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IDENTIFICAO DO MEDICAMENTO: VALDOXAN agomelatina 25mg APRESENTAES Embalagem contendo 14 ou 28 comprimidos revestidos.

USO ORAL USO ADULTO COMPOSIO Cada comprimido revestido de VALDOXAN contm: agomelatina ............................................................................................................... 25mg. excipientes q.s.p. ....................................................................................................... 1 comprimido revestido. Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnsio, amido, povidona, dixido de silcio, amidoglicolato de sdio, cido esterico, glicerol, hipromelose, macrogol, dixido de titnio, xido de frrico amarelo. INFORMAES TCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SADE: 1. INDICAES Este medicamento destinado ao tratamento do transtorno depressivo maior em adultos. 2. RESULTADOS DE EFICCIA A eficcia e segurana da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clnico que incluiu 7.900 pacientes tratados com VALDOXAN. Foram realizados dez estudos controlados com placebo para investigar a eficcia em curto prazo da agomelatina na depresso maior em adultos, com dose fixa e/ou titulao do aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficcia significativa da agomelatina 25-50mg em seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. O desfecho primrio foi a mudana na pontuao HAMD-17 da linha de base. A agomelatina no se diferenciou do placebo em dois ensaios onde o controle ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. A agomelatina no foi comparada diretamente com a fluoxetina e paroxetina pois estes so comparadores que so adicionados a fim de assegurar a sensibilidade dos ensaios. Em dois outros ensaios, no foi possvel tirar concluses, pois, os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina, falharam na diferenciao do placebo. No entanto, nestes estudos, no foi permitido aumentar a dose inicial de agomelatina, fluoxetina ou paroxetina, mesmo que a resposta no tenha sido adequada. A evidncia da eficcia de VALDOXAN tambm foi demonstrada em pacientes com depresso grave (linha de base HAM-D 25) em todos os ensaios positivos controlados com placebo. As taxas de resposta tambm foram altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em comparao com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou no-inferioridade (4 ensaios) tem sido demonstrados em seis dos sete ensaios de eficcia em populaes heterogneas de pacientes adultos deprimidos vs ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito anti-depressivo foi avaliado com a pontuao HAMD-17 ou como desfecho primrio ou secundrio. A manuteno da eficcia antidepressiva foi demonstrada num ensaio de preveno de recadas. Os pacientes que responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com VALDOXAN 25-50mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram randomizados ou para VALDOXAN 25-50mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses. VALDOXAN 25-50mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parmetro de avaliao principal, a preveno de recadas da depresso, medida pelo tempo at a recada. A incidncia de recadas durante os seis meses do perodo de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para o VALDOXAN e placebo, respectivamente. VALDOXAN no altera a vigilncia diurna nem a memria de voluntrios saudveis. Em pacientes deprimidos, o tratamento com VALDOXAN 25mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificao do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da latncia do REM. VALDOXAN 25mg tambm induziu um avano de fase no incio do sono e da

