Nefro 2

Vol. 1 Nm.
2 Junio 2005
Formacin Mdica Continuada
Nefrologa e Hipertensin
Novedades teraputicas Comentarios bibliogrcos Guas prcticas Casos clnicos Imgenes diagnsticas
Actualizacin
Se puede prevenir la nefropata diabtica?
A. Martnez Castelao
Hipertensin vasculorrenal
F. de lvaro Moreno
Redaccin, publicidad y suscripciones: Accin Mdica, S.A. c/ Fernndez de la Hoz, 61, entreplanta 28003 Madrid Tfno.: 91 536 08 14 Fax: 91 536 06 07 e-mail: publicaciones@accionmedica.com comercialmadrid@accionmedica.com comercialbarcelona@accionmedica.com comercialandalucia@accionmedica.com www.accionmedica.com
Editor: Javier Baglietto Asesor cientfico: Eduardo Rocha Redaccin: Celerina Ramrez, Mamen Gmez, Daniel Dorrego, Rosana Jimnez, Felipe Contreras Diseo y maquetacin: Jaime Gonzlez, Domingo Roldn, Agustn Snchez, Nuria Martnez Secretaria de redaccin: Carmen Gonzlez
S.V.: Solicitado ISSN: 1699-5511 Dep. legal: M-XXXXX-2005
Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005
99
Formacin Mdica Continuada
Nefrologa e Hipertensin
Sociedad Espaola de Nefrologa
Comit de Redaccin
Director Andrs Purroy Unanua. Pamplona Comit Manuel A. Arias Rodrguez. Santander Jess Bustamante Bustamante. Valladolid Elvira Fernndez Girldez. Lrida Evaristo Fernndez Ruiz. Cdiz ngel L. Martn de Francisco. Santander Alejandro Martn Malo. Crdoba Joaqun Ortuo Mirete. Madrid Francisco Rivera Hernndez. Ciudad Real Jos Carlos Rodrguez Prez. Las Palmas Jos Matas Tabernero Romo. Salamanca
Junta Directiva de la SEN

Presidente ngel Luis de Francisco Vicepresidente Rafael Prez Garca Secretario Roberto Alczar Tesorero Joan Fort Vocales M. Antonia lvarez de Lara Alfonso Otero Concepcin Laviades Emilio Gonzlez Parra
100 F M C
Sumario
Actualizacin
Se puede prevenir la nefropata diabtica? .................................................................... 104
Alberto Martnez Castelao
Hipertensin vasculorrenal.......................................................................................... 120

Fernando de lvaro Moreno
Novedades teraputicas
Aldosterona: algo ms que sodio y potasio .................................................................... 130
Marta Purroy Irurzun, Andrs Purroy Unanua
Comentarios bibliogrficos
Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales ............................................................... 140
Evaristo Fernndez Ruiz
Insuficiencia renal crnica .......................................................................................... 149

Elena Oliva Dmaso, Jos Carlos Rodrguez Prez
Insuficiencia renal aguda y medio interno ..................................................................... 155

Jos Matas Tabernero Romo
Depuracin extrarrenal crnica ................................................................................... 165

Alejandro Martn Malo
Trasplante renal ........................................................................................................ 172

Manuel A. Arias Rodrguez
Rin y diabetes ....................................................................................................... 182

Joaqun Ortuo Mirete
Hipertensin arterial y riesgo vascular........................................................................... 188

Elvira Fernndez Girldez
FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005
Sumario F M C 101
Guas prcticas
Coordinador: Jess Bustamante Bustamante
Guas clnicas prcticas K/DOQI en la enfermedad y el metabolismo seos
en la enfermedad renal crnica (1. parte) ...................................................................... 194
Caso clnico
Lupus eritematoso sistmico precedido de prpura trombocitopnica trombtica ....................199
R.J. Snchez, J. Martnez Ara, M.L. Picazo, A. Torre, S. Ros, C. Rin
Imgenes diagnsticas
Bronquiectasias y sndrome nefrtico ........................................................................... 203
Sara Anaya, Agustn Carreo
Test de evaluacin
.................................................... 204
102 F M C
Contents
Update
Can diabetic nephropathy be prevented? ...................................................................... 104
Renovascular hypertension ......................................................................................... 120

Therapeutic novelties
Aldosterone: rather more than sodium or potassium ...................................................... 130
Marta Purroy Irurzun, Andrs Purroy Unanua
Bibliographic comments
Glomerular and tubulo-interstitial nephropathies ........................................................... 140
Chronic renal failure ................................................................................................. 149

Acute renal failure and body failures ............................................................................ 155

Chronic renal replacement therapy .............................................................................. 165

Renal transplantation ................................................................................................ 172

Kidney and diabetes ................................................................................................. 182

Joaqun Ortuo Mirete
High blood pressure and vascular risk .......................................................................... 188

Contents F M C 103
Practical guidelines
Coordinator: Jess Bustamante Bustamante
Practical K/DOQI guidelines in clinical diseases and bone metabolism and in chronic
renal disease (1st part) ................................................................................................. 194
Case report
Systemic lupus erythematosus preceded by thrombotic thrombocytopenic purpura ............... 199
R.J. Snchez, J. Martnez Ara, M.L. Picazo, A. Torre, S. Ros, C. Rin
Diagnostic images
Bronchiectasies and nephrotic syndrome .........................................................................203
Assessment test
..................................................... 204
104 F M C ACTUALIZACIN
Se puede prevenir la nefropata diabtica?

Servicio de Nefrologa. HUB. IDIBELL. Hospitalet de Llobregat, Barcelona.
Correspondencia:
Alberto Martnez Castelao. Servicio de Nefrologa. Hospital Universitari de Bellvitge. IDIBELL. Feixa Llarga s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona. E-mail: amcastel@terra.es
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad con repercusin orgnica muy importante, con complicaciones micro- y macroangiopticas. Su frecuencia est incrementndose en el mundo debido a cambios en la alimentacin y estilo de vida, adems de por otra serie de factores. El paciente diabtico presenta un riesgo vascular muy elevado, superior al de la poblacin no diabtica, que le lleva a sufrir complicaciones cerebrales, cardiacas, renales y vasculares perifricas y, con frecuencia, a la muerte por causa vascular. Una de las complicaciones ms graves de la DM es la nefropata diabtica (ND), que puede conducir a la insuficiencia renal hasta a un 40% de los pacientes. El objetivo de este trabajo es insistir en la necesidad de diagnosticar precozmente la DM y aprender a detectar lo antes posible la presencia de nefropata diabtica, para disminuir la morbimortalidad asociada a la nefropata con las medidas de profilaxis y tratamiento de que disponemos hoy da. La prevencin es posible si se acta precozmente y aplicando todas las medidas que pueden contribuir a frenar los factores de su progresin: control del metabolismo de la glucosa, control de la presin arterial, metabolismo lipdico, proteinuria y otros factores.
Palabras clave: nefropata diabtica, microalbuminuria, proteinuria, macroangiopata, microangiopata.
Can diabetic nephropaty be prevented? Diabetes mellitus (DM) is a condition with highly severe organic impact, causing macro- and microangiopathic complications in the affected patients. Its frequency increases worldwide because of changes in nutrition, in lifestyle, and in a number of other factors. The diabetic patient evidences a very high cardiovascular risk, which much exceeds that of the non-diabetic population, and which leads him (her) to cerebral, cardiac, renal and peripheral vascular complications and which often leads to cardiovascular death. One of the more severe complications of DM is diabetic nephropathy (DN), which may lead to renal insufficiency in up to 40% of the patients. The aim of the present chapter is to stress the need for early diagnosis of DM and to learn how to assess, as early as possible, the presence of DN, so as to reduce the DN-associated morbimortality rates with the use of the prophylactic and therapeutic measures presently available. Prevention is indeed possible if we may implement early action and use all those measures that may contribute in slowing progression factors, such as control of glucose metabolism, of arterial blood pressure, of the lipid metabolism, of proteinuria, and of a number of other factors.
Key words: diabetic nephropathy, microalbuminuria, proteinuria, macroangiopathy, microangiopathy.
A. Martnez Castelao F M C 105
a diabetes mellitus (DM) se ha convertido en un serio problema de salud a nivel mundial, ya que afecta a 140 millones de personas, aunque slo 60 millones estn diagnosticadas (1) (Figura 1) . Datos de Wild et al. estiman en 2,8% (171 millones) el nmero de diabticos en el ao 2010. Esa cifra puede incrementarse hasta alcanzar el 4,4% (366 millones) de la poblacin del planeta en el ao 2030 (2). Se estima que del 6 al 8% de la poblacin espaola actual (ms de dos millones de personas) padece DM. Goday calcula que la poblacin con DM-2 conocida puede hallarse entre 1 y 1,25 millones de personas; y si incluimos los casos no diagnosticados, la cifra puede llegar los dos millones (3). Una de las complicaciones ms graves de la enfermedad es la nefropata diabtica (ND), entendiendo como tal la afeccin renal en el paciente diagnosticado de DM, con proteinuria superior a 300 mg/da en ausencia de otra patologa renal. Se acompaar muy frecuentemente de hipertensin arterial (HTA) y dismi-
nucin de la funcin renal. La presencia de retinopata diabtica es un criterio de diagnstico de ND, pero su ausencia no es motivo suficiente para descartarla. La ND es en la actualidad la primera causa de insuficiencia renal crnica terminal (IRCT) con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal (TSR) (Figura 2) . En Estados Unidos, hasta un 44,4% de todos los nuevos pacientes que inician TSR son diabticos (4). En nuestro medio, la Sociedad Espaola de Nefrologa refiri una incidencia en 1998 del 20%, con diferencias de unas regiones a otras que van desde los 11 pacientes por milln de habitantes del Pas Vasco hasta los 73 de Canarias (5). En la actualidad, ms de un tercio de los pacientes diabticos padecen ND. Previsiones elaboradas en 1997 por el Estudio farmacoeconmico sobre nefropata diabtica en Espaa evaluaban en ms de 136.000 el nmero de posibles pacientes con ND para el ao 2009 (6).
FIGURA 1. La diabetes mellitus en el mundo: prevalencia actual y tendencias

80 70 60 50 40 30 20 10 0 frica Amrica Mediterrneo Este Europa Sureste asitico Pacfico Oeste ao 1995 ao 2000 ao 2025
Prevalencia estimada (millones)
Ao 2004: se calculan 135 millones Ao 2025: se estiman 300 millones

World Health Organization. The World Health Report 1997.
106 F M C Se puede prevenir la nefropata diabtica?
FIGURA 2. Causas de insuficiencia renal crnica terminal (IRCT)

150
Nos encontramos ante una enfermedad que ocasiona un elevado coste social, estimado hace cinco aos en ms de 1.800 millones de dlares en Estados Unidos y ms de 800 millones en Europa. Para Espaa podra cifrarse en ms de 210 millones de euros al ao.
Tasa milln hab./ao
100
Diabetes Hipertensin
La evolucin de la nefropata diabtica

Historia natural de la nefropata
50
Otras Glomerulonefritis
0 1988 89 90 91 92 93 94 95 96 1997**
Ao
* Ajustada segn edad, sexo y raza ** Preliminar USRDS 1999.
diabtica en la DM-1 La Figura 3 ilustra, sobre un esquema modificado de Breyer et al., la evolucin o historia natural de la ND en la DM-1(7) . La lesin fundamental es una expansin mesangial con posterior glomerulosclerosis focal (Kimmelstiel-Wilson) y, sobre todo, difusa. Mogensen et al. estratificaron la progresin de la nefropata diabtica de la DM-1 en 5 estadios. Hoy da sabemos que no son estrictamente extrapolables a la diabetes tipo 2, la cual puede seguir una evolucin natural muy diferente (8).
FIGURA 3. Historia natural de la evolucin de la ND en la DM-1
Aos
20
30
Nefropata preclnica
Nefropata incipiente
Comienzo proteinuria
Nefropata establecida Creatinina
Insuficiencia renal terminal
Hiperfiltracin EUA Cambios estructurales Engrosamiento MBG Expansin mesangial
HTA FG Presin arterial
MBG: membrana basal glomerular; EUA: excrecin urinaria de albmina; HTA: hipertensin arterial; FG: filtrado glomerular. Adaptada de Breyer J. Am J Kidney Dis 1992; 20 (6): 533-47.
10
Historia natural de la nefropata diabtica en la DM-2(9) (Figura 4)
Factores clnicos de progresin de la ND

Pueden disminuir la progresin de la ND: El estricto control de la presin arterial (PA) El control metablico de la glucemia. El control adecuado de los lpidos y sus alteraciones. La intensificacin y progresin de la proteinuria. Los cuatro aspectos son fundamentales e interdependientes. De su precoz y adecuado control depender la reduccin en la progresin de la ND y en el riesgo vascular del paciente diabtico. En las Tablas 1 y 2 se reflejan algunos aspectos del estudio UKPDS que aportan evidencia sobre la importancia del control estricto de la PA y su repercusin sobre la micro- y macroangiopata diabticas. En la DM-2, De Zeeuw et al., en un anlisis post hoc del estudio RENAAL (11), han estimado que la intensidad de la proteinuria influye sobre la evolucin de la nefropata diabtica. En dicho estudio, los pacientes con proteinuria basal igual o superior a 3 g/da presentaban 5,2 veces ms probabilidad de alcanzar el
Aunque en los pacientes con DM-2 que presentan microalbuminuria o proteinuria establecida pueden detectarse lesiones clsicas de nefropata tipo KimmelstielWilson, un elevado porcentaje de ellos presenta lesiones vasculares inespecficas y lesiones intersticiales con mmima afectacin glomerular o, incluso, sin ella. El patrn de afectacin histolgica del diabtico tipo 2 puede corresponder a lesiones tpicas de diabetes o bien a lesiones tubulointersticiales, con o sin hialinosis arteriolar, o esclerosis glomerular global (8). Ruggenenti et al.(10) establecen tres categoras evolutivas: Clase I: lesiones histolgicas de glomerulopata diabtica tpica. Clase II: lesiones predominantes de nefroangioesclerosis. Clase III: lesiones glomerulares diferentes de la diabetes.
FIGURA 4. Historia natural de la nefropata diabtica en la DM-2
Diabetes clnica tipo 2 Cambios funcionales Cambios estructurales HTA Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria Insuficiencia renal Dilisis y TR
Anemia
Riesgo continuo cardiovascular
Modificada de Mogensen, 2001.
11
TABLA 1. Efectos del control glucmico estricto sobre las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM
Porcentaje de reduccin del riesgo por cada 0,9% de cada en la HbA1c 12% 25% 24% 21% 33% 16% para para para para para para cualquier criterio de valoracin relacionado con la diabetes los criterios de valoracin microvasculares la extraccin de cataratas la retinopata a los 12 aos la albuminuria a los 12 aos el infarto de miocardio p p p p p p = = = = = = 0,029 0,0099 0,046 0,015 0,000054 0,052
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-53.
TABLA 2. Efectos del control estricto de la PA sobre las complicaciones micro- y macrovasculares de la DM
Control estricto de la PA (144/82 mmHg) frente a control menos estricto de la PA (154/87 mmHg). Efectos en la reduccin del riesgo 24% 32% 44% 34% 37% en en en en en todos los criterios de valoracin relacionados con la diabetes las muertes relacionadas con la diabetes ictus todos los criterios de valoracin macrovasculares todos los criterios de valoracin microvasculares p p p p p = = = = = 0,0046 0,019 0,013 0,019 0,0092
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 38). BMJ 1998; 317: 703-13.
TABLA 3. Deteccin precoz de la nefropata diabtica. Deteccin de microalbuminuria

Despistaje de la microalbuminuria en DM-1 Entre 12 y 70 aos Cuantif. 3 veces, + 2 valores patolgicos Si negativo repetir 1/ao Si positivo repetir 3/ao
Seguimiento: endocrinlogo / ped. endocrin. Confirmacin proteinuria nefrlogo
Despistaje de la microalbuminuria en DM-2 Igual. mdico de familia
objetivo de duplicacin de la creatinina plasmtica y 8,1 veces ms probabilidad de llegar a la insuficiencia renal crnica terminal (IRCT) que los pacientes con proteinuria inicial inferior a 3 g/da. De ello parece deducirse que cuanta mayor reduccin pueda lograrse en la excrecin urinaria de protenas, mayor grado
de proteccin renal proporcionaremos: por tal razn insistimos en que la proteinuria debe ser diana proritaria de tratamiento. La progresin de la nefropata puede valorarse equivocadamente desde el punto de vista de evaluacin de la funcin renal, si nos atenemos a la determinacin de
12
la creatinina o del aclaramiento de creatinina por los mtodos habituales, dado que podemos subestimar el grado de insuficiencia renal (12). Debe calcularse el filtrado glomerular por medios isotpicos o, de forma ms sencilla y eficiente, aplicando frmulas adecuadas (la de Cockcroft-Gault, la del estudio MDRD abreviada, etc.).
Implicaciones clnicas y teraputicas de la progresin de la nefropata diabtica

Control metablico: protenas y metabolismo
hidrocarbonado. Implicaciones dietticas El control deficiente de la glucemia es un factor de prediccin de mayor riesgo cardiovascular y mayor mortalidad posterior en dilisis. En el metabolismo de la insulina intervienen el rin (30 a 40%) y el hgado (60%). La hipoglucemia es un hecho frecuente en la nefropata diabtica debido a la propia insuficiencia renal o al aumento de los requerimientos perifricos de glucosa (insulina, infecciones, sepsis). Las necesidades de insulina suelen ir disminuyendo conforme aumenta la gravedad de la insuficiencia renal. Los frmacos hipoglucemiantes son la segunda causa en importancia de hipoglucemia en el diabtico con insuficiencia renal. Biguanidas y sulfonilureas deben ser evitadas en el diabtico en presencia de insuficiencia renal. La metformina puede contribuir a provocar
acidosis lctica. Acarbosa, nateglinida o las modernas glitazonas pueden ser utilizadas en presencia de IR, con adecuada vigilancia de la glucemia, HbA1c y funcin renal (13,14). La dieta constituye un elemento importante de control en estas fases de la ND. La restriccin proteica es necesaria para frenar la aceleracin hacia la ND. Pero, conforme avanza, la insuficiencia renal ha de ser adecuadamentre balanceada para evitar la desnutricin y el riesgo de hipercatabolismo. Debe ajustarse la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg/da, con un 60 a 65% de carbohidratos, reduccin de grasas saturadas a 1/3 de las caloras totales y reduccin de peso, especialmente en la DM-2.
Nefropata incipiente: microalbuminuria (Tabla 3)
Deteccin y tratamiento de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus

(Tablas 4 y 5) (13,14)
La determinacin seriada de microalbuminuria debe practicarse rutinariamente desde el diagnstico de la diabetes, dado que el grado de microalbuminuria se correlaciona con el desarrollo de nefropata y con la afectacin cardiovascular. La deteccin debe hacerse en todos los DM-1 y DM-2, con el objeto de valorar no solamente el riesgo de ND y su progresin, sino tambin el riesgo cardiovascular.
TABLA 4. Manejo del paciente diabtico tipo 1 y 2 en la fase de microalbuminuria

DM-1 HbA1c < 7% Ingesta proteica < 0,8 g/kg/d Cese del hbito tabquico Ejercicio Control PA (< 130/85 mmHg): IECA, cacioantagonista (no DHP), alfabloqueante, diurtico, betabloqueante Reduccin mAlb en 50%. Cuantificacin 4/ao Control endocrinlogo/ped. endocrinlogo DM-2 Medidas higinico-dietticas, igual PA < 130/85 mmHg ARA II, control de K y creatinina pl. Control HTA sistlica Diurticos y otros antihipertensivos Control mAlb 2/ao Control mdico familia y asistencia especializada si no se consigue control PA y metablico
13
TABLA 5. Definicin de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)

Orina 24 h (mg/24 h) Normal Microalbuminuria Proteinuria < 30 30-299 300 Muestra orina aislada cociente albmina/creatinina (mg/g o g/mg) < 30 30-299 300 Orina minutada (g/min) < 20 20-199 200
Remuzzi et al. (2002) ......................................................... < 30 mg alb/g creat. ESH & ESC (2003) ................................................................ Hombres .........< 22 Mujeres .......... < 31 NKF (2003) ........................................................................... Hombres .......... < 17 Mujeres ..........< 25
Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2002; 346: 1145-51.
Se aconseja recurrir a mtodos cuantitativos, determinando la EUA en orina nocturna o de 12 horas, aunque la prctica habitual aconseja la determinacin del cociente albmina/creatinina (A/c) en la primera orina de la maana. Un cociente de excrecin de albmina/creatinina > 30 mg/g y < 300 mg/g sita al paciente, varn o mujer, en riesgo de desarrollar ND. Un cociente < 30 mg/g debe obligar a repetir la prueba anualmente. Si el cociente es positivo, > 30 y < 300 mg/g, debe confirmarse. Dos muestras positivas son indicativas de presencia de microalbuminuria y ND incipiente. Si el cociente es > 300 mg/g, indica ND establecida. Si una muestra es inferior a 30 mg/g, una segunda muestra se sita entre 30 y 300 mg/g y una tercera supera los 300 mg/g, debe remitirse el paciente al nefrlogo, para establecer el estadio convenientemente. En el caso de los pacientes mayores de 70 aos, el beneficio de la deteccin es menor que en los ms jvenes. Las evidencias actuales aconsejan el tratamiento de la microalbuminuria con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en la DM-1 o con ARA II en la DM-2 (15). Datos recientes del estudio BENEDICT (Be rgamo Ne phrologic Di abetes C omplications Trial) indican que es posible prevenir la aparicin de microalbumi-
nuria. Dicho estudio, practicado en 1.204 diabticos tipo 2, normoalbuminricos, ha mostrado que los pacientes tratados con trandolapril 2 mg/da en combinacin con verapamil 180 mg/da presentan una disminucin del riesgo de desarrollar microalbuminuria del 61%, respecto a los que no recibieron dicho tratamiento combinado, o a los que recibieron slo verapamil (16). Progresin de la microalbuminuria. IRMA-2 El estudio IRMA-2 (15) ha demostrado que irbesartn reduce significativamente la progresin de la nefropata incipiente hacia la nefropata establecida en el paciente con DM-2, siendo este beneficio independiente del control de la PA puesto que los dos grupos de tratamiento con irbesartn (150 y 300 mg/da) muestran PA similar a la del grupo placebo. Los pacientes tratados con 150 mg/da de irbesartn mostraron una reducin del riesgo de progresar a proteinuria abierta del 39%, y los tratados con 300 mg/ da, una reduccin del 70% en dicho riesgo. Los hallazgos del estudio vienen a confirmar que puede alcanzarse el objetivo de frenar la evolucin de la nefropata si se identifican precozmente los pacientes de riesgo y se aplican tempranamente las medidas teraputicas, como el tratamiento con irbesartn u otro ARA II.
14
Progresin de la ND: Proteinuria. Sndrome
Hipertensin arterial (HTA)
nefrtico. Insuficiencia renal En DM-1, el estudio de Lewis et al. demostraba ya en 1993 que el tratamiento con un IECA, captopril, frenaba la progresin de la ND (17). La proteinuria es nefrotxica y debe ser un objetivo prioritario de tratamiento para frenar la progresin de la ND. As lo demuestran los recientes estudios IDNT (18) y RENAAL (19). Antes de que la acentuacin de la proteinuria alcance rango nefrtico se debe intensificar el tratamiento con IECA, ARA II o combinacin de ambos, siempre bajo vigilancia estricta de la funcin renal y el potasio (Tablas 6 y 7) .
La incidencia de HTA es el doble en el paciente diabtico respecto a la poblacin no diabtica. HTA y diabetes comparten similares factores de riesgo, como son la obesidad y la resistencia a la insulina. Numerosas evidencias avalan el papel que la HTA ejerce sobre las complicaciones micro- y macrovasculares en el diabtico a nivel de retina, rin, sistema nervioso y cardiovascular. Una vez desarrollada la microalbuminuria, HTA y progresin de la proteinuria estn ntimamente relacionadas, tanto en la DM-1 como en la DM-2. La HTA es un factor de prediccin de progresin de la nefropata en la DM-1, de tal manera que la reduccin de la PA
TABLA 6. Manejo del paciente con DM en la fase de protenuria establecida

DM-1 > 200 g/min, 300 mg/g creatinina o 500 mg/24 h 2 de 3 determinaciones en 3 meses Dieta protenas < 0,8 g/kg/da Control metablico, igual Control PA < 120/75 mmHg si prot 1 g/da Control por nefrlogo. Unidades Endocrino-Nefrolgicas DM-2 Medidas generales higinicodietticas Control glucmico Control de PA Control lipdico (col-HDL, LDL, trigl.) riesgo CV Despistaje de otras nefropatas no diabticas
TABLA 7. Paciente diabtico en la fase de insuficiencia renal progresiva

DM-1 y DM-2 Creatinina pl > 1,5 mg/dL (h) o 1,3 mg/dL (m) Dificultad control metablico: glucemia, hipoglucemiantes orales, K Dificultad control PA Evitar nefrotoxicidad Coordinacin mdico familiaendocrinlogo-nefrlogo Tratamiento dislipemia cifras diana en DM estatinas vs. fibratos Otros factores: homocistena, vitamina B12, cido flico, Fe Anemia: precoz favorece riesgo CV, HVI, retinopata, polineuropata r-Hu-EPO Hiperparatiroidismo secundario Enfermedad sea adinmica
15
disminuye la microalbuminuria. La velocidad de descenso del FG puede ser enlentecida en un 50 o en un 60%, pero no detenida. En las fases avanzadas de la ND, ms del 50% de pacientes con DM-1 desarrollan HTA, habindose descrito una correlacin positiva entre la HTA sistlica y la velocidad de deterioro de la funcin renal. Pero tambin la HTA diastlica es un factor de progresin de la nefropata, hecho mejor constatado en la DM-2. Schrier et al. (20) han demostrado en el estudio ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial) que el descenso de la PA diastlica puede frenar la evolucin de la ND en diabticos tipo 2. En la DM-2, la HTA puede preceder al diagnstico de la ND e incluso al de la propia DM. No es infrecuente detectar la diabetes al estudiar la HTA en el paciente aoso. Por ello cabe decir que prcticamente el 100% de los pacientes diabticos tipo 2 presenta HTA. Los estudios ms recientes (HOT (21) , UKPDS (22) , HOPE y MICROHOPE (23) y otros) insisten en que el control de la HTA es fundamental para frenar la progresin de la ND. El estudio HOT (21) , que incluye a 1.500 pacientes diabticos, muestra cmo se reduce la incidencia de
eventos cardiovasculares y la mortalidad cuando se optimiza la reduccin de la PA sistlica y diastlica. El UKPDS (22) ha demostrado que en la DM-2 el estricto control de la PA disminuye el riesgo de complicaciones micro- y macrovasculares, as como el de muerte. Por ello, todos los estudios coinciden en la importancia de controlar las cifras de presin arterial en el diabtico, por debajo de 130/85 mmHg. La PA ideal debe situarse por debajo de 120/75 mmHg cuando existe proteinuria > 1 g/da. Guas ms recientes y manejo de la HTA en la DM-2 con ND asociada El Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)(24) insiste en la necesidad de asociar dos o ms frmacos para lograr un adecuado control de la PA en el paciente diabtico, inferior a 130/80 mmHg, y cmo IECA y ARA II son frmacos indicados para logarlo. Las guas europeas (European Society of Hypertension, European Society of Cardiology) subrayan ( position statement 13) la necesidad de control de la PA asociando frmacos para obtener PA por debajo de
TABLA 8. Prevencin de incidencia de diabetes tipo 2 segn diferentes estudios

IECA o ARA II CAPPP HOPE (n = 10.985) (n = 9.297) Seguimiento medio (aos) Nuevos casos (tto. convencional)* Nuevos casos (IECA, ARA, o CA) RRR para IECA, ARA o CA
* Placebo
CA LIFE (n = 9.193) INSIGHT (n = 6.321) INVEST (n = 22.576)
6,1 380 (7%) 337 (6%) 14%

p = 0,039
5 155 (5,4%)* 102 (3,6%) 34%
4,8 319 (8%) 241 (6%) 25%

p = 0,001
4,5 176 (5,6%) 136 (4,3%) 23%
2,7 176 (7,7%) 136 (6,6%) 24%
Modificada de Verdecchia P. Reunin SEH-LEHLA, Barcelona (marzo, 2005).
16
130/80 mmHg, estando especialmente indicados los IECA en la DM-1 y los ARA II en la DM-2 (25). El Documento espaol de Consenso 2002 sobre Prevencin y Tratamiento de la ND (14) insiste en lograr un descenso inferior a 130/80 mmHg y una reduccin en la excrecin urinaria de albmina (EUA) del 50%. Debe prestarse atencin a la HTA sistlica aislada, frecuente en el diabtico tipo 2. En estos pacientes el objetivo es reducir la PA sistlica a menos de 160 mmHg cuando la PA sistlica inicial es superior a 180 mmHg y disminuir la PA sistlica en 20 mmHg cuando la PA sistlica de partida est entre 160-179 mmHg. Prevencin primaria de la DM con el tratamiento antihipertensivo Un aspecto importantsimo hoy da es que, dado el incremento enorme de la DM, contribuyamos a no inducir la aparicin de DM de novo con los tratamientos antihipertensivos que administramos al paciente hipertenso. La Tabla 8 resume datos de estudios recientes con la incidencia de DM de novo segn los diversos tratamientos antihipertensivos. Progresin de microalbuminuria a proteinuria (nefropata establecida) Los estudios IDNT (con irbesartn)(18) y RENAAL (con losartn)(19), realizados en DM-2 con nefropata establecida, demuestran que irbesartn y losartn son nefroprotectores en DM-2 con nefropata establecida y que ambos frmacos son bien tolerados. Hay que destacar en ambos estudios que el mximo efecto nefroprotector se obtuvo con la dosis mxima de ARA II (300 mg/da con irbesartn; 100 mg/da con losartn). Ello viene a remarcar la importancia de un estricto control de la PA, muy difcil de obtener en este tipo de pacientes y que obliga a asociar varios frmacos para intentar el control de su PA. Las pautas de tratamiento antiproteinrico y antihipertensivo actualizadas: IECA, ARA II o ambos? Las evidencias proporcionadas por los tres estudios con ARA II probablemente indican que en la actualidad, como seala la ADA(26), la primera indicacin de tratamiento de la DM-2 con proteinuria debe ser un ARA II.
Estudios recientes indican que el doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) puede ser ms eficaz que el bloqueo simple, como sealan los estudios de Jacobsen en DM-1(27) y Mogensen (estudio CALM )(28). Los datos del estudio ONTARGET, prximos a publicarse, proporcionarn seguramente nuevas evidencia en este sentido.
Dislipemia. Obesidad. Riesgo vascular
La obesidad se asocia con frecuencia con ambos tipos de DM, pero especialmente con la DM-2. La dislipemia que acompaa a la DM-2 suele mostrar un patrn en el que predominan las lipoprotenas ricas en triglicridos(29). Las lipoprotenas en la DM son ms aterognicas, fenmeno sin duda en relacin con las complicaciones cardiovasculares de la diabetes. El estudio MRFIT (Multiple R isk Factor Intervention Trial) ha mostrado que el riesgo cardiovascular aumenta de 2 a 4 veces en el diabtico respecto al no diabtico y esos mismos hechos han sido corroborados en la literatura por numerosos autores. No est suficientemente aclarado que la dislipemia induzca el desarrollo de ND en la clnica, aunque s ha sido demostrado en la experimentacin animal. Sin embargo, algunos estudios, como los de Danesh (30), muestran que la inhibicin de protenas implicadas en la geranilizacin y fosforilizacin pueden ser frenadas bajo tratamiento con estatinas (concretamente, con sinvastatina). Se cree que estos efectos pleiotrpicos de las estatinas, no directamente ligados al descenso del colesterol y de las lipoprotenas aterognicas, pueden inducir nefroproteccin. DM, atero-arterioesclerosis y riesgo vascular En la Figura 5 se muestran los factores que contribuyen a incrementar el riesgo cardiovascular en el paciente diabtico y, muy especialmente, en el de tipo 2. Como es bien conocido, tanto la morbilidad como la mortalidad vascular estn incrementadas en la poblacin diabtica con respecto a la poblacin no diabtica. Las enfermedad vascular constituye la primera causa de mortalidad en estos pacientes. Las Tablas 9 y 10 muestran los criterios de prevencin cardiovascular del Documento de Consenso 2002.
17
FIGURA 5. La DM-2 y los factores de riesgo vascular

Dislipemia D-LDL TGRL -HDL Disfuncin endotelial Molculas de adhesin solubles PAI-1 Estrs oxidativo F2-isoprostanos EO6 epitopos Ox-LDL autoAb/IC Hipertensin Inflamacin Fibringeno CRP PAI-1 Alteraciones fibrinlisis/coagulacin Fibringeno PAI-1 t-PA AGE AGE protenas AGE autoAb/IC
Resistencia a insulina Hiperinsulinemia Hipergliceridemia
DM-2
Activacin monocitos
FIGURA 6. Intervencin multifactorial en DM y ND

Los frmacos anti-SRA son imprescindibles para frenar la progresin de la enfermedad renal (mxima inhibicin de la SRA posible). PREVENCIN multifactorial + de factores de riesgo + de progresin y CV Antiagregacin plaquetar Glucosa/resistencia a la insulina Hipo K Dislipemia
Tabaco
Dieta
Hiper P
Anemia
Homocistena
Control PA
TABLA 9. Criterios de derivacin a la asistencia especializada

Aumento o persistencia de la microalbuminuria en DM-1 o DM-2, a pesar de la instauracin del tratamiento adecuado Aparicin de insuficiencia renal : Cr srica 1,4 mg/dL en varones y 1,3 mg/dL en mujeres. Presencia de proteinuria en DM-1 o DM-2 HTA no controlada > 130/80, a pesar de tratamiento
Documento de Consenso 2002. Nefrologa 2002.
18
TABLA 10. Medidas de proteccin renal y cardiovascular en la nefropata diabtica

Objetivos Control estricto de la presin arterial (< 130/80 mmHg) La mayora de los pacientes necesitarn 2 o ms frmacos antihipertensivos Con proteinuria > 1 g/24 h, intentar lograr nivel < 125/75 mmHg (el descenso debe ser paulatino, sobre todo en ancianos, y debe descartarse hipotensin ortosttica) Reducir la proteinuria (< 1 g/24 horas) Control de la glucemia (HbA1c 7%) Con insuficiencia renal, insulina. Con filtrado glomerular > 30 mL/min (reatinina > 2mg/dL) pueden usarse gliquidona (otras sulfonilureas pueden acumularse y las biguanidas estn contraindicadas), tiazolidinendionas (troglitazona, pioglitazona), repaglinida, nateglinida y acarbosa Cese del hbito tabquico Control de la dislipemia (colesterol LDL < 100 mg/dL; colesterol HDL > 45mg/dL en varones y > 55 mg/dL en mujeres; triglicridos < 150 mg/dL) Antiagregacin plaquetaria Dosis bajas de AAS como prevencin cardiovascular primaria y secundaria Teraputica Medidas no farmacolgicas Dieta adecuada para el control metablico y restriccin de sal (< 6 g/da) Control del exceso de peso Restriccin de protenas en casos de insuficiencia renal Ejercicio fsico (al menos pasear 60 minutos, 4 o 5 das por semana) Frmacos antihipertensivos Primer escaln: IECA (de preferencia en DM-1) o ARA II (de preferencia en DM-2) Uso alternativo en caso de intolerancia Controlar creatinina y potasio sricos 1 o 2 semanas despus de su instauracin Segundo escaln: Diurticos tiazdicos (12,5-25 mg/24 h) En insuficiencia renal moderada-avanzada, diurtico de asa Tercer escaln: Antagonistas del calcio o betabloqueantes o alfabloqueantes Los antagonistas del calcio no dihidropiridnicos se considerarn de primera eleccin en caso de contraindicacin de IECA y ARA II (verapamil y diltiazem presentan mayor capacidad antiproteinrica que las dihidropiridinas) Los betabloqueantes estarn especialmente indicados en cardiopata isqumica Cuarto escaln: Antagonistas del calcio o alfabloqueantes o betabloqueantes si no se han usado antes Otras alternativas: agentes de accin central (moxonidina)
AAS: cido acetilsaliclico; IECA: inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II. Documento de Consenso sobre Prevencin y Tratamiento de la ND 2002, Nefrologa.
19
La anemia
Es ms precoz en el diabtico con IRC que en el no diabtico y debe ser tratada tempranamente, dado que puede mejorar la situacin de ngor hemodinmico, as como frenar la progresin de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI), de la nefropata y de la retinopata y a mejorar la calidad de vida del diabtico (31). Los agentes eritropoyticos externos han cambiado profundamente
la problemtica en estas situaciones y pueden ayudar desde fases precoces a aminorar los efectos deletreos de la anemia sobre la HVI y factores de riesgo vascular.
La malnutricin
Merece especial atencin y prevencin, por su frecuente asociacin con la insuficiencia renal. Es obvio que nos referimos a fases ya avanzadas de insuficiencia renal.
TABLA 11. Beneficios de la intervencin multifactorial en pacientes con DM-2 y normoalbuminuria

