- dient d’ions sodium. Ainsi une dépression corticale envahissante peut être facilitée par une augmenta- tion de glutamate (une trop grande libération ou une recapture insuffisante). La sensibilité à la dépolarisation corticale envahissante serait le dénominateur commun des crises de migraine. Dans la migraine hémiplégique familiale, les mutations de trois transporteurs ioniques complètement différents, dont deux canaux neuronaux et une pompe gliale, entraînent les mêmes consé- quences : une augmentation de potassium et de gluta- mate dans la fente synaptique avec pour conséquence une hyperexcitabilité neuronale et une augmentation de la sensibilité à la dépression corticale envahissante (voir la figure 5). La génétique de la migraine laisse supposer que la maladie est un syndrome clinique relevant de diffé- rents mécanismes qui peuvent dans le pire des cas se potentialiser et s’auto-entretenir.

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