frequncia cardaca mnima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram significativamente sem sonolncia diurna, segundo avaliao dos pacientes. Em ensaio especfico comparativo de disfuno sexual com pacientes deprimidos em remisso, observou-se com VALDOXAN uma tendncia numrica (estatisticamente no significativa) para menor disfuno sexual emergente do que com a venlafaxina nos parmetros de excitao ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A anlise de um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que VALDOXAN no est associado disfuno sexual. Em voluntrios saudveis VALDOXAN preservou a funo sexual, em comparao com a paroxetina. Nos ensaios clnicos VALDOXAN demonstrou um efeito neutro na frequncia cardaca e na presso arterial. Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuao pela lista de verificao do Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS) em pacientes em remisso da depresso, VALDOXAN no induziu sndrome de descontinuao, aps interrupo abrupta do tratamento. VALDOXAN no apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntrios saudveis utilizando uma escala analgica visual especfica ou a lista de verificao 49 do Addiction Research Center Inventory (ARCI). Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo com agomelatina de 25 50mg por dia em pacientes deprimidos idosos ( 65 anos, N=222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferena estatisticamente significativa de 2.67 pontos na pontuao total HAM-D, o desfecho primrio. A anlise da taxa dos respondedores favoreceu a agomelatina. Nenhuma melhora foi observada em pacientes muito idosos ( 75 anos, N=69, dos quais 48 com agomelatina). A tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparvel aquela observada em jovens adultos. Referncia Bibliogrfica: Kennedy, S.H et al: Agomelatine in the treatment of major depressive disorder Potential for Clinical Effectiveness. CNS Drugs 2010, 0(0):0-0; Review Article. 3. CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS Mecanismo de ao: Classe farmacoteraputica: antidepressivos A agomelatina um agonista melatoninrgico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligao (binding studies) realizados indicaram que a agomelatina no possui nenhum efeito sobre a recaptao das monoaminas e nenhuma afinidade pelos receptores e adrenrgicos, histaminrgicos, colinrgicos, dopaminrgicos e benzodiazepnicos. A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado. A agomelatina aumenta a liberao da dopamina e da noradrenalina, especificamente no crtex frontal e no tem influncia nos nveis extracelulares de serotonina. Propriedades farmacodinmicas: A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depresso animal (teste de desespero induzido, estresse moderado crnico) bem como em modelos com dessincronizao do ritmo circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade. Em humanos, VALDOXAN tem propriedades positivas de avano de fase; induz o avano da fase do sono, o declnio da temperatura corporal e o aumento da melatonina. Propriedades farmacocinticas: Absoro e biodisponibilidade A agomelatina rpida e bem absorvida ( 80%) aps administrao oral. A biodisponibilidade absoluta baixa (< 5% com a dose teraputica oral) e a variabilidade interindividual considervel. A biodisponibilidade mais elevada nas mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e reduzida pelo fumo. O pico de concentrao plasmtica alcanado em 1 a 2 horas aps a administrao da agomelatina. No intervalo das doses teraputicas, a exposio sistmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais elevadas, ocorre saturao do efeito de primeira passagem. A alimentao (refeio normal ou rica em gorduras) no modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absoro. A variabilidade interindividual aumenta com a ingesto de alimentos ricos em gordura. Distribuio

O volume de distribuio no estado de equilbrio em torno de 35 L e a ligao da agomelatina s protenas plasmticas de 95%, independentemente da concentrao e no modificada em pacientes idosos ou com insuficincia renal, mas a frao livre duplica em pacientes com insuficincia heptica. Biotransformao Aps administrao oral, a agomelatina rapidamente metabolizada principalmente por via heptica CYP1A2; as isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 tambm esto envolvidas, mas com baixa contribuio. Os principais metablitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, no so ativos sendo rapidamente conjugados e eliminados pela urina. Eliminao A eliminao da agomelatina rpida. A meia-vida plasmtica entre 1 a 2 horas. O clearance total elevado (cerca de 1100 mL/min) e essencialmente metablico. A excreo principalmente urinria (80%) sob a forma de metablitos. A excreo urinria de compostos inalterados desprezvel. A cintica no modificada aps administrao repetida. Disfuno renal: No foi observada nenhuma modificao relevante dos parmetros farmacocinticos em pacientes com disfuno renal grave (n=8 pacientes, dose nica de 25mg), mas deve-se ter precauo com pacientes com disfuno renal moderada ou grave, pois a disponibilidade de dados clnicos nesses pacientes limitada. Uso na insuficincia heptica: Em um estudo especfico envolvendo pacientes cirrticos com insuficincia heptica moderada crnica (Child-Pugh tipo A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposio agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente) em comparao com voluntrios sem insuficincia heptica, com as mesmas variveis (idade, peso e hbito de fumar). Idosos Em um estudo farmacocintico em pacientes idosos (65 anos), foi mostrado que na dose de 25mg, a mdia AUC e a mdia Cmax foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com idade 75 anos comparado a pacientes com idade <75 anos. O nmero total de pacientes recebendo 50mg foi muito baixo para chegar a qualquer concluso. Nenhuma dose de adaptao requerida em pacientes idosos. Grupos tnicos: No existem dados sobre a influncia da raa na farmacocintica da agomelatina. Dados de segurana pr-clnica: Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos aps administrao nica ou repetida de doses elevadas. Em roedores, uma maior induo do CYP2B e uma induo moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia enquanto que, em macacos, houve uma leve induo para o CYP2B e CYP3A com 375mg/kg/dia. Nenhum efeito hepatotxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida. A agomelatina atravessa a barreira placentria e passa para o feto de ratas grvidas. Os estudos de reproduo no rato e no coelho no demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pr e ps-natal. Uma bateria de ensaios padro de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina no possui potencial mutagnico ou clastognico. Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidncia de tumores hepticos no rato e no camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose teraputica. Os tumores hepticos esto muito provavelmente relacionados com induo enzimtica especfica dos roedores. A frequncia de fribroadenomas mamrios benignos observados em ratos foi maior em exposies elevadas (60 vezes a exposio dose teraputica), mas permaneceu no intervalo dos controles. Estudos farmacolgicos de segurana mostraram que no existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether -go-go Related Gene) ou no potencial de ao das clulas de Purkinje do co. A agomelatina no demonstrou propriedades pr-convulsivantes em doses at 128mg/kg em camundongos e ratos.

Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais, funes reprodutivas e visuais de animais juvenis foi observado. Houve uma ligeira diminuio da dose no dependente no peso corporal relacionado s propriedades farmacocinticas e alguns efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer prejuzo em performances reprodutivas. 4. CONTRAINDICAES - Hipersensibilidade conhecida a agomelatina ou a um dos excipientes. - Insuficincia heptica (isto , cirrose ou doena heptica ativa) ou transaminases superiores a 3 vezes o limite superior do intervalo normal. - Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (i.e. fluvoxamina, ciprofloxacino). Este medicamento contraindicado para uso por crianas. 5. ADVERTNCIAS E PRECAUES Monitorizao da funo heptica: Casos de leso heptica, incluindo insuficincia heptica (alguns casos foram excepcionalmente relatados com desfecho fatal ou transplante de fgado em pacientes com fatores de risco hepticos), aumento das enzimas hepticas excedendo 10 vezes o limite superior normal, hepatites e ictercia, foram relatados aps a comercializao, em doentes tratados com VALDOXAN. A maioria destes casos ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padro do dano heptico foi predominantemente hepatocelular. Quando VALDOXAN foi descontinuado nesses pacientes, normalmente as transaminases sricas voltaram aos valores normais. Devem ser realizados testes de funo heptica em todos os pacientes: no incio do tratamento e depois periodicamente aps cerca das trs semanas, seis semanas (fim da fase aguda), aps doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manuteno) e sempre que for clinicamente indicado. Quando se aumenta a dose devem ser realizados novamente testes de funo heptica, com a mesma frequncia com que so feitos no incio do tratamento. Qualquer paciente que apresente aumento das transaminases sricas deve repetir os testes da sua funo heptica dentro de 48 horas. A teraputica deve ser descontinuada se o aumento das transaminases sricas exceder em 3 vezes o limite superior normal e devem ser realizados testes regulares de funo heptica at que as transaminases sricas voltem ao normal. Se existirem sintomas ou sinais de leso heptica potencial (tais como urina escura, fezes de cor clara, pele/olhos amarelados, dor no quadrante superior direito do abdomen, fadiga sbita inexplicvel e persistente), o tratamento com VALDOXAN deve ser descontinuado imediatamente. Deve-se ter cuidado quando VALDOXAN for administrado por pacientes com nveis elevados de transaminases no prtratamento (> limite superior dos intervalos normais e a 3 vezes o limite superior do intervalo normal). Deve-se ter cuidado ao prescrever VALDOXAN para pacientes com fatores de risco para leso heptica, isto , obesidade/excesso de peso/esteatose heptica no-alcolica, diabetes, consumo substancial de lcool ou utilizao concomitante de medicamentos associados ao risco de leso heptica. Utilizao em crianas e adolescentes: VALDOXAN no recomendado no tratamento da depresso em pacientes com idade inferior a 18 anos, uma vez que sua eficcia e segurana no foram estabelecidas neste grupo etrio. Nos ensaios clnicos em crianas e adolescentes tratados com outros antidepressivos, observou-se uma maior incidncia de comportamentos suicidas (tentativa de suicdio e pensamentos suicidas) e de hostilidade (predominantemente agresso, comportamento de oposio e raiva) do que nos que receberam placebo. Idosos Nenhum efeito da agomelatina foi documentado em pacientes com idade 75 anos, portanto, agomelatina no deve ser utilizada por pacientes nesse grupo de idade. Uso em idosos com demncia: VALDOXAN no deve ser usado para o tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes idosos com demncia, uma vez que sua eficcia e segurana no foram estabelecidas nestes pacientes.