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO PARA EL GRUPO DE TERAPIA CONVENCIONAL Y EL GRUPO DE TERAPIA INTENSIVA Variable Terapia convencional 19931999 Presin arterial sistlica (mmHg) Presin arterial diastlica (mmHg) Hemoglobinaglicosilada (%) Colesterol srico total en ayunas (g/dL) Triglicridos sricos en ayunas (g/dL) Tratamiento con inhibidores de la ECA independientemente de la presin arterial Terapia con aspirina: Para pacientes con isquemia conocida Para pacientes con enfermedad vascular perifrica Para pacientes sin enfermedad coronaria cardiaca o enfermedad vascular perifrica < 160 < 95 < 7,5 < 250 < 195 No 20002001 < 135 < 85 < 6,5 < 190 < 180 S Terapia intensiva 19931999 < 140 < 85 <6,5 < 190 < 150 S 20002001 < 130 < 80 < 6,5 < 175 < 150 S
S No No
S No No
S S No
S S S
DM 2 + mAlb (n = 160) Variable Riesgo relativo (IC 95%) Nefropata 0,39 (0,17-0,87) Retinopata 0,42 (0,21-0,86) Neuropata autonmica 0,37 (0,18-0,79) Neuropata perifrica 1,09 (0,5-42,22) Valor de p 0,003 0,02 0,002 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Mejor, terapia intensiva
Gaede et al. NEJM 2003; 348: 383-93.
Mejor, terapia convencional
20
Resumen
La prevencin y abordaje multidisciplinar de la nefropata diabtica implica: Rgimen de vida, alimentacin y ejercicio adecuados. Eliminacin del hbito tabquico. Control metablico hidrocarbonado riguroso. Control eficaz y suficiente de la PA (IECA, ARA II, otros antihipertensivos). Tratamiento precoz y eficaz de la dislipemia. Correcin precoz de la anemia. Concienciacin de los profesionales y del propio paciente de la educacin integral, que supone la aplicacin precoz de todas las pautas conocidas de profilaxis y tratamiento de la ND.
A modo de resumen, la Figura 6 presenta en forma de diagrama la necesidad de intervencin multifactorial sobre los factores implicados en la progresin de la nefropata diabtica y el dao vascular. En la Tabla 9 se muestran especficamente los criterios de derivacin a la asistencia especializada del paciente diabtico de difcil control. Los estudios de Gaede et al.(32) muestran que la prevencin y el abordaje multidisciplinar de la ND son imprescindibles para un adecuado manejo del paciente diabtico. Y una buena coordinacin entre los diversos profesionales que atienden a estos pacientes es la base para lograr la adecuada deteccin y prevencin de la ND (Tabla 11) .
Referencias bibliogrficas
1. McKinlay J, Marceasu L. US public health and the 21st century: diabetes mellitus. Lancet 2000; 356: 757-61. 2. Wild et al. Global prevalence of Diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diab Care 2004; 27 (5): 1047-53. 3. Goday A. Epidemiologa de la diabetes y sus complicaciones no coronarias. Rev Esp Cardiol 2002; 55: 234-41. 4. US Renal Data System. Annual Data Report. National Institutes of Health, Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Bethesda, 1999. 5. Garca Lpez F, Robles R, Gentil MA, Lorenzo Sellars V, Clries M, Escayola M, Garca Blasco MJ, Arrieta Lezama J, en representacin del Grupo de Registros de Enfermos Renales de Espaa: comparacin de la incidencia, prevalencia, modalidad de tratamiento y mortalidad en pacientes con tratamiento renal sustitutivo en cinco comunidades autnomas espaolas en el periodo 1991-1996. Nefrologa 1999; 19: 443-59. 6. Estudio Farmacoeconmico de la nefropata diabtica en Espaa. 1996. 7. Breyer JA. Diabetic nephropathy in insulindependent patients. Am J Kid Dis 1992; 20 (6): 533-47. 8. Mogensen CE, Christiensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic nephropathy with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983; 32 (Suppl 2): 64-78. 9. Mogensen CE. The natural history of type 2 diabetic nephropathy. Am J Kidney Dis 2001; 37 (Suppl 2): S2-S6. 10. Ruggenenti P, Gambara V, Perna A, Bertani T, Remuzzi G. The nephropathy of non-insulindependent diabetes: Predictors of outcome relative to diverse patterns of renal injury. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2336-43. 11. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: Lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65 (6): 2309-20. 12. Martnez Castelao A, de lvaro F, Grriz JL. Tratamiento del paciente diabtico con insuficiencia renal y ND asociada. Nefrologa 2001; 21 (Supl 3): 66-75. 13. Documento de consenso sobre prevencin y tratamiento de la nefropata diabtica en
21
Espaa. SEN, SEEN, SED y SEMFYC. Nefrologa 1997; 17 (6): 467-74. 14. Documento de Consenso sobre deteccin, prevencin y tratamiento de la nefropata diabtica en Espaa. Asociacin Espaola de Nefrologa Peditrica; Sociedad Espaola de Diabetes; S E Endocrinologa y Nutricin; S E Hipertensin-LELHA; SEMFYC; SEMERGEN; S E Nefrologa Nefrologa, 2002; 22 (6): 521-30. 15. Parving HH, Lehnert H, Brchner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345 (12): 870-78. 16. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP et al. Prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51. 17. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993; 329: 1456-62. 18. Lewis E J, Hunsicker LG, Clarke W, et al, for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345 (12): 851-60. 19. Brenner BM, Cooper ME, De Zeew D, et al, for the RENAAL Study Group. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345 (12): 861-69. 20. Schrier R, Estacio RO, Esler A & Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuira, retinopathy and strokes. Kidney Int 2002; 61: 1086-97. 21. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers G, Dahlf B, Elmfeldt D, Juliuis S, et al, for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62. 22. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type-2 diabetes: UKPDS 38. Br M J 1998; 317: 703-13. 23. Heart Outcomes Prevention Evaluations (HOPE) Study Investigators: effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253-9. 24. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289 (19): 2560-72. 25. 2003 European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines committee. J Hypertens 2003; 21: 1011-53. 26. ADA. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations 2002. Diabetes Care, 2002, 25 (Suppl 1): s1-s147. 27. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K, Hansen BV, Parving HH. Dual blockade of the reninangiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol, Dial & Transplant 2002; 17: 1019-24. 28. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts R, Cooper ME for the CALM study group: Randomised controlled trial of dual blockade of rennin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria and non-insulin dependent diabetes mellitus: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000; 321: 1440-44.
22
29. Martnez Castelao A, Ramos R, Gonzlez MT, Castieiras MJ. Dislipemia y riesgo cardiovascular en pacientes diabticos tipo 2 con nefropata diabtica asociada. Nefrologa 2002; 22 (supl 1): 51-8. 30. Danesh F. Statins and the evolution of renal function. Conference. ASN, San Diego, 2003. 31. Martnez-Castelao A, Grriz JL, De lvaro F, et al. Influence of an early treatment of anemia with r-Hu-EPO alfa on the quality of life and nephropathy progression in type-2 diabetes mellitus patients (EPODIAB study). JASN 2004; 15: 865A-866A. 32. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen HV, Parving HH, Pedersen O: Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348 (5): 534-42.
23
120 F M C ACTUALIZACIN
Hipertensin vasculorrenal
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Correspondencia:
Fernando de lvaro Moreno Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. e-mail: fdealvaro@infonegocio.com
La hipertensin vasculorrenal constituye la causa ms frecuente de hipertensin arterial secundaria (HTA), y su incidencia depende de la situacin clnica. Probablemente se da en menos del 1% de los pacientes con HTA leve, pero puede ser la causa del 10-45% en pacientes con HTA grave o maligna. En esta revisin, el autor insiste en la necesidad de confirmar fehacientemente el diagnstico de causalidad entre presencia de estenosis de la arteria renal (EAR) y HTA o insuficiencia renal, con el fin de evitar la intervencin sobre lesiones arteriales asintomticas, en las cuales la reparacin de la estenosis es innecesaria y no carente de riesgos para el rin y la vida del paciente. Aunque existen numerosos protocolos de actuacin, la aproximacin diagnstica debe ser flexible e individualizada. Asimismo, se examinan los principales motivos de preocupacin en torno al tratamiento de las estenosis de las arterias renales, teniendo en cuenta que la mayor rea de inseguridad en el tratamiento de la HTA-VR se encuentra en la valoracin de las situaciones en las que la revascularizacin percutnea presenta ventajas respecto a un tratamiento mdico ptimo, o viceversa.
Palabras clave: estenosis de las arterias renales, hipertensin vasculorrenal, diagnstico, revascularizacin.
Renovascular hypertension. Renovascular hypertension is the most frequent cause of secondary high arterial blood pressure (HBP); its incidence varies according to the patients clinical condition and, although it probably occurs in less than 1% of the patients with mild HBP, it might well be the cause in 10-45% of the cases in patients with severe or malignant HBP. In the present review, the author stresses the need to ascertain as closely as possible the causality diagnosis between the presence of renal artery stenosis (RAS) and HBP or that of renal failure so as to avoid intervention on asymptomatic arterial lesions in which repair of the stenosis is unnecessary and might entail risk both for the involved kidney and for the patients life. Even though there are a number of intervention protocols, the diagnostic approach must at all times be flexible and individualised. Likewise, the major current points of contention regarding the management of atherosclerotic renal artery disease are discussed, bearing in mind that the main area of uncertainty in the management of renovascular hypertension is that of the assessment of situations in which percutaneous revascularisation may be superior to optimal pharmacologic treatment and vice versa.
Key words: renal artery stenosis, renovascular hypertension, diagnosis, revascularization.
24
F. de lvaro F M C 121
l papel de la estenosis de la arteria renal como causa de hipertensin (HTA) qued incuestionablemente demostrada a nivel experimental por Goldblatt et al. en 1934. Se desconoce la prevalencia precisa de la hipertensin vasculorrenal (HTA-VR), que vara notablemente en funcin de la poblacin estudiada. La HTA-VR es la causa ms frecuente de hipertensin secundaria. Su incidencia depende de la situacin clnica. Probablemente ocurre en menos del 1% de los pacientes con HTA leve (1), pero puede ser la causa del 10-45% en los pacientes con HTA grave o maligna (2). En pacientes sometidos a estudios angiogrficos por cardiopata isqumica o por arteriopata obstructiva vascular perifrica se ha encontrado estenosis de las arterias renales en un porcentaje de casos que va desde el 14% hasta el 42% (4-13% bilateral)(3,4). La HTA-VR constituye una compleja alteracin que responde a varias causas y presenta diversas manifestaciones. Las causas ms comunes son la displasia fibromuscular y la arterioesclerosis. Aunque en este apartado ambas enfermedades se analicen conjuntamente por su capacidad de producir HTA secundaria, se trata obviamente de dos trastornos distintos cuyo tratamiento y estrategias de diagnstico difieren de forma sustancial. Debe establecerse una clara diferenciacin entre tres expresiones relacionadas en parte pero empleadas para procesos muy diferentes: La estenosis de la arteria renal (EAR) se refiere a la presencia anatmica de una lesin obstructiva en la arteria renal. La hipertensin arterial vasculorrenal (HTA-VR) designa la presencia de hipertensin (dependiente de renina) que sobreviene como resultado fisiolgico de la EAR. La nefropata isqumica (NI) alude a la prdida progresiva de funcin renal debido, al menos en parte, a la isquemia renal inducida por alteraciones vasculares renales. En nios, la coartacin de la aorta es una de las causas ms comunes de hipertensin, mientras que la HTA-VR se origina por displasia fibromuscular, frecuentemente bilateral (5).
sta supone el 10% de los casos diagnosticados de HTA-VR, y en la angiografa muestra una apariencia caracterstica, con un aspecto arrosariado que afecta a los dos tercios distales de las arterias renales principales. Aparece con mayor frecuencia en mujeres jvenes, aunque muchos casos no se diagnostican hasta despus de los 40 aos. En general, ms del 90% de los casos de HTA-VR se debe a una estenosis de arteria renal causada por placas de arterioesclerosis que afecta al ostium o a la arteria renal proximal y que se extiende habitualmente por la aorta perirrenal (6). En un estudio poblacional de una cohorte de ancianos, se ha descrito una prevalencia de EAR del 6,8%. La mayor parte de estos casos de estenosis no producen HTA-VA o no son diagnosticadas. En un porcentaje elevado de estos pacientes la presencia de EAR se asocia con afectacin coronaria y enfermedad arterial de las extremidades inferiores. La mayora de los pacientes son hombres con historia de fumador, el 50% tienen dislipemia y el 20% padecen diabetes (7). La estenosis de arteria renal es una causa importante de hipertensin e insuficiencia renal potencialmente reversible. Se ha descrito que, de entre los 60 millones de pacientes americanos con hipertensin, el 1%-5% tienen estenosis de la arteria renal (8). La HTA-VR conduce a hipertensin maligna en el 10-45% de los pacientes y representa el 10-20% de los casos de enfermedad renal terminal (9).
Clnica
La estenosis de la arteria renal se manifiesta principalmente de dos formas: la hipertensin vasculorrenal (HTA-VR), producida como consecuencia de la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y la nefropata isqumica, que se desarrolla por la reduccin del filtrado glomerular y la prdida de masa renal secundaria a la isquemia renal inducida por la estenosis de la arteria renal. Los signos clnicos que sugieren presencia de EAR son: Aparicin brusca de hipertensin en personas mayores de 50 aos de edad.
25
122 F M C Hipertensin vasculorrenal
Incremento marcado de la presin arterial en pacien-
tes previamente bien controlados. Presencia de hipertensin maligna o hipertensin no controlada con ms de 3 medicamentos hipotensores en dosis adecuadas. La presencia de un soplo abdominal, insuficiencia cardiaca congestiva de causa no bien explicada, la enfermedad arterioesclertica de otras localizaciones y la manifestacin de una hipopotasemia pueden ser indicio de HTA-VR (Tabla 1) . El empeoramiento brusco de la funcin renal tras la instauracin de tratamiento hipotensor, principalmente con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores de la angiotensina (ARA II), puede revelar una NI. Un tamao llamativamente reducido de los riones observado en las exploraciones de imagen puede ser signo de isquemia renal. Antes de que estuvieran disponibles los tratamientos con IECA y ARA II, menos del 50% de los pacientes con HTA-VR alcanzaban un aceptable control de la presin arterial. En esos tiempos, la bsqueda de una EAR tratable se pona en marcha ante la evidencia de una HTA grave no controlable con la medicacin hipotensora (10). Despus de la introduccin del tratamiento con IECA, el 82-96% de los pacientes con HTA-VR alcanzan un aceptable control de presin arterial (11) . Como consecuencia del tratamiento precoz con agentes bloqueadores del sistema renina-angiotensina en pacientes con lesiones iniciales de la arteria renal, probablemente nunca son diagnosticados sino que, sim-
plemente, son tratados. Slo los pacientes que no responden al tratamiento mdico constituyen objeto de investigacin formal para el diagnstico de estenosis de la arteria renal y para una eventual revascularizacin(10). La demostracin de una EAR en un paciente con hipertensin o con alteracin de la funcin renal no implica necesariamente evidencia de HTA-VR o NI. Incidentalmente, puede hallarse una EAR clnicamente no significativa (asintomtica) en pacientes con hipertensin arterial o con insuficiencia renal de otras etiologas. Pueden tambin encontrarse EAR en pacientes con presin arterial normal; es, pues, importante asegurar lo ms posible el diagnstico de causalidad entre la presencia de EAR y la HTA o la insuficiencia renal, para evitar la intervencin sobre lesiones arteriales asintomticas en las que la reparacin de la estenosis es innecesaria y no carente de riesgo para el rin y la vida del paciente. Aunque existen numerosos protocolos de actuacin, la aproximacin diagnstica debe ser flexible e individualizada.
Pruebas de estudio y diagnstico de la HTA-VR

Pruebas diagnsticas de imagen
En situaciones de sospecha clnica fundada deben utilizarse las pruebas diagnsticas de imagen para establecer el diagnstico de estenosis de arteria renal. El patrn oro para tal diagnstico se basa en la arteriografa renal selectiva, una tcnica invasiva y, como tal,
TABLA 1. Posibles indicadores de hipertensin secundaria de origen vasculorrenal (HTA-VR)

HTA de difcil control con ms de 3 medicamentos hipotensores Empeoramiento brusco de la funcin renal, especialmente tras IECA/ARA II Edema pulmonar de causa no bien establecida HTA de aparicin brusca o deficiente control en pacientes previamente bien controlados Soplos abdominales Retinopata hipertensiva grave Asimetra renal en pruebas de imagen Hipopotasemia de causa no justificada en paciente hipertenso
26
TABLA 2. Pruebas de imagen para el diagnstico de la estenosis de arteria renal

Tipo de prueba Gammagrafa con test de captopril Eco-Doppler renal Angiorresonancia con gadolinio TAC helicoidal Arteriografa renal Sensibilidad (%) 78-90% 92-98% 83-100% 87-100% 98% Especificidad (%) 88-95% 97% 92-97% 82-100% 100%
sujeta a complicaciones derivadas de la tcnica de puncin arterial, del paso de un catter por arterias habitualmente con arterioesclerosis avanzada y del uso de agentes yodados, potencialmente txicos. Todas estas complicaciones son, sin embargo, inevitables en el caso de precisar revascularizacin por angioplastia, por lo que esta tcnica ser imprescindible como parte final del estudio y como tratamiento. Existen, no obstante, varias pruebas menos invasivas y muy tiles para el diagnstico. El mayor problema de stas est relacionado con su sensibilidad y especificidad, ya que podra no detectar una estenosis potencialmente corregible. En la Tabla 2 se enumeran las pruebas de imagen ms importantes junto con el grado de sensibilidad y especificidad de cada una. Gammagrafa renal con test de captopril Esta prueba de imagen tiene la peculiaridad de proporcionar datos sobre la funcionalidad de la lesin arterial y es la prueba ms utilizada con este fin en el diagnstico de HTA-VR. En riones normales se verifica una rpida captacin del trazador radiactivo; en un rin isqumico, tras la administracin de captopril se produce un descenso en la captacin y excrecin del radionucletido, y el resultado se mide por comparacin con el rin no afectado. Adems de la ayuda diagnstica de la estenosis de la arteria renal, proporciona datos sobre la funcionalidad de la lesin y posibilidad de una respuesta favorable tras la revascularizacin. En la prctica, la interpretacin de muchos estudios es difcil.
Ecografa renal y Doppler Las arterias renales son identificadas utilizando los ultrasonidos en modo B, y las medidas Doppler se toman a lo largo de la arteria renal. La presencia de una EAR se identifica por un incremento en la velocidad de la sangre a travs de una luz arterial estrechada. Uno de los criterios diagnsticos ms aceptados es la relacin del pico de velocidad sistlica de la arteria renal con el pico de velocidad sistlica de la aorta adyacente mayor de 3,5. La presencia de una lesin proximal es inferida por la presencia de ondas tardus o parvus en los vasos distales, una medida indirecta con excelente valor predictivo. Esta tcnica posee como ventajas la facilidad de manejo y su gran disponibilidad en la mayora de los centros hospitalarios. Puede emplearse para detectar reestenosis en pacientes sometidos a una angioplastia previa. En cambio, entre sus inconvenientes se hallan el consumo elevado de tiempo en cada exploracin, debido a la minuciosidad que exige, y su dificultad de ejecucin: de hecho, la experiencia y sagacidad del operador condicionan en gran medida la sensibilidad y especificidad de la prueba. Pocos estudios han descrito el valor de la ultrasonografa en la prediccin de EAR clnicamente significativa, pero se ha llegado a describir una sensibilidad y especificidad del 98% (comparable a la de la angiorresonancia o a la de la TAC helicoidal), en algunos casos. Angiorresonancia magntica con gadolinio En los centros donde est disponible, esta tcnica es la ms utilizada actualmente para la deteccin de
27
estenosis arterial debido a su elevada sensibilidad y especificidad. Tiene mltiples ventajas, como la escasa nefrotoxicidad del gadolinio y que no es necesaria una puncin arterial; y, tambin, algunas contraindicaciones, especialmente en pacientes con prtesis o clips vasculares metlicos o que padecen claustrofobia. Esta tcnica tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad del 96% (12). En la deteccin de estenosis de pequeas arterias accesorias es menos efectiva. TAC helicoidal con contraste intravenoso Es otro test no invasivo, ya que no precisa puncin arterial, y con una elevada resolucin para la deteccin de estenosis de arteria renal. Tiene una sensibilidad similar a la de la angiorresonancia con gadolinio. La elevada cantidad de contraste yodado limita su uso en pacientes con un deterioro significativo de la funcin renal. Otra dificultad importante son las calcificaciones arteriales, que impiden la visualizacin de la luz, y hacen precisas tcnicas de supresin del calcio. La sensibilidad para deteccin de estenosis de arteria renal es del 98%, y la especificidad, del 94%. La sensibilidad y especificidad para estenosis de las arterias renales principales es de 100% y 97%, respectivamente (13). La reconstruccin de las imgenes por el software utilizado en la angiorresonancia y el TAC helicoidal permite la rotacin en todos los planos de las imgenes para evaluar mejor una posible estenosis. Angiografa intraarterial con sustraccin digital: el patrn oro Las ventajas de esta tcnica, considerada el patrn oro en el estudio de las EAR e HTA-VR, radican en su excelente resolucin, su capacidad para medir los gradientes de presin a travs de la lesin y la posibilidad de practicar intervenciones percutneas en la misma sesin (angioplastia y colocacin de stents) (Figura 1) . Sin embargo, se trata tambin de una tcnica invasiva no exenta de complicaciones, como pseudoaneurisma, hematoma en la zona de puncin arterial, nefropata inducida por contraste, diseccin arterial o artica y embolismo de colesterol. Las pruebas de imagen anteriormente citadas detectan con bastante precisin la presencia anatmica
de una EAR, pero no el significado funcional de una lesin; es decir, no diferencian una estenosis incidental de una estenosis que produce una HTA-VR o NI reversible con la resolucin de la estenosis. nicamente la medicin de los gradientes de presin durante la angiografa selectiva proporciona un ndice de sospecha de la funcionalidad de la lesin.
Pruebas funcionales para valoracin
funcional de una lesin Existen pruebas funcionales que proporcionan datos relevantes acerca de la determinacin de la funcionalidad de una lesin; las ms utilizadas son: la medicin de los gradientes de presin antes y despus de la lesin arterial durante la arteriografa, la medida de la actividad de renina plasmtica, el test de renina plasmtica con captopril, la determinacin de renina en las venas renales y el estudio isotpico renal potenciado por IECA. Es difcil establecer comparaciones sobre la eficacia de estas pruebas en la deteccin de la funcionalidad de una estenosis, ya que la sensibilidad que pueden alcanzar depende en gran medida del mdico que la realiza y, por tanto, puede no ser extrapolable a otros centros con otros equipos y diferente nivel de experiencia.
FIGURA 1
28
La medida de la renina tras reposo en posicin sentado corregida por la excrecin urinaria de sodio ha cado en desuso por su falta de especificidad, ya que muchos pacientes con hipertensin esencial registran niveles elevados de renina. Niveles muy elevados pueden servir de ayuda. El test de captopril con una toma antes y otra despus de la administracin proporciona un incremento en la precisin. La prueba debe ser realizada despus de haber retirado durante varios das el tratamiento con diurticos y betabloqueantes. Un test positivo requiere la estimulacin de la actividad de renina plasmtica de al menos 10 ng/mL/h o un incremento del 150% desde el valor de renina basal. La toma de reninas en ambas venas renales, para detectar secrecin de renina unilateral e inhibicin de la produccin en el otro lado, es invasivo y, frecuentemente, difcil de realizar. Puede proporcionar informacin valiosa en situaciones muy concretas. Todas estas tcnicas de funcionalidad han cado en desuso, en gran medida por la posibilidad de practicar angioplastia intraarterial con relativamente pocas complicaciones y por la pobre prediccin sobre la funcionalidad de la lesin de muchas de estas pruebas.
Tratamiento de la HTA-VR
Los objetivos del tratamiento incluyen: controlar la presin arterial preservar la funcin renal evitar complicaciones y efectos adversos Respecto al tratamiento de la enfermedad renal arterioesclertica de las arterias renales, quedan sin resolver tres importantes cuestiones: Primera La verdadera incidencia de estenosis de las arterias renales hemodinmicamente o fisiolgicamente significativa. Segunda La determinacin rigurosa de pacientes susceptibles de beneficiarse de una revascularizacin en comparacin con tratamiento mdico. Tercera El protocolo ptimo de diagnstico y de tratamiento (14). En la Figura 2 se sugiere una actuacin diagnstica y de tratamiento ante la sospecha de una HTA-VR. Una vez establecido el diagnstico de EAR por tcnicas de imagen, se dispone de tres opciones teraputicas:
1. tratamiento mdico 2. angioplastia percutnea con o sin colocacin de stent 3. revascularizacin por ciruga En general, se consideran indicaciones de revascularizacin la presencia de estenosis funcionalmente significativas, es decir, o bien estenosis superiores al 50% ms la presencia de gradiente de presin translesional superior a 15 mmHg, o bien una estenosis superior al 75%. Aunque el procedimiento ideal de revascularizacin no est bien definido, en la prctica la angioplastia transluminal percutnea ha suplantado claramente a la ciruga (15), que ha quedado relegada a indicaciones muy concretas en las que la revascularizacin mediante angioplastia es imposible o muy arriesgada. En general, la angioplastia percutnea supone un procedimiento menos invasivo, y garantiza un importante ndice de xito en el control de la hipertensin, un elevado rendimiento coste/efectividad y una baja tasa de complicaciones (16). La tasa de xito de la revascularizacin es muy alta, con un excelente mantenimiento de la patencia arterial, del orden del 85%-98% (17). El papel de la ciruga ha disminuido muy significativamente debido a los avances de las intervenciones percutneas. El resultado de la revascularizacin con angioplastia percutnea vara en funcin de la localizacin de la lesin. En general, las estenosis con mayores posibilidades de xito son aquellas que producen una oclusin parcial en la arteria renal principal. Las oclusiones muy acusadas (superiores al 90%) y las lesiones que afectan al ostium de la arteria que tambin afectan a la aorta no responden bien slo con angioplastia. En estos casos, la angioplastia con la colocacin de stents es el tratamiento de eleccin. Los resultados de la angioplastia en la displasia fibromuscular son excelentes, por lo que esta tcnica constituye el tratamiento de eleccin (18). Las complicaciones relacionadas con la angioplastia no suelen ser significativas; las ms comunes consisten en hematomas en la zona de puncin y en la diseccin de la arteria renal; tambin pueden surgir complicaciones ms graves, como trombosis o perforacin que requirira ciruga de la arteria renal, fracaso renal por
29
FIGURA 2. Actitud diagnstica ante sospecha de EAR segn posible causa etiolgica
Displasia fibromuscular
Arterioesclerosis
Grado de sospecha elevado
Grado de sospecha moderado
Grado de sospecha moderado
Grado de sospecha elevado
Pruebas de imagen Doppler dplex, TAC helicoidal, angiorresonancia
Si EAR > 50%, valorar gammagrafa renal con test de captopril como ayuda de funcionalidad
Arteriografa convencional con contraste (angioplastia?)
Arteriografa convencional con contraste (angioplastia?)
enfermedad ateroemblica o relacionado con los contrastes yodados. El peligro del desarrollo de una nefropata por contraste yodado puede ser minimizada con la utilizacin de contrastes isotnicos no inicos que han demostrado una menor nefrotoxicidad. La utilizacin de N-acetilcistena puede servir de ayuda para prevenir esta complicacin.
Tratamiento mdico o revascularizacin?
La mayor rea de inseguridad en el tratamiento de la HTA-VR se halla en la valoracin de las situaciones en que la revascularizacin percutnea presenta ventajas respecto a un tratamiento mdico ptimo, o viceversa. La imposibilidad de controlar la presin arterial con tratamiento mdico, el empeoramiento brusco
de la funcin renal (NI) y la presencia de episodios de edema pulmonar no justificados por patologa cardiaca son factores que aconsejan la revascularizacin. Sin embargo, la mayora de los estudios revelan que la revascularizacin de la arteria renal, aunque mejora el control de la hipertensin en la mayora de los pacientes, raramente la cura. En un 30%-40% de los casos no se demuestra un beneficio claro (19). Existen, adems, criterios de la situacin clnica del paciente y de las condiciones creadas por la localizacin, grado de extensin y gravedad de la lesin (que dificultan la realizacin de una correcta revascularizacin y que aumentan el riesgo de complicaciones [diseccin de la arteria, trombosis y ateroembolismo]) que deben ser tenidos en cuenta.
30
El estudio prospectivo holands DRASTIC compar de forma aleatoria el tratamiento mdico con la revascularizacin por angioplastia en 106 pacientes con estenosis de la arteria renal. Este estudio no demostr un claro beneficio de la angioplastia sobre el tratamiento mdico en el grado de control de la presin arterial, aunque los pacientes con angioplastia requeran menos medicacin hipotensora (20). Adoleca de algunas limitaciones tcnicas, ya que no se colocaron stents que han demostrado una reduccin significativa en la posibilidad de reestenosis (21); sin embargo, el 16% de los pacientes tratados mdicamente presentaron oclusin de la arteria renal comparado con el 0% en los pacientes sometidos a angioplastia. Adems, en el 44% de los pacientes asignados a tratamiento mdico no se obtuvo una buena respuesta teraputica a los 3 meses y hubieron de ser tratados con angioplastia. El control de la presin arterial fue superior en las angioplastias, aunque por el pequeo tamao de la muestra la comparacin no fue significativa (14). Son varios los estudios que cuestionan las ventajas del tratamiento mdico a largo plazo. El tratamiento con IECA o ARA II demuestra que son capaces de permitir el control de la hipertensin y de proteger el rin contralateral en las estenosis unilaterales, pero pueden agravar la isquemia y producir prdida de masa renal, atrofia tubular, fibrosis intersticial y glomerulosclerosis en el rin de la estenosis, o en ambos riones en el caso de estenosis bilateral (22,23). Una revisin reciente (24) publicada por la Biblioteca Cochrane sobre las ventajas del tratamiento mdico sobre el de revascularizacin para las estenosis significativas de la arteria renal no toma explcitamente partido por ninguno de los dos tratamientos:
Los datos disponibles son insuficientes para llegar a la conclusin de que la angioplastia con baln es superior al tratamiento farmacolgico para reducir la presin arterial en
pacientes con estenosis de la arteria renal y presin arterial farmacolgicamente controlada. Cuando la hipertensin es refractaria al tratamiento farmacolgico, hay pruebas dbiles de que la angioplastia con baln disminuye la presin arterial ms eficazmente que el tratamiento farmacolgico. La angioplastia con baln parece ser segura y presenta menos complicaciones cardiovasculares y vasculorrenales. Se necesitan ensayos controlados aleatorios para comparar el efecto de la angioplastia con baln y el tratamiento farmacolgico sobre la preservacin de la funcin renal a largo plazo.
Por todo ello, y a la espera de una informacin controlada que establezca indicaciones claras de tratamiento, es aconsejable una valoracin individualizada de cada caso. Tomando en consideracin los resultados disponibles en la actualidad, parecera que la indicacin de revascularizacin sera ms recomendable cuando coexistan una EAR significativa (superior al 70%) y una hipertensin arterial grave que no se controla completamente con medicacin (ya sea por falta de efectividad, intolerancia, complicaciones asociadas o incumplimiento del tratamiento). La indicacin de revascularizacin parece ofrecer menos dudas en caso de afectacin de la arteria renal principal lejos del ostium y en la displasia fibromuscular, cuando la accesibilidad de la lesin y la probabilidad de complicaciones a juicio del mdico encargado de realizar el procedimiento as lo aconseje. Al adoptar una decisin teraputica, deber tenerse en cuenta la presencia de cuadros de edema agudo de pulmn no justificados por la situacin cardiolgica del paciente y la posibilidad de inducir insuficiencia renal isqumica. Hay que considerar adems una ventaja adicional, al menos terica, del tratamiento de revascularizacin comparado con el tratamiento mdico: la ventaja de suprimir el estado hiper-reninmico de los pacientes con una EAR significativa, con su potencial riesgo de morbilidad y mortalidad a largo plazo.
31
1. Lewin A, Blaufox MD, Castle H, Entwisle G, Langford H. Apparent prevalence of curable hypertension in the Hypertension Detection and Follow-up Program. Arch Intern Med 1985; 145 (3): 424-7. 2. McLaughlin K, Jardine AG, Moss JG. ABC of arterial and venous disease. Renal artery stenosis. BMJ 2000; 320 (7242): 1124-7. 3. Scople JR. The epidemiology and clinical manifestation of atherosclerotic renal disease. En: Novick AC, Scoble J (eds.). Renal vascular disease. London. W. B. Saunders, 1996: 303- 14. 4. Marn R, Daz Casio J, et al. Estenosis de arteria renal no sospechada en pacientes con arteriopata perifrica: prevalencia. Significado clnico y factores de riesgo asociado. Nefrologa 1997; 17 (1): 62-71. 5. Deal JE, Snell MF, Barratt TM, Dillon MJ. Renovascular disease in childhood. J Pediatr 1992; 121 (3): 378-84. 6. Safian RD, Textor SC. Renal artery stenosis. N Engl J Med 2001; 344: 431-42. 7. Kuroda S, Nishida N, Uzu T, et al. Prevalence of renal artery stenosis in autopsy patients with stroke. Stroke 2000; 31: 61-5. 8. Ram CV, Clagett GP, Radford LR. Renovascular hypertension. Semin Nephrol 1995; 15: 152-174. 9. Olin JW, Melia M, Young JR, et al. Prevalence of atherosclerotic renal artery stenosis in patients with atherosclerosis elsewhere. Am J Med 1990; 88: 46N-5IN. 10. Textor C. Ischemic nephropathy: where are we now? J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1974-82. 11. Textor SC. ACE inhibitors in renovascular hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1990; 4: 229-35. 12. Postma CT, Joosten FB, Rosenbusch G, Thien T. Magnetic resonance angiography has a high reliability in the detection of renal artery stenosis. Am J Hypertens 1997; 10: 957-63. 13. Kim TS, Chung JW, Park JH, Kim SH, Yeon KM, Han MC. Renal artery evaluation: comparison of spiral CT angiography to intra-arterial DSA. J Vasc Interv Radiol 1998; 9: 553-9. 14. Bettmann MA, Dake MD, Hopkins LN, Katzen BT, White CJ, Eisenhauer AC, Pearce WH, Rosenfield KA, Smalling RW, Sos TA, Venbrux AC. Atherosclerotic Vascular Disease Conference Writing Group VI: Revascularization. Circulation 2004; 109: 2643-50. 15. Xue F, Bettmann MA, Langdon DR, et al. Outcome and cost comparison of percutaneous transluminal renal angioplasty, renal arterial stent placement, and renal arterial bypass grafting. Radiology 1999; 212: 378-84. 16. Leertouwer TC, Gussenhoven EJ, Bosch JL, et al. Stent placement for renal artery stenosis: where do we stand? A meta-analysis. Radiology 2000; 216: 78-85. 17. Lederman RJ, Mendelsohn FO, Santos R, et al. Primary renal artery stenting: characteristics and outcomes after 363 procedures. Am Heart J 2001; 142: 314-23. 18. Bonelli FS, McKusick MA, Textor SC, Kos PB, Stanson AW, Johnson CM, Sheedy PF, Welch TJ, Schirger A. Renal artery angioplasty: technical results and clinical outcome in 320 patients. Mayo Clin Proc 1995; 70: 1041-52. 19. Dorros G, Jaff M, Mathiak L, He T. Multicenter Registry Participants. Multicenter Palmaz-Schatz stent renal artery stenosis revascularization registry report: four-year follow-up of 1,058 patients. Catheter Cardiovasc Interv 2002; 55: 182-8. 20. Van Jaarsveld BC, Krijnen P, Pieterman H, et al. The effect of balloon angioplasty on hypertension in atherosclerotic renalartery stenosis. Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group. N Engl J Med 2000; 342: 1007-14. 21. Van de Ven PJ, Kaatee R, Beutler JJ, et al. Arterial stenting and balloon angioplasty in
32
ostial atherosclerotic renovascular disease: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 282-6. 22. Veniant M, Heudes D, Clozel JP, Bruneval P, Menard J. Calcium blockade versus ACE inhibition in clipped and unclipped kidneys of 2K-1C rats. Kidney Int 1994; 46 (2): 421-9. 23. Caps MT, Zierler RE, Polissar NL, Bergelin RO, Beach KW, Cantwell-Gab K, Casadei A, Davidson RC, Strandness DE. Risk of atrophy in kidneys with atherosclerotic renal artery stenosis. Kidney Int 1998; 53 (3): 735-42. 24. Nordmann AJ, Logan AG. Angioplastia con baln versus tratamiento farmacolgico para los pacientes hipertensos con obstruccin de arteria renal (Revisin Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus, nmero 2, 2005. Oxford, Update Software. Disponible en: www. update-software.com (trad. de The Cochrane Library, 2005 Issue 2. Chichester, John Wiley).
33
130 F M C NOVEDADES TERAPUTICAS
Aldosterona: algo ms que sodio y potasio

Marta Purroy Irurzun (1), Andrs Purroy Unanua (2)
(1) (2)
Centro de Salud San Juan. Barcelona. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona.
Correspondencia:
Marta Purroy Irurzun Centro de Salud Paseo de San Juan. Paseo de San Juan, 20. Barcelona E-mail: mapurroy@yahoo.es
La aldosterona es una hormona esteroidea originada fundamentalmente en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Se clasifica como mineralocorticoide dada su potente accin de retencin de sodio y, en consecuencia, de eliminacin de potasio no solamente en el tbulo contorneado distal y el tbulo colector renales, sino tambin en las glndulas salivares y el tracto gastrointestinal. Aparte de esta accin epitelial, se ha descrito otra no epitelial" sobre el tejido cardiaco y vascular, probablemente relacionada tanto con la fibrosis como con el remodelado cardiovascular, pero tambin con la induccin central (cerebral) de hipertensin y con la glomeruloesclerosis y la proteinuria. Se comentan los diferentes efectos de la aldosterona y sus probables mecanismos, as como las posibilidades de intervencin farmacolgica sobre los mismos.
Palabras clave: aldosterona, mineralocorticoide, epitelial, tbulo.
Aldosterone, rather more than sodium and potassium. Aldosterone is a steroid hormone that is fundamentally originated in the glomerular zone of the adrenal cortex. It is classed as a mineralocorticoid based on its potent sodium-retaining and consequently potassium-excreting action in both the distal and collecting renal tubules, but also in the salivary glands and the gastrointestinal tract. Besides these epithelial actions, further non-epithelial actions have been described that affect the cardiac and vascular tissues and are probably related to fibrosis and remodelling, but also in relation to the central (cerebral) induction of high blood pressure and to glomerulosclerosis and proteinuria. The various effects of aldosterone and their probable mechanisms are discussed, as well as the possibilities of pharmacological intervention.
Key words: aldosterone, mineralocorticoid , epithelial, tubule.
34
M. Purroy Irurzun, A. Purroy Unanua F M C 131
a aldosterona es una hormona esteroidea que se origina fundamentalmente en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Se clasifica como hormona mineralcorticoidea en base a su potente accin para retener sodio y, como consecuencia, para eliminar potasio en los tbulos renales distal y, sobre todo, colector pero tambin en glndulas salivares y en el tracto gastrointestinal. A nivel de los tbulos renales la aldosterona se une a los receptores tipo 1 en el borde basolateral de las clulas tubulares sobre todo a nivel del tbulo colector. Cuando el receptor se une a la aldosterona sufre un proceso de traslocacin hacia el ncleo celular, donde estimula la produccin de mRNA que a su vez activa la sntesis de unas protenas que van a facilitar el proceso de transporte de sodio desde la luz tubular hacia el intersticio peritubular. Actan incrementando, por una parte, la permeabilidad apical al Na y, por tanto, facilitando la entrada del Na a la clula y, por otra, la cantidad de Na-K ATPasa, a la vez que facilitan la produccin de ms ATP, con lo que se aporta ms energa a la bomba de sodio. Esta mayor actividad de la bomba de sodio supone un consumo de energa, de ATP, y por tanto el cociente ATP/ADP disminuye lo cual facilita la apertura de los canales apicales de K a travs de los cuales la clula pierde K hacia la luz tubular. Otra accin de estas protenas es activar la bomba de H (ATPasa dependiente) de la superficie apical, con lo que se incrementa el paso de H a la luz tubular. Esta accin de la aldosterona se denomina efecto epitelial y est mediado por receptores mineralcorticoideos. Se ha demostrado tambin un efecto no epitelial en base al descubrimiento de receptores mineralcorticoideos en estructuras no epiteliales, concretamente en el tejido cardiaco y en el tejido vascular, teniendo probablemente mucha relacin tanto con la fibrosis como con el remodelado cardiaco (1) . Esta relacin con el remodelado puede explicar la conexin entre la aldosterona y la hipertrofia ventricular izquierda de la hipertensin. La aldosterona puede tambin relacionarse con el endurecimiento vascular, con la hipertrofia de la musculatura lisa vascular, con una menor fibrinolisis y con una disfuncin endotelial. A los efectos miocrdicos descritos se puede aadir un
TABLA 1. Mecanismos posibles de lesin en relacin con la aldosterona

Cambios en la musculatura lisa vascular Disfuncin endotelial Incremento del TGF- Depsito de colgeno Alteracin de los miocitos Aumento del PAI-1 Hipertensin arterial Aumento de catecolaminas Generacin de radicales libres Alteracin de la funcin plaquetar Mayor expresin del receptor AT1 de la angiotensina Proliferacin de clulas mesangiales glomerulares Proteinuria Aumento de la actividad calcineurnica
incremento de catecolaminas y, consecuentemente, la induccin de arritmias. Dentro de estos efectos no epiteliales estaran los relacionados con la presencia de receptores mineralcorticoideos en el cerebro cuya activacin puede inducir hipertensin arterial (2). A nivel renal, la aldosterona es capaz de inducir de forma directa tanto glomerulosclerosis como proteinuria (3) (Tabla 1) . Este doble efecto, epitelial y no epitelial, ya estuvo presente en 1954 cuando Conn describi por primera vez un paciente con un tumor suprarrenal secretor de aldosterona. Se trataba de una mujer de edad media con una presin arterial de 180/110 mmHg y que cursaba con hipopotasemia avanzada y proteinuria. En los 145 casos que Conn lleg a recopilar en 1964, el 85% presentaba proteinuria y, aunque se lo denomin nefropata hipopotasmica, el aspecto nefrolgico (no epitelial ) sigui sin concitar especial inters. Se consider durante tiempo que el hiperaldosteronismo primario era sinnimo, exclusivamente, de hipertensin arterial secundaria a la retencin de sal y potencialmente curable mediante ciruga.
35
132 F M C Aldosterona, algo ms que sodio y potasio
FIGURA 1(7)
Aldosterona e hipertensin
A raz de los casos descritos por Conn en la dcada de los sesenta, se estableci la distincin entre adenomas productores de aldosterona (APA) e hiperaldosteronismo idioptico (HAI). En la dcada de los setenta hubo una serie de autores que consideraron que en hipertensos clasificados como esenciales y que cursaban con renina baja, la aldosterona deba de tener un papel importante como causa de hipertensin. En este sentido se fueron poniendo en marcha una serie de estudios que pudieran permitir el diagnstico de hiperaldosteronismo. Para ello se empezaron a medir los niveles plasmticos de aldosterona tras infusin salina (normal hasta 10 ng/dL) o la aldosterona en orina tras sobrecarga salina (normal hasta 14 g/24 h) o el cociente entre la aldosterona plasmtica y la actividad de renina plasmtica (normal hasta 25). Con esta metodologa se llegaba a diagnosticar como hiperaldosteronismo primario a alrededor de un 10% de los hipertensos, lo cual se acercaba a los datos que defenda Conn en los aos
sesenta (4). En la misma lnea estn las conclusiones que defenda Laragh al final de una serie de artculos publicados en 2001 en relacin con la hipertensin arterial y el sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA)(5). A pesar de estos datos, ha sido muy poco considerado el tratamiento de la hipertensin arterial con antialdosternicos y, concretamente, con espironolactona, el nico bloqueador de los receptores mineralcorticoideos que ha estado en el mercado durante aos. En los ltimos tiempos se ha venido utilizando en EE UU la eplerenona, con muy buenos resultados como lo evidencian la serie de trabajos recopilados ya en el 2003 (6). Son trabajos aleatorizados y doble ciego que suministraron resultados suficientes para que la FDA aprobase el empleo de la eplerenona en el tratamiento de la hipertensin. La eficacia de la eplerenona es similar a la de los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECA) y a los calcioantagonistas dihidropirimdicos. Sin embargo, la eplerenona confiere una mayor nefroproteccin, un mayor efecto beneficioso sobre la masa de ventrcu-
36
FIGURA 2. Porcentaje de disminucin de la albuminuria en enfermos tratados con eplerenona o con enalapril y segn los niveles iniciales de eliminacin urinaria de albmina (8)
lo izquierdo y menos efectos adversos cardiovasculares. Estos efectos beneficiosos aadidos concuerdan con los resultados del estudio RALES, en el que se pudo demostrar que, en una amplia poblacin con fallo cardiaco severo, el bloqueo de los receptores de la aldosterona con espironolactona reduca sustancialmente (en un 30%) el riesgo de morbilidad y mortalidad(7) (Figura 1) . En un estudio ms reciente publicado por Williams GH et al. (8) se compara, en 499 hipertensos en estadio 1 y 2, la eficacia de la eplerenona con el enalapril durante 6 meses. Al cabo de este tiempo se hace un reajuste de dosis y se contina hasta los 12 meses. Las dosis de eplerenona variaron entre 50 y 200 mg/ da, y las de enalapril, entre 10 y 40 mg/da. Se pudo comprobar que la disminucin de la TA fue similar; sin embargo, la reduccin de la albuminuria era significativamente mayor con la eplerenona en aquellos hipertensos con mayor albuminuria (Figura 2) . La tolerancia era similar en ambos tratamientos siendo la tos la nica diferencia a favor de la eplerenona. Cabe sealar que en el grupo con eplerenona no se registr un incremento significativo de efectos adversos en el rea sexual. La hiperpotasemia fue similar en ambos
grupos, y los efectos secundarios de la misma no llegaron al 1%.
Rin y aldosterona
El hallazgo de Conn de la proteinuria en su primer enfermo y en un porcentaje muy alto en la serie de 1964 empez a considerarse significativo tras los hallazgos de Greene et al. publicados en 1996 (3). En este trabajo era evidente que la aldosterona poda desempear un papel patognico en el dao renal en un modelo de nefrectoma subtotal de rata. Una vez realizada la nefrectoma, y con el desarrollo de la afectacin funcional, se produjo un aumento de la aldosterona a la vez que se detectaba una alteracin renal. El empleo de losartn y de enalapril reduca el dao renal. Sin embargo cuando se infunda aldosterona, el dao renal no disminua al administrar losartn ni enalapril. Estos datos son muy sugerentes de que la aldosterona per se ejerce un mecanismo patogentico en el dao renal de este modelo experimental. La administracin de espironolactona consegua reducir la proteinuria, la presin arterial y la hipertrofia cardiaca, aunque no haba un cambio significativo en la nefroangioesclerosis.
37
134 F M C Aldosterona, algo ms que sodio y potasio
FIGURA 3. Expresin del mRNA (PAI-1) medido en riones tras radiacin y placebo (R + P), radiacin y espironolactona (R + SP), radiacin y ARA II (R + AT1RA), radiacin, espironolactona y ARA II (R+SP+AT1RA+) en ratas sacrificadas a las 12 semanas (11)
En modelos experimentales hay datos que sugieren que el papel de la aldosterona rebasa ampliamente las acciones hemodinmicas. A nivel glomerular se han descrito receptores mineralcorticoideos. La aldosterona induce directamente una proliferacin y deformabilidad de clulas mesangiales actuando a travs de receptores mineralcorticoideos (9). Se ha visto tambin que la infusin durante tres das de aldosterona en ratas normales con dieta de sal normal aumenta el TGF- tanto en el rin como en la orina. El TGF- es una citoquina que promueve la diferenciacin y proliferacin de los fibroblastos, aumenta la sntesis y el depsito de fibrina y disminuye la liberacin de colagenasa. Ratas uninefrectomizadas tratadas con aldosterona presentan un aumento de los receptores para los ECA y la angiotensina II, un aumento en la expresin del RNA tanto del TGF- como del colgeno, as como de la fibrosis medular y cortical acompaado por la acumulacin de abundantes miofibroblastos en los lugares de fibrosis (10). A travs de esta relacin entre el TGF- y la fibrosis se puede explicar la influencia de la aldosterona en la fibrosis.
Niveles elevados de PAI-1, inhibidor primario del sistema fibrinoltico, parecen contribuir de forma clara al dao mediado por la aldosterona y a la fibrosis (11). Los niveles de PAI-1 se correlacionan con la concentracin de la aldosterona durante periodos de baja ingesta de sal. En modelos de nefropata experimental por radiacin se produce un incremento, de hasta ocho veces, del mRNA del PAI-1 (Figura 3) . El bloqueo del SRAA con espironolactona disminua claramente la evolucin hacia la glomerulosclerosis y la correspondiente proteinuria. El efecto nefroprotector de los bloqueadores de los receptores de los mineralcorticoides puede reflejar una disminucin en la expresin del PAI-1. Lo mismo que sucede en modelos experimentales, se han podido constatar niveles elevados de aldosterona en pacientes con insuficiencia renal crnica. No parecen guardar relacin con los niveles de potasio ni con la actividad de la renina plasmtica. Este hiperaldosteronismo se activa con aclaramientos de creatinina por debajo de un 50-60% del valor normal, pudiendo incrementarse los niveles de la aldosterona en tres o cuatro veces (12). Este incremento de la aldosterona al empeorar la funcin renal tambin se ha visto en enfermos diabticos (13). Un hecho claramente aceptado es el efecto positivo de los IECA y ARA II en la proteccin renal y medido sobre todo a travs de una disminucin de la albuminuria. Ciraku et al.(14) han demostrado una correlacin significativa entre la excrecin urinaria de aldosterona y la microalbuminuria en 252 hipertensos esenciales hasta el punto de que la excrecin de aldosterona en orina era el mejor predictor de la albuminuria. Cuando se hacen estudios sobre el efecto positivo de los IECA en el curso de la insuficiencia renal no es frecuente conocer los niveles de aldosterona. Algunos estudios constatan que el tratamiento con enalapril o con captopril se acompaan de una clara disminucin de la aldosterona. Entonces la pregunta es lgica: es a travs de la disminucin de la aldosterona como se ejerce el efecto positivo de los IECA? No hay una contestacin nica. Junto a lo sealado ms arriba, hay trabajos en los que, al aadir una cantidad pequea de espironolactona (25 mg/da) al tratamiento seguido con enalapril durante un ao, se consegua una reduccin de la proteinuria en un 54%, y en tan slo cuatro semanas (15). No obstante, hay
38
FIGURA 4. Antes y despus del tratamiento con espironolactona. Grfico izquierdo: presin arterial sistlica (barras oscuras) y diastlica (barras claras). Grfico derecho: ndice de masa ventricular izquierda (16)
que reconocer que la tensin arterial era algo ms baja. La explicacin a este efecto aadido de la espironolactona puede tener que ver con los hallazgos de Sato et al.(16). En un estudio realizado en 45 diabticos tipo 2 y nefropata inicial tratados durante 40 semanas con un IECA se pudo observar que en 18 casos se produca un escape de la aldosterona; es decir, tras una disminucin inicial se verificaba un posterior incremento. Lo mismo suceda con la albuminuria: al asociar 25 mg de espironolactona se produca una disminucin de la albuminuria y una disminucin de la hipertrofia ventricular, a pesar de que no se modific significativamente la TA (Figuras 4 y 5). Epstein et al.(17) han publicado un estudio doble ciego que comparaba los efectos renales e hipotensores, as
como los efectos secundarios de eplerenona y de enalapril en diabticos tipo 2 con hipertensin arterial y microalbuminuria. El grupo con eplerenona registr una reduccin de un 62% en la excrecin de albmina a lo largo de 6 meses, y el grupo de enalapril, de un 45%. La asociacin de eplerenona y enalapril consigui una disminucin de un 74%. Los cambios de la TA fueron similares (Figura 6).
Sistema cardiovascular y aldosterona

Existen otros modelos experimentales que apoyan este papel de la aldosterona, e incluso hay evidencias de que
FIGURA 5. Cambios de la albuminuria antes y despus de tratamiento, con espironolactona y un IECA, durante 24 semanas (16)
FIGURA 6. Reduccin porcentual en la eliminacin urinaria de albmina segn se haya usado eplerenona, enalapril o una combinacin de ambos (17)
39
136 F M C Aldosterona: algo ms que sodio y potasio
FIGURA 7. Tasa de mortalidad y de hospitalizacin por causa cardiovascular (RR: riesgo relativo; CI: intervalo de confianza) (21)
los mineralcorticoides desempean un papel importante en mecanismos de cicatrizacin y de dao en territorios cardiovasculares distintos al rin. En 1992 Weber y Brilla lo pusieron de manifiesto (18) y Young et al. lo confirmaron en un modelo experimental de fibrosis miocrdica resultante de la accin de los mineralcorticoides (19). En relacin con el mecanismo que favorece la hipertrofia ventricular y la fibrosis miocrdica, hay un trabajo de Takedo (20) en el que se comprueba que la infusin de aldosterona aumentaba la actividad calcineurnica, as como de la expresin de su RNA mensajero, en corazones de ratas Wistar-Kyoto uninefrectomizadas. Si estos animales se tratan con anticalcineurnicos, se atena la fibrosis inducida por la aldosterona. En el corazn hay varios tipos celulares que tienen receptores mineralcorticoideos; tambin se sabe que en l se puede producir aldosterona que, aunque insuficiente para necesidades generales del organismo, puede ejercer funciones locales. Se sabe que la produccin de esta aldosterona cardiaca aumenta en pacientes con fallo cardiaco, y este aumento se ha asociado a su vez con la progresin del fallo cardiaco. Igualmente, se conoce desde hace aos que el empleo de los IECA mitiga el fallo cardiaco y que la asociacin del bloqueo de la accin de la aldosterona supone un mayor beneficio. Cuando a los IECA y a los betabloqueantes se ha aadido eplerenona se ha logrado
disminuir la morbimortalidad (21), lo cual refuerza el papel de la aldosterona en la enfermedad cardiaca. En estudios in vitro la aldosterona puede condicionar el crecimiento de los miocitos y la proliferacin de mioblastos. Por otra parte, se ha sugerido que la fibrosis cardiaca se inicia por una isquemia focal con necrosis miocrdica posterior terminando en una fibrosis. En este proceso se ha considerado el papel importante del estrs oxidativo, y parece que son necesarios los receptores mineralcorticoideos para que se produzcan los procesos de fibrosis (22). Hay resultados experimentales que relacionan el efecto de la aldosterona a travs de la formacin de radicales libres, o a travs de una disminucin del xido ntrico, con diferentes grados de alteracin del endotelio vascular. Tambin la aldosterona, a travs del crecimiento de fibroblastos o miofibroblastos y en asociacin con el TGF-, participa en la regulacin del depsito de colgeno tanto en el corazn como en los vasos (23). En otros diferentes estudios, fundamentalmente experimentales, se ha podido comprobar que la eplerenona mejora, a travs de su efecto antialdosternico, el remodelado del VI en modelos de infarto de miocardio; disminuye el colgeno del miocardio no infartado y los marcadores moleculares de la hipertrofia cardiaca y de la fibrosis ventricular; reduce los niveles de osteopontina; atena el aumento de la hormona natriurtica atrial; mejora la actividad plaquetar; normaliza la relajacin dependiente del endotelio y la expresin endotelial de la xido ntrico sintasa, etc. Teniendo en cuenta que el fallo cardiaco tras un infarto de miocardio se ha relacionado con niveles elevados de aldosterona, se dise un amplio estudio, el estudio EPHESUS, en 6.632 enfermos que haban sufrido un infarto en los 3-14 das previos y que haban quedado
40
con una fraccin de eyeccin por debajo del 40%. Al tratamiento de base que llevaban estos enfermos se le aadieron 25 mg de eplerenona (3.319 sujetos) o placebo (3.313 sujetos). La asociacin de eplerenona supuso una menor mortalidad y morbilidad cardiovascular as como hospitalizacin ms breve (24) (Figura 7) . La tolerancia al frmaco fue, en general, buena con mayores complicaciones gastrointestinales y, lgicamente, una mayor hiperpotasemia en el grupo tratado con eplerenona. No hubo diferencias en la proporcin de hombres con ginecomastia o impotencia y de mujeres con mastodinia entre el grupo de eplerenona y el grupo placebo.
Frmacos antialdosternicos
La forma ms eficaz de tratar a personas con una aldosterona elevada es el empleo de antialdosternicos, que actan bloqueando la unin de la aldosterona al receptor mineralcorticoideo. En nuestro medio, el nico frmaco aprobado desde hace muchos aos es la espironolactona. Es una 17-espirolactona que se absorbe por va digestiva en un 65%, que se metaboliza ampliamente a su paso por el hgado y que tiene una vida media corta de 1,6 horas, aproximadamente. Sin embargo, un metabolito activo, la canrenona, alcanza una vida media de 16,5 horas, con lo que se prolongan los efectos biolgicos de la espironolactona. Se ha utilizado, sobre todo, como diurtico ahorrador de potasio y, fundamentalmente, combinado con diurticos que producen una prdida de potasio. Puede causar
FIGURA 8. Estructura molecular de la espironolactona y de la eplerenona
efectos secundarios significativos en el rea sexual, como ginecomastia, mastodinia, impotencia, disminucin de la libido y alteraciones menstruales. Un nuevo antialdosternico, que ha sido utilizado sobre todo en EE UU y, ms recientemente, en algn pas europeo (Gran Bretaa y Pases Bajos), es la eplerenona. Se trata de un 9, 11-epoxi derivado de la mexrenona (Figura 8) , cuya frmula emprica es C24H30O6 y cuyo peso molecular es 414,50. La diferencia con la espironolactona es que presenta menor potencia de accin, pero, sobre todo, que se une muy especficamente a los receptores mineralcorticoideos; adems, es 370 veces menos potente inhibiendo los receptores andrognicos y carece de actividad agonista con los receptores de la progesterona. Por tanto, la eplerenona no tiene efectos antiandrognicos ni efectos progestagnicos, con lo que no produce los efectos secundarios de la espironolactona arriba descritos. Su absorcin no se ve alterada por el alimento, y el pico de concentracin plasmtica se produce 1,5 horas despus de la toma del frmaco. Tanto el nivel mximo como el rea bajo la curva son proporcionales a la dosis ingerida cuando sta se sita entre 25 y 100 mg. Se une a las protenas plasmticas en un 50%. Su metabolismo est mediado va citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y no se han descrito metabolitos activos en plasma. La excrecin se realiza a travs de las heces en un 32% y de la orina en un 67%. La vida media de eliminacin es de 4-6 horas. En insuficiencia renal y en insuficiencia heptica se observa un aumento tanto de la concentracin mxima como del rea bajo la curva. Inhibidores del CYP3A4 claramente aumentan los niveles de eplerenona, por lo que hay que ser consciente de ello cuando se administra conjuntamente con frmacos del tipo rifampicina, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, eritromicina, verapamil, etc., y, sobre todo, ketoconazol. La dosis inicial recomendada es de 50 mg al da (mejor dividida en dos dosis) alcanzndose el mximo efecto terapetico a las cuatro semanas. No se recomienda pasar de 100 mg/da.
41
138 F M C Aldosterona: algo ms que sodio y potasio
El efecto secundario ms importante es la posible hiperpotasemia, sobre todo en situacin de insuficiencia renal o cuando se asocia con un IECA o ARA II. Se recomienda un control del potasio srico en la primera semana y, a continuacin, cada dos semanas. Como la espironolactona, tambin puede ocasionar efectos secundarios gastrointestinales del tipo de diarreas, gastritis, ulcus, etc. No obstante, y de acuerdo con los diferentes estudios clnicos, se puede afirmar que la tolerancia al frmaco suele ser buena.
Conclusiones
La relacin entre la aldosterona y la hipertensin ha sido algo conocido desde el primer caso de hiperaldoteronismo descrito por Conn. Inicialmente se consider como mecanismo etiolgico en un porcentaje de hipertensos esenciales y a travs de su capacidad para retener sodio. El empleo de frmacos inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y, posteriormente, de los frmacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II, con su doble vertiente de control de la tensin arterial y de protectores cardiovasculares y renales, hizo olvidar el papel de la aldosterona. Sin embargo, en los ltimos aos se ha podido poner en evidencia que la
aldosterona per se puede ser importante tanto en algunos casos de hipertensin como en lo que ya hace aos se denomin efectos no epiteliales. Habitualmente, el empleo de IECA y/o ARA II se acompaa de una disminucin de la aldosterona. Sin embargo, se ha podido comprobar que, en ocasiones, se produce lo que se denomina un mecanismo de escape a travs, posiblemente, de los receptores tipo 2 de la angiotensina II. La asociacin de un bloqueante de los receptores mineralcorticoideos conlleva un mejor control tensional y, adems, una disminucin de la albuminuria. Junto a este efecto hipotensor y protector renal hay que considerar la proteccin cardiovascular, como ha sido puesto en evidencia por muy diversos estudios tanto preclnicos como clnicos. El desarrollo de un frmaco bloqueador selectivo de los receptores mineralcorticoideos puede suponer un avance importante en este enfoque teraputico ya que evita algunos de los efectos secundarios presentes en el bloqueador menos selectivo y actualmente en uso. No obstante, la tendencia a la hiperpotasemia, sobre todo en personas con insuficiencia renal o cuando se asocia con IECA o ARA II, plantea la necesidad de un adecuado control de los valores de potasio.
1. Rocha R, Williams GH. Rationale for the use of aldosterone antagonists in congestive heart failure. Drugs 2002; 62: 723-31. 2. Gmez-Snchez EP, Fort CM, Gmez-Snchez CE. Intracerebroventricular infusion of RU28318 blocks aldosterone-salt hypertension. Am J Physiol 1990; 258: E482-4. 3. Greene EL, Kren S, Hostetter TH. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat. J Clin Invest 1996; 98: 1063-8. 4. Auchus RJ. Aldo is back: recent advances and unresolved controversies in hyperaldosteronism. Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12: 153-8. 5. Laragh JH. Abstract, closing summary, and table of contents for Laragh's 25 lessons in pathophisiology and 12 clinical pearls for treating hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 1173-7. 6. Liew D, Krum H. Aldosterone receptor antagonists for hypertension. Drugs 2003; 63: 1963-72. 7. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 709-17. 8. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE, Ruilope LM et al. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension. Am J Cardiol 2004; 93: 990-6. 9. Nishiyama A, Yao L, Fan Y et al. Involvement of aldosterone and mineralcorticoid receptors
42
in rat mesangial cell proliferation and deformability. Hypertension 2005; 45: 710-6. 10. Sun Y, Zhang J, Zhang JQ, Ramires FJA. Local angiotensin II and transforming growth factor beta 1 in renal fibrosis in rats. Hypertension 2000; 35: 1078-84. 11. Brown NJ, Nakamura S, Ma L, Nakamura I et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int 2000; 58: 1219-27. 12. Hene RJ, Boer P, Koomans HA et al. Plasma aldosterone concentrations in chronic renal disease. Kidney Int 1982; 21: 98-101. 13. Walker WG. Hypertension-related renal injury: a major contributor to end stage renal disease. Am J Kidney Dis 1993; 22: 164-73. 14. Ciraku I, Kailasam M, O'Conner D, Parmer R. Renal aldosterone excretion predicts early renal injury in human essential hypertension (abstract). J Am Soc Nephrol 2000; 11: 345. 15. Chrysostomou B, Becker G. Spironolactone in adidition to ACE inhibition to reduce proteinuria in patients with chronic renal disease. N Engl J Med 2001; 345: 925-6. 16. Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension 2003; 41: 64-8. 17. Epstein M, Buckaleaw V, Martnez F et al. Eplerenone reduces proteinuria in type 2 diabetes melitus (abstract). J Am Coll Cardiol 2002; 39: 249A. 18. Weber KT, Brilla CG. Myocardial fibrosis and the renin-angiotensin-aldosterone system. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl): S48-54. 19. Young M, Fullerton M, Dilley R, Funder J. Mineralcorticoids, hypertension and cardiac fibrosis. J Clin Invest 1994; 93: 2578-83. 20. Takeda Y, Yoneda T, Demura M, et al. Calcineurin inhibition attenuates mineralcorticoid-induced cardiac hypertrophy. Circulation 2002; 105: 677-9. 21. Pitt B, Remme W, Zannad F et al. Eplerenone postacute myocardial infarction heart failure efficacy and survival study investigators: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21. 22. Rocha R, Stir CT Jr, Kifor I et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriolopathy. Endocrinology 2000; 141: 3871-8. 23. Takeda Y, Yoneda T, Demura M et al. Sodiuminduced cardiac aldosterone synthesis causes cardiac hypertrophy. Endocrinology 2000; 141: 1901-4. 24. Pitt B, Remme F, Zannad F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309-21.
43
140 F M C COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS
Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales

Profesor Titular de Nefrologa. Universidad de Cdiz.
Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial

Pozzi C, Andrulli S, Del Vecchio L, Melis P, Fogazzi GB, Altieri P, Ponticelli C, Locatelli F J Am Soc Nephrol 2004; 15: 157-63
La proteinuria juega un papel determinante en la progresin de la nefropata por depsitos de IgA (NIgA). Un ensayo clnico controlado previo demostr que los esteroides eran efectivos para reducir la proteinuria y preservar la funcin renal en los pacientes con NIgA. Este estudio se propuso evaluar la efectividad a largo plazo de los esteroides en la NIgA, examinar la tendencia de la proteinuria durante el seguimiento (partiendo de la hiptesis de que el grado de reduccin de la proteinuria influira sobre la evolucin de la NIgA) y evaluar cmo los resultados histolgicos pueden condicionar la respuesta a los esteroides. Se llev a cabo un anlisis secundario de un estudio clnico previo, aleatorizado y multicntrico de 86 pacientes adultos con NIgA que fueron divididos en dos grupos: los del primero recibiran metilpredinosolona por va intravenosa ms prednisona por va oral; los del segundo, solamente tratamiento de apoyo. La supervivencia renal a los 10 aos fue significativamente mayor en el grupo tratado con esteroides que en el grupo control (97% vs. 53%; prueba log rank p=0,0003). En los 72 pacientes que no alcanzaron el end point (duplicacin de la creatinina srica inicial), la mediana de la proteinuria disminuy significativamente (1,9 g/24 h al inicio; 1,1 g/24 h a los 6 meses; y 0,6 g/24 h despus de una mediana de 7 aos). En los otros 14 pacientes, en los que empeor la funcin renal, la proteinuria aument desde una mediana de 1,7 g/24 h al inicio, hasta 2,0 g/24 h a los 6 meses y 3,3 g/24 h a lo largo de una mediana de 5 aos. Los esteroides fueron efectivos en todos los tipos histolgicos. El anlisis de regresin multivariante de Cox demostr que, adems de los esteroides, fueron predictores independientes de una evolucin favorable un grado histolgico inicial leve, una reduccin de la proteinuria a los 6 meses y el no presentar aumento de la proteinuria durante el seguimiento. Los esteroides reducen la proteinuria de forma significativa y protegen contra el deterioro de la funcin renal en la NIgA. Las caractersticas histolgicas y la proteinuria durante el seguimiento inicial y tardo mejoran la prediccin de la evolucin posterior, aunque an persiste una considerable variabilidad para la que an no tenemos explicacin.
44
E. Fernndez Ruiz F M C 141
esde su descripcin inicial en 1968, hemos podido conocer cmo la enfermedad por depsitos de inmunoglobulina A (NIgA) puede presentar una evolucin clnica muy variable. La insuficiencia renal avanzada puede presentarse en el 5 al 25% de los casos en los primeros 10 aos y en el 25 al 50% a los 20 aos de seguimiento. Otro concepto de gran relevancia que tambin hemos aprendido es que el ms importante factor predictor de mala evolucin es una proteinuria persistente y grave. Como se sabe, con el uso de corticoides como tratamiento de inicio de la NIgA se han obtenido diversos resultados en estudios clnicos comparativos realizados desde 1986 hasta el momento actual. Adems, estos resultados han sido bastante difciles de interpretar, ya que la mayora de ellos implicaban a un nmero de pacientes reducido, con diferentes edades (nios y/o adultos), con varios grados de gravedad en su enfermedad y lo ms importante para nosotros con diversos grados de proteinuria, debido al ya referido papel determinante de esta ltima en la progresin de la insuficiencia renal.
El inters que suscita el estudio clnico que aqu comentamos radica en que se describe la evolucin de un grupo de 86 pacientes diagnosticados de NIgA demostrada mediante biopsia renal, con una proteinuria inicial de entre 1 a 3,5 g/24 h y unos niveles de creatinina plasmtica de 1,5 mg/dL, y que fueron distribuidos al azar en dos grupos: uno que fue tratado con esteroides (n = 43) y otro al que slo se le suministraba medicacin de apoyo (n = 43). El primer grupo fue tratado inicialmente con 1 g de metilprednisolona por va i.v. durante tres das consecutivos, protocolo que se repetira 2 y 4 meses despus. Asimismo, fueron tratados con prednisolona por va oral, a dosis de 0,5 mg/kg de peso en das alternos, durante 6 meses; el segundo grupo recibi solamente el tratamiento de apoyo. En ambos grupos, este ltimo consista en la administracin de diurticos, medicacin antihipertensiva (incluyendo IECA y ARA II) y agentes antiplaquetarios, ya que no se ha demostrado un posible efecto de estos ltimos sobre la progresin de la NIgA. A los 5 aos de seguimiento, el riesgo de alcanzar el doble del nivel de creatinina inicial fue significa-
FIGURA 1. Evolucin de la proteinuria durante el seguimiento tras un seguimiento medio de 7 aos