Transtorno Bipolar/ mania /hipomania: VALDOXAN deve ser utilizado com cautela em pacientes com histrico de transtorno bipolar, mania ou hipomania e deve ser descontinuado se o paciente desenvolver sintomas manacos. Suicdio / pensamentos suicidas : A depresso est associada ao aumento do risco de pensamentos suicidas, autoagresso e suicdio (eventos relacionados ao suicdio). Este risco permanece at que ocorra uma remisso significativa. Esta melhora pode no ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento e os pacientes devero ser monitorados com cuidado, durante o tratamento inicial, at que esta melhora ocorra. A experincia clnica geral com todas as terapias antidepressivas mostra que o risco de suicdio pode aumentar nos estgios iniciais de recuperao. Os pacientes com histrico de comportamento suicida ou que apresentem um grau significativo de pensamentos suicidas, antes do incio do tratamento, apresentam um maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativa de suicdio, devendo por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-anlise de estudos clnicos com medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em pacientes adultos com doenas psiquitricas, demonstrou um aumento do risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos que estavam utilizando antidepressivos, comparativamente aos pacientes que usavam placebo. A teraputica medicamentosa dever ser acompanhada por uma superviso rigorosa, em particular nos pacientes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequncia de alteraes posolgicas. Os pacientes (e toda a equipe de assistncia sade) devem ser alertados para a necessidade de monitoramento relativo a qualquer agravamento da sua situao clnica, pensamentos ou comportamentos suicidas e procurar assistncia mdica imediatamente, caso estes sintomas ocorram. Associao com inibidores do CYP1A2: A prescrio de VALDOXAN com inibidores moderados do CYP1A2 (ex. propranolol, grepafloxacina, enoxacina) deve ser feita com precauo, pois pode resultar num aumento da exposio agomelatina. Intolerncia lactose: Os comprimidos de VALDOXAN contm lactose. Pacientes com problemas hereditrios raros de intolerncia galactose, deficincia de lactase (Lapp) ou sndrome de m absoro da glicose e galactose no devem utilizar este medicamento. Ateno: Este medicamento contm acar (lactose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes. Gravidez: Existe uma quantidade limitada ou no h dados (menos de 300 resultados de gravidez) do uso de agomelatina em mulheres gravidas. Estudos em animais no indicaram direta ou indiretamente, efeitos prejudiciais com relao gravidez, desenvolvimento embrionrio e fetal, desenvolvimento do parto e ps-natal. Como medida de precauo, prefervel evitar o uso do Valdoxan durante a gravidez. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas sem orientao mdica ou do cirurgio-dentista. Lactao: No se sabe se a agomelatina/metablitos so excretados no leite materno. Dados farmacodinmicos/toxicolgicos disponveis em animais tm mostrado a excreo da agomelatina/metablitos no leite. Um risco para recmnascidos/bebs no pode ser excludo. Uma deciso deve ser tomada sobre a descontinuao da amamentao ou descontinuao/absteno da terapia com Valdoxan , levando em considerao o benefcio da amamentao para a criana e o benefcio da teraputica para a mulher. Fertilidade: Estudos de reproduo em ratos e coelhos no mostraram efeitos da agomelatina na fertilidade. Conduo de veculos e utilizao de mquinas: No foram estudados os efeitos da agomelatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas. No entanto, considerando que as vertigens e sonolncia so reaes adversas comuns, os pacientes devem ser alertados com relao a sua capacidade para conduzir veculos ou utilizar mquinas.