Proteinuria durante el seguimiento
6 5 Al inicio 6 meses 1 ao Final seguimiento
FIGURA 2. Supervivencia de la funcin renal estimada en base al aumento de las concentraciones plasmticas de creatinina > 100% del valor inicial
Supervivencia al end point (duplicacin de la creatinina srica inicial)
1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Tratamiento: S No 0 2 Log rank p=0,0003 Eventos 1/43 13/43 10
Proteinuria g/24 h
4 3 2 1
4 6 8 Seguimiento (aos) 39 33 33 23 20 14
Tratamiento: 0 Grupo Control Grupo Esteroides S No 43 43 42 40 12 7
45
142 F M C Nefropatas glomerulares y tubulointersticiales
tivamente ms bajo en los pacientes tratados con esteroides, que tambin mostraron una notable disminucin estadsticamente significativa de la media de excrecin de protenas durante el primer ao y que persisti a lo largo de su evolucin. Los niveles de proteinuria no cambiaron en el grupo control. En el artculo que comentamos, los autores se han propuesto, 5 aos despus, determinar la supervivencia de la funcin renal a ms corto plazo, as como la influencia de las caractersticas histolgicas iniciales sobre la respuesta a los esteroides y la tendencia de la
proteinuria (Figura 1) durante estos otros 5 aos de su evolucin. Aunque las conclusiones se condensan en el Resumen, merece la pena sealar que slo uno (2,3%) del grupo de esteroides y 13 (30,2%) del grupo control alcanzaron el criterio objetivo final de doblar el nivel basal de creatinina despus de una media de seguimiento de 7 aos (Figura 2) . Un paciente del grupo tratado con esteroides y cinco del grupo control necesitaron iniciar tratamiento con tcnicas de dilisis. Resulta evidente el papel protector del tratamiento con esteroides.
Glomerular tip lesion: a distinct entity within the minimal change disease/focal segmental glomerulosclerosis spectrum
Stokes MB, Markowitz GS Lin J, Valeri AM, DAgati VD Kidney Int 2004; 65: 1690-702
La lesin de la punta glomerular (GTL) es una lesin histopatolgica bien definida aunque controvertida que aparece en algunos pacientes con sndrome nefrtico idioptico. La relacin existente entre la GTL y la enfermedad de cambios mnimos (MCD) y la glomerulosclerosis focal y segmentaria (FSGS) idioptica ha sido objeto de amplios debates.
Mtodos: con la intencin de definir las caractersticas clnicas y la historia natural de la lesin de la punta
glomerular (GTL), hemos revisado retrospectivamente en 47 casos la presentacin clnica, los hallazgos patolgicos en las biopsias y la evolucin. Las caractersticas clnicas de las GTL fueron comparadas con las de pacientes control con ECM (n = 61) y con FSGS (n = 50).
Resultados: la cohorte de GTL estaba constituido por 45 adultos y dos nios (edad media: 47,5; intervalo:
12-79 aos), incluyendo un 76,6% de caucasianos y 53% de varones. En el momento de su diagnstico, el 96,3% presentaban edemas, el 81,9% padeca sndrome nefrtico (la media de la proteinuria era de 8,31 g/24h; la de la albuminemia, de 2,27 g/dL; y la del colesterol srico plasmtico, de 340,6 mg/dL) y el 34,8% de los pacientes tenan insuficiencia renal. La media del intervalo de tiempo transcurrido desde el inicio clnico de la enfermedad hasta el momento de la biopsia fue de 2,4 meses. En la biopsia, las lesiones segmentarias glomerulares incluan GTL solamente en el 26%; GTL y lesiones perifricas, en el 6%; GTL y lesiones indeterminadas, en el 36%: y con lesiones perifricas e indeterminadas, en el 32%. Ninguna de las biopsias contena esclerosis perihiliar, y la mayora (81%) de las lesiones segmentarias eran de tipo celular. Se obtuvieron datos de seguimiento de 29 pacientes, de los cuales 21 recibieron esteroides solamente y los 8 restantes tratamiento secuencial con esteroides y un agente citotxico. Tras una media de seguimiento de 21,5 meses, el 58,6% de los pacientes alcanzaron la remisin completa de su sndrome nefrtico, el 13,8% una remisin parcial, y el 27,6% mantenan una proteinuria nefrtica persistente. Slo 1 paciente progres hasta la enfermedad renal crnica terminal.
46
Los predictores de no remisin incluyeron la gravedad de la proteinuria en el momento de su presentacin y el porcentaje de lesiones perifricas. Cuando se compararon con pacientes control con ECM y FSGS idioptica, la GTL se pareca mucho ms a la ECM respecto a la elevada incidencia de sndrome nefrtico (p < 0,001), gravedad de la proteinuria (p < 0,05), poca duracin desde el inicio hasta el momento de la biopsia (p < 0,001) y ausencia de enfermedad tubulointersticial crnica (p < 0,0054).
Conclusin: dentro del espectro ECM /FSGS, la GTL es una entidad clinicopatolgica y de pronstico favorable
cuyas caractersticas de presentacin y evolucin son muy similares a las de la ECM.
e todos es conocida la denominada lesin de la punta del glomrulo, curiosa afectacin histopatolgica fcilmente identificable que fue descrita por vez primera en 1984 por Howie y Brewer: consiste en una lesin segmentaria del ovillo capilar glomerular, bien definida por su localizacin, junto al origen del tbulo proximal y que muestra alteraciones bastante caractersticas (Figura 3) . En efecto, una pequea zona de este ovillo, la ms cercana al polo tubular, se encuentra expandida, en parte por la presencia de clulas espumosas endocapilares de citoplasma plido y vacuolado y, adems, por la existencia de material hialino acelular, y que habitualmente se adhiere a la cpsula de Bowman o a la membrana basal tubular. Los podocitos que recubren a los capilares aparecen tpicamente hiperplsicos e hinchados. El resto del glomrulo suele aparecer histolgicamente normal, aunque en la microscopia electrnica se comprueba la fusin de los podocitos, imagen caracterstica de la ECM. En cortes seriados, estos cambios implican a todos o a casi todos los glomrulos. La inmunofluorescencia permite encontrar depsitos de IgM y de C3 en esta lesin de la punta, similar al observado con esta tcnica en las lesiones de FSGS. Cul es el significado clnico de esta lesin especfica? Tiene algn valor predictivo o pronstico de evolucin de la funcin renal? Los autores han llevado a cabo un estudio retrospectivo identificando un total de 47 casos acreditados de presentar la lesin de la punta de entre 10.173 biopsias renales realizadas en el Laboratorio de Patologa Renal del Presbyterian Hospital at Columbia University Medical Center, en Nueva York. Los criterios histopatolgicos para considerar este tipo lesional se han basado en la clasificacin de consenso de DAgati et al. de 2004. A
continuacin se han obtenido y tabulado los datos clnicos, los hallazgos de laboratorio en el momento de la presentacin clnica y las caractersticas de la evolucin en cada uno de los pacientes a los que pertenecan las biopsias, con especial referencia al desarrollo y evolucin de proteinuria y/o sndrome nefrtico, hipertensin arterial e insuficiencia renal. Finalmente se han comparado estos parmetros de enfermedad glomerular con un grupo control de 61 pacientes consecutivos con diagnstico histolgico de ECM (todos ellos, mayores de 18 aos) y con otro grupo control de 50 pacientes diagnosticados de FSGS idioptica por biopsia renal. Para conocer todas las posibles diferencias entre estos tres grupos, se han utilizado mtodos estadsticos exactos no paramtricos, el test exacto de Fisher (para variables categricas), el test de Wilcoxon (para variables continuas entre dos grupos), el test de Kruskal-Wallis y el test de
FIGURA 3. Lesiones de la punta (tip lesion )
En ambas imgenes, el tbulo contorneado proximal se inicia a la izquierda. (Tomadas de A.J. Howie.)
47
Jonckheere-Terpstra (para variables continuas entre tres o ms grupos); y para la comparacin de variables continuas, anlisis de regresin simple y mltiple. Se asumi que la significacin estadstica deba ser de p < 0,05. Los resultados obtenidos demuestran que la GTL se incluye dentro del espectro clnico y patolgico de las
ECM/FSGS, aunque presenta ms semejanzas con la ECM en lo que se refiere a su modo de presentacin y, sobre todo, a su evolucin y pronstico. Los autores concluyen que la GTL constituye una entidad clnica e histopatolgica por s misma y con significacin pronstica.
Severe ADAMTS13 deciency in adult idiopathic thrombotic microangiopathies denes a subset of patients characterized by various autoinmune manifestations, lower platelet count, and mild renal involvement
Coppo P, Bengoufa D, Veyradier A, Wolf M, Bussel A, Millot GA, Malot S, Heshmati F, Mira J-P, Boulanger E, Galicier L, Durey-Dragon M-A, Frmaeaux-Bacchi V, Ramakers M, Pruna A, Bordessoule D, Gouilleux V, Scrobohaci M-L, Vernant J-P, Moureau D, Azoulay E, Schlemmer B, Guillevin L, Lassoued K; RMTA Medicine (Baltimore) 2004; 83 (4): 233-44
Est siendo muy controvertido el significado del dficit de la enzima ADAMTS13 en la microangiopata trombtica (MAT) del adulto. En un intento por definir las caractersticas de la MAT del adulto con dficit grave de la ADAMTS13, se establecieron dos grupos de pacientes en funcin de la actividad (indetectable o detectable) de sta. Se compararon la presentacin clnica, los valores de laboratorio, las manifestaciones inmunes y la evolucin entre los dos grupos. Los pacientes fueron incluidos retrospectivamente y pertenecan a doce centros hospitalarios. Todos ellos satisfacan los criterios diagnsticos de MAT. No se incluy a pacientes con historia previa de trasplante, cncer y/o quimioterapia, o que procedieran de centros para la prevencin y control de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en estadio C. En total se incluyeron 46 pacientes. 31 pacientes tenan una actividad ADAMTS indetectable (< 5%), y los 15 restantes, de ms del 25%. El dficit grave de ADAMTS13 se acompa de la presencia de un inhibidor plasmtico de esta enzima en 17 casos (55%), lo que sugera un mecanismo autoinmune. Los pacientes con niveles indetectables de ADAMTS13 eran ms frecuentemente de origen afrocaribeo que los pacientes con actividad detectable (48,4% vs. 13,3%, respectivamente; p = 0,03). Al contrario que los pacientes con actividad ADAMTS13 detectable, los pacientes con grave deficiencia de ADAMTS13 presentaban diversas manifestaciones autoinmunes que consistan en poliartritis no destructiva (4 casos) y acompaada en 1 caso con eritema malar y glomerulonefritis membranosa, lupus discoide (3 casos), y endocrinopata autoinmune, fenmeno de Raynaud y sarcoidosis (cada una, en 1 caso). En los pacientes con dficit grave de ADAMTS, se observ positividad para anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-DNA nativo o de doble cadena y anticuerpos anticardiolipina en 22 (71%) de los casos, 3 (9,7% ) de los casos y 1 (3,2%) de los casos, respectivamente. Un paciente cumpla los criterios diagnsticos de lupus sistmico eritematoso. Durante el seguimiento, un paciente con dficit grave de ADAMTS13 desarroll anticuerpos antinucleares, y otros 3, anticuerpos anti-DNA de doble cadena, junto con manifestaciones neurolgicas y anticuerpos
48
anticardiolipina en 1 caso. Estos pacientes presentaban, asimismo, un recuento de plaquetas ms bajo (12 109/ L, intervalo 2-69 109/L) y una insuficiencia renal menos pronunciada (tasa de filtrado glomerular estimada: 78 mL/min; intervalo 9-157 mL/min) que los pacientes con actividad ADAMTS13 detectable (49,5 109/L, intervalo 6-103 x 109/L, p = 0,00004; y 15,8 mL/min, intervalo 5,6-80 mL/min, p=0,0001, respectivamente). Se desarroll enfermedad renal crnica, estadio 5, en 1 de los pacientes con dficit grave de ADAMST13 y en 3 de los pacientes con niveles detectables de esta enzima (3,2% vs. 21,4%, respectivamente; p = 0,08). Los episodios de brotes de la enfermedad y la supervivencia eran comparables en los dos grupos. Tomados en conjunto, estos datos indican que la prpura trombtica trombocitopnica idioptica del adulto, definida por un dficit grave de la enzima ADAMTS13, puede presentarse preferentemente en un grupo tnico determinado, y se caracteriza por una trombocitopenia grave, por una afectacin renal leve y por la posible aparicin, durante su evolucin, de un amplio espectro de manifestaciones autoinmunes. Por tanto, la prpura trombtica trombocitopnica aparentemente idioptica puede ser considerada como una enfermedad autoinmune.
l sndrome hemoltico-urmico (SHU) y la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) se caracterizan por los mismos rasgos histopatolgicos, que constituyen la denominada microangiopata trombtica , localizada en determinados rganos diana (rin, cerebro), y cuya patogenia reside en una alteracin de la relacin que existe normalmente entre el endotelio y las plaquetas para evitar la formacin de trombos en la luz vascular, sobre todo en los vasos de pequeo calibre. Sucesivamente, y desde hace unos 20 aos, en que se demuestra la relacin entre las enterobacterias y, posteriormente, la de Escherichia coli y el SHU, se han venido estableciendo diversos posibles agentes etiolgicos y mecanismos fisiopatolgicos que podran dar lugar a estas microangiopatas, siendo quiz el ms conocido el caso de la toxina shiga-like producida por la Escherichia coli. El excelente trabajo de investigacin clnica que comentamos deriva del feliz descubrimiento en 1998 por Burlan y sus colaboradores y por Tsai y Lian, de forma simultnea e independiente, de la proteasa capaz de fragmentar los grandes polmeros del factor Von Willebrand, y de la ausencia de esta enzima en el plasma de pacientes con PTT idioptica y no familiar. Estos hallazgos propiciaron enseguida la caracterizacin y clonacin de esta enzima, una metaloproteinasa llamada ADAMTS-13 (A Disintegrina And Metalloproteasa con dominio T hromboSpondin-1-like). Ya en 2001, el
FIGURA 4. Actividad de ADAMTS13 al ingreso
200 150
Actividad de ADAMTS13 (%)
125 100 75 50 25 0 Grupo de deficiencia grave de ADAMTS13 Grupo de actividad detectable de ADAMTS13
Se identifican los pacientes con dficit grave de ADAMTS13 (< 5% de la actividad normal) y los pacientes con actividad enzimtica detectable. Los crculos negros indican pacientes portadores de un inhibidor de la ADAMTS13. El rea coloreada delimita los valores normales en individuos normales.
49
mismo Tsai confirmaba la deficiencia de esta enzima como la causante de la PTT. Los autores, componentes del grupo de investigacin francs Rseau dtude des Microangiopathies Thrombotiques de lAdulte, concluyen acertadamente que, en base a los datos clnicos y de laboratorio y, sobre todo, a la presencia de marcadores de inmunidad que presentan, la PTT puede considerarse una enfermedad autoinmune; y, dentro de ella, establecen una diferencia notable y con amplia significacin estadstica entre aquellos pacientes que en el momento del diagnstico presentan un importante dficit de los niveles plasmticos de ADAMST y aquellos otros que muestran una actividad cuasi normal de esta proteasa (Figura 4) . En el primer caso, la ausencia de la ADAMTS13 (que normalmente evita la entrada y/o la permanencia en el plasma de multmeros inusualmente grandes del factor Von Willebrand, producido por los megacariocitos y almacenados en los grnulos de las plaquetas, y en los cuerpos de Weibel-Palade de las clulas endoteliales) provocara que estos multmeros estimulasen la agregacin plaquetaria, provocando las crisis de microangiopata trombtica. La normalizacin de esta situacin con transfusiones de plasma humano explicara la remisin de estas crisis (Figura 5) .
FIGURA 5. Evolucin de la actividad de ADAMTS13 durante la remisin en pacientes con dficit grave en el momento del diagnstico
200 150 125 100 75 50 25 0 actividad ADAMTS13 al diagnstico actividad ADAMTS13 durante la remisin
Atheroembolic renal failure requiring dialysis: potential for renal recovery? A review of 43 cases
Thriault J, Agharazzi M, Dumont M, Pichette V, Ouimet D, Leblanc M Nephron Clin Pract 2003; 94 (1): c11-8
Nuestro objetivo han sido estudiar las caractersticas de los pacientes que desarrollaron enfermedad renal ateroemblica necesitando dilisis, as como su recuperacin de la funcin renal y supervivencia.
Mtodos: se han revisado todos los casos de enfermedad ateroemblica con insuficiencia renal lo
suficientemente avanzada como para necesitar tratamiento con dilisis desde enero de 1984 hasta diciembre de 2002 en dos hospitales. El diagnstico de ateroembolia se bas en las manifestaciones clnicas y/o en la biopsia renal. La insuficiencia renal aguda fue definida en base a una creatinina srica mayor de 200 mol/L si sta era normal al inicio, o el doble de la concentracin inicial si desarrollaban insuficiencia renal crnica, mientras que la recuperacin de la funcin renal se defini como la capacidad de dejar el tratamiento con dilisis durante tres meses o ms.
50
Actividad de ADAMTS13 (%)
Dos pacientes recuperaron completamente la actividad ADAMTS13 a pesar de la ausencia de un inhibidor plasmtico al inicio. Los crculos negros corresponden a pacientes con un inhibidor de la ADAMTS13. El rea coloreada delimita los valores de ADAMTS13 de individuos normales.
Resultados: se identificaron 43 (37 hombres y 6 mujeres; edad media: 67 5 aos); el tiempo medio hasta la
insuficiencia renal aguda y hasta el diagnstico fue en torno a los 36 das. La mayora de los pacientes presentaron al menos un factor precipitante identificado (una angiografa coronaria en el 58% de los casos, una angiografa de vasos perifricos en el 26%, una intervencin quirrgica vascular en el 16% y tratamiento con anticoagulantes en un 2%); un paciente debut de forma espontnea y 7 tuvieron ms de un factor precipitante. Ms del 90% sufran de hipertensin arterial e insuficiencia renal crnica con una creatinina inicial de 195 81 mol/L, aproximadamente el 80% padecan de enfermedad vascular coronaria, el 80% eran fumadores, el 60% tenan una historia de aneurisma de aorta abdominal, ms del 50% presentaban claudicacin intermitente y el 56% estaban anticoagulados en el momento de sufrir el evento. La mayora de los pacientes (80%) no presentaban oliguria; el 71% mostraban una elevacin de su presin arterial; el 67%, cianosis en los dedos de los pies; y el 52%, livedo reticularis. El 33% y el 7% referan dolor abdominal y sntomas de afectacin del sistema nervioso central, respectivamente. Se demostr eosinofilia en el 88% de los pacientes, mientras que slo se encontr hipocomplementemia en menos del 15%. Cuando se compararon con los 12 pacientes que recuperaron la funcin renal (despus de un periodo medio de 409 336 das) (Figura 6), los 31 pacientes que no recuperaron esta funcin sufrieron de una claudicacin intermitente ms grave y de una funcin renal ms avanzada (p < 0,05). Por tanto, la nica variable encontrada que influy desfavorablemente sobre la recuperacin de la funcin renal fue la presencia de claudicacin intermitente. Los pacientes fueron tratados, sobre todo, con hemodilisis intermitente, excepto en 5 de ellos (2 en CRRT y 3 en dilisis peritoneal). La recuperacin de la funcin renal se acompa de una ms alta posibilidad de supervivencia; el 33% de los pacientes murieron durante el primer ao que sigui al diagnstico.
Conclusin: la enfermedad renal ateroemblica conlleva un alto ndice de mortalidad representativo de la

enfermedad cardiovascular generalizada de los pacientes afectados; sin embargo, las posibilidades de recuperacin de la funcin renal parece ms grande que en otras causas vasculares de insuficiencia renal.
a embolizacin de cristales de colesterol que se produce en ocasiones en la enfermedad ateroemblica puede alterar la funcin de diversos rganos de nuestra economa. Flory, en 1945, describi mltiples infartos por embolizacin ateromatosa en 267 autopsias consecutivas, aunque predominaban en los riones (Figuras 7a y 7b) , el pncreas y el bazo. El mismo autor aseveraba que estos mbolos se originaban en las placas ateromatosas y que podran los responsables de la gangrena de las extremidades inferiores. Es bien sabido que los factores predisponentes de la enfermedad ateroemblica son similares a los de la enfermedad arteriosclertica, a saber, la edad, el gnero masculino, la hipertensin arterial y la diabetes mellitus. Sabemos tambin cmo en su aparicin pueden identificarse muchas veces determinados factores precipitantes, aislados o coincidentes, como la realizacin de un estudio angiogrfico, una intervencin quirrgica vascular, o tratamientos de anti-
coagulacin o trombolticos. Sus manifestaciones clnicas pueden variar, aunque las manifestaciones ms frecuentes son el empeoramiento de la hipertensin arterial, la aparicin de livedo reticularis, cianosis distal e insuficiencia renal aguda que evoluciona rpidamente. En numerosas ocasiones, los pacientes presentan una progresin ms fulminante, con isquemia mesentrica, ictus apopljico, enfefalopata vascular aguda, infarto de miocardio y/o insuficiencia renal de rpida evolucin. Aunque son muchos los aspectos interesantes de este estudio, en el que se logra reunir a 43 pacientes con enfermedad ateroemblica que para sobrevivir necesitaban tratamiento sustitutivo con dilisis, llama especialmente la atencin el hecho de que, aunque no desde el principio, 10 de los pacientes fueron tratados con dilisis peritoneal, de los cuales 5 (50%) recuperaron una funcin renal suficiente como para abandonar la dilisis, constituyendo el 47,7% de
51
FIGURA 6. Evolucin de la creatinina srica en los 12 pacientes que recuperaron la funcin renal y pudieron dejar la dilisis (mayora en DP)
900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
FIGURA 7A. Arteria interlobulillar ocluida por cristales de colesterol
Creatinina (mol/L)
ea ti in nin ic a ia l Cr e Cr m atin ea x in t pe in im a i a rio na do al f de in di al d l e isi l Cr s e se at gu ini im na ie de nt o
Cr
todos los que recuperaron la funcin renal, mientras que esta evolucin sucedi en slo 7 de los 28 tratados con hemodilisis (25%), que fueron el 52,3% de los que la recuperaron. Ello parece sugerir que la oportunidad de recuperacin funcional de los riones es ms alta en los pacientes tratados con dilisis peritoneal. Sin embargo, habra que tener en cuenta que para esta tcnica se podra haber elegido a los pacientes menos graves, dando lugar a un sesgo evidente; que esta tcnica conserva durante ms tiempo la funcin renal residual, muy importante en esta situacin; y que en este procedimiento sustitutivo se evita la anticoagulacin sistmica utilizada en la hemodilisis intermitente. Sera necesario realizar un estudio prospectivo y aleatorizado para obviar este problema, aunque por la naturaleza de este tipo de pacientes lo consideremos realmente difcil.
FIGURA 7B. Pequeos cristales de colesterol (flecha) y organizacin y recanalizacin (puntas de flecha) de arterias; notables cambios esclerosantes en la ntima
52
COMENTARIOS BIBLIOGRFICOS F M C 149
Insuficiencia renal crnica

Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrn.
Effect of N-acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy in patients with moderate to severe renal insufciency: a randomized trial
Fung JW, Szeto CC, Chan WW, Kum LC, Chan AK, Wong JT, Wu EB, Yip GW, Chan JY, Yu CM, Woo KS, Sanderson JE Am J Kidney Dis 2004; 43 (5): 801-8
No est claro el efecto de la N-acetilcistena (NAC) en la prevencin de la nefropata por contraste (NC) en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave que van a ser sometidos a una angiografa coronaria o a otras intervenciones.
Mtodos: ste es un estudio controlado, aleatorizado, prospectivo y abierto. Se reclut a 91 pacientes de manera
consecutiva, con una creatinina srica de entre 1,69 a 4,52 mg/dL (149 a 400 mol/L), que iban a ser sometidos a procedimientos coronarios, y fueron asignados aleatoriamente a la administracin de 400 mg de NAC tres veces al da, la vspera del procedimiento con contraste (grupo NAC), o al grupo control, los cuales no reciban ningn frmaco. La creatinina srica se midi antes y 48 horas despus.
Resultados: no hubo diferencias significativas entre los dos grupos (46 pacientes en el grupo NAC y 45 pacientes
en el grupo control) con respecto a las caractersticas basales ni con respecto al volumen medio de contraste administrado. 6 pacientes (13,3%) del grupo control y 8 pacientes (17,4%) del grupo NAC desarrollaron NC (p = 0,8). Los niveles de creatinina srica se incrementaron de 2,27 0,54 a 2,45 0,65 mg/dL (201 48 a 217 57 mol/L; p = 0,003) en el grupo NAC y 2,37 0,61 a 2,4 0,7 mg/dL (210 54 a 212 62 mol/L; p = 0,6) en el grupo control. El incremento en los niveles de creatinina srica entre los dos grupos no mostr diferencia alguna (p = 0,7). La tasa de filtrado glomerular estimada disminuy de 30,3 8,4 a 28,1 8,4 mL/min (p = 0,01) en el grupo control y de 28,4 8,6 a 27,5 8,8 mL/min (p = 0,3) en el grupo control. La disminucin de la tasa de filtrado glomerular estimada entre los dos grupos no mostr diferencia (p = 0,7).
Conclusin: en este estudio, la NAC oral no mostr efecto alguno en la prevencin de la NC en pacientes
con insuficiencia renal de moderada a grave que eran sometidos a angiografa coronaria u otras intervenciones. Sin embargo, el tamao de la muestra de nuestro estudio es pequeo. Nuestros hallazgos subrayan la necesidad de un estudio controlado y aleatorizado a gran escala para determinar con exactitud el efecto beneficioso de la NAC (Figura 1).
53
150 F M C Insuficiencia renal crnica
omo advierten los propios autores, el estudio, a pesar de ser aleatorizado, se basa en una muestra reducida, por lo que es difcil asegurar que la NAC no prevenga de alguna manera la nefropata por contraste. Desde el clsico artculo de M. Tepel et al. publicado en julio de 2003 (Tepel M, Van der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000; 343 (3): 180-4), en el que se explicaba el posible efecto nefroprotector de la N-acetilcistena por sus propiedades antioxidantes, han aparecido recogidos hasta el mes de mayo de 2005 en el PubMed ms de 250 artculos sobre el tema. Las conclusiones son diversas a veces, contradictorias y ponen de relieve problemas en el diseo o en el tamao muestral. La patogenia de la NC sigue sin conocerse exactamente, pero podra estar mediada en mayor o menor grado por los siguientes hechos: El medio de contraste provoca una vasoconstriccin renal ocasionando un desequilibrio entre agentes vasoconstrictores y vasodilatadores y originando un
FIGURA 1
5 p = 0,6 p = 0,003
Creatinina srica (mg/dL)
dao isqumico tubular que facilita la apoptosis o necrosis celular. El medio de contraste puede precipitar en la luz del tbulo distal junto a la protena de Tamm-Horsfall. Un fenmeno de isquemia/repercusin. Dao tubular directo por el propio agente de contraste. Debido a que la NAC puede funcionar como agente antioxidante, debiera sugerirse que sera sta responsable de su actividad nefroprotectora. Tambin se ha sugerido su capacidad para aumentar la biodisponibilidad del xido ntrico o la expresin de la xido ntrico sintasa, incrementando el flujo sanguneo. A da de hoy sigue siendo difcil probar que el uso de agentes profilcticos para evitar la NC, como la N-acetilcistena, sea superior al efecto producido por la adecuada hidratacin con suero salino. Otra de las limitaciones a considerar en este tipo de estudios es la forma de estimar el filtrado glomerular; en general, se trata de pacientes con polipatologa, polimedicados y de edad superior a los 65 aos, en los que la creatinina srica no es un marcador seguro del grado de funcin renal del sujeto. La osmolalidad del contraste tambin es importante, siendo el iso-osmolar y no-inico el que presenta menos nefrotoxicidad y el utilizado en el artculo que nos ocupa. Por otro lado, debiera separarse a los pacientes en caso de nefropata diabtica, con o sin insuficiencia cardiaca, dosis de contraste, tipo de contraste, uso concomitante de frmacos nefrotxicos, con o sin IECA o ARA II y segn grados de enfermedad-insuficiencia renal.
Discusin
antes 1
despus
antes
despus
grupo Control
grupo NAC
A diferencia de los resultados de este estudio, existen varios metaanlisis publicados en revistas de alto impacto que muestran que la NAC ejerce un efecto protector en la nefropata inducida por contraste: Birck R, Krzossok S, Markowetz F, et al. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003; 362: 598-603. Isenbarger DW, Kent SM, OMalley PG. Metaanalysis of randomized clinical trials on the use-
54
E. Oliva, J.C. Rodrguez Prez F M C 151
fulness of acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy. Am J Cardiol 2003; 92: 1454-8. Alonso A, Lau J, Jaber BL, et al. Prevention of radiocontrast nephropathy with N-acetylcysteine in patients with chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Kidney Dis 2004; 43: 1-9. Pannu N, Manns B, Lee H, Tonelli M. Systematic review of the impact of N-acetylcysteine on contrast nephropathy. Kidney Int 2004; 65: 1366-74. Un metaanlisis no mostraba diferencias significativas con el uso de NAC: Kshirsagar AV, Poole C, Mottl A, et al. N-Acetylcysteine for the prevention of radiocontrast induced nephropathy: a meta-analysis of prospective controlled trials. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 761-9.
Lectura recomendada
Lin J, Bonventre JV. Prevention of radiocontrast nephropathy. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005 Mar; 14 (2): 105-10. Estos autores aconsejan una pauta a seguir en aquellos pacientes con riesgo de desarrollar NC: Estimacin del filtrado glomerular (frmula de Cockroft-Gault, MDRD, etc.). Hidratacin con solucin salina al 0,9% o 0,45% a dosis de 1 mL/kg/h durante 6-12 horas previa a la administracin del contraste y continuando hasta 6 horas tras el procedimiento. Administracin opcional de N-acetilcistena (600 mg) dos veces al da durante 48 horas comenzando 24 h antes del procedimiento. Reducir al mximo la cantidad de contraste iso-osmolar no-inico necesario para el estudio solicitado.
Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufciency and cardiovascular disease
Tonelli M, Moye L, Sacks FM, Cole T, Curhan GC; CARE Trial Investigators J Am Soc Nephrol 2003; 14 (6): 1605-13
Existen datos limitados que sugieren que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden enlentecer la prdida de funcin renal en individuos con insuficiencia renal crnica. Este estudio fue llevado a cabo para determinar si la pravastatina reduca la tasa de prdida de funcin renal en personas con insuficiencia renal moderada. ste fue un anlisis post hoc en un subgrupo de sujetos de un estudio aleatorizado controlado doble ciego con placebo. Los datos analizados procedan del estudio CARE ( Ch olesterol and R ecurrent Events), un estudio aleatorizado de pravastatina versus placebo en 4.159 participantes con un episodio previo de infarto de miocardio y un colesterol total en plasma de < 240mg/dL). Se consider que los participantes con una tasa de filtrado glomerular estimada (TFG- MDRD ) < 60 mL/min por 1,73 m2 de superficie corporal de base tenan una insuficiencia renal crnica moderada. Se utiliz regresin multivariante para calcular los ndices de disminucin de TFG- MDRD en pacientes que reciban pravastatina y placebo, siendo controladas prospectivamente determinadas covariables que pudieran condicionar las tasas de disminucin de TFG. Los cambios en la funcin renal se pudieron calcular en 3.384 individuos, de los cuales 690 (20,4%) tenan una TFG- MDRD < 60 mL/min por 1,73 m2 y fueron incluidos. Entre todos los individuos con TFG-MDRD < 60 mL/min por 1.73 m2, la disminucin de la TFG- MDRD en el grupo de pravastatina no fue diferente de manera significativa con respecto al grupo placebo (0,1 mL/min por 1,73 m2/ao ms lento; CI 95%, 0,2-0,4; p = 0,49). Sin embargo, s que se detect una relacin inversa escalonada entre la
55
TFG-MDRD antes del tratamiento y el enlentecimiento de la prdida de funcin renal con el uso de pravastatina, con mayor beneficio en aquellos con menor TFG- MDRD de base (p = 0,04). Las tasa de cambio de TFG- MDRD en el grupo de la pravastatina fue de 0,6 mL/min por 1,73 m2/ao ms lenta que en el grupo placebo (IC 95%: 0,11,2; p = 0,07) en aquellos con una TFG- MDRD < 40 mL/min por 1,73 m2/ao. La pravastatina redujo tambin las tasas de prdida de funcin renal en mayor grado en pacientes con proteinuria de base (p = 0,006). Por tanto, se concluye que la pravastatina puede enlentecer la prdida de funcin renal en individuos con enfermedad renal de moderada a grave, especialmente en aquellos con proteinuria. Estos hallazgos requieren confirmacin con un estudio aleatorizado amplio que incluya concretamente a personas con insuficiencia renal.
ste manuscrito es un subestudio del CARE, estudio aleatorizado pravastatina/placebo en 4.159 sujetos con dislipemia e IAM que fueron objeto de seguimiento durante un periodo medio de 5 aos con el fin de valorar la aparicin de nuevos eventos coronarios o muerte. Basndose en el posible papel de la hiperlipidemia como factor de progresin de la enfermedad renal, en este artculo los autores analizan, en aquellos pacientes con insuficiencia renal crnica ligera-moderada (CCR < 60 mL/min/1,73 m2, estimada por la frmula del MDRD ),
si la pravastatina reduca la cada de funcin renal en el tiempo de estudio (Tabla 1). Aquellos pacientes con cr > de 1,5 veces superior al de la normalidad de su laboratorio o proteinuria en la tira reactiva > 2+ no fueron incluidos en el estudio. Estudios previos han demostrado que la pravastatina no interfiere con la determinacin de la creatinina srica ni que su farmacocintica se altera en la insuficiencia renal. Hubo una reduccin significativa del colesterol total y del colesterol LDL en el grupo pravastatina frente al grupo tratado. Las otras
TABLA 1. Efecto de la pravastatina ajustado sobre la prdida de la funcin renal en sujetos con insuficiencia renal moderada de base y estratificados segn proteinuria basal
Poblacin Proteinuria basal n Pendiente renal en tomadores de pravastatina en comparacin con placebo IC 95% p
TFG-MDRD < 60 mL/min/1,73 m < 60 mL/min/1,73 m < 50 mL/min/1,73 m < 50 mL/min/1,73 m < 40 mL/min/1,73 m < 40 mL/min/1,73 m Aclaramiento de creatinina (CCR ) < 60 mL/min < 60 mL/min < 50 mL/min < 50 mL/min < 40 mL/min < 40 mL/min
No S No S No S No S No S No S
459 229 101 74 17 14 341 171 123 69 27 18
0,2 0,2 0,2 0,8 2,4 3,0 0,5 0,6 0,0 1,2 0,4 1,5
0,5-0,2 0,4-0,7 0,7-1,1 0,1-0,5 0,7-4,2 1,6-4,4 0,0-0,9 0,1-1,2 0,5-0,5 0,1-2,2 1,1-1,9 0,3-2,8
0,35 0,52 0,71 0,02 0,02 0,001 0,05 0,02 0,91 0,04 0,61 0,03
56
E. Oliva, J.C. Rodrguez Prez F M C 153
fracciones lipdicas no se modificaron significativamente. Los efectos de la pravastatina sobre la cada de funcin renal difieren segn los pacientes presentaran o no proteinuria. La pravastatina tenda a reducir la cada de la TFG ms en aquellos sujetos con proteinuria (3 mL/min/ao) frente a aquellos sin proteinuria (2,4 mL/ min/ao), aunque el intervalo de confianza (IC) para el 95% se solapaba (Tabla 1). Igualmente, aquellos sujetos con TFG 60 mL/min que recibieron pravastatina tenan un ligero pero significativo incremento (0,2 mL/ min/ao) en la tasa de cada de funcin renal comparados con el grupo placebo. Los sujetos en los grupos con TFG 60-75 mL/min y 75 mL/min no modificaron su TFG a pesar de presentar proteinuria. Todos estos
resultados concuerdan con los del metaanlisis publicado en el ao 2001 por Fried et al. (KI 2001; 59: 260269) donde se demuestra el efecto nefroprotector de la terapia hipolipemiante en pacientes con insuficiencia renal moderada (la mayora de los sujetos incluidos en los estudios que componan el metaanlisis presentaban nefropata diabtica). Se desconoce el posible mecanismo nefroprotector de la pravastatina, y se sugieren mecanismos no exclusivamente antiproliferativos ni inmunomoduladores que comparte con otras estatinas. Los autores son consecuentes con las limitaciones del estudio: 1. ste es un anlisis secundario; y 2. la TFG fue estimada por una frmula (MDRD, Cockcroft-Gault), sistema menos fiable que los mtodos isotpicos.
Cardiac troponins: utility in renal insufciency and end-stage renal disease

Suzanne Watnick, Marck Perazella Seminars in Dialysis 1999; 15: 66-70
Los habituales marcadores sricos de dao cardiaco en pacientes con insuficiencia renal padecen una sensibilidad y especificidad alterada. Las troponinas cardiacas (TnI y TnT ) son relativamente nuevos marcadores diagnsticos de dao miocrdico que se han ganado una amplia aplicacin en el diagnstico de IAM en poblacin sin insuficiencia renal. En los ltimos aos, se ha valorado la especificidad y sensibilidad de las troponinas cardiacas para el diagnstico de IAM en los pacientes con disfuncin renal. La mayora de los datos indican que las troponinas cardiacas I (TnI ) tienen una excelente especificidad, pero en tanto no existan ms estudios, ste debiera ser considerado til pero imperfecto marcador srico de sndrome coronario agudo en pacientes con disfuncin renal.
n este artculo los autores presentan el tpico caso de un paciente con IRC moderada que ingresa por un cuadro de ICC con datos bioqumicos de sndrome coronario agudo con troponinas elevadas inicialmente con normalidad de las mismas a los 7 das del ingreso. Para los autores la CK-MB presenta una especificidad del 90% a las 24 horas del evento isqumico en poblacin general; sin embargo, disminuye en presencia de patologa muscular, hipotiroidismo, hipotermia, hemorragia subaracnoidea y disfuncin renal. En los pacientes con IRC la sensibilidad y especificidad est por
debajo del 80% (Tabla 2) . Los sarcmeros son la unidad cardiaca y musculoesqueltica de contraccin. En l se encuentran la molcula de actina y la de miosina. La actina se asocia con varias molculas de tropomiosina, y cada una de stas, con un complejo de troponina. Este complejo formado por troponina T, I y C regula la unin de actina y miosina (Figura 2) . El anlisis de los estudios presentados demuestra que la troponina I presenta la mayor especificidad como marcador de sndrome coronario agudo en los pacientes con IRC; sin embargo, se desconoce todava su valor pronstico.
57
Al conocimiento aportado por este trabajo contribuyen de modo destacado otras dos publicaciones:
una pobre especificidad en la enfermedad renal avanzada, posiblemente por su expresin variable en tejidos extracardiacos. Por otro lado, la troponina I mantiene de manera consistente una alta sensibilidad y especificidad, y es el marcador ms sensible de enfermedad cardiaca isqumica en este grupo de poblacin.
1.
Current markers of myocardial ischemia and their va-
lidity in end-stage renal disease [Marcadores actuales de isquemia miocrdica y su validez en la enfermedad renal avanzada]
George SK, Singh AK. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8 (6): 719-22. En pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada, la enfermedad coronaria es altamente prevalente y la responsable de gran parte de la morbilidad y mortalidad en este grupo. La troponina T cardiaca muestra
2.
Cardiac troponins in renal insufficiency: review and
clinical implications [Troponinas cardiacas en la insuficiencia renal: revisin e implicaciones clnicas]
Freda BJ, Rang WH, Van Lente F, Peacock WF, Francis GS. J Am Coll Cardiol 2002; 40 (12): 2065-71. Los pacientes con insuficiencia renal pueden tener niveles de troponinas sricas elevadas incluso en ausencia de sospecha clnica de sndrome coronario agudo.
FIGURA 2
La troponina srica T se encuentra aumentada con mayor frecuencia que la troponina I en pacientes con insuficiencia renal, lo que lleva a los clnicos a cuestioActina narse su especificidad para el diagnstico de infarto de miocardio. Los estudios a gran escala que demuestran la utilidad de las troponinas sricas en la prediccin de eventos coronarios agudos y gua para el tratamiento cTnI cTnC Miosina de los mismos han excluido a pacientes con insuficiencia renal. Los datos de que disponemos de grupos ms pequeos de pacientes con insuficiencia renal sugieren que las elevaciones de troponina se asocian a un riesgo aadido, incluyendo un aumento en la mortalidad. Es posible que estos aumentos respecto a niveles basales puedan indicar necrosis miocrdica.
Tropomiosina cTnT
Lugares de unin del calcio
TABLA 2. Anlisis de la sensibilidad y especificidad de la CK-MB y troponinas cardiacas en pacientes con IRC (no dilisis) y con sndrome coronario agudo en 4 estudios con diferente tamao muestral
CK-MB cTnI cTnT Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad (%) (%) (%) (%) (%) 44 68 56 80 94 77 33 85,7 100 92 81 60,5
Nmero de pacientes 56 84 51 97
58
Insuficiencia renal aguda y medio interno

Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Salamanca.
Acute renal failure after myeloablative hematopoietic cell transplant: Incidence and risk factors
Hingorani SR, Guthrie K, Batchelder A, Schoch G, Aboulhosn N, Manchion J, McDonald GB Kidney International 2005, 67: 272-7
La supervivencia despus de teraputica mieloablativa seguida por trasplante de clulas hematopoyticas (TCH) es limitada debido al notable efecto txico relacionado con el tratamiento. El fracaso renal agudo (FRA) se presenta entre el 25 y 50% de los pacientes despus de TCH.
Mtodos: se siguieron prospectivamente 147 pacientes desde el momento del trasplante. Se defini FRA
como un incremento de la creatinina srica al doble del valor basal en algn momento durante los 100 das postrasplante. Conducen un estudio caso-control para identificar los precipitantes de FRA. Por cada persona que desarroll FRA, fueron seleccionadas al azar 2 controles entre los pacientes que no la haban desarrollado en ese tiempo. Un periodo de exposicin fue definido para cada caso como las 2 semanas previas al da en el cual los casos renen los criterios de FRA. Utilizando modelos de regresin logstica condicional univariable y multivariable, se examin el riesgo de FRA en relacin con las caractersticas demogrficas y antropomtricas, y a los tipos de tratamiento y comorbilidad. Se estimaron los odds ratios para la asociacin con fracaso renal agudo.
Resultados: en una mediana de 33 das despus del trasplante (rango de 1 a 97), 53 pacientes (36%)
desarrollaron FRA. Se observaron riesgos elevados en pacientes que recibieron anfotericina liposomal (OR 6,56; IC 95%: 1,45-29,95) y convencional (OR 3,60; IC 95%: 0,79-16,55) y en aquellos pacientes con sndrome de obstruccin sinusoidal (SOS), antes denominado enfermedad veno-oclusiva (OR 9,37; CI 95%: 2,29-38,38). Por cada incremento de la creatinina srica a nivel basal de 0,1 mg/dL, el riesgo de FRA disminuye en un 30%. Ni la dosis de radiacin total del cuerpo (RTC), ni los niveles de los metabolitos de la ciclofosfamida, ni la enfermedad aguda de injerto contra husped (EAIH), ni los niveles de ciclosporina (CSA) se asociaron con un incremento del riesgo de FRA.
Conclusin: la incidencia acumulativa de FRA despus de TCH permanece alta. El uso de anfotericina durante
las dos semanas del periodo de exposicin y la presencia de lesin heptica sinusoidal increment el riesgo de FRA dentro de los 100 primeros das despus del TCH. Niveles ms elevados de creatinina srica a nivel basal se asociaron con un menor riesgo de fracaso renal agudo (Tabla 1).
59
156 F M C Insuficiencia renal aguda y medio interno
l trasplante de clulas hematopoyticas es una teraputica habitual en muchos hospitales, pero no est exenta de riesgos; entre otros, la aparicin de FRA en un porcentaje elevado de casos. En este estudio, y siguiendo el criterio de considerar como FRA cuando se dobla la creatinina basal, se alcanza una incidencia del 36%. Se identificaron dos factores principales de riesgo de FRA: el uso de anfotericina y la presencia de sndrome de obstruccin sinusoidal moderado o grave. El hallazgo del uso de anfotericina como factor de riesgo de FRA en los pacientes que la reciben no es sorprendente, pues es bien conocida la nefrotoxicidad de la anfotericina convencional, as como su asociacin con el FRA en los pacientes con TCH. Lo que sorprende es el hallazgo de que la anfotericina liposomal tambin se asoci con un riesgo elevado de FRA en este tipo de pacientes. Existen diversos trabajos en los que se estudia la nefrotoxicidad de la anfotericina, tanto la convencional como la liposomal, y en la mayora de ellos encuentran una mayor incidencia de FRA con la primera de ellas. Aunque no lo describen, los autores piensan que sus pacientes con anfotericina liposomal podran presentar mayor riesgo de FRA. Dado que ambas son nefrotxicas, s es interesante, como ellos recomiendan, restringir el uso de anfotericina a aquellos casos en los que la infeccin fngica est bien documentada o haya habido una larga profilaxis con triazoles. El otro factor de riesgo importante asociado con FR A fue el SOS. Es bien conocida la asociacin de
FRA y lesin heptica sinusoidal en pacientes a los que se ha sometido a TCH. La hipertensin portal resultante de la obstruccin sinusoidal sera la responsable del FRA. La hipertensin portal provoca un descenso de la perfusin renal, aunque tambin puede favorecer una lesin tubular renal. La ganancia de peso ha sido considerada como un marcador inminente de lesin renal ms que un efecto secundario al fracaso renal agudo. La ganancia de peso est muy correlacionada con el SOS y se considera una consecuencia de la hipertensin portal que, a travs de la hipoperfusin renal, conduce a la retencin renal de sodio previa al FRA. De todas formas, la ganancia de peso hay que considerarla circunstancial a otras alteraciones que presentan estos pacientes. Otro dato de este estudio y que resulta controvertido es que los pacientes con creatinina srica basal elevada presentaban menor riesgo de FRA. Este hallazgo puede ser un artificio por los criterios utilizados para definir FRA, ya que los sujetos que presentan una creatinina srica basal normal consiguen doblar la cifra con ms facilidad que aqullos. Sin embargo, esta situacin de menor riesgo podra asentarse en el hecho experimental segn el cual las clulas tubulares renales sometidas a estrs sistmico o que sufren una lesin tubular experimentan un incremento de colesterol. Tal incremento en estas clulas tubulares renales confiere un estado de citorresistencia que protege al rin contra otras lesiones y el desarrollo de FRA. Tambin merece comentario el hecho de que no se hayan observado los niveles elevados de ciclofosfamida
TABLA 1
Factor Anfotericina liposomal Anfotericina B SOS (moderado o grave) Creatinina srica Odds ratio 6,58 3,60 9,37 0,70 CI 95% 1,45-29,95 0,79-16,55 2,29-38,38 0,56-0,88 Valor de p 0,01 0,1 0,002 0,002
Odds ratio de insuficiencia renal de un modelo de regresin mltiple, ajustado por edad (< 18 vs. > 18 aos) y gnero.
60
J.M. Tabernero F M C 157
o de sus metabolitos, ni los niveles elevados de ciclosporina como factor de riesgo de FRA. Al respecto de la ciclosporina, al menos en nios, valores en sangre superiores a 200 g/L se asocian con riesgo incrementado de FRA.
Se puede concluir que los pacientes con TCH tienen un importante riesgo de FRA y, por tanto, habr que estar muy atentos para poder detectar los primeros sntomas de SOS y limitar el uso de la anfotericina como forma de prevenir el FRA.
Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis

Feldman BJ, Rosenthal SM, Vargas GA, Fenwick RG, Huang, Matsuda-Abedini M, Lustig RH, Mathias RS, Portale AA, Miller WL, Gitelman SE N Engl J Med 2005; 352: 1884-90
El sndrome de secrecin inapropiada de ADH (SIADH) es una causa comn de hiponatremia. Se describen los casos de dos nios cuyos datos clnicos y de laboratorio eran consistentes con la presencia de SIADH pero tenan niveles indetectables de arginina vasopresina (AVP). Planteamos la hiptesis de que presentaban una mutacin con aumento de funcin en el receptor V2 de la vasopresina (V2R). Se secuenciaron el DNA del gen (AVPR2) del receptor V2R de cada paciente, identificndose una mutacin en ambos casos con el resultado de cambios en el codn 137 de arginina a cistena o leucina. Esta nueva mutacin causa una activacin del receptor y es la probable causa del sndrome SIADH-like que presentaban estos pacientes, el cual ha sido denominado sndrome nefrognico de antidiuresis inapropiada (Figura 1).
a regulacin de la homeostasis del agua en los mamferos, incluidos los humanos, depende de la ingesta de agua, de la sed y de la regulacin de la excrecin del agua por el rin, que est bajo el control de la hormona antidiurtica arginina vasopresina (AVP). La AVP ejerce su accin antidiurtica en el rin al unirse al receptor de la vasopresina 2 (V2R), un receptor ligado a la protena G. La activacin de este receptor activa la adenilciclasa y la formacin del cAMP. El cAMP, a su vez, activa la protena kinasa A, la cual promueve el desplazamiento de vesculas intracelulares conteniendo los canales acuosos acuoporina 2, a la membrana apical de la clula del tbulo colector y, as, incrementando la permeabilidad al agua e induciendo la antidiuresis. En el presente trabajo se describen dos lactantes sin antecedentes previos. Los dos presentaban hiponatremia con hipoosmolaridad plasmtica, y la osmolalidad y el sodio urinario se hallaban inapropiadamente elevados. Ambos nios presentaban funcin renal normal,
los niveles de actividad de renina plasmticas estaban suprimidos con niveles de aldosterona plasmtica normales, indicando normovolemia. El colesterol srico, la funcin tiroidea y los estudios de coagulacin fueron normales. Los estudios de imagen de la cabeza y del trax fueron normales, excepto un pequeo quiste en la pars media en el paciente nmero 2. A pesar de las manifestaciones clnicas y de laboratorio consistentes con el sndrome de secrecin inadecuada de ADH (SIADH), los niveles sricos de AVP eran indetectables en ambos. Los nios fueron tratados con restriccin hdrica y la administracin de un agente osmtico, con lo que se increment la diuresis y se normalizaron los niveles sricos de sodio. Ante esta situacin, los autores plantean la hiptesis de que pudiera tratarse de un trastorno del receptor V2R con ganancia de funcin. Para valorar una posible mutacin responsable de la alteracin del receptor, se secuenci el ADN genmico de los dos nios y de sus ma-
61
dres a partir de sangre total. Se secuenci la regin entera del gen del receptor V2R (AVPR2). Cada paciente presentaba una mutacin en el codn 137 del AVPR2. En el paciente nmero 1, el nucletido 770 estaba mutado de citosina a timidina cambiando, a nivel de protena, de arginina a cistena en el codn 137 (R137C); en el paciente nmero 2, el nucletido 771 estaba mutado de guanina a timidina, cambiando, a nivel de protena, de arginina a leucina en el codn 137 (R137L). La ma-
dre del paciente 1 fue heterocigtica para la mutacin R137C, mientras que la madre del paciente 2 fue homocigtica para el Wild-Type AVPR2, sugiriendo que el paciente 2 tena una mutacin espontnea. La evaluacin funcional del receptor V2R se realiz midiendo la produccin de cAMP por clulas COS-7. A estas clulas se les transfiri, por un lado, el vector (pCDNA3) para valorar los niveles basales de produccin de cAMP en estas clulas; por otro lado, se transfi-
FIGURA 1
Secuencia de nucletidos de los genes Wild-Type y de dos mutaciones del AVPR2 en la regin afectada (panel 1) y diagrama del V2R panel B. En el panel A la secuencia normal CGC codificando el R137. En el paciente se cambia a TGC (R137C) y en el paciente 2 a CTC (R137L). En el panel B se seala el R137.
62
rieron el vector cno los genes del Wild-Type V2R, con el R137H (mutacin de diabetes inspida nefrognica) o con el R137C o el R137L. La produccin de cAMP en las clulas control y en las que se transfiri el Wild-Type V2R o el R137H fue similar entre ellos. Las clulas a las que se transfiri el R137C y el R137L presentaban una produccin de cAMP 4 y 7 veces superior a las de las clulas controles. Estos datos indican que estas nuevas mutaciones crean un V2R bsicamente activo. Esta situacin explica la hiponatremia con osmolaridad urinaria aumentada, a pesar de que los niveles de AVP eran indetectables. Se han descrito ms de 180 mutaciones diferentes en el gen AVPR2. Todas estas mutaciones causan diabetes inspida nefrognica y, por consiguiente, son mutaciones inactivadoras, resultando una mala funcin del receptor a distintos niveles. Los dos casos que se describen en este trabajo se caracterizan por un SIADH crnico con niveles de AVP indetectables, constituyendo un ejemplo nuevo de mutaciones con ganancia de funcin, causada por una mutacin hemicigtica del V2R. Ante estos hechos los autores sugieren que a los sndromes SIADH-like se los considere sndromes de antidiuresis inapropiada (SIAD) y, en estos dos casos concretos, sndrome nefrognico de antidiuresis inapropiada (NSIAD). Segn opinan los autores, y hasta donde ellos conocen, estos casos son los nicos
ejemplos comunicados en los cuales mutaciones que afectan al mismo aminocido causan dos enfermedades genticas diferentes: R137H que causa la diabetes inspida nefrognica y R137L y R137C que causan NSIAD (Figura 1) . Los mecanismos de produccin de esta mutacin no estn explicados. El efecto del estado de activacin del V2R tal vez no se limite al rin. Los receptores V2R tambin se expresan en clulas endoteliales, donde propician vasodilatacin despus de la administracin de desmopresina, anlogo a la vasopresina, y media en el incremento de niveles circulantes del factor Von Willebrand y del activador del plasmingeno tisular. Estas respuestas podran estar activadas en estos pacientes, pero no hay manifestaciones clnicas ni evidencia de coagulopata en ellos. Los autores especulan sobre la frecuencia de presentacin de estos procesos. Piensan que no son infrecuentes. Se basan en el hecho de que, en estudios con pacientes con SIADH, al menos un 10-20% presentan niveles de AVP normales o bajos. Consideran que alguno de estos pacientes podran tener un NSIAD debido a una mutacin activadora del receptor V2R. A la vista de estos trabajos, se puede afirmar que el estudio del receptor V2R ha sido muy importante para el conocimiento de la fisiologa del balance del agua y ha servido como prototipo de la biologa de los receptores ligados a la protena G.
Severe electrolyte disorders following cardiac surgery: a prospective controlled observational study
Polderman KH, Girbes ARJ Critical Care 2004, 8: R459-66
Las alteraciones electrolticas constituyen una importante causa de arritmias ventriculares y supraventriculares, as como otras complicaciones en las unidades de cuidados intensivos. Los pacientes sometidos a ciruga cardiaca se encuentran en riesgo de desarrollar taquiarritmias, especialmente durante e inmediatamente despus de la intervencin quirrgica. Prevenir las alteraciones electrolticas es un importante objetivo teraputico. Sin embargo, aunque los niveles de potasio son habitualmente medidos en ellos de forma regular, otros electrolitos tales como magnesio, fsforo y calcio se miden con mucha menos frecuencia. La hiptesis que abordamos es la de que los pacientes sometidos a ciruga cardiaca pueden estar en riesgo de deplecin
63
electroltica, y planteamos este estudio con el objetivo de poder medir los niveles de electrolitos en tales pacientes.
Mtodos: se midieron niveles de magnesio, fsforo, potasio, calcio y sodio en 500 pacientes consecutivos que
fueron sometidos a ciruga cardiaca con circulacin extracorprea (grupo 1). Un total de 250 pacientes, que fueron tratados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) como consecuencia de otras actuaciones quirrgicas importantes, sirvieron como controles (grupo 2). La excrecin urinaria de electrolitos de midi en un subgrupo de de 50 pacientes de cada grupo.
Resultados: todos los pacientes cardiacos recibieron 1 L de solucin cardioplgica que contena 16 mmol de
potasio y 16 mmol de magnesio. Adems, los suplementos de potasio fueron mayores en los pacientes de ciruga cardiaca (media error estndar: 10,2 4,8 mmol/h en pacientes con ciruga cardiaca vs. 1,3 1,0 en individuos control; p < 0,01), y la mayora (76% vs. 2%; p < 0,01) recibi una o ms dosis de magnesio (con un promedio de 2,1 g) por razones clnicas, en su mayora por arritmia intraoperatoria. A pesar de esta diferencia en los suplementos, los niveles de los electrolitos descendieron en los pacientes con ciruga cardiaca, la mayora de los cuales (88% de los pacientes de ciruga cardiaca vs. 20% de los individuos control; p < 0,001) reunan los criterios de deficiencia clnica de uno o ms electrolitos. Los niveles de los electrolitos (mmol/L [media error estndar]; pacientes cardiacos vs. individuos control) fueron los siguientes: fsforo 0,43 0,22 vs. 0,92 0,32 (p < 0,001); magnesio 0,62 0,24 vs. 0,95 0,27 (p < 0,001); calcio 1,96 0,41 vs. 2,12 0,33 (p < 0,001); y potasio 3,6 0,7 vs. 3,9 0,63 (p < 0,01). Los niveles de magnesio en los pacientes que no haban recibido suplementos fueron 0,47 0,16 mmol/L en el grupo uno y 0,95 0,26 mmol/L en el grupo 2 (p < 0,001). La excrecin urinaria de potasio, magnesio y fosfato estaba elevada en el grupo 1 (dato no mostrado), pero ste no puede explicar por s solo la deplecin electroltica observada (Tabla 2).
Conclusin: los pacientes sometidos a ciruga cardiaca con circulacin extracorprea presentan un alto riesgo
de deplecin electroltica, a pesar del suplemento de algunos electrolitos, tales como el potasio. El mecanismo probable consiste en una combinacin de incremento de excrecin urinaria y paso intracelular inducido por una combinacin de la circulacin extracorprea y del descenso de la temperatura corporal durante la ciruga (la hipotermia induce diuresis). Nuestros hallazgos explicaran en parte el riesgo elevado de taquiarritmia en los pacientes que se someten a ciruga cardiaca. Los suplementos profilcticos de potasio, magnesio y fsforo deberan considerarse seriamente en todos estos pacientes, tanto durante la propia ciruga como en el posoperatorio inmediato. Los niveles de estos electrolitos se deberan monitorizar frecuentemente.
o estn claros los mecanismos por los cuales se produce la deplecin hidroelectroltica descrita en estos pacientes, a pesar de los suplementos de potasio y magnesio. A dos mecanismos se les atribuye este trastorno: al incremento de la excrecin urinaria y al paso de los electrolitos al espacio intracelular. Los autores de este trabajo ya haban descrito previamente que este tipo de pacientes presenta prdidas urinarias importantes de potasio, magnesio y fsforo. La prdida renal de estos electrolitos, estando descendidos en suero, va a favor de la existencia de una disfuncin tubular con filtrado glomerular normal. Esta disfuncin tubular habra que atribuirla a los frmacos
que reciban estos pacientes: dopamina (que produce deplecin de sodio y otros electrolitos), catecolaminas (que producen deplecin de fsforo) y diurticos, que les fueron administrados a ms de un tercio de ellos. El paso de electrolitos del espacio extracelular al intracelular es el otro factor que favorece la deplecin hidroelectroltica. Varios mecanismos intentan explicarlo: Cambios en el equilibrio cido base (la alcalosis favorece el movimiento al interior de la clula); sin embargo, los pacientes de este estudio no presentaban este trastorno. Incremento de los niveles de insulina, que promueve el paso de fosfato al interior de la clula. En este trabajo
64
no se midieron los niveles de insulina, pero la administracin de corticoesteroides a estos pacientes puede haber favorecido cierta resistencia a la insulina. Efectos propios de la circulacin extracorprea. Es difcil valorar estos efectos, pero indudablemente hay que relacionarlos con la hipotermia intraoperatoria, como se sugiere en este trabajo y en otros publicados por otros autores. A los pacientes con ciruga cardiaca se les someti a una moderada hipotermia 32 C. Los niveles bajos de magnesio, fosfato y, en menor grado, de calcio y potasio pueden explicar o conducir a determinadas manifestaciones clnicas.
La hipomagnesemia puede causar no slo arritmia cardiaca, sino tambin hipertensin y vasoconstriccin, incluyendo las arterias coronarias y las arterias mamarias utilizadas para los bypass coronarios. El magnesio se comporta como un bloqueante de los canales del calcio fisiolgico, pero sin el efecto inotrpico negativo. La hipomagnesemia favorece la angina y el infarto de miocardio. El magnesio tambin acta como un scavenger de radicales libres. A nivel experimental en animales, la hipomagnesemia se relaciona con el incremento del sodio intracelular y con el acmulo de calcio en las mitocondrias durante la lesin isqumica. Los efectos de la deplecin de magnesio pueden
TABLA 2. Concentraciones de electrolitos al ingreso en la unidad de cuidados intensivos

Parmetro Grupo 1 Grupo 2 p
Magnesio
Nmero de pacientes tratados con magnesio antes del ingreso en la UCI Concentraciones de magnesio (mmol/L) Concentraciones de magnesio en pacientes sin suplementacin de magnesio durante la ciruga (mmol/L) Pacientes con hipomagnesemia Pacientes con hipomagnesemia en el grupo sin suplementacin de magnesio 76% (n = 380) 0,62 0,24 0,47 0,16 46% (n = 228) 80% (n = 96) 0,43 0,22 83% (n = 415) 2% (n = 5) 0,95 0,27 0,95 0,26 16% (n = 40) 1% (n = 3) 0,92 0,32 12% (n = 29) 1,3 1,0 3,9 0,63 12% (n = 29) 2,12 0,33 5,6% (n = 15) 141 9 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,01 < 0,001 < 0,01 < 0,01 NS
Fosfato
Concentraciones de fosfato Pacientes con hipofosfatemia
Potasio
Suplementacin de potasio durante la ciruga (mmol/L) 10,1 4,7 Concentraciones de potasio (mmol/L) 3,6 0,70 Pacientes con hipokaliemia 34% (n = 170)
Calcio
Concentraciones de calcio* (mmoL/L) Pacientes con hipocalcemia* 1,96 0,41 7,8% (n = 39) 134 8
Sodio
Sodio Pacientes con hiponatremia
*Corregido a una concentracin srica de albmina de 4 g/dL. En los casos en que es aplicable, los valores se expresan como media error tpico. NS: no significativo.
65
ser magnificados por la presencia de otros trastornos hidroelectrolticos, principalmente la hipopotasemia; y, a la inversa, los efectos de la hipocalemia pueden ponerse de manifiesto por la hipomagnesemia que induce hipocalemia al aumentar la excrecin renal de potasio. En estos casos la asociacin de ambos trastornos puede inducir arritmias cardiacas, debilidad muscular, rabdomiolisis e hiperglucemia. La hipofosfatemia, presente en la mayora de los pacientes de ciruga cardiaca, se debe, posiblemente, al paso de fsforo al interior de la clula y a la falta de suplementos de este ion durante la ciruga. La hipofosfatemia se mitig en parte por las transfusiones de sangre que
recibieron los pacientes, ya que las soluciones anticoagulantes utilizadas para el almacenamiento de la sangre contienen cantidades relativamente altas de fosfato. La hipocalcemia presente en estos pacientes fue discreta y posiblemente causada por la deficiencia de magnesio. La hipocalcemia no motiv manifestaciones clnicas, como suele ocurrir en las hipocalcemias discretas, salvo que se instauren de forma rpida. Las arritmias cardiacas que fueron frecuentes en estos pacientes y que en una minora sustancial requirieron el uso de antiarrtmicos hay que ponerlas en relacin con los trastornos electrolticos, como causa o como mecanismo favorecedor.
Administered mesenchymal stem cells protect against ischemic acute renal failure through differentiation-independent mechanisms
Tgel F, Hu Z, Weiss K, Isaac J, Lange C, Westenfelder C Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289 (1): F31-42
El fracaso renal agudo (FRA) grave se mantiene como un problema clnico comn, en muchos casos resistente al tratamiento y con tasas de mortalidad inquietantemente elevadas. Valoramos, por tanto, si la administracin de clulas madre mesenquimales (CMM) multipotentes a ratas anestesiadas con FRA por induccin de isquemia/ reperfusin (I/R) (40 min de clamplaje del pedculo renal bilateral) podra mejorar el resultado a travs de una atenuacin de las manifestaciones inflamatorias, vasculares y apoptticas/necrticas de la lesin del rin isqumico. Por consiguiente, la administracin va intracarotdea de CMM (106/animal) tanto inmediatamente como a las 24 horas despus de la isquemia renal arroj como resultado una mejora de la funcin renal de forma significativa, un ndice proliferativo mayor y un ndice apopttico menor, as como una lesin renal menor y el grado de infiltracin leucocitaria sin cambio. Tal nefroproteccin no se obtuvo con fibroblastos singenticos. Utilizando, in vivo, microscopia two/foton confocal laser, las CMM marcadas con fluorescencia fueron detectadas de forma temprana despus de la inyeccin en los glomrulos y en bajo nmero adosadas a lugares de la microvasculatura. Sin embargo, en los tres das de la administracin ninguna de las CMM administradas se haban diferenciado a clulas con fenotipo tubular o endotelial. A las 24 horas de la lesin, la expresin de citoquinas proinflamatorias IL-1, TNF- , IFN- e iNOS se redujeron de forma significativa, y las citoquinas antiinflamatorias IL-10, IdFGF, TGF- y Bcl-2 estaban considerablemente elevadas en los riones tratados. Concluimos que la nefroproteccin temprana y altamente significativa obtenida con CMM es una promesa teraputica considerable para el tratamiento, basado en clulas, del fracaso renal agudo clnico. Los efectos beneficiosos de las CMM son mediadas primariamente va una accin paracrina compleja y no por su diferenciacin en clulas diana; sta parece constituir una respuesta ms prolongada, que puede llegar a ser importante en un estadio tardo de la reparacin del rgano (Figura 2).
66
FIGURA 2
a
Creatinina srica da 1 (mg/dL)
5 4 3 2 1 0
Inyeccin de clulas mesenquimales tras la reperfusin

p = 0,002 p = 0,04
b
Clulas positivas por campo
12 10 8 6 4 2 0
ndice apopttico (TUNEL)
p < 0,0001
Controles
CMM
Fibroblastos
Controles
Tratados con MSC
c
300
Puntuacin de lesin renal

p = 0,004
d
Clulas positivas por campo
16 14 12 10 8 6 4 2 0
ndice de tincin con PCNA

p = 0,023
Puntuacin de lesin
200
100
0 Controles Tratados con MSC
Controles
Tratados con MSC
Tratamiento de FRA grave con CMM y fibroblastos. En tratados con CMM se observa: a mejora de la funcin renal a las 24 h b menor ndice de lesin renal c mayor ndice de mitognesis d menor ndice de clulas apoptticas
ste trabajo se enmarca en la lnea iniciada en los ltimos aos sobre el papel de la terapia celular dentro de la medicina regenerativa en este caso, a travs de clulas madre en la insuficiencia renal aguda por isquemia/reperfusin. En este estudio se muestra de forma evidente cmo la terapia con clulas madre mesenquimales ocasiona
una nefroproteccin significativa en ratas a las que se les haba provocado un fracaso renal agudo por isquemia/reperfusin. Los animales a los que les fue infundido CMM inmediatamente o despus de 24 horas de la reperfusin presentaban una funcin renal mejor de forma significativa, ndices de lesin renal y de apoptosis ms bajos e ndices mitognicos ms
67
elevados que los animales tratados con la solucin vehiculante. Esta nefroproteccin, ya descrita por otros autores con diferentes modelos experimentales, plantea la incgnita de los mecanismos por los cuales se desarrolla. Dos son los mecanismos principales por los que se pretende explicar la nefroproteccin: El primer mecanismo consistira en la transdiferenciacin de las clulas madre en clulas tubulares que sustituyen a las clulas daadas. El otro mecanismo sera paracrino, a travs de la secrecin, por parte de las CMM, de productos que limitaran la lesin y/o favoreceran la regeneracin de las clulas tubulares. En este estudio el equipo de investigacin se inclina, al menos en este modelo experimental, por el mecanismo paracrino, basado en los elegantes experimentos llevados a cabo. A esta conclusin llegan basndose en los siguientes hechos: Por un lado, en la ausencia de CMM, previamente marcadas, en el rin a partir de las 2 horas de su infusin, lo cual va en contra de la posibilidad de transdiferenciacin celular de las CMM en clulas tubulares epiteliales. Por otro lado, en la observacin en el rin de una expresin mayor de varios factores de crecimiento tales como HGF, VECG, IGF-I, de los que se sabe que mejoran la funcin renal en el FRA por su accin antiapopttica y mitognica y otras mediadas por citoquinas. Asimismo, observan cmo en los riones de los animales tratados con CMM, a las 24 horas postadministracin de las clulas, exista una reduccin significativa de la expresin de los genes que codifican las citoquinas proinflamatorias: IL-1, TNF- , IFN- as como iNOS y una mayor expresin de los
genes que codifican las citoquinas antiinflamatorias y organoprotectoras como IL-10, bTGF- , FGF- y Bcl-2. Por todos estos datos concluyen que la nefroproteccin observada, independientemente de cundo se infundan las CMM, va muy a favor de un mecanismo paracrino. Estos autores no descartan otros mecanismos de accin sobre el FRA, no valorados aqu. Actualmente se considera que las clulas T secretan diversos factores de crecimiento y citoquinas a travs de las cuales intervienen en la gnesis del FRA. Se cree que las CMM tienen propiedades inmunomoduladoras tales como la inhibicin o modulacin de la respuesta de las clulas T y, por tanto, favoreciendo la nefroprotreccin. En este estudio comparan tambin los efectos de la infusin de CMM con los obtenidos mediante la infusin de fibroblastos, clulas con un alto nivel de factores de crecimiento nefroprotectores. Sin embargo, los animales a los que se les infundieron los fibroblastos no muestran mejora teraputica. Una de las razones que se apuntan es que los fibroblastos carecen de capacidad inmunomoduladora sobre las clulas T. Dentro de las ventajas de la utilizacin de las CMM en terapia celular para la proteccin renal est, en primer lugar, la facilidad para obtener estas clulas, mantenerlas en cultivos y poder modificarlas o marcarlas. Por otro lado, no se conocen efectos adversos con la utilizacin de clulas madre adultas en la terapia celular, lo que supone una gran ventaja sobre las clulas madre embrionarias, las cuales como se ha documentado pueden incrementar la aparicin de teratomas. Este trabajo seala claramente la posibilidad de nefroproteccin con CMM; pero, al abrirse esta puerta teraputica, que supone un avance importante, surge un gran nmero de incgnitas que debern resolverse en trabajos futuros.
68
Depuracin extrarrenal crnica

Profesor Titular de Patologa Mdica. Universidad de Crdoba.
A randomized, controlled trial of albumin versus saline for the treatment of intradialytic hypotension
Knoll GA, Grabowski JA, Dervin GF, ORourke K J Am Soc Nephrol 2004; 15: 487-92
La hipotensin arterial intradilisis (HID) es la complicacin ms frecuente de la hemodilisis. La HID sintomtica precisa la administracin de fluidos y frecuentemente requiere la interrrupcin de la sesin de dilisis, circunstancias que impiden la correcta eliminacin del lquido acumulado. En la actualidad se desconoce cul es el nivel ptimo de fluido para el tratamiento de la HID. Se realiz un estudio aleatorizado, cruzado, doble ciego en 72 pacientes crnicos en hemodilisis para determinar si la administracin de albmina al 5% era ms eficaz que el salino fisiolgico para el tratamiento de la HID. El objetivo principal del estudio fue determinar el porcentaje de casos que alcanzaban la tasa de ultrafiltracin prevista, que se defini como el volumen de ultrafiltracin real dividido por el volumen de ultrafiltracin programada. Entre los objetivos secundarios se incluan la tensin arterial (TA) postdilisis, el tiempo requerido para restaurar la TA, la HID recurrente y el fracaso del tratamiento (incapacidad de restaurar la TA con 750 mL del fluido estudiado). El porcentaje de casos que alcanzaron el objetivo previsto de ultrafiltracin fue de 0,84 0,17 para la albmina al 5% comparado con 0,80 0,16 para el salino (p = 0,14). Cuando se compar la administracin de albmina al 5% con salino, no fueron significativamente diferentes la TA sistlica postdilisis (121 19 mmHg vs. 117 19 mmHg; p = 0,32), la TA diastlica postdilisis (63 9 mmHg vs. 61 9 mmHg; p = 0,33), el volumen de lquido utilizado para tratar la HID (403 170 mL vs. 428 19 mL; p = 0,34), el tiempo requerido para restaurar la TA (7,9 6,6 min vs. 9,9 7,5 min; p = 0,09), el tiempo total empleado por enfermera para manejar el episodio hipotensivo (15,1 7,2 min vs. 15,9 7,3 min; p = 0,47), el nmero de fracasos del tratamiento (22% vs. 24%; p = 1,0) ni la frecuencia de HID recurrentes (36% vs. 36%). En conclusin, la albmina al 5% no es ms eficaz que el salino fisiolgico para el tratamiento de la HID en pacientes crnicos en hemodilisis. El salino se debera utilizar como la fluidoterapia inicial para el tratamiento de la HID.
a hipotensin arterial intradilisis sigue siendo la complicacin ms frecuente que presentan los pacientes en hemodilisis. La hipotensin arterial sintomtica constituye en algunas ocasiones un grave problema clnico, asocindose a nuseas, vmitos, calambres y mareos que condicionan la calidad de vida
de estos pacientes. Requiere tratamiento urgente con administracin de lquidos, con reduccin de la tasa de ultrafiltracin y, ocasionalmente, con la discontinuidad en el proceso de dilisis, con la consiguiente sobrecarga de volumen y menor eficacia depuradora. Paradjicamente, despus de ms de 40 aos de terapia
69
166 F M C Depuracin extrarrenal crnica
FIGURA 1
Albmina Salino Albmina Salino
100 80 60 40 20 0 Obj UF Frac tto Hipo TA rec term HD
500 400 300 200 100 0 TA sist post TA diast post Lq inf Vol lq adic
Obj UF: Objetivo de ultrafiltracin conseguido Frac tto: Fracaso del tratamiento Hipo TA rec: Hipotensin recurrente term HD: terminacin hemodilisis
TA sist post: Tensin sistlica postdilisis TA diast post: Tensin diastlica postdilisis Lq inf: Lquido infundido Vol lq adic: Volumen de lquido adicional
con dilisis, persiste una gran controversia en torno a cul es el fluido de eleccin en el tratamiento de la hipotensin arterial sintomtica. El objetivo principal de este trabajo era determinar si la expansin de volumen con un coloide ofrece alguna ventaja sobre la administracin de salino en el tratamiento de la hipotensin arterial intradilisis. Para contestar a esta pregunta, se realiza un estudio controlado, aleatorizado y doble ciego que compara la albmina al 5% con suero salino. Es interesante observar cmo el uso de albmina al 5% no present diferencias significativas con respecto al salino, ni en el porcentaje de ultrafiltracin alcanzada, las tensiones arteriales sistlicas y diastlicas postdilisis, la cantidad de lquido requerido para restaurar la hipotensin arterial, el tiempo para recuperar la tensin arterial, el periodo completo de dedicacin de la enfermera para resolver el problema, el nmero de fracasos del tratamiento ni la frecuencia de aparicin de nuevos episodios de hipotensin arterial (Figura 1) . Los resultados de este trabajo confirman que el tratamiento de eleccin inicial de la hipotensin arterial intradilisis es
la administracin de salino, ya que su eficacia iguala a la de la albmina, es 20 veces ms econmico y probablemente presente menos complicaciones a largo plazo debido a la posible acumulacin del coloide fuera del espacio intravascular. En estudios previos, no aleatorizados, tampoco se haba observado ninguna ventaja adicional de la albmina al 20% o del manitol sobre la infusin de salino. Aunque los coloides probablemente preservan mejor el volumen sanguneo, no se observa ningn beneficio en la restauracin de la tensin arterial, ni en la sintomatologa asociada al episodio hipotensivo. La principal limitacin de este estudio es que fue realizado en pacientes mayores, con un largo periodo de tratamiento con hemodilisis. Obviamente, no se puede descartar que esta poblacin de mayor riesgo presente una respuesta diferente a la de una poblacin ms joven y sana, con menor incidencia de hipotensin arterial intradilisis. Por otra parte, estos datos no se pueden extrapolar a los pacientes con insuficiencia renal aguda, para los que habr que disear un estudio diferente.
70
A. Martn Malo F M C 167
Clinical cross-over comparison of mid-dilution hemodialtration using a novel dialyzer concept and post-dilution hemodialtration
Krieter DH, Falkenhain S, Chalabi L, Collins G, Lemke HD, Canaud B Kidney Int 2005; 67: 349-56
Varios estudios han puesto de manifiesto que la mayor eliminacin de molculas medias a travs de procedimientos de tratamiento renal sustitutivo con transporte convectivo parecen asociarse con mejores resultados en el tratamiento de la insuficiencia renal crnica terminal (IRCT). La hemodiafiltracin (HDF) intermedia en lnea con el hemofiltro Nephros OLpur MD 190 representa un nuevo concepto de tratamiento renal sustitutivo para incrementar la eliminacin de molculas medias.
Mtodos: en un estudio prospectivo cruzado en 10 pacientes con IRCT, la HDF intermedia en lnea con el
hemofiltro Nephros OLpur MD 190 fue comparada con una tcnica convencional de HDF posdilucional en lnea con una membrana sinttica de alto flujo, realizada a su lmite tcnico, en lo que respecta a eliminacin de solutos de peso molecular pequeo y medio. Cada paciente fue tratado 3 veces en sesiones de 4,0 0,4 horas con ambos filtros. El flujo sanguneo fue de 400 mL/min; el flujo de sustitucin (Qs) durante la HDF intermedia, de 200 mL/ min, y de 100 mL/min durante la HDF posdilucional; y el flujo efectivo del lquido de dilisis,de 700 mL/min. Se determinaron los aclaramientos instantneos, las tasas de reduccin (TR) y la transferencia de masas de molculas medias mediante la recoleccin continua del efluente del lquido de dilisis.
Resultados: aunque los aclaramientos de urea y creatinina fueron significativamente inferiores (6,4 y 3,9%,
respectivamente), la eliminacin de medianas molculas, de las protenas analizadas, fue mucho ms eficaz en la HDF intermedia comparada con la HDF posdilucional: 2 microglobulina (11,8 kD) aclaramiento (165,8 26,59 vs. 201,9 20,63 mL/min; p < 0,001), TR (80,5 5,4% vs. 82,2 5,7%; p < 0,001) y transferencia de masas (53% ms elevada; p < 0,001). Para las molculas medias de mayor tamao, cistatina (13,4 kD) y protenas ligadas al retinol (21,2 kD), la HDF intermedia present incluso una mayor eficacia depuradora, con una significativamente mayor eliminacin de todas las molculas evaluadas.
Conclusiones: la HDF intermedia en lnea con el hemofiltro Nephros OLpur MD 190 parece constituir un
verdadero avance tecnolgico en lo que respecta a una mayor eliminacin de molculas medias. Es de esperar que este eficaz procedimiento teraputico pueda jugar un papel en la prevencin o al menos retrasar la aparicin de las complicaciones a largo plazo relacionadas con la dilisis, como la amiloidosis- 2m de la IRCT y que pueda contribuir a una ms adecuada terapia de dilisis.
n este trabajo, los autores intentan introducir un nuevo concepto de HDF en lnea realizada en un mismo dializador. El diseo fue un estudio prospectivo, aleatorizado y cruzado, en un pequeo nmero de pacientes anricos en programa de hemodilisis peridicas. Lo ms original de este estudio es la posibilidad de realizar la tcnica de HDF en lnea intermedia con el nuevo hemofiltro, de una forma fcil y asequible
para la mayora de las unidades de dilisis, mediante la utilizacin de un revolucionario concepto del dializador. Se ha modificado el diseo de este nuevo filtro para optimizar la eliminacin de toxinas urmicas, con un amplio espectro de tamao molecular. Cambios estructurales en las cabeceras del dializador permiten la infusin de gran cantidad de lquido de reposicin, despus de una primera fase de posdilucin y antes de
71
una segunda fase de predilucin. Es interesante destacar que la sangre proveniente del paciente entra en el dializador fluyendo a travs de la regin anular de la fibra hueca, mezclndose con el lquido de sustitucin, que se infunde por el lado contrario del dializador y que circula en direccin inversa a travs de la regin central de la fibra hueca, saliendo la sangre del dializador por el mismo extremo por donde haba entrado. Los resultados obtenidos son muy interesantes, observndose una mayor eliminacin de molculas medias, preferentemente las de alto peso molecular. Hay que destacar que el tipo de membrana de alta permeabilidad no fue exactamente el mismo en las dos tcnicas comparadas. Se precisan estudios controlados, con mayor nmero de pacientes y un prolongado periodo de seguimiento, para su definitiva evaluacin clnica.
Es estimulante observar cmo se sigue investigando en el diseo de los dializadores. Todas estas aportaciones tecnolgicas son necesarias para prevenir o, al menos, demorar la aparicin de las complicaciones de la dilisis a largo plazo. Sin embargo, an hay que establecer, cules son las potenciales ventajas de esta modalidad teraputica, en comparacin con las ya clnicamente contrastadas tcnicas de hemodiafiltracin en lnea actualmente existentes. Un estudio preliminar donde se describe con ms detalle la tcnica ha sido publicado por los mismos autores en un nmero reciente de otra revista (Krieter DH, Collins G, Summerton J, Spence E, Moragues HL, Canaud B. Mid-dilution on-line haemodiafiltration in a standard dialyser configuration. Nephrol Dial Transplant 2005 20: 155-60).
Randomized, double-blind trial of antibiotic exit site cream for prevention of exit site infection in peritoneal dialysis patients
Bernardini J, Bender F, Florio T, Sloand J, Palmmontalbano L, Fried L, Piraino B J Am Soc Nephrol 2005 16: 539-45
La infeccin es el taln de Aquiles de la dilisis peritoneal. La aplicacin de mupirocina en el orificio de salida del catter de dilisis peritoneal previene la infeccin por Staphlycoccus aureus pero no reduce las infecciones por Pseudomona aureginosa u otras infecciones por grmenes gram-negativos, que estn asociados con una alta morbilidad y, ocasionalmente, con mortalidad. Pacientes procedentes de tres centros (53% incidentes y 47% prevalentes en dilisis peritoneal) fueron incluidos para el tratamiento aleatorizado doble ciego con aplicaciones diarias de crema de mupirocina o gentamicina en el orificio de salida del catter peritoneal. Las infecciones fueron analizadas prospectivamente por organismo y expresadas como episodios de riesgo dilisis-ao. Fueron aleatorizados un total de 133 pacientes, 67 a crema con gentamicina y 66 a mupirocina. La tasa de infeccin del catter fue 0,23/ao con gentamicina vs. 0,54/ao con mupirocina (p = 0,005). El tiempo trascurrido desde el inicio del estudio hasta la aparicin de la primera infeccin fue ms largo con gentamicina (p = 0,03). No hubo infecciones del catter por P. aureginosa utilizando gentamicina comparado con 0,11/ao usando mupirocina (p < 0,003). Las infecciones del orificio de salida por S. aureus fueron infrecuentes en ambos grupos (0,06 y 0,08/ao; p = 0,44). La tasa de peritonitis fue de 0,34 vs. 0,52/ao (p = 0,03), con una marcada reduccin en las peritonitis por gram-negativos (0,02/ao vs. 0,15/ao; p = 0,003) usando gentamicina comparado con mupirocina, respectivamente. El uso de gentamicina fue un significativo predictor de baja tasa de peritonitis (riesgo relativo, 0,52; IC 95%: 0,29-0,93; p < 0,03), controlado por centro y pacientes incidentes vs. prevalentes. La crema de gentamicina aplicada diariamente al orificio de salida del catter peritoneal reduce las infecciones del catter por P. aureginosa y otros grmenes gram-negativos, con una reduccin de la tasa de peritonitis de un 35%,
72
particularmente las causadas por gram-negativos. La crema de gentamicina fue tan eficaz como la mupirocina en la prevencin de las infecciones por S. aureus. Se propone la crema diaria de gentamicina en el orificio de salida como la profilaxis de eleccin en los pacientes en dilisis peritoneal.
a infeccin es la principal complicacin de la dilisis peritoneal. Los avances tecnolgicos recientemente introducidos en los sistemas de conexin han reducido notablemente las peritonitis por S. coagulasa-negativo. Actualmente, las infecciones causadas por el S. aureus y P. aureginosa, que tienen en gran parte su origen en el orificio de salida del catter peritoneal, son muy frecuentes, provocando la aparicin de peritonitis graves, que a menudo requieren hospitalizacin, retirada del catter y transferencia del paciente a hemodilisis. La aplicacin de mupirocina como profilaxis de la infeccin del orificio de salida es una recomendacin habitual de la Internacional Society for Peritoneal Dialysis Guidelines. El objetivo de este trabajo fue comparar, en un estudio multicntrico, aleatorizado y doble ciego, la eficacia de aplicaciones diarias de gentamicina con la mupirocina, como prevencin de las infecciones del orificio de salida del catter peritoneal. El periodo de seguimiento medio fue de 8 meses. Es importante resaltar que la profilaxis con sulfato de gentamicina al 1% diaria disminuy en un 57% las infecciones del orificio de salida del catter y en un 35% los episodios de peritonitis, en comparacin con la mupirocina. El tiempo transcurrido desde el inicio del estudio hasta la aparicin del primer episodio de peritonitis fue ma-
yor con el uso de la gentamicina. Cuando se realiz un anlisis de regresin de Cox, la profilaxis con gentamicina constitua un factor independiente en la reduccin de la aparicin de infecciones. No hubo diferencias entre ambos grupos en lo que respecta a mortalidad o causas de abandono del estudio. Los efectos secundarios con la gentamicina fueron mnimos, destacando un incremento de infecciones por hongos que respondieron rpidamente a tratamiento antifngico con fluconazol oral, que no recurrieron a pesar de continuar con la gentamicina y que no provocaron aparicin de peritonitis. La crema de gentamicina fue altamente eficaz, en la prevencin de las infecciones del catter por P. aureginosa y por otros grmenes gram-negativos. En lo que respecta a las infecciones por S. aureus no hubo diferencias entre la gentamicina y la mupirocina. Otro aspecto importante a tener en cuenta es el relativo al coste: el tratamiento con gentamicina es ms econmico. En lo que respecta a efectos sistmicos, se considera que la tasa de absorcin de este antibitico, a esa dosis y a esa concentracin, es prcticamente despreciable. Por todas estas razones, los autores recomiendan que la aplicacin diaria de gentamicina en el orificio de salida debe ser la profilaxis de eleccin para los pacientes en programa de dilisis peritoneal.
73
Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study

Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, Lazarus JM, Hernan MA, Camargo Jr CA, Thadhani R J Am Soc Nephrol 2005 16: 1115-1125.
Los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal (IRCT) presentan frecuentemente un hiperparatiroidismo secundario, que generalmente se trata con metabolitos activos inyectables de la vitamina D. Los efectos biolgicos de la vitamina D, sin embargo, son amplios y es posible que la vitamina D inyectable pueda alterar la supervivencia de los pacientes con IRCT. Esta hiptesis fue analizada en un estudio histrico de cohortes con pacientes incidentes en hemodilisis de Estados Unidos tratados entre enero de 1996 y diciembre de 1999. El primer objetivo era analizar la mortalidad a los 2 aos de aquellos pacientes que haban sobrevivido ms de 90 das despus de iniciado un programa de hemodilisis peridica. Durante este periodo 51.037 pacientes en hemodilisis crnica sobrevivieron ms de 90 das desde el inicio de la hemodilisis, y en los siguientes 2 aos 37.173 recibieron metabolitos activos inyectados de vitamina D, mientras que a 13.864 no se les administr esta medicacin. A los 2 aos de seguimiento, la tasa de mortalidad fue de 13,8/100 personas-ao en el grupo que recibi vitamina D inyectable, en comparacin con 28,6/100 personas-ao en el grupo al que no se le administr este frmaco (p < 0,001). En el anlisis de riesgo proporcional de Cox, despus de ajustar por varios factores de riesgo y examinando la terapia con vitamina D inyectable como variable tiempo-dependiente, se observaba que, comparado con los pacientes que no haban recibido esta medicacin, la supervivencia a los 2 aos presentaba una asociacin beneficiosa de un 20% en el grupo que haba sido tratado con vitamina D inyectable ( hazard ratio, 0,80; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,76-0,83). La incidencia de mortalidad cardiovascular fue de 7,6/100 personas-ao en el grupo de vitamina D inyectable en comparacin con 14,6/100 personas-ao en el grupo de no terapia con vitamina D (p < 0,001). El beneficio de la vitamina D inyectable fue evidente en 48 de los 49 estratos evaluados, incluyendo aquellos con bajos niveles de hormona paratiroidea intacta y elevados niveles sricos de calcio y fsforo, situacin clnica en la que habitualmente la vitamina D es suspendida. Repitiendo el anlisis por completo usando modelos estructurales marginales para ajustar por factores de riesgo tiempo-dependientes, se produjo una mayor supervivencia del 26% ( hazard ratio : 0,74; IC 95%: 0,71-0,79) asociada con el grupo de vitamina D inyectable. En este estudio histrico de cohortes, los pacientes crnicos en programa de hemodilisis que reciban vitamina D inyectable alcanzaban mayor supervivencia que los pacientes a los que no se les haba administrado esta medicacin. Estudios clnicos aleatorizados permitirn extraer conclusiones definitivas.
n los pacientes con insuficiencia renal crnica avanzada, la disminucin en la sntesis del principio activo de la vitamina D contribuye de forma significativa al desarrollo del hiperparatiroidismo secundario. Una de las principales indicaciones del tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D inyectables es suprimir los elevados niveles de hormona paratiroidea (PTH) y prevenir las complicaciones secundarias derivadas del hiperparatiroidismo secundario grave. Sin embargo, las potenciales consecuencias biolgicas de la
activacin del receptor de la vitamina D son muy amplias y no se limitan exclusivamente a la supresin de la sntesis de PTH. Se han publicado algunos estudios en pacientes con cncer o infecciones sistmicas graves en en los que el tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D se ha asociado a una mayor supervivencia. Estos mismos autores han publicado recientemente una menor tasa de mortalidad de los pacientes en hemodilisis tratados con paracalcitol en comparacin con el calcitriol. En este estudio se analiza la hiptesis
74
de que la terapia con metabolitos activos inyectables de la vitamina D (independientemente del tipo de formulacin del producto) puede mejorar la supervivencia de los pacientes con insuficiencia renal crnica terminal tratados con hemodilisis. En un estudio histrico de cohortes realizado en un amplio nmero de pacientes
FIGURA 2. Mortalidad paciente-ao

Vit D No vit D
30 25 20 15 10 5 0 mortalidad total mortalidad cardiovascular
incidentes en hemodilisis en Estados Unidos, se observa que los pacientes que haban sido tratados con vitamina D inyectable presentaban una mayor supervivencia que los que no haban recibido esta medicacin (Figura 2) . Este efecto beneficioso de la vitamina D inyectable se mantuvo despus de haber sido ajustado el estudio por mltiples factores de riesgo, varios anlisis de sensibilidad, modelos estratificados y exmenes independientes de posibles factores de confusin como las alteraciones asociadas del metabolismo mineral. En este sentido, hay que destacar que esta mayor supervivencia era evidente en todos los niveles de calcio, fsforo y PTH. Obviamente, al tratarse de un estudio de cohortes, no se pueden excluir de forma definitiva algunos factores de riesgo no detectables, ni tampoco se pudo realizar un efecto dosis-respuesta. Por tanto, los resultados de este trabajo no se pueden considerar como definitivos y, antes de recomendar una terapia con esta medicacin, se deben efectuar estudios aleatorizados, con un adecuado diseo, para confirmar que realmente existe este efecto beneficioso de la vitamina D sobre la supervivencia. Adems, hay que establecer cul es la formulacin y la dosis ptima de vitamina D para alcanzar este objetivo.
75
Trasplante renal
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
Long-term renal allograft survival: have we made signicant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies?
Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan B Am J Transplant 2004; 4 (8): 1289-95
Se han publicado mejoras muy significativas de la supervivencia del injerto entre 1988 y 1995 utilizando la vida media proyectada con un seguimiento limitado. Nuestro objetivo ha sido ahora, con un seguimiento suficiente calcular la vida media real. Se han estudiado las vidas medias reales calculadas con las curvas de Kaplan-Meier de la poblacin total y de subgrupos de retrasplantes y de receptores afroamericanos. Las vidas medias reales fueron ms cortas que las proyectadas. Globalmente, las vidas medias han mejorado aproximadamente 2 aos desde 1988 a 1995, comparado con la proyectada anteriormente, de 6 aos. La mejora se centra sobre todo en
FIGURA 1. Supervivencia global al ao de trasplante: primer trasplante de cadver (1988-1995)

100 90
Supervivencia del injerto (%)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
Ao del trasplante 1995 1994 1993 1992 1991 1990 1989 1988 Aos de vida media 8,0 7,9 7,9 7,7 8,0 7,9 7,9 7,5
10
12
14
16
Aos tras trasplante
76
M.A. Arias Rodrguez F M C 173
los retrasplantes. Los primeros trasplantes mostraron un incremento acumulativo de menos de 6 meses. La vida media proyectada es una estimacin con riesgo de error, especialmente cuando se basa en seguimientos cortos. Los primeros trasplantes han mejorado slo marginalmente durante los aos inmediatos postrasplante, mientras que no ha habido mejora significativa a largo plazo entre 1988 y 1995. Hay que centrar ms la atencin en cambiar de los objetivos a corto plazo a las prdidas tardas para mantener la mejora precoz a largo plazo.
FIGURA 2. Aumento acumulado de aos de trasplante por paciente en receptores de cadver para trasplantes (1988 y 1995)
100 90 1995 Mejora acumulada de aos del injerto por paciente durante 1988 Mejora en la supervivencia del injerto: 0,12 aos (1,42 meses) Mejora en la supervivencia del injerto: 0,11 aos (1,36 meses) Mejora en la supervivencia del injerto: 0,08 aos (1,01 meses) Mejora en la supervivencia del injerto: 0,08 aos (0,97 meses) 8 aos: 0,39 aos (4,7 meses)
Supervivencia del injerto (%)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6
Aos tras trasplante
FIGURA 3. Vida media proyectada vs. vida media real en donantes de rin de cadver, incluyendo retrasplantes (1988-1995)
14 12 Vida media proyectada Vida media Kaplan-Meier 9,7 8,8 8,7 6,0 6,8 7,0 9,6 7,5 7,4 10,3 7,6 11,0 7,8 8,0 13,8
Vida media
10 8 6 4 2 0
7,9
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
Aos tras trasplante
77
174 F M C Trasplante renal
s ste un artculo de gran trascendencia que, por un lado, modera el optimismo suscitado por el artculo de Hariharan del ao 2000 y, por otro, desafa a la comunidad trasplantadora a cambiar sus mtodos de anlisis y las estrategias diagnsticas y teraputicas para que la mejora observada universalmente en el primer ao se mantenga a largo plazo. El control del rechazo
agudo ha mejorado de forma significativa, y tambin la supervivencia del injerto al ao. Pero la confluencia de factores inmunolgicos, rechazo subclnico, y no inmunolgicos, sobre todo repercusin de donantes subptimos y nefrotoxicidad, obliga a plantearse como prioritarias acciones destinadas a la prolongacin de la funcin del injerto durante ms aos.
Immunosuppression: evolution in practice and trends, 1993-2003

Shapiro R, Young JB, Milford EL, Trotter JF, Bustami RT, Leichtman AB Am J Transplant 2005; 5: 874-86
Las tendencias en inmunosupresin en los trasplantes de rganos slidos han sufrido un cambio perceptible a lo largo de la ltima dcada. Este periodo es de inters porque fue el tiempo en que la FDA aument el espectro de medicamentos para conseguir alternativas en el tratamiento inmunosupresor. Una revisin rgano por rgano del Scientific Registry of Transplant Recipients americano identifica algunas tendencias importantes. La induccin con anticuerpos se contina usando para la mayora de los trasplantes de rin (70%), trasplante simultneo de rin y pncreas (79%), trasplante de pncreas despus del de rin (74%) y receptores de trasplante intestinal (74%). Se est usando por debajo de la mitad de los receptores de rganos torcicos y es muy poco frecuente en los receptores de trasplante heptico (20%). El tipo de anticuerpos antilinfocitarios utilizado se ha desviado desde el anti-CD-3 (OKT-3) y la ATG de caballo hacia la ATG de conejo y a los anticuerpos monoclonales antirreceptor de interleuquina 2. Se mantienen los inhibidores de la calcineurina en la teraputica de mantenimiento para la mayora de los receptores, aunque ha habido un cambio desde la ciclosporina hacia tacrolimus, y una transicin clara en la eleccin de los antimetabolitos de la azatioprina hacia el micofenolato mofetil. Aunque los corticoides continan usndose como teraputica de mantenimiento para la mayora de los receptores antes del alta, hay evidencia de que se hacen esfuerzos para evitarlos en todos los rganos y se ha observado un ligero descenso en su uso.
ada ao, la American Journal of Transplantation viene publicando los datos del Scientific Registry of Transplant Recipients analizando las tendencias en la donancin trasplante, uso de inmunosupresores y otros aspectos relacionados con la distribucin de rganos y otros aspectos clnicos y epidemiolgicos generales. Aunque se publica con un ao de retraso, acaba de aparecer la versin de 2005 que engloba datos del perodo 1993-2003. En sntesis, y con respecto a la inmunosupresin, se mantienen las tendencias observadas en la publicacin del ao anterior con un cambio en el uso
de los calcineurnicos desde ciclosporina a tacrolimus, universalizacin del uso de micofenolato mofetil como antiproliferativo, con prctica desaparicin de la azatioprina y aparicin muy progresiva de rapamicina en los regmenes de mantenimiento. Persiste o aumenta la tendencia al cambio en la utilizacin de anticuerpos antilinfocitarios; prcticamente desaparece OKT-3 y ATG de caballo, mientras que aumenta la utilizacin, como ya se adverta en ao anterior, de anticuerpos anti-CD-25 y de timoglobulina de conejo. Se registra una ligera tendencia a la disminucin del uso de esteroides.
78
FIGURA 4. Tendencias de la inmunosupresin de induccin en el trasplante de rin (1994-2003)

ATG/NRATG/NRATS 35 30 25 Timoglobulina Simulect OKT-3 Zenapax
Pacientes (%)
20 15 10 5 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Ao
Ciclosporina Tacrolimus
100
Pacientes (%)
80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Ao
100 Azatioprina Micofenolato mofetil Sirolimus
Pacientes (%)
80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
Ao
79
Protocol biopsies after kidney transplantation

Bhmig GA, Regele H, Hrl WH Transplant Int 2005; 18: 131-139
Se han realizado numerosos estudios analizando los datos del injerto renal en las biopsias obtenidas en trasplantes renales estables. La evaluacin de biopsias de protocolo ha demostrado una prevalencia considerablemente alta de rechazo subclnico y de nefropata crnica del trasplante ya en las fases iniciales despus del trasplante. La asociacin bastante bien establecida de rechazo subclnico y nefropata crnica del trasplante en las biopsias del protocolo con fallo del injerto a largo plazo, as como el dato de que la evolucin fue mejor despus de tratar el rechazo subclnico en un estudio prospectivo aleatorizado, subrayan la relevancia clnica de este procedimiento. En esta revisin se analizan los riesgos y beneficios asociados a la biopsia del rin trasplantado en receptores estables.
a nefropata crnica del injerto es todava uno de los problemas ms importantes en el trasplante renal; y su mltiple etiopatogenia, lo ambiguo de su clnica y las dificultades diagnsticas, incluso utilizando la biopsia renal, son conocidas de todos; por eso son necesarias nuevas aproximaciones diagnsticas que establezcan el cundo y el cmo intervenir en el desarrollo de esta plaga que hace perder alrededor de entre un 2 y un 6% de los trasplantes funcionantes al ao en cada centro aunque, en la mayora de los centros, las biopsias del trasplante se realizan exclusivamente por indicaciones clnicas, casi siempre por sospecha de rechazo agudo o crnico. Sin embargo, hay cada vez ms evidencia de que las biopsias de protocolo o sea, las realizadas en trasplantes renales estables o, por lo menos, sin manifestaciones clnicas sospechosas de cambios clnicos agudos pueden constituir una estrategia importante para mejorar la supervivencia a largo plazo de los injertos; en efecto, pueden revelar datos histolgicos de rechazo agudo subclnico o borderline y, tambin, signos precoces de nefropata crnica del injerto que podran ayudar a establecer una inmunosupresin individualizada pasando de los protocolos estereotipados y continuos desde el comienzo del trasplante a una inmunosupresin ms basada en datos histolgicos aunque no tengan manifestacin clnica. En este artculo se detallan y describen de manera exhaustiva las definiciones y la repercusin del rechazo agudo subclnico en la funcin del injerto a largo plazo, la fre-
cuencia de las manifestaciones histolgicos y, adems, se establecen los criterios de dao histolgico crnico intentando diferenciar el que ha sido consecuencia de un dao inmunolgico a lo reactivo del dao inespecfico o txico. Se analiza minuciosamente la relacin entre rechazo agudo subclnico y nefropata crnica del trasplante, y se detallan los hallazgos que podran hacer pensar en la mediacin humoral ms que en la inmunidad celular a travs, fundamentalmente, del marcador T4D. Los autores reflexionan a propsito de la teraputica de mantenimiento en el rechazo subclnico y, lo que es importante, dedican un apartado al riesgo que conlleva una biopsia renal en un trasplante estable; y es que durante mucho tiempo se consider que en pacientes con buena funcin no era tico realizar una biopsia de este tipo. Sin embargo, durante la ltima dcada, un nmero creciente de centros realiza estas biopsias en los receptores de trasplante y, recurriendo generalmente a la ecografa, han demostrado que la tasa de complicaciones es muy baja p. ej.: hematuria macroscpica en aproximadamente un 0,8% de los pacientes; necesidad de transfusiones, en el 0,36%; presencia de hematomas menores, en un 2,2%; y fstulas arteriovenosas sin relevancia hemodinmica, en un 9% . Lo fundamental es que no se han descrito prdidas del injerto o muertes en algunas de las series consultadas. Por otro lado, es interesante destacar la alusin a un gran estudio multicntrico recientemente publicado y
80
TABLA 1. Caractersticas del rechazo agudo subclnico (RAS) en biopsias de protocolo

Autor Calendario de biopsias 1y2 semanas 1, 2, 3, 6 y 12 meses 3 meses 2,5-4 meses n Inmunosupresin Evaluacin Resultados
Burdick. et al. Rush et al. Seron et al. Liprman et al.
Legendre et al. Jain et al. Shapiro et al. Nankivell et al. Veronese et al.
3 meses, 2 aos 7 das 8,2 2,6 das 3 meses 2 y 12 meses
Gloor et al. Qureshi et al. Shishido et al.
3 meses 7-10 das (DGF) 1, 2, 3 y 5 aos
azatioprina, Morfometra Infiltracin intersticial esteroides en todas las biopsias 25 ciclosporina A, azatioprina, Banff RAS en 24%, 52%, esteroides (induccin con OKT-3) 28%, 12% 98 ATG o OKT-3, ciclosporina A, Banff, RAS: 4% esteroides morfometra 32 ciclosporina A, Marcadores RAS: aumento de TCR, azatioprina, esteroides moleculares, TNF- , IL-10, IL-2, Banff IL-4, IFN- , IL-15, FasL, granzima B, perforina 41 induccin, azatioprina Banff RAS: 23%, 16% (ciclosporina A) (esteroides) (cad.); 0%, 0% (viv.*) 83 ciclosporina A o tacrolimus, Banff RAS: 18% (DGF), azatioprina, esteroides 4% (no DGF) 28 tacrolimus (micofenolato Banff RAS: 25% mofetil o azatioprina), esteroides (induccin) 112 ciclosporina A, azatioprina, Banff RAS: 29% esteroides (induccin con OKT-3) 32, Sin especificar Banff, RAS: 32% (2 meses), 26 inmunoaumento de la histoqumica expresin de granzima B 114 tacrolimus, micofenolato Banff RAS: 2,6% mofetil, esteroides (induccin) 65 ciclosporina A, azatioprina Banff RAS (DGF): o micofenolato mofetil, 50,8% esteroides (induccin con ATG) 95 ciclosporina A, azatioprina o Banff, CADI RAS en biopsia con mizoribina, esteroides nefropata crnica (induccin con ALG) del aloinjerto: 50%, 32%, 19%, 16%
14
ALG: globulina antilinfocito; ATG: globulina antitimocito; cad.: cadavrico; CADI: ndice de dao crnico del aloinjerto; CAN: nefropata crnica del aloinjerto; DGF: retraso en la funcin del injerto; IL: interleuquina; IFN: interfern; RAS: rechazo agudo subclnico; n: nmero de pacientes; TCR: receptor de clulas T; TNF: factor de necrosis tumoral. *Riones de donantes vivos con HLA (antgeno leucocitario humano) idntico.
81
TABLA 2. Caractersticas del dao crnico del aloinjerto en biopsias de protocolo

Autor Calendario de biopsias n Inmunosupresin Evaluacin Nefropata crnica del aloinjerto (CAN) Puntuacin<2: n = 44; puntuacin>2: n = 45 Puntuacin 4,7 2,9 CAN: 42%
ALG: globulina antilinfocito; ATG: globulina antitimocito; cad.: cadavrico; CADI: ndice de dao crnico del aloinjerto; CAN: nefropata crnica del aloinjerto; CGD: dao crnico del injerto; DGF: retraso en la funcin del injerto; IL: interleuquina; IFN: interfern; n: nmero de pacientes; RAS: rechazo agudo subclnico; TCR: receptor de clulas T; TGF: factor de crecimiento transformante; VTR: vasculopata del trasplante renal. *Riones de donantes vivos con HLA (antgeno leucocitario humano) idntico.
Isoniemi 2 aos et al. Dimeny 6 meses et al. Seron 3 meses et al. Legendre 3 meses, et al. 2 aos Bicknell 1 semana, et al. 3 y 6 meses
89 99 98 41 51
Sin datos
CADI Puntuacin CGD Banff, morfometra Banff
ATG o OKT-3, ciclosporina A, esteroides induccin, azatioprina (ciclosporina A) (esteroides) Tacrolimus versus ciclosporina A (azatioprina) esteroides
Seron et al. Lehtonen et al. Nankivell et al. Hueso et al. Moreso et al.
3 meses 1 ao 3 meses 1 ao
280 102
6 esquemas diferentes
ciclosporina A, azatioprina o micofenolato mofetil, esteroides 112 ciclosporina A, azatioprina, esteroides (induccin con OKT-3) 51 Basado en ciclosporina A en el 88% de pacientes 40 6 regmenes, en la mayora de los casos basados en ciclosporina A Sin especificar tacrolimus versus ciclosporina A A, azatioprina, esteroides
CAN: 26, 48% (cad.); 0%, 0% (viv*) Marcadores A la 1a semana, niveles moleculares mayores de colgeno III y mARN TIMP-1 en pacientes tratados con ciclosporina A Banff CAN (+ VTR): 30,9%; CAN (- VTR): 7,4% CADI Puntuacin: 2,92 1,67 Banff CAN: 24% (3 meses) Banff, TGF- 1
4 y 12 meses
Veronese et al. Baboolal et al.
2 y 12 meses 3, 6 y 12 meses
32, 26 51
CAN: 53%; TGF mARN; sin correlacin con histologa Banff, Aumento de morfometra V vinterstitum/cortex y V vintima/arteria a los 4 meses Banff CAN: 58% (12 meses) Banff, morfometra, TGF- Banff CAN: 4%, 12%, 49%; aumento de TGF- (ciclosporina A > tacrolimus) CAN: 40%, 52,9%
Seron et al. Shishido et al.
4 y 14 meses 1, 2, 3 y 5 aos
155
95
5 regmenes, en la mayora de los casos basados en ciclosporina A ciclosporina A, azatioprina o mizoribina, esteroides (induccin con ALG)
Banff, CADI
CAN (1 ao): 48% (puntuacin CADI: 3,5 1,3)
82
en el que se demuestra una muy baja tasa de complicaciones: 0,4% con solamente un injerto perdido de 2.127 biopsias de protocolo. Los autores especulan sobre si estas pequeas complicaciones estn justificadas con el beneficio de realizar biopsia de protocolo. En resumen, este artculo sintetiza la informacin reciente sobre las biopsias de protocolo y afirma que esta tcnica ha descubierto una alta prevalencia de rechazo subclnico y datos de nefropata crnica en riones estables desde fases muy precoces; por tanto, estas dos situaciones se asocian de manera clara con el desarrollo de nefropata progresiva y prdida del injerto, por lo cual la realizacin de biopsias de protocolo en los primeros meses despus del trasplante pueden llevar a predecir el pronstico. Y adems el tratamiento del rechazo agudo subclnico puede mejorar la evolucin de los
injertos, un slido argumento en favor de esta prctica. Sin embargo, datos preliminares tambin sugieren que sta sera una herramienta til para guiarnos en la teraputica inmunosupresora y debe considerarse en un futuro para la realizacin de ensayos clnicos en pacientes estables; as, el dao crnico del injerto en las biopsias de protocolo podran ser un end point subrogado de rechazo crnico y rechazo del injerto en los estudios que evalan la efectividad de los inmunosupresores a largo plazo; pero, desde luego, hacen falta todava ms pacientes, en estudios bien diseados, para confirmar de forma definitiva si la biopsia de protocolo, destacando estas situaciones de dao histolgico, brindan ventajas suficientes que superen los riesgos, generalmente muy bajos, de complicaciones as como los costos derivados de realizar de forma rutinaria biopsias de protocolo.
Incidence of C4d stain in protocol biopsies from renal allografts: results from a multicenter trial
Mengel M, Bogers J, Bosmans JL, Seron D, Moreso F, Carrera M, Gwinner W, Schwarz A, De Broe M, Kreipe H, Haller H; ESPRIT Group Am J Transplant 2005; 5: 1050-6
La presencia de una tincin positiva para C4d en los injertos renales se considera un marcador in situ de rechazo activo humoral. Hay pocos datos vlidos acerca de la incidencia del depsito de C4d en las biopsias de protocolo en comparacin con las biopsias realizadas por indicacin clnica. Para evaluar si hay factores especficos dependientes de cada centro en la incidencia de la deteccin de C4d, se realiz este estudio multicntrico. Se reclasificaron 551 biopsias de protocolo y 377 biopsias por indicacin clnica de 3 centros europeos y de acuerdo con la clasificacin de Banff y estudiadas para C4d. Los resultados en cuanto a la tincin para C4d se recogieron como positivo difuso o focal y se correlacionaron estadsticamente con parmetros clnicos, morfolgicos y de supervivencia del injerto. En las biopsias de protocolo, se encontr una tincin difusa para C4d en un 2% de los casos, y una tincin focal, en un 2,4%. En las biopsias indicadas clnicamente, un 12,2% tuvieron una tincin difusa, y un 8,5%, una tincin focal (p < 0,0001). La incidencia de C4d positiva vari significativamente entre los centros atribuyndose a un nmero ms variable de pacientes presensibilizados con ms C4d (+) en las biopsias de protocolo que en las de indicacin clnica. Tanto la tincin difusa como la focal positivas para C4d se correlacionaron con una morfologa sugestiva de rechazo humoral en las biopsias de protocolo al igual que en las de indicacin clnica. Las biopsias de protocolo mostraron de forma estadsticamente significativa una incidencia ms baja de depsitos de C4d que las biopsias por indicacin clnica. La deteccin subclnica de C4d en las biopsias de protocolo no tuvo un impacto significativo en la supervivencia del injerto en estas series.
83
ste estudio multicntrico demuestra una incidencia significativa de depsitos de C4d en las biopsias de protocolo en trasplantes estables ms baja que en las que se realizaron por indicacin clnica, aunque se observa gran diferencia entre los centros participantes, todos ellos europeos. Uno de los centros refera una frecuencia significativamente mayor de depsitos de C4d en los capilares pretubulares, lo que se ha relacionado con los niveles de presensibilizacin pretrasplante en dicho centro. En esta serie se observa tambin que una atencin especfica focal para C4d en biopsias fijadas con parafina con una afectacin de ms de un 25% de los capilares pretubulares se correlaciona bien con datos morfolgicos de rechazo humoral activo, con
lo cual parece que este nivel de corte del 25% de los capilares peritubulares es, como ya se haba publicado previamente, adecuado. La incidencia ms alta de depsitos de C4d en las biopsias ms precoces en relacin con la fecha del trasplante sugiere que en esta fase inicial las biopsias por indicacin clnica demuestran simultneamente rechazo celular y activacin local de la cascada del complemento todava hiperregulada, e incluso con bajos ttulos de anticuerpos circulantes que podran llevar a un depsito especfico de C4d en los capilares peritubulares. Se propone que se deben abordar ms estudios prospectivos de cohortes grandes para intentar dilucidar si los depsitos de C4d son un marcador real de rechazo humoral crnico.
TABLA 3. Incidencia de la tincin C4d en biopsias de protocolo y por indicacin clnica

Centro trasplante-Tipo de biopsia N. biopsias 48 99 230 C4d (%) > 50% cpt 5 (10,4%) 15 (15,2%) 26 (11,3%) C4d (%) 25-50% cpt 7 (14,6%) 8 (8,1%) 17 (7,4%) C4d (%) negativo 36 (75,0%) 76 (76,7%) 187 (81,3%)
Centro 1 - Biopsias por indicacin clnica Centro 2 - Biopsias por indicacin clnica Centro 3 - Biopsias por indicacin clnica
Total biopsias por indicacin clnica

Centro 1 - Biopsias de protocolo Centro 2 - Biopsias de protocolo Centro 3 - Biopsias de protocolo
377
128 94 329
46 (12,2%)
1 (0,8%) 6 (6,4%) 4 (1,2%)
32 (8,5%)
2 (1,6%) 4 (4,3%) 7 (2,1%)
299 (79,3%)
125 (97,6%) 84 (89,3%) 318 (96,7%)
Total biopsias de protocolo Total

cpt: capilares peritubulares.
551 928
11 (2,0%) 57 (6,1%)
13 (2,4%) 45 (4,8%)
527 (95,6%) 826 (89,1%)
84
TABLA 4. Tincin C4d y parmetros clnico-patolgicos en biopsias por indicacin clnica

Parmetro clnico C4d > 50% C4d 25-50% C4d < 25% cpt (n = 46)* cpt (n = 32)* cpt (n = 299) Valor p Valor p anlisis* anlisis univariado multivariado ns ns ns ns ns ns ns ns ns 0,02 < 0,0001 ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns 0,02
Sexo (% mujeres) Edad del receptor > 60 aos Biopsia < 3 meses tras trasplante Biopsia 3-12 meses tras trasplante Biopsia > 12 meses tras trasplante Rechazo celular anterior a biopsia Sin terapia de induccin Terapia de induccin con anti-IL2 Terapia de induccin con ATG/OKT Trasplante anterior PRA > 30% Caractersticas morfolgicas** Sin rechazo celular Borderline (lmite de la normalidad) Rechazo intersticial tubular celular (Banff IA + IB) Rechazo vascular celular (Banff IIA+IIB) Rechazo vascular (Banff III) Inflamacin cpt Inflamacin glomerular Dao tubular agudo Trombosis glomerular Necrosis arteriolar
24 (52,2%) 6 (13,0%) 34 (73,9%) 5 (10,9%) 7 (15,2%) 6 (13,0%) 3 (23,1%) 6 (46,2%) 4 (30,8%) 11 (32,4%) 12 (26,1%)
12 (37,5%) 4 (12,5%) 17 (53,1%) 7 (21,9%) 8 (25,0%) 8 (25,0%) 5 (33,3%) 6 (40,0%) 4 (26,7%) 7 (23,3%) 5 (15,6%)
106 (35,5%) 46 (15,4%) 202 (67,6%) 29 (9,7%) 68 (22,7%) 51 (17,1%) 49 (40,8%) 56 (46,7%) 15 (12,5%) 37 (14,5%) 22 (7,4%)
8 (24,2%) 7 (21,2%) 7 (21,2%) 10 (30,3%) 1 (3,0%) 42 (91,3%) 24 (53,3%) 42 (91,3%) 1 (2,2%) 1 (2,2%)
11 (36,7%) 4 (13,3%) 9 (30,0%) 6 (20,0%) 0 20 (62,5%) 7 (22,6%) 25 (78,1%) 1 (3,1%) 0
107 (43,1%) 44 (17,7%) 54 (21,8%) 40 (16,1%) 3 (1,2%) 123 (41,3%) 50 (16,8%) 158 (53,0%) 6 (2,6%) 5 (1,7%)
ns ns ns ns ns < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 ns ns
ns ns ns ns ns < 0,0001 ns ns ns ns
cpt: capilares peritubulares; PRA: anticuerpos de panel reactivo; ns: no significativo. *No todos los parmetros testados se encontraron siempre disponibles para todas las biopsias de tincin. **Segn los criterios actualizados de Banff 2001.
85
Rin y diabetes
Joaqun Ortuo Mirete
Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Alcal. Madrid.
Anemia with impaired erythropoietin response in diabetic patients

Thomas MC, Cooper ME, Tsalamandris C, Mac Isaac R, Jerums G Arch of Intern Med 2005; 165 (4): 466-9.
La diabetes mellitus se asocia con aumento de la prevalencia de anemia, especialmente en enfermos con nefropata. Emprendimos este estudio para establecer la relacin entre anemia y produccin renal de eritropoyetina en enfermos con diabetes mellitus.
Mtodos: se obtuvieron datos clnicos de 722 enfermos, incluyendo marcadores de complicaciones diabticas.
Las concentraciones de eritropoyetina se midieron en las mismas muestras. Para definir el rango de referencia para esta poblacin se utilizaron enfermos con hemograma completo, ndices de hierro y funcin renal dentro del rango normal (n = 151). Los enfermos anmicos que mantenas niveles de eritropoyetina dentro de este rango fueron encuadrados como grupo de respuesta inapropiada de la eritropoyetina a la anemia.
Resultados: de los 722 enfermos, 168 (23,3%) tenan anemia; de ellos, 130 (77,4%) presentaban niveles de
eritropoyetina inapropiados, dentro del rango normal. Aunque el 55,4% de los enfermos anmicos padecan afectacin renal moderada, los niveles de eritropoyetina fueron tambin inapropiadamente bajos en el 69,2% de los anmicos con funcin renal normal. Sin embargo, la mayora de estos enfermos (17 de 26) sufran nefropata diabtica, demostrada por albuminuria.
Conclusiones: el fallo para producir eritropoyetina en respuesta a un nivel decreciente de hemoglobina

constituye un factor significativo en la anemia de enfermos con diabetes mellitus, en lo que parece una manifestacin de nefropata diabtica, con o sin disfuncin renal.
a medicin del filtrado glomerular es el procedimiento habitual para conocer la funcin renal global en la presuncin slidamente establecida de que refleja la funcin tubulointersticial, la metablica y la endocrina. Es decir, habitualmente, todas las funciones renales se alteran de forma paralela en la evolucin de las nefropatas crnicas. Conocemos, sin embargo, algunas excepciones a esta regla, circunstancias o enfermedades en las que se da una alteracin prematura o selectiva de la funcin tubulointersticial con relativa preservacin de la tasa de filtrado glomerular, es decir, una disociacin entre funciones tubulointersticiales y
glomerulares. As, es posible detectar un trastorno de concentracin de la orina, un sndrome polidipsia-poliuria, en presencia de un filtrado glomerular conservado en poliquistosis, pielonefritis, anemia falciforme, enfermedad qustica medular, nefrocalcinosis por hipercalcemia/hipercalciuria, nefropata por cadenas ligeras o nefropata obstructiva. De forma anloga, es posible encontrar una acidosis metablica con hiperkalemia sin guardar proporcin con el grado de afectacin del filtrado glomerular. Este defecto de la acidificacin renal con actividad disminuida del sistema renina-angiotensina-aldosterona sub-
86
J. Ortuo F M C 183
yace en la acidosis tubular renal tipo 4 o sndrome de hipoaldosteronismo hiporreninmico, con especial incidencia en el anciano (en una gran serie clnica la edad media de los enfermos fue de 65 aos). El sndrome se reconoce con frecuencia creciente en personas mayores con diabetes mellitus o enfermedad tubulointersticial e insuficiencia renal. Los enfermos padecen insuficiencia renal leve-moderada y acidosis con elevaciones modestas del potasio plasmtico (5,5-6), hipertensin e insuficiencia cardiaca congestiva. El defecto bsico sera la disminucin de la actividad de la renina plasmtica, refractaria a los estmulos fisiolgicos normales. El artculo de Thomas et al. aade otra disociacin a los ejemplos anteriores: hasta un 69% de los diabticos anmicos con funcin renal normal registraban niveles de eritropoyetina inapropiadamente bajos: exista un fallo en la produccin de eritropoyetina. Si se confirma el hallazgo, se plantean al menos dos cuestiones bsicas: 1. Por qu se produce esa disociacin?; y 2. Acarrea consecuencias preventivas o teraputicas? La eritropoyetina se produce fundamentalmente en el rin y, en escasa cuanta menos del 10% , en el hgado. Las principales clulas implicadas en la produccin seran los fibroblastos intersticiales, aunque algunos estudios sugieren tambin algn papel para las clulas tubulares proximales. Si la hipoxia, principal estmulo, es escasa o nula, el nmero de fibroblastos positivos para mRNA
EPO es pequeo y queda confinado al crtex profundo y a la mdula externa. Pero, al aumentar la anemia, se incrementa el nmero de clulas positivas, que se extienden por toda la corteza renal. Se ignora por qu falla el estmulo normal, la anemia, para estimular la produccin de eritropoyetina. Pero, de nuevo, resalta el papel del intersticio. Que la lesin intersticial se correlaciona con la progresin de las nefropatas mejor que la afectacin glomerular se sabe desde hace tiempo. Ahora conocemos otra alteracin funcional, con sustrato lesional desconocido pero verosmilmente intersticial, que se independiza de la afectacin renal global. Y ese descubrimiento puede surtir efectos importantes, puesto que incluso la anemia leve (hemoglobina por debajo de 13,5 g/dL) aumenta el riesgo de progresin hacia la insuficiencia renal terminal. La hemoglobina constituye un factor de riesgo independiente para la progresin de la nefropata de la diabetes tipo 2. Por tanto, es posible que, si se confirman niveles inapropiadamente bajos, tengamos que combatir la anemia moderada y administrar eritropoyetina aunque la funcin renal est poco alterada.
1. Mohanram A, Zhang Z, Shahinfar S, Keane WF, Brenner BM, Toto RD. Anemia and end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy. Kidney Int 2004; 66: 1131-8.
Angiotensin receptor blockers as anti-hypertensive treatment for patients with diabetes mellitus; meta-analysis of controlled double-blind randomized trials
Siebenhofer A, Plank J, Horvath K, Bergold A, Sutton AJ, Sommer R, Pieber TR Diabetic Med 2004; 21: 18-25
Objetivo: comprobar la posible reduccin de la mortalidad por cualquier causa, morbilidad y mortalidad
cardiovascular y la insuficiencia renal terminal en enfermos diabticos tratados con bloqueantes del receptor 1 de la angiotensina II (ARA II) como tratamiento antihipertensivo.
Mtodos: revisin sistemtica y metaanlisis de ensayos controlados, aleatorizados y doble ciego de, al menos,
1 ao de duracin. Los ARA II se usaron en el grupo de intervencin vs. placebo o tratamiento antihipertensivo
87
184 F M C Rin y diabetes
estndar en el grupo control. Las principales variables evolutivas estimadas fueron la mortalidad por cualquier causa, la morbilidad y mortalidad cardiovascular y la insuficiencia renal terminal.
Resultados: tres estudios cumplan los criterios de inclusin. Se analiz por separado ARA II vs. placebo y ARA II
vs. tratamiento antihipertensivo estndar. No hubo diferencias en mortalidad entre ARA II y placebo con una OR estimada de 0,99 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,81-1,20). Existi una diferencia no significativa entre ARA II y tratamiento antihipertensivo estndar, OR 0,78 (IC 95%: 0,45-1,36). No se encontr diferencia estadsticamente significativa en morbilidad y mortalidad cardiovascular entre el grupo tratado y el grupo placebo, OR 0,91 (IC 95%: 0,77-1,08). Cuando se compar ARA II con tratamiento estndar, la OR fue 0,85 (0,54-1,33). Dos estudios que compararon ARA II con placebo ofrecieron datos sobre insuficiencia renal terminal y mostraron una ventaja estadsticamente significativa de los ARA II, OR 0,73 (0,6-0,89). La comparacin entre ARA II y tratamiento estndar en cuanto a insuficiencia renal slo se hizo en un ensayo, por lo que no fue posible el metaanlisis. Este estudio encontr un beneficio de los ARA II, OR 0,73 (0,54-101), comparados con amlodipino.
Conclusiones: no se ha demostrado que los ARA II reduzcan significativamente la mortalidad global ni la

morbimortalidad cardiovascular en enfermos diabticos. El nico beneficio estadstico fue la reduccin de la insuficiencia renal terminal comparada con placebo. Por consiguiente, hasta el momento no se ha demostrado que los ARA II sean superiores al tratamiento antihipertensivo estndar en pacientes diabticos.
n diversos modelos animales de nefropata, incluida la nefropata diabtica, se constat que el bloqueo de la angiotensina II con un inhibidor de la enzima conversora reduca la proteinuria y enlenteca la prdida progresiva de funcin renal. Se acu entonces el trmino nefroproteccin y, por vez primera, se dispona de un objetivo teraputico que no se limitaba a contemplar pasivamente la entrada en dilisis: se deba preservar la funcin renal lo ms posible. Se comprob tambin que, a igual efecto sobre la tensin arterial, los IECA parecan brindar mayor efecto antiproteinrico que otros agentes antihipertensivos. Es decir, su efecto nefroprotector era independiente de su accin antihipertensiva. Se individualiz la proteinuria como el ms importante factor de riesgo potencialmente modificable, y el principal objetivo teraputico fue la reduccin de la proteinuria. En el ao 2001 se publicaron varios ensayos clnicos muy importantes que sugeran un efecto beneficioso de los ARA II en nefropata diabtica tipo 2. El beneficio se constat con la reduccin significativa de la proteinuria, la incidencia de duplicacin de la creatinina srica y el riesgo de insuficiencia renal terminal precisando tratamiento sustitutivo. No todos los ensayos concluyen lo mismo; y, de modo especial, el beneficio del bloqueo del sistema renina-angiotensina es menos evidente en la ne-
fropata diabtica tipo 2 clnica que en la de tipo 1 o en nefropatas no diabticas. Pero un nmero significativo de enfermos diabticos tratados con IECA/ARA II no generan respuesta antiproteinrica, lo que anuncia la prdida progresiva de funcin renal en la mayora de los casos. Se inicia entonces un enfoque mltiple que asocia dosis mximas de IECA/ARA, un calcioantagonista, una estatina y control estrecho de la glucemia. Ms an, al margen de que tengamos xito en retardar la necesidad de dilisis, el problema real radica en que los enfermos fallecen, de hecho, antes de llegar a la insuficiencia renal terminal. Segn datos del Medicare entre ms de 400.000 enfermos diabticos con nefropata a lo largo de dos aos de evolucin, el riesgo de muerte fue muy superior (29%) al de desarrollar insuficiencia renal terminal (6%). Lo mismo se confirm en el Reino Unido, con 5.000 diabticos tipo 2 seguidos hasta 8 aos. El trabajo que comentamos confirma que, con ARA II, la nocin de nefroproteccin en nefropata diabtica tipo 2 no se acompaa de reduccin de la mortalidad global ni, especficamente, de la morbimortalidad cardiovascular. Por consiguiente, el objetivo teraputico en el futuro no puede limitarse a retrasar la dilisis, sino que debe aspirar a modificar los factores de riesgo cardiovascular responsables de la muerte de los enfermos.
88
J. Ortuo F M C 185
Determinants of coronary artery calcication in diabetics with and without nephropathy

Mehrotra R, Budoff M, Chistenson P, Ipp E, Takasu J, Gupta A, Norris K, Adler S Kidney Int 2004; 66 (5): 2022-31
En la poblacin general, incluyendo los diabticos, la calcificacin de las arterias coronarias (CAC) se correlaciona con la prevalencia de placas aterosclerticas. Por otro lado, la evidencia creciente sugiere que la alteracin del metabolismo mineral contribuye significativamente a la calcificacin vascular en individuos con insuficiencia renal terminal (IRT).
Mtodos: para determinar la contribucin relativa de aterosclerosis acelerada y alteracin del metabolismo
mineral a la CAC en la enfermedad renal crnica, se realiz un estudio piloto de 90 enfermos con diabetes mellitus tipo 2, edad 40-65 aos; normoalbuminuria n = 30; nefropata diabtica (ND) n = 60.
Resultados: la CAC fue ms prevalente e intensa en individuos con ND que en diabticos controles (OR para
prevalencia 8,1; IC 95%: 2,3-28,5; mediana de ndices 66 vs. 4, p < 0,01). Ninguno de los cuatro parmetros del metabolismo mineral (calcio srico, fsforo, PTH y 1-25 OH-vitamina D) evaluados se correlacion con la prevalencia e intensidad de la CAC, ni explic las diferencias observadas entre ND y controles diabticos. Por otro lado, la diferente gravedad de la hipertensin (nmero de medicamentos antihipertensivos) pareci explicar aquella diferencia en CAC.
Conclusin: este primer estudio en pacientes con ND no dializados sugiere que, a diferencia de los enfermos
con IRT, la alta prevalencia de CAC observada en etapas ms tempranas de la nefropata diabtica crnica probablemente es independiente de la alteracin en el metabolismo mineral. La relacin entre gravedad de la hipertensin y CAC proporciona un probable objetivo para intervencin en la fase predilisis de la ND.
os nefrlogos estamos especialmente sensibilizados ante el problema de la calcificacin vascular como consecuencia de la alteracin del metabolismo mineral de la insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo. Sabemos bien que la hiperfosfatemia causa calcificacin de tejidos blandos y estimula la PTH. Esto es cierto no slo en pacientes con enfermedad renal. Como se consideraba que las consecuencias directas del hiperparatiroidismo rara vez eran fatales, en el pasado no se conceda primordial importancia al manejo de la hiperfosfatemia en los enfermos urmicos. Pero esta despreocupacin se desvaneci al observarse que concentraciones de fosfato superiores a 1,8 mmol/L constituan un poderoso predictor de mortalidad y, especficamente, de la mortalidad por enfermedad coronaria. Al principio se atribuy este efecto deletreo a la calcificacin coronaria, pero hoy se sabe que el problema es ms complejo y en l est implicada la fibrosis cardiaca
con o sin calcificacin. Las nuevas guas K-DOQI recomiendan concentraciones de fsforo predilisis inferiores a 5,5 mg/dL. Pero la calcificacin coronaria se ha observado tambin en la enfermedad renal temprana y tiene significacin pronstica. Junto con la hiperfosfatemia, otros mecanismos identificados son la diferenciacin osteognica de las fibras musculares lisas y la desregulacin de los inhibidores de la calcificacin. La lista de estos inhibidores es ya larga y puede que lo que vemos no sea ms que la punta del iceberg. Con ello habremos de encontrar una explicacin ms sofisticada de la calcificacin y naturaleza progresiva de la enfermedad vascular coronaria. En este sentido sera de gran inters poder identificar aquellos enfermos con ms alto riesgo de calcificacin vascular acelerada, para desarrollar nuevas estrategias teraputicas. El trabajo comentado apunta en este sentido, y su inters se acrecienta al re-
89
186 F M C Rin y diabetes
cordar que las placas ateromatosas de los coronarios se calcifican ms y tienen mayor componente inflamatorio en urmicos que en no urmicos. Este componente inflamatorio se refleja en una mayor expresin de C5-b9, protena C reactiva, TGF- y colgeno 4 alrededor de las placas coronarias. Y resulta pertinente, por ltimo, conceder gran relevancia a la epidemia mundial de sndrome metablico que nos enfrenta a un problema conocido de antiguo: es posible detectar ya lesiones ateromatosas en edades tempranas de la vida como se demostr en jvenes norteamericanos cados en combate en los aos cincuenta. Un estudio reciente llevado a cabo en 90 adolescentes diabticos tipo 1 y en 16 controles sanos
midi el grosor ntima-media de la cartida; los resultados venan a demostrar que los adolescentes diabticos varones tienen ya aterosclerosis, especialmente los que registraban peor control glucmico, los fumadores y los hiperlipmicos. En resumen, la calcificacin coronaria expresa enfermedad aterosclertica en la poblacin general y su prevalencia aumenta incluso en fases tempranas de la insuficiencia renal crnica, y de manera marcada en enfermos en dilisis. La alteracin del metabolismo mineral es slo uno de los factores responsables, pero no necesario. Este trabajo confirma en diabticos los hallazgos obtenidos en no diabticos con insuficiencia renal no dializados.
Temporary angiotensin II blockade at the prediabetic stage attenuates the development of renal injury in type 2 diabetic rats
Nagay Y, Yao L, Kobori H, Miyata K, Ozawa Y, Miyatake A, Yukimura T, Shokoji T, Hkimura S, Kiyomoto H, Kohno M, Abe Y, Nishiyama A J Am Soc Nephrol 2005; 16: 703-11
Se investig si el bloqueo temporal de la angiotensina II (A II) en el estadio prediabtico atena la lesin renal ms tarde en ratas OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) diabticas tipo 2. Ratas OLETF fueron tratadas con antagonista del receptor AT1 de la angiotensina (olmesartn 0,01% en la comida), inhibidor de la enzima de conversin de la angiotensina (temocapril 0,01% en la comida), una combinacin de los dos o hidralazina (25 mg/ kg/da) en el estadio prediabtico (de la 4 a la 11 semanas de edad) y se monitorizaron posteriormente sin ulterior tratamiento hasta la semana 50 de edad. En la semana 11, la glucemia y la proteinuria fueron similares en ratas OLETF y ratas LETO (Long-Evans Tokushima Otsuka) control. Sin embargo, las ratas OLETF mostraron mayor contenido renal de A II y mayor expresin del mRNA del colgeno tipo IV que las ratas LETO a esa edad. Estos incrementos disminuyeron con olmesartn, temocapril y una combinacin de los dos pero no con hidralazina. En la semana 50 de edad, las ratas diabticas OLETF mostraron tensin arterial, proteinuria y A II intrarrenal mayores que las ratas LETO. El bloqueo temporal de la A II no afect al metabolismo de la glucosa ni al desarrollo de hipertensin en ratas OLETF pero suprimi significativamente la proteinuria y mejor la lesin glomerular. Por el contrario, el tratamiento temporal con hidralazina no afect a ningn parmetro. El presente estudio demostr que la A II intrarrenal y la expresin del colgeno tipo IV estn ya aumentadas mucho antes de que la diabetes se haga aparente en ratas OLETF. Ms an, el bloqueo temporal de la A II en el estadio prediabtico atenu la progresin de la lesin renal en estos animales. Estos datos sugieren que el bloqueo precoz de la A II podra ser una estrategia efectiva para prevenir el posterior desarrollo de nefropata en la diabetes tipo 2.
90
J. Ortuo F M C 187
l animal experimental utilizado en el estudio, las ratas OLETF, desarrolla diabetes, obesidad, hipertensin e hiperlipidemia, por lo que la patogenia de la nefropata puede ser compleja pero parece un correlato del sndrome metablico de la diabetes tipo 2 en clnica humana. Se ha sealado que el modelo tendra otras limitaciones, puesto que el trastorno es monognico y la diabetes humana es polignica. Pero la similitud se acenta al constatar que estas ratas desarrollan glomerulosclerosis nodular, a diferencia de lo que ocurre con la mayora de los modelos en roedores. La observacin ms llamativa del estudio fue que el bloqueo transitorio del sistema renina-angiotensina en ratas jvenes ejerci un efecto beneficioso duradero sobre la lesin glomerular y la proteinuria. Dicho efecto se mostraba independiente de obesidad, hipertensin o hiperglucemia, alteraciones que los animales tratados desarrollaron con una intensidad similar a la de los controles. Es improbable que el beneficio pueda atribuirse a la correccin de la hipertensin glomerular y la hiperfil-
tracin, no slo porque el bloqueo del sistema se suspendi mucho tiempo antes, sino porque los glomrulos aparecan grandes. Parece, ms bien, que los hallazgos podran atribuirse a efectos no hemodinmicos, a la accin profibrtica de la angiotensina II. La nefroproteccin inducida en la diabetes tipo 2 por el bloqueo del sistema renina-angiotensina se ha sealado con estudios clnicos en los ltimos aos. El trabajo de Nagai et al., con la cautela necesaria para extrapolar resultados en el animal experimental a la clnica, aboga por abordar el problema en fase temprana, antes de que se desarrolle diabetes franca. Dada la relevancia del sistema renina-angiotensina intrarrenal demostrada por este trabajo, sera un gran avance poder evaluar su actividad en humanos con el fin de identificar a pacientes de alto riesgo y potenciales beneficiarios de un bloqueo temprano del sistema. La prevencin del desarrollo de microalbuminuria en la diabetes tipo 2 establecida al bloquear el sistema renina-angiotensina sera, por tanto, una actuacin tarda; en pocas palabras: nunca sera demasiado pronto para iniciar el bloqueo.
91
Hipertensin arterial y riesgo vascular

Profesora Titular de Nefrologa. Universidad de Lleida.
Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population, 1998 to 1999
Foley RN, Murray AM, Shuling Li, Herzog CA, McBean AM, Eggers PW, Collins AJ J Am Soc Nephrol 2005; 16 (2): 489-95
El conocimiento del exceso de riesgo que representa cada sndrome cardiovascular especfico podra ayudar en el desarrollo de estrategias que reduzcan la mortalidad prematura de los pacientes con enfermedad renal crnica (ERC). Se compararon los ndices relativos a enfermedad vascular ateroesclertica, insuficiencia cardiaca congestiva, tratamiento renal sustitutivo y mortalidad en una muestra de un 5% de la poblacin de Medicare en Estados Unidos, en 1998 y 1999 (n = 1.091.201). Se dividi a los pacientes en los siguientes grupos: 1. sin diabetes y sin ERC (79,7%); 2. diabticos sin ERC (16,5%); 3. con ERC sin diabetes (2,2%); y 4. con ERC y diabticos (1,6%). Durante los 2 aos de seguimiento, los ndices (por cada 100 pacientes/ao) en los cuatro grupos fueron: para la enfermedad vascular ateroesclertica, 14,1, 25,3, 35,7 y 49,1; para la insuficiencia cardiaca congestiva: 8,6, 18,5, 30,7 y 52,3; para el tratamiento renal sustitutivo: 0,04, 0,2, 1,6 y 3,4; y para la mortalidad: 5,5, 8,1, 17,7 y 19,9, respectivamente (p < 0,0001). Aplicando la regresin de Cox, el riesgo relativo ajustado para la enfermedad vascular ateroesclertica fue: 1, 1,30, 1,16 y 1,41 (p < 0,0001); para la insuficiencia cardiaca congestiva: 1, 1,44, 1,28 y 1,79 (p < 0,0001); para el tratamiento renal sustitutivo: 1, 2,52, 23,1, 38,9 (p < 0,0001); y para la mortalidad: 1, 1,21, 1,38, 1,56 (p < 0,0001). En trminos relativos, los pacientes con ERC estaban expuestos a un riesgo mucho mayor para el episodio menos frecuente, el tratamiento renal sustitutivo; en trminos absolutos, sin embargo, el ndice de mortalidad de los pacientes con ERC podra reflejar un desarrollo acelerado de enfermedad vascular ateroesclertica e insuficiencia cardiaca congestiva.
studios epidemiolgicos recientes han puesto de manifiesto que la poblacin de Estados Unidos alberga una amplia muestra de pacientes con ERC, probablemente debido al envejecimiento de la poblacin y a la elevada prevalencia de diabetes. En Espaa estn en marcha estudios epidemiolgicos para analizar en nuestra rea geogrfica la ERC oculta.
Este hecho adquiere especial relevancia porque la enfermedad constituye per se un factor independiente de riesgo cardiovascular, y como tal se recoge en el documento del Joint National Committee VII; por tanto, conocer su notable implicacin (respecto a la diabetes) en importantes eventos cardiovasculares y en la mortalidad lo consolida como factor de riesgo cardiovascular
92
E. Fernndez Girldez F M C 189
independiente. As, la identificacin de los pacientes con ERC en la poblacin general es obligado no solamente para prevenir y enlentecer el desarrollo hacia la insuficiencia renal terminal sino tambin para detectar un importante factor de riesgo cardiovascular.
La Figura 1 muestra grficamente el riesgo relativo de requerir tratamiento sustitutivo renal (a) y de que se produzcan eventos cardiovasculares para los cuatro grupos en los que se haba dividido a la poblacin estudiada (b) .
FIGURA 1
a
Riesgo relativo
41 36 31 26 21 16 11 6 1 1 2 3 4 TRS
b
Riesgo relativo
1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,1 1,1 1,0 0,9 1
EVA ICC Muerte
TRS: Tratamiento renal sustitutivo; EVA: enfermedad vascular ateroesclertica; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva.
Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons
Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, Siscovick DS, Stehman-Breen C N Engl J Med 2005; 352 (20): 2122-4
La cistatina C es una medida srica de la funcin renal que no parece depender de la edad, el sexo o la masa muscular magra. En este estudio comparamos los niveles de cistatina C y creatinina como predictores de mortalidad de causa cardiovascular y de todas las causas en el Cardiovascular Health Study, una cohorte de personas residentes de edad avanzada.
Mtodos: la creatinina y la cistatina C se midieron en muestras de suero recogidas de 4.637 participantes en el

estudio en 1992 o 1993; el seguimiento continu hasta el 30 de junio de 2001. Para cada medida, la poblacin estudiada se dividi en quintiles, con el quinto quintil subdividido a su vez en tres.
Resultados: los niveles de cistatina C se asociaron directamente, de modo dependiente de la dosis, con un
riesgo ms elevado de muerte de todas las causas. Comparado con el primer quintil, el riesgo relativo (y el 95% de
93
190 F M C Hipertensin arterial y riesgo vascular
intervalos de confianza) de muerte del segundo quintil fue de 1,08 (0,86 a 1,35); el del tercero, 1,23 (1,00 a 1,53); el del cuarto, 1,34 (1,09 a 1,66); el del quinto a, 1,77 (1,34 a 2,26); el del quinto b, 2,18 (1,72 a 2,78); y el del quinto c, 2,58 (2,03 a 3,27). Sin embargo, la asociacin de las categoras de creatinina con la mortalidad de todas las causas pareca ajustarse en J. Cuando se compararon los dos quintiles ms bajos combinados (nivel de cistatina C < 0,99 mg/L), el quintil ms alto de cistatina (> 1,29 mg/L) se asoci con un riesgo de muerte de causa cardiovascular significativamente ms elevado (riesgo relativo: 2,27 [1,73 a 2,97]), infarto de miocardio (riesgo relativo: 1,48 [1,08 a 2,02]) y accidente vascular cerebral (riesgo relativo: 1,47 [1,09 a 1,96]), despus de ajustarlo en el anlisis multivariante. El quinto quintil de creatinina, comparado con el primero, no se asoci de manera independiente con ninguno de estos tres eventos.
Conclusiones: la cistatina C, una medida srica de la funcin renal, es un predictor de riesgo de muerte y de
eventos cardiovasculares en personas ancianas ms fiable que la creatinina.
ste trabajo, adems de confirmar la evidencia de la ERC como factor de riesgo cardiovascular, llama la atencin sobre una observacin de sumo inters: el papel de la cistatina C como marcador ms fiable no slo de mortalidad de todas las causas y de causa cardiovascular sino tambin de eventos cardiovasculares como el infarto de miocardio o el accidente vascular cerebral. La razn puede radicar en que la creatinina no detecta insuficiencia renal incipiente. Aunque improbable, no puede descartarse que se deba a un efecto txico directo o a su asociacin con otras enfermedades.
A pesar de sus ventajas (no depende de edad, sexo, raza ni masa corporal) en comparacin con la creatinina a la hora de medir la funcin renal, el uso la cistatina no se ha generalizado. Los resultados de este estudio indican que podra ser til en la valoracin y pronstico de mortalidad en los pacientes de edad avanzada. La Figura 2 compara la tasa de mortalidad anual de una manera comparativa entre los tres parmetros de funcin renal (cistatina, creatinina y tasa de filtrado glomerular estimada [TFGe]) para cada uno de los quintiles.
FIGURA 2
14 cistatina C creatinina TFGe
Tasa de mortalidad anual de todas las causas (%)
12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5a 5b 5c
Quintil
94
Metabolic syndrome and the risk for chronic kidney disease among nondiabetic adults
Kurella M, Lo JC, Chertow GM J Am Soc Nephrol 2005. May 18; [Epub ahead of print]
El sndrome metablico es un factor de riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares; sin embargo, no se han realizado estudios prospectivos que examinen el sndrome metablico como un factor de riesgo de ERC. Constituyen la cohorte del estudio un total de 10.096 participantes no diabticos que estaban incluidos en el estudio The atherosclerosis risk in communities y que presentaban funcin renal basal normal. El sndrome metablico se defini de acuerdo con las recientes guas del National Cholesterol Education Program. La incidencia de ERC se defini como una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) < 60 mL/mn por 1,73 m2 en el ao 9 del estudio entre los participantes con una TFGe basal > 60 mL/mn por 1,73 m2. Despus de 9 aos de seguimiento, 691 (7%) participantes desarrollaron ERC. En el anlisis multivariante, la odds ratio (OR) de desarrollar ERC en los participantes con sndrome metablico fue de 1,43 (intervalo de confianza [IC] 95%: 1,18-1,73). Comparados con los participantes sin rasgos, los que tenan uno, dos, tres, cuatro o cinco rasgos de sndrome metablico registraban una OR de ERC de 1,13 (IC 95%: 0,89-1,45), 1,53 (IC 95%: 1,18-1,98), 1,75 (IC 95%: 1,322,33), 1,84 (IC 95%: 1,27-2,67) y 2,45 (IC 95%: 1,32-4,54), respectivamente. Despus de ajustar por el subsecuente desarrollo de diabetes e hipertensin durante los 9 aos de seguimiento, la OR de desarollar ERC entre los participantes con sndrome metablico fue de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,51). El sndrome metablico se asocia de manera independiente con un aumento del riesgo de desarrollar ERC en adultos no diabticos.
s el primer estudio que examina de manera prospectiva una poblacin amplia de pacientes y con un tiempo de seguimiento lo suficientemente largo como para poder valorar la influencia del sndrome metablico sobre la aparicin de ERC. Adems, se demuestra que esta asociacin es independiente de la diabetes ya que la poblacin inicial la formaban adultos no diabticos y se ajust para la diabetes e hipertensin surgida durante el seguimiento del estudio. Apoya los resultados el hecho de que se observa un incremento del riesgo de ERC paralelo al incremento en el nmero de rasgos de sndrome metablico presentes. Otra caracterstica de inters de este estudio es que, aunque estudios anteriores han valorado la influencia de algunos de los rasgos del sndrome metablico sobre la incidencia de ERC (diabetes, hipertensin, resistencia a la insulina), no se haban valorado de forma conjunta todos los rasgos que incluye el sndrome metablico. Se trata, adems, de una poblacin exhaustivamente estudiada (estudio ARIC ), por lo que se pue-
FIGURA 3
Glucemia ayunas alterada
Hipertensin
HDL baja
Triglicridos elevados Obesidad abdominal

0 0,5 1 1,5 2
95
192 F M C Hipertensin arterial y riesgo vascular
den incluir numerosos factores que podran confundir el resultado final. En el anlisis multivariante, adems de ajustar para datos demogrficos se incluyeron como variables la educacin, el ndice de masa corporal, el hbito enlico, el tabaquismo, la enfermedad coronaria y la actividad fsica. Tambin se incluyeron los quintiles de la glucemia en ayunas.
Por ltimo, al establecer la asociacin, no descarta que el sndrome metablico sea marcador y no causa de ERC. La Figura 3 muestra otro aspecto del inters del estudio, el riesgo de desarrollar ERC de forma comparativa entre los diferentes rasgos que caracterizan el sndrome metablico. Triglicridos elevados, bajos niveles de HDL e hipertensin representan los factores de riesgo ms significativos.
Statins and the risk of colorectal cancer

Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, Low M, Greenson JK, Rennert G N Engl J Med 2005; 352 (21): 2184-92
Las estatinas son inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa y agentes hipolipemiantes eficaces; inhiben el crecimiento de lneas celulares de cncer de colon, y el anlisis de algunos no de todos ensayos clnicos sugieren que reducen el riesgo de cncer colorrectal.
Mtodos: el estudio Molecular epidemiology of colorectal cancer es un estudio poblacional caso-control de

pacientes diagnosticados de cncer colorrectal en el norte de Israel entre 1998 y 2004 y controles ajustados para edad, sexo, clnica y grupo tnico. Usamos una entrevista estructurada para determinar el uso de estatinas en los dos grupos y verificamos la informacin dada sobre el uso de estatinas examinando las prescripciones en un subgrupo de pacientes para los que stas se encontraban disponibles.
Resultados: en el anlisis, que inclua a 1.953 pacientes con cncer colorrectal y a 2.015 controles, el uso (vs.
no uso) de estatinas durante al menos 5 aos se asoci con una significativa reduccin del riesgo de cncer colorrectal (odds ratio, 0,50; IC 95%: 0,40-0,63). Esta asociacin persisti significativa despus de ajustar para el consumo o no consumo de aspirina u otros frmacos antinflamatorios, presencia o ausencia de actividad fsica, hipercolesterolemia e historia familiar de cncer colorrectal, grupo tnico y grado de consumo de vegetales (odds ratio, 0,53; IC 95%: 0,38-0,74). El consumo de de derivados de fibratos no se asoci con una reduccin significativa de cncer colorrectal (odds ratio, 1,08; IC 95%: 0,59-2,01). La informacin acerca del uso de estatinas proporcionada por participantes cuya historia estaba disponible fue confirmada en 276 de 286 casos (96,5%).
Conclusiones: el uso de estatinas se asoci con un 47% de riesgo relativo de reduccin de cncer colorrectal
despus de ajustar por otros conocidos factores de riesgo. Debido a que la reduccin del riesgo absoluto es relativamente baja, se requiere investigar el beneficio promedio de las estatinas a la hora de prevenir el cncer colorrectal.
96
TABLA 1. Asociacin entre el consumo de estatinas y el riesgo de cncer colorrectal

Variable Pacientes N. (%) Controles N. (%) N. total Odds ratio no ajustada (IC 95%) 0,50 (0,40-0,63) 120 (6,1%) 1.833 (93,9%) 234 (11,6%) 1.781 (88,4%) 354 3.614 Odds ratio ajustada (IC 95%) 0,57 (0,44-0,73)
Tratados con estatinas S No
El anlisis se ajust para edad; sexo; tratamiento o no tratamiento con aspirina u otros AINE; grupo tnico; presencia o ausencia de prctica deportiva, hipercolesterolemia; historia de cncer colorrectal en familiares de primer grado y grado de consumo de vegetales.
pesar de las limitaciones debidas a la recogida retrospectiva de los datos y al diverso origen tnico de la poblacin, la importancia de los resultados de este estudio obliga a considerar este potencial efecto beneficioso de las estatinas (Tabla 1) . Los efectos pleiotrpicos de las estatinas ms all de su efecto hipolipemiante vienen suscitando un creciente inters investi-
gador. Desde el punto de vista clnico es relevante y esperanzador que se confirmen las acciones demostradas a nivel molecular sobre una patologa tan devastadora como es el cncer colorrectal. Los autores calculan el beneficio absoluto potencial sobre su poblacin: el tratamiento con estatinas podra prevenir 20,8 casos por cada 100.000 varones judos.
97
194 F M C GUAS PRCTICAS
Guas clnicas prcticas K/DOQI de la enfermedad y el metabolismo seos en la enfermedad renal crnica
Coordinador:
Jess Bustamante Bustamante

Catedrtico de Nefrologa. Universidad de Valladolid.
1. parte
Estadios de enfermedad renal crnica (ERC)

Estadio 1 2 3 4 5 Descripcin Dao renal con TFG normal o aumentada Dao renal con disminucin leve TFG Disminucin moderada de TFG Disminucin grave de TFG Fallo renal TFG (mL/min/1,73 m2 ) 90 60-89 30-59 15-29 < 15 (o dilisis)
GUA 1A. Evaluacin del metabolismo del calcio y fsforo

Estadio 3 4 5 TFG 30-59 15-29 < 15 o dilisis Determinacin de PTH Cada 12 meses Cada 3 meses Cada 3 meses Calcio y fsforo Cada 12 meses Cada 3 meses Cada mes
GUA 1B. Valores para la PTHi en ERC

Estadio ERC 3 4 5 Rango de TFG 30-59 15-29 < 15 o dilisis Valor de PTHi 35-70 pg/mL (O) 70-110 pg/mL (O) 150-300 pg/mL (E)
98
J. Bustamante F M C 195
Deberan medirse los niveles sricos de calcio, fsforo y PTHi en todos los pacientes con ERC y TFG menor a 60mL/min/1,73 m2. (E)*
Las mediciones de PTHi plasmtica se harn con menos frecuencia en aquellos pacientes con niveles en el lmite bajo de los valores dados. (O)**
GUA 2. Evaluacin de la enfermedad sea asociada a ERC

El test diagnstico ms acertado para determinarla es la biopsia sea de cresta iliaca con doble m. tetraciclina y anlisis hitomorfomtrico del hueso. (E) No es necesaria biopsia en la mayora de los pacientes. Excepciones en el estadio 5: Fracturas sin trauma o mnimo (fracturas patolgicas). (O) PTHi de 100-500 pg/mL con coexistencias. (O)
Sospecha de enfermedad sea por aluminio. (O) Las radiografas seas no estn indicadas en la evaluacin de la enfermedad sea en ERC (E), pero son tiles para detectar calcificaciones vasculares perifricas graves (O) y en la amiloidosis por B2-mg (E). La densidad sea mineral (BMD) se debera medir por DEXA en pacientes con fracturas y riesgos para osteoporosis.(O)
GUA 3. Evaluacin de los niveles de fsforo srico
En los estadios 3 y 4 de ERC debera mantenerse entre 2,7 mg/dL (E) y (no superiores) a 4,5 mg/dL (O).
En el estadio 5 (y dilisis) debera mantenerse entre 3,5-5,5 mg/dL. (E)
GUA 4. Restriccin de fsforo diettico en ERC

A 800-1000 mg/da en estadios 3 y 4 cuando el fsforo srico es superior a 4,6 mg/dL (O), y en estadio 5 si es mayor a 5,5 mg/dL (E). A 800-1000 mg/da si la PTHi se eleva por encima de su rango en los diferentes estadios de ERC. (E)
Tras iniciarse restriccin de fsforo diettico, se debe-
ran medir los niveles de fsforo srico cada mes (O).
*Evidencia; **Opinin de expertos.
99
196 F M C Guas clnicas prcticas K-DOQI
GUA 5. Uso de los ligantes de fsforo en la ERC

En estadios 3 y 4: Se deben prescribir si no se controla el fsforo srico ni la PTHi con la restriccin de fsforo diettico. (O) Los que llevan calcio son efectivos disminuyendo la fosfatemia (E) y se deben usar como terapia inicial. (O) En estadio 5: Los que llevan calcio y los que no llevan calcio ni aluminio son efectivos disminuyendo la fosfatemia (E), y cualquiera de ellos pueden usarse como terapia inicial (O). En dilisis, con nivel de fsforo superior a 5,5 mg/dL mantenido, deberan usarse en combinacin. (O)
Los que llevan calcio no superarn los 1.500 mg/ da de calcio elemento, ni 2.000 mg/da con el calcio de la dieta. (O) Los que llevan calcio no se usarn en dilisis si calcio srico > 10,2 mg/dL o la PTHI srica inferior a 150 pg/mL en dos medidas consecutivas. (E) En estadio 5: En dilisis se prefieren los ligantes que no llevan calcio si hay importantes calcificaciones vasculares y/o de otros tejidos blandos. (O) En pacientes con fsforo srico superior a 7 mg/ dL, pueden usarse ligantes con aluminio durante 4 semanas y reemplazarlos despus por otros sin aluminio (O), as como considerar dilisis ms frecuentes (E).
GUA 6. Calcio srico y producto Ca P

En estadios 3 y 4: Los niveles de calcio total corregido se mantendrn dentro del rango normal para el laboratorio dado. (E) En estadio 5: Los niveles de calcio total corregido se mantendrn dentro del rango normal, preferiblemente en 8,4 a 9,5 mg/dL. (O) En estadio 5: Si los niveles de calcio total corregido son mayores a 10,2 mg/dL, ajustar: Si ligantes con calcio: disminuirlos o usar sevelamer. (O)
Si toma vit-D o anlogos: disminuir o retirar hasta una calcemia de 9 mg/dL. (O) Si persiste: dilisis con lquido con calcio 1,52 mg/dL/3-4 semanas. (O) En estadios 3 y 4: Mantener producto Ca P inferior a 55 mg/ dL. (E) Si el calcio total corregido es inferior a 8,4 mg/ dL, elevarlo: Si se registra hipocalcemia sintomtica (O) o PTH es superior al lmite dado para ERC (O): dar sales clcicas (CaO3) (E) y/o esteroles de vitamina D (E).
100
J. Bustamante F M C 197
GUA 7. Prevencin y tratamiento de la insufuciencia de Vit-D y deciencia de Vit-D

En estadios 3 y 4 : Si la PTHi es alta para el rango de ERC, medir vit-D srica. Si es normal, repetirla cada ao. (E) Si vit-D es inferior a 30 ng/dL, tratarlo con vit-D2 (O): Integrar esta terapia con calcio y fsforo sricos. Medir calcio y fsforo sricos cada 3 meses. (O) Si calcio total corregido es superior a 10,4 mg/dL: retirar toda vit-D. (O) En estadios 3 y 4:
Si el fsforo srico es mayor a 4,6 mg/dL, aadir o aumentar ligantes del fsforo. Si persiste, retirar terapia con vit-D. (O) Una vez replecionado de vit-D, seguir con suplementos de vit-D multivitamnicos, y control anual de vit-D, y del Ca y P sricos / 3 meses. (O) En estadio 5: Si los niveles de PTHi son mayores a 300 pg/mL, utilizar terapia con esteroles activos de vitaminaD (calcitriol, alfacalcidol, paricalcitol o doxercalciferol). (O)
GUA 8. Tratamiento con Vit-D activa en estadios 3 y 4 de ERC

PTHi (pg/mL) >70(3) o >110(4) Calcio srico (mg/dL) < 9,5 Fsforo srico (mg/dL) < 4,6 Calcitriol oral 0,25 mcg/da Alfacalcidol oral 0,25 mcg/da Doxercalciferol oral 2,5 mcg3/semana
Est indicada cuando la 25 (OH) D srica es mayor de 30 ng/mL y los niveles de PTHi plasmtica estn elevados para el estadio de ERC. (E) Tratar slo si calcio srico es inferior a 9,5 mg/dL y fsforo menor a 4,6 mg/dL. (O) No debe prescribirse si hay empeoramiento rpido de la funcin renal ni en pacientes no cumplidores. (O) Durante la terapia, medir calcio y fsforo al mes, los 3 primeros meses, y luego cada tres meses. La PTHi, al menos cada 3 meses los 6 meses primeros. Luego cada tres meses. (O)
Ajuste de dosis: Si PTHi menor a su rango para ERC: retirarla, hasta que recupere su rango. Reintroducir reduciendo dosis previa a la mitad. Si se usa la menor dosis/da, pasar a das alternos. (O) Ajuste de dosis: Calcio superior a 9,5 mg/dL: retirarla, hasta que sea < 9,5 mg/dL. Reintroducir de nuevo reduciendo a la mitad. Si se usa la menor dosis/da, pasar a das alternos. (O) Fsforo superior a 4.6 mg/dL: retirarla; iniciar o aumentar ligantes de fsforo hasta que sea menor de 4,6 mg/dL. Reintroducir la vit-D de nuevo, con la dosis previa. (O)
101
198 F M C Guas clnicas prcticas K-DOQI
GUA 8. Tratamiento con Vit-D activa en pacientes en dilisis (estadio 5 de ERC)

En HD/DP est indicada cuando la PTHi srica > 300 pg/mL para reducirla hasta 150-300 pg/mL. (E) La forma intermitente, i.v., es ms efectiva que la oral diaria. (E) En pacientes con calcio corregido y/o fsforo por encima de rango aceptado, probar alternativa con anlogos (paricalcitol o doxercalciferol) (O). Cuando se inicia o se aumenta su dosis, medir al menos cada dos semanas los niveles sricos de Ca y P el primer mes, y luego mensualmente; la PTHi, al mes durante 3
meses y luego cada 3 meses si se consigue el rango adecuado. (O) En DP, se pueden dar calcitriol oral (0,5 a 1 mcg) o doxercalciferol (2,5 a 5 mcg) dos a tres veces por semana. Como alternativa se puede dar calcitriol a 0,25 mcg/da. (O) Tanto en HD como DP tratados, el manejo debe integrar los cambios en calcio, fsforo y PTHi sricos, considerados por separado y corregidos segn sus algoritmos. (O)
Am J Kidney Dis 2003; 42 (4): Suppl 3.
102
CASO CLNICO F M C 199
Lupus eritematoso sistmico precedido de prpura trombocitopnica trombtica

R.J. Snchez (a), J. Martnez Ara (a), M.L. Picazo (b), A. Torre (a), S. Ros (a), C. Rin (a)
(a) (b)
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
Correspondencia:
E-mail: jmartinezara.hulp@salud.madrid.org
a prpura trombtica trombocitopnica (PTT) es un sndrome caracterizado por anemia hemoltica microangioptica, trombopenia, alteraciones neurolgicas, afectacin renal aguda y fiebre. La asociacin de PTT y LES es infrecuente en el adulto. Presentamos a continuacin una observacin clnica de dicha asociacin, en la que la PTT preceda al LES en 8 meses, con manifestaciones cutneas y renales.
Caso clnico
Varn de 43 aos, que consulta el 6 de octubre de 2003 en otro centro sanitario por malestar, astenia, cefalea, nuseas y parestesias en mano derecha y disartria de 10 minutos de duracin. Se comprueba Hto 27,7%; Hb. 9,62; plaquetas: 20.000 UI/L; Crs de 1,5 mg/dL; y TAC craneal: normal. Es derivado al Servicio de Hematologa de nuestro centro el da 8, con el juicio clnico de dudoso AIT y bicitopenia grave. Refera antecedentes de bocio multinodular normofuncionante, sin tratamiento y sin controles. No tratamiento farmacolgico habitual. 15 das antes del ingreso, contacto con txicos que le causan lceras corneales, tratadas con antibiticos y corticoides tpicos.
Fue diagnosticado de PTT idioptica, inicindose plasmafresis (22 sesiones), con incremento progresivo de la cifra de plaquetas, normalizndose a partir de la 17.. La Crs oscil entre 1,2 y 1,5 mg/dL. Estudio inmunolgico: C3: 54,6; C4: 6,74 (mg/dL); PCR y FR: normales. ANA: 1/40, patrn moteado. Anti-ENA y Anti-Ro: positivos. No se ampli el estudio a otros autoanticuerpos ni analtica urinaria. En enero de 2004 recidiva de su proceso de base (PTT) por nuevo AIT y trombopenia progresiva, reinicindose las plasmafresis (un total de 17), con buena respuesta. La Crs oscil entre 0,9 y 1,1 mg/dL. Las PT fueron de 5,1 y 5,3 g/L, no se realiz analtica urinaria, y el estudio inmunolgico mostr ANA positivos 1/40, con patrn moteado. En mayo le fue practicada tiroidectoma (bocio multinodular, con hipertiroidismo). En revisiones ulteriores se comprob la remisin del cuadro de PTT. El 26 de julio fue remitido al Servicio de Dermatologa debido a cuadro cutneo de dos meses de evolucin de lesiones en mejilla y dorso nasal y, posteriormente, en antebrazos, cuero cabelludo y regin retroauricular;
103
200 F M C Lupus eritematoso sistmico
presentaba edema facial, manos y EE II. Analtica: Plaquetas: 72.000/l, leucopenia, no esquistocitos, LDH normal, Crs 1,4 mg/dL. Se le practic biopsia de piel, siendo diagnosticado de lupus eritematoso, con depsito de IgG e IgM. Al comprobar sndrome nefrtico clnico y bioqumico (proteinuria: 10 g/L; protenas totales: 4,5 g/dL; albmina: 1,6 g/dL; colesterol total: 445 mg/dL) y microhematuria (incontables hemates/ campo), ingresa en nuestro Servicio el 5 de agosto. En la exploracin fsica destacaban lesiones eritematosas en trax y en regin nasogeniana en alas de mariposa, as como edemas en EE II, con fvea, hasta la rodilla, bilaterales. Resto, normal. Analtica: Hemograma: normal. VSG: 89 mm. Hemostasia: Act. protrombina: 105%; fibringeno: 542 mg/dL; tiempo de cefalina (ratio): 0,86; tiempo de obturacin: Col/Adre: 293 (68-110): disminucin de la capacidad hemosttica de las plaquetas. Bioqumica: creatinina srica: 1,4 mg/dL. CCR : 63,2 mL/min, Na: 139; K: 4,4; Cl: 102; bicarbonato: 33,9 (mmol/L); urea: 67; calcio 7,8; colesterol total: 670; HDL: 62; triglicridos: 241; apolipoprotena A-1: 122 mg/dL; apolipoprotena B: 261 (mg/dL); protenas totales: 4,2; albmina 1,5 (g/dL). Hormonas tiroideas: TSH: > 100,00 UI/mL. T4 libre: 0,61 ng/dL. Proteinuria: 4,9 g/24 horas. Sedimento: incontables hemates/campo.
Estudio inmunolgico: C3: 27,40; C4: < 1,66 (mg/ dL); ANA: 1/40, patrn moteado; anti-DNA (ELISA): 100 UI/mL, anti-DNA (Crithidia): negativos; antifosfolpidos IgG e IgM: negativos. Factor reumatoide: < 10,80 UI/mL; PCR: 3,68 mg/L. Serologa: anti-HBs y anti-HB Core total (+); Anti-VHC (negativo). Biopsia renal (6 de agosto de 2004): Nefropata lpica con patrn histolgico de nefropata membranosa estadio II (nefropata clase V de la OMS) (Figuras 1 y 2), asociada a depsitos mesangiales (clase II de la OMS), con un ndice de actividad de 2/24 y sin signos de cronicidad. La inmunofluorescencia directa demostr la presencia de depsitos granulares, pequeos, difusos y generalizados, en las paredes de los capilares glomerulares y en la regin mesangial con anti-IgA (++), IgG (+++) (Figura 3), IgM (+), C3 (+++), C1q (+++) y anticadenas ligeras Kappa y Lambda (+++); existan, adems, depsitos extensos, granulares, en las membranas basales de los tbulos con anti-IgG y anti-C1q. Recibi tratamiento con tres bolos de 500 mg/da de 6-metil-prednisolona y, posteriormente, prednisona oral (1 mg/kg/da). El tratamiento con ciclofosfamida fue aplazado debido a la aparicin de bacteriemia por E. colli, con deterioro de la funcin renal (Crs: 3,2 mg/ dL), tratado con levofloxacino, que evolucion favorablemente (Crs al alta: 2,1 mg/dL). Asimismo, present edemas hasta rodilla, que remitieron tras tratamiento
FIGURA 1
FIGURA 2
104
R.J. Snchez et al. F M C 201
con albmina y diurticos. El da 27 de agosto se le administr la primera dosis de ciclofosfamida IV (1,6 g). En un control posterior (22 de septiembre) se comprob la persistencia del sndrome nefrtico clnico y bioqumico grave: proteinuria: 12 g/da; protenas totales: 3,7; albmina: 1,8 (g/dL); colesterol: 707; HDL: 85; triglicridos: 294, con microhematuria (1020 hemates/campo). Persista la insuficiencia renal (Crs: 2,3 mg/dL; CCR: 61 mL/min; urea: 124 mg/dL; cistatina C: 3,01 mg/dL). Haban mejorado los signos inmunolgicos de actividad de la enfermedad de base (C3: 67,4; C4: 22,8 (mg/dL); PCR: 11,2 mg/L. ANA, Ac antifosfolpidos y anticoagulante lpico: negativos. Anti-DNA: no realizados. No se observaban datos de recidiva de la enfermedad hematolgica. Se continu el tratamiento con cic1ofosfamida oral.
Conclusin
La asociacin de PTT y LES es un hecho infrecuente, ya que desde 1980 se han publicado aproximadamente unos 50 casos, con aparicin simultnea o bien precediendo un cuadro al otro. En este sentido, se estudi la presencia de PTT en 257 biopsias de pacientes con LES, encontrando 7 casos de microangiopata trombtica (MAPT), 4 de ellos con PTT clnica (1). Los adultos con PTT rara vez desarrollan LES, mientras que un gran porcentaje de nios diagnosticados
FIGURA 3
de PTT pueden presentarlo de forma concomitante o desarrollarlo posteriormente (2). Es menos frecuente que la PTT preceda al LES, como es nuestro caso. El mejor predictor de la presencia o desarrollo subsiguiente del LES es una proteinuria elevada en el momento del diagnstico de la PTT(2). Nuestro paciente en el momento del diagnstico de la PTT mostraba alteraciones inmunolgicas: C3 y C4 descendidos, ANA positivo a ttulo bajo, y anti-ENA y anti-Ro positivos, por lo que no podemos descartar un LES latente al inicio de la PTT. An ms raramente, tambin se ha descrito la PTT asociada con otras enfermedades autoinmunes (esclerosis sistmica o sndrome antifosfolpido [SAFL]), con sintomatologa superpuesta, sin evidencia de que los Ac anti-fosfolpidos jueguen un papel patognico en la PTT(3). La patogenia de la PTT est relacionada con una inhibicin o disminucin de la proteasa segmentadora del factor Von Willebrand (VWFCP, ADAMTS13), que fragmenta los grandes multmeros del VWF, pudiendo estar determinada genticamente (mutaciones en el gen que codifica la protena) o, ms frecuentemente, causada por un autoanticuerpo (auto-Ac) inhibidor, de clase IgG, que la desactiva. Estos multmeros pueden unirse a las plaquetas circulantes dando lugar a agregados plaquetarios y conduciendo a trombopenia, hemlisis y dao tisular isqumico (4-6). La determinacin de la actividad de ADAMTS13 y de su inhibidor facilitan el diagnstico de la PTT en el LES, y el posterior seguimiento, ya que los niveles se correlacionan con el curso clnico, adems de facilitar decisiones teraputicas (7). El desencadenante del desarrollo de los auto-Ac no es siempre identificable, aunque estn frecuentemente asociados a consumo de drogas, cncer, infecciones, embarazo y txicos (8), como es nuestro caso. Aunque parece evidente un origen autoinmune comn, no est clara la relacin etiopatognica entre ambas enfermedades (3) . El estudio del ADAMTS13 en pacientes con LES muestra niveles bajos, aunque detectables, en ausencia de Auto-Ac (9); y, por otra parte, el estudio de la actividad de la proteasa VWF en el LES ha mostrado actividad reducida en 5/10 casos, sin presencia de PTT asociada (10).
105
202 F M C Lupus eritematoso sistmico
1. Manadan AM, Harris C, Schwartz MM, Block JA. The frequency of thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with systemic lupus erythematosus undergoing kidney biopsy. J Rheumatol 2003; 30: 227-1230. 2. Brunner HI, Freedman M, Silverman ED. Close relationship between systemic Lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Arthritis Rheumatism 1999; 42: 2346-55. 3. Porta C, Caporali R, Montecucco C. Thrombotic thrombocitopenic purpura and autoimmunity: a tale of shadows and suspects. Haematologica 1999; 84: 260-9. 4. Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, Krause M, Scharrer I, Aumann V, Mittler U, Solenthaler M, Lmmle B. Von Willebrand factor-cleaving protease in Thrombotic Thrombocytopenic purpura and Hemolytic-uremic syndrome. New Eng J Med 1998; 339: 1578-84. 5. Tsai H-M, Lian EC-Y. Antibodies to Von Willebrand Factor-cleaving protease in acute Thrombotic Thrombocytopenic purpura. N Eng J Med 1998; 339: 1585-94. 6. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Eng J Med 2002; 347: 589-600. 7. Rick ME, Austin H, Leitman SF, Krizek DM, Aronson DL. Clinical usefulness of a functional assay for the Von Willebrand cleaving protease (ADAMTS 13) and its inhibitor in a patient with Thrombotic Thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2004; 75: 96-100. 8. Wolf G. Not know from ADAM (TS-13): novel insights into the pathophysiology of thrombotic microangiopathies. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1687-93. 9. Mannucci PM, Vanoli M, Forza I, Canciani MT, Scorza R. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in 123 patients with connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis). Haematologica 2003; 88: 914-8. 10. Moore JC, Hayward PM, Warkentin TE, Kelton JG. Decreased von Willebrand factor protease activity associated with thrombocytopenic disorders. Blood 2001; 98: 1842-6.
106
IMGENES DIAGNSTICAS F M C 203
Bronquiectasias y sndrome nefrtico

Seccin de Nefrologa. Hospital Alarcos. Ciudad Real.
Correspondencia:
E-mail: sara.anaya@senefro.org
ujer de 51 aos, remitida a Nefrologa por edemas. Entre los antecedentes destaca la presencia de bronquiectasias pulmonares de unos 15 aos de evolucin, con mltiples infecciones respiratorias (Figura 1a) . En los datos complementarios presenta sndrome nefrtico clnico y bioqumico completo (proteinuria: 3,8 g/da; albmina srica: 1,8 g/dL) sin hipertensin arterial ni deterioro renal. La biopsia de grasa subcutnea demuestra la presencia de material eosinfilo, rojo Congo + (Figura 1b) y presencia de componente P de la amiloide (Figura 1c) . El diagnstico de amiloidosis sistmica se puede realizar mediante estudio de biopsia de grasa subcutnea cuando existe una enfermedad que predispone a su aparicin, como ocurre en las bronquiectasias complicadas.
FIGURA 1a
FIGURA 1b
FIGURA 1c
107
204 F M C
Test de evaluacin
Solicitada la acreditacin a SEAFORMEC
Vol. 1, nm. 2
1. Con respecto a la nefropata diabtica (ND) se puede afirmar que: A) La lesin anatomopatolgica fundamental y ms frecuente es una glomerulosclerosis focal (Kimmelstiel-Wilson). B) La proteinuria es la primera manifestacin clnica de una afectacin renal en la DM tipo 1. C) Las lesiones histolgicas de la DM tipo 1 y de la tipo 2 son similares. D) La ND es una causa muy frecuente de necesidad de dilisis. No hay que olvidar que dos tercios de los diabticos tipo 1 desarrollan una ND. E) La primera alteracin renal de un diabtico tipo 1 es la hiperfiltracin glomerular. 2. Hay una serie de medidas que, desde el punto de vista nefrolgico, se reconoce que mejoran el pronstico de un diabtico. Indique cul de las siguientes le parece correcta. A) Conviene reducir la ingesta de protenas salvo que exista proteinuria, en cuyo caso hay que suplementarla. B) El tratamiento de la proteinuria se tiene que iniciar tan pronto alcanza el nivel de nefrtica. C) Las evidencias actuales aconsejan el tratamiento de la microalbuminuria con IECA en la DM tipo 2 y con ARA II en la DM tipo 1. D) En la DM tipo 2, un calcioantagonista como el verapamil puede ser tan eficaz como un ARA II. E) El Seventh Report del JNC establece que el diabtico debe conseguir una TA por debajo de 13/8.
3. En relacin con la hipertensin vasculorrenal (HTA-VR): A) Se diagnostica cuando se objetiva una estenosis de la arteria renal. B) La estenosis por displasia fibromuscular se produce en el tercio proximal de la arteria renal. C) La displasia fibromuscular es la causa ms frecuente de HTA-VR. D) Una de las posibles manifestaciones clnicas de la HTA-VR son los episodios de insuficiencia cardiaca congestiva. E) El hallazgo de un soplo abdominal en un hipertenso es indicacin de arteriografa. 4. Tanto desde el punto de vista del diagnstico como del tratamiento, las opciones en la HTA-VR son diferentes. Cul de las siguientes afirmaciones le parece ms correcta? A) La gammagrafa con test del captopril es la prueba diagnstica que ofrece una menor sensibilidad y especificidad. B) La ecografa Doppler renal es una prueba de gran fiabilidad, habida cuenta de que es muy objetiva. C) Cuando se comprueba una estenosis de la arteria renal, es necesario tratar con ciruga o con angioplastia. D) La ciruga es el tratamiento de eleccin en la estenosis de arteria renal. E) La revascularizacin de la arteria consigue una curacin de la HTA.
108
Test de evaluacin F M C 205
5. La aldosterona es una hormona que se produce en la zona glomerulosa de las suprarrenales y es capaz de influir en el manejo del sodio a travs de diversos mecanismos. Indique cul de los que se indican a continuacin no interviene en dicho proceso. A) Se une a un receptor tipo 1 de la clula epitelial del tbulo colector. B) Activa la produccin mitocondrial de una protena transportadora de sodio. C) Aumenta la actividad de la bomba de sodio en la superficie basolateral. D) Favorece la produccin de ATP. E) Facilita la salida de potasio a travs de canales situados en el borde epitelial. 6. Con respecto a la eplerenona podemos asegurar que: A) Se reabsorbe fcilmente en el tubo digestivo y circula libre por el plasma. B) La dosis de inicio es de 50 mg al da, preferiblemente en una sola dosis. C) No aporta ninguna ventaja si se asocia al enalapril. D) Es ms selectivo para unirse a los receptores mineralcorticoideos que la espironolactona. E) Se elimina, sobre todo, por va digestiva. 7. Con respecto a las guas K/DOQI, cul de las siguientes manifestaciones es correcta? A) Hasta el estadio 5 de ERC no es necesario restringir la ingesta de fsforo. B) En los estadios 3 y 4 no son necesarios los quelantes para el fsforo; si lo fuesen, utilizar entonces quelantes de aluminio. C) Cuando en el estadio 5 un enfermo que est tomando vitamina D presenta un calcio superior a 10,2 mg/dL, lo indicado es retirar la vitamina D. D) En dilisis, la PTH intacta debe estar por debajo de 100 pg/mL. E) En estadios 3 y 4 de ERC, el producto Ca P se situar entre 65 y 75 mg/dL.
8. En relacin con una amiloidosis podemos afirmar que: A) La amiloidosis secundaria no produce sndrome nefrtico. B) Cuando lo produce, la albmina srica es casi normal. C) Slo se diagnostica por una biopsia renal. D) Se acompaa siempre de insuficiencia renal. E) En la forma secundaria est presente en el material amiloide un material proteico de origen heptico. 9. La prpura trombtica trombocitopnica (PTT) es una microangiopata trombtica lo mismo que el sndrome hemoltico urmico. Cul de las afirmaciones siguientes es la ms correcta? A) Cursa con anemia hemoltica. B) Predomina el dao renal sobre el dao neurolgico. C) Predomina el dao neurolgico sobre el dao renal. D) Son correctas A y B. E) Son correctas A y C. 10. En el Caso Clnico del presente nmero, cul de los siguientes parmetros puede ser mejor indicativo de que estamos en presencia de un LES? A) Un descenso de la fraccin C3 del complemento y, sobre todo, de la C4. B) Una albmina srica de 1,5 g/dL. C) Un aumento de la creatinina. D) Una trombocitopenia. E) Una anemia significativa.
109
206 F M C Test de evaluacin
Normas para cumplimentar correctamente el test de evaluacin

1. El test de evaluacin consta de dos elementos: El enunciado de las preguntas. Un formulario adjunto donde se anotarn slo las respuestas y cuyo original deber remitir (nicamente la hoja de color blanco; la de color amarillo es un comprobante para el interesado). 2. Espacios de obligada cumplimentacin por parte del alumno: Datos personales: nombre, apellidos, direccin, telfono y correo electrnico N. de la revista DNI El nmero de matrcula lo asigna la Secretara Tcnica. Rellene el resto de los datos requeridos siguiendo detenidamente las instrucciones del formulario. 3. El cuestionario se compone de 10 preguntas, con una sola contestacin correcta. Cada respuesta acertada tiene el valor de 1 punto (mximo, 10). Las preguntas errneas no computan en negativo. La superacin del test requiere la obtencin de, al menos, 7 puntos. 4. Para responder a las cuestiones planteadas, marque una sola respuesta por pregunta con bolgrafo azul o negro, de acuerdo con las instrucciones del formulario. Una vez haya terminado de marcar sus respuestas, firme el cuestionario y dblelo por la lnea de puntos. Las preguntas que presenten ms de una marca sern anuladas. En caso de error, solicite un nuevo formulario a la Secretara Tcnica. 5. La fecha lmite para la entrega del test de evaluacin ser el 25 de noviembre de 2005. 6. Una ver cumplimentado el formulario, remita la hoja en blanco a la siguiente direccin: Formacin Mdica Continuada en Nefrologa e Hipertensin Apartado de correos 59.045 28080 Madrid Para ms informacin: Secretara Tcnica: Grupo Accin Mdica c/ Fernndez de la Hoz, 61, entrpl. (28003 Madrid) Tfno.: 91 536 08 14 Fax: 91 536 06 07
110

Nefro 2

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Nefro 2

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Vol. 1 Nm.

Formacin Mdica Continuada

Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

Formacin Mdica Continuada

Junta Directiva de la SEN

Hipertensin vasculorrenal.......................................................................................... 120

Insuficiencia renal crnica .......................................................................................... 149

Insuficiencia renal aguda y medio interno ..................................................................... 155

Depuracin extrarrenal crnica ................................................................................... 165

Trasplante renal ........................................................................................................ 172

Rin y diabetes ....................................................................................................... 182

Hipertensin arterial y riesgo vascular........................................................................... 188

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

Guas clnicas prcticas K/DOQI en la enfermedad y el metabolismo seos

en la enfermedad renal crnica (1. parte) ...................................................................... 194

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

Renovascular hypertension ......................................................................................... 120

Chronic renal failure ................................................................................................. 149

Acute renal failure and body failures ............................................................................ 155

Chronic renal replacement therapy .............................................................................. 165

Renal transplantation ................................................................................................ 172

Kidney and diabetes ................................................................................................. 182

High blood pressure and vascular risk .......................................................................... 188

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

renal disease (1st part) ................................................................................................. 194

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

Se puede prevenir la nefropata diabtica?

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

A. Martnez Castelao F M C 105

FIGURA 1. La diabetes mellitus en el mundo: prevalencia actual y tendencias

Prevalencia estimada (millones)

Ao 2004: se calculan 135 millones Ao 2025: se estiman 300 millones

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

106 F M C Se puede prevenir la nefropata diabtica?

FIGURA 2. Causas de insuficiencia renal crnica terminal (IRCT)

Tasa milln hab./ao

La evolucin