6. INTERAES MEDICAMENTOSAS Interaes potenciais que modificam o efeito da agomelatina: A agomelatina metabolizada pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%). Outros medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina. A fluvoxamina, um inibidor potente da CYP1A2 e um inibidor moderado do CYP2C9, inibe fortemente o metabolismo da agomelatina, resultando em aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) a exposio agomelatina. Consequentemente, a coadministrao de VALDOXAN com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) contraindicada. A associao da agomelatina com estrognios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta em aumento mltiplo da exposio agomelatina. Embora no tenha havido nenhum sinal especfico de segurana em 800 doentes tratados em associao com estrognios, deve-se ter cuidado na prescrio da agomelatina com outros inibidores moderados do CYP1A2 (ex.: propranolol, grepafloxacina, enoxacina) at que maiores dados sejam obtidos. A rifampicina, um indutor dos trs citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a biodisponibilidade da agomelatina. Fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos fumadores compulsivos ( 15 cigarros/dia). Potencial da agomelatina para modificar o efeito de outros medicamentos: In vivo, a agomelatina no possui efeito indutor sobre as isoenzimas CYP450 e nem efeito inibidor sobre as isoenzimas CYP1A2. In vitro, a agomelatina no possui efeito inibidor sobre a isoenzima CYP450. Desta forma, a agomelatina no modifica a exposio aos medicamentos metabolizados pelo CYP450. Medicamentos que se ligam fortemente s protenas plasmticas: A agomelatina no modifica as concentraes livres de medicamentos que se ligam fortemente s protenas plasmticas ou vice-versa. Outros medicamentos: Nos estudos clnicos de Fase I no foi evidenciada qualquer interao farmacocintica ou farmacodinmica com medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com VALDOXAN na populao alvo: benzodiazepnicos, ltio, paroxetina, fluconazol e teofilina. lcool: A combinao de lcool e VALDOXAN no recomendada. Terapia eletroconvulsiva (TEC): No existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a agomelatina no possui propriedades pr-convulsivas. Desta forma, as consequncias clnicas do tratamento concomitante da TEC com o VALDOXAN so consideradas como improvveis. Populao peditrica: Os estudos de interao s foram realizados em adultos. 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO VALDOXAN deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30 C). Protegido da luz e umidade. Nestas condies, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricao. Nmero de lote e datas de fabricao e validade: vide embalagem. No use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. CARACTERSTICAS FSICAS E ORGANOLPTICAS: VALDOXAN se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados, com o logotipo impresso em azul num dos lados. Os comprimidos revestidos de VALDOXAN so apresentados em um blister calendrio.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas. 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR A dose diria recomendada de VALDOXAN de um comprimido de 25 mg que deve ser tomado ao deitar. Aps duas semanas de tratamento, se no houver melhora dos sintomas, a posologia poder ser aumentada para 50mg ao dia, ou seja, a tomada de dois comprimidos de 25mg de uma s vez ao deitar. A deciso do aumento da dose deve ser equilibrada com um risco maior de elevao das transaminases. Qualquer aumento da dose para 50 mg deve ser feito com base no risco/benefcio individual de cada paciente e respeitando estritamente o monitoramento dos testes de funo heptica. Devem ser realizados testes de funo heptica em todos os pacientes no incio do tratamento e periodicamente aps cerca de trs e seis semanas (fim da fase aguda), aps doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manuteno) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado. Quando a dose for aumentada, os testes de funo heptica devem ser realizados novamente, com a mesma frequncia com que so feitos no incio do tratamento. Durao do tratamento Os pacientes com depresso devem ser tratados por um perodo mnimo de seis meses para assegurar que fiquem assintomticos. Descontinuao do tratamento: Nenhuma reduo de posologia necessria para descontinuao do tratamento. Pacientes Idosos: A eficcia e segurana da agomelatina (25 50mg por dia) foram estabelecidas em pacientes idosos deprimidos (< 75 anos). Nenhum efeito foi documentado em pacientes com idade 75 anos, portanto, a agomelatina no deve ser utilizada por pacientes nesse grupo de idade. Nenhum ajuste de dose requerido em relao idade. Insuficincia renal: No foram observadas alteraes relevantes nos parmetros farmacocinticos da agomelatina em pacientes com insuficincia renal grave. Contudo, os dados clnicos disponveis do uso de VALDOXAN em pacientes com transtorno depressivo maior com insuficincia renal moderada ou grave so limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrio de VALDOXAN, nestes pacientes, seja feita com precauo. Insuficincia heptica: VALDOXAN est contraindicado em pacientes com insuficincia heptica. Populao peditrica: A segurana e eficcia de Valdoxan em crianas de 2 anos em diante no tratamento de episdios depressivos maiores ainda no foram estabelecidas. No existem dados disponveis. No existe utilizao relevante de Valdoxan em crianas desde o nascimento at dois anos de idade para o tratamento de episdios depressivosmaiores. Para uso oral. Os comprimidos revestidos de VALDOXAN podem ser tomados no momento da refeio ou no. Este medicamento no deve ser partido, aberto ou mastigado. 9. REAES ADVERSAS Resumo do perfil de segurana

A agomelatina foi avaliada durante estudos clnicos envolvendo cerca de 7.900 pacientes deprimidos que receberam agomelatina. As reaes adversas foram geralmente leves ou moderadas e ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento. As reaes adversas mais comuns foram nuseas e vertigens. Estas reaes adversas foram normalmente transitrias e, em geral, no levaram a interrupo do tratamento. Lista tabulada de reaes adversas As reaes adversas esto listadas abaixo usando a seguinte conveno: Muito comuns (1/10); comuns (1/100, <1/10); incomum (1/1.000, <1/100); raros (1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecida (no podem ser calculadas a partir dos dados disponveis). As frequncias no foram corrigidas para o placebo.

Classe de Sistema de rgos Comum

Frequncia

Termo Preferido Ansiedade Agitao e sintomas relacionados* (como irritabilidade e inquietao) Agresso* Pesadelos* Sonhos anormais* Mania/hipomania* - Esses sintomas tambm podem estar relacionados a uma doena subjacente Alucinao*

Incomum Alteraes de ordem psiquitrica

Rara

Frequncia desconhecida

Pensamento ou comportamento suicida Cefaleia Vertigens

Comum Alteraes do sistema nervoso

Sonolncia Insnia Enxaqueca

Incomum Alteraes Visuais Alteraes do sistema vestibular e ouvido Incomum Incomum

Parestesia Sndrome das pernas inquietas* Viso turva Zumbido* Nusea Diarria Constipao Dor abdominal Vmitos* ALAT e/ou ASAT aumentados (em estudos clnicos, aumento > 3vezes o limite superior do intervalo normal para ALAT e/ou ASAT foram observados em 1.4% dos pacientes com agomelatina

Alteraes gastrointestinais

Comum

Alteraes Hepato-biliares

Comum

25mg/dia e 2,5% com agomelatina 50mg/dia vs. 0,6% com placebo). Hepatite Gama-glutamiltransferase (GGT) aumentado* (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) Fosfatase alcalina aumentada* (> 3 vezes o limite superior do intervalo normal) Insuficincia heptica* (1) Ictercia* Hiperhidrose Eczema Prurido* Urticria* Erupo cutnea eritematosa Edema de face e angiodema* Lombalgia Fadiga

Rara

Comum Alteraes subcutneo da pele e tecido Incomum

Rara Alteraes do tecido conjuntivo e msculoesqueltico Alteraes gerais e condies do local de administrao Investigacionais Comum Comum Rara

Aumento de peso*, diminuio de peso* *Frequncia estimada de estudos clnicos para eventos adversos detectados de relatos espontneos. (1) Poucos casos foram relatados excepcionalmente com desfecho fatal ou transplante de fgado em pacientes com fatores de risco hepticas.

ATENO: Este produto um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisveis ou desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificaes em Vigilncia Sanitria NOTIVISA, disponvel em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilncia Sanitria Estadual ou Municipal. Isso permite o monitoramento continuado da relao risco/benefcio do medicamento. 10. SUPERDOSE Sintomas A experincia na superdose com a agomelatina limitada. Os sinais e sintomas de superdose incluram epigastralgias, sonolncia, fadiga, agitao, ansiedade, tenso, tontura, cianose ou desconforto fsico. Uma pessoa que ingeriu at 2450mg de agomelatina, se recuperou espontaneamente sem anormalidades cardiovasculares ou biolgicas. Tratamento No se conhece nenhum antdoto especfico para a agomelatina. O tratamento da superdose consiste no tratamento dos sintomas clnicos e um monitoramento de rotina. Um acompanhamento mdico em local especializado recomendvel. Em caso de intoxicao ligue para 0800 722 6001, se voc precisar de mais orientaes. DIZERES LEGAIS:

VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA. MS 1.1278.0073 Farmacutico Responsvel: Patrcia Kasesky de Avellar - CRF-RJ n. 6350 Fabricado por: Les Laboratoires Servier Industrie 45520 Gidy - Frana. Importado por: Laboratrios Servier do Brasil Ltda Estrada dos Bandeirantes, n. 4211 - Jacarepagu - 22775-113 Rio de Janeiro - RJ - Indstria Brasileira C.N.P.J. 42.374.207 / 0001 76 Servio de Atendimento ao Consumidor: 0800 - 7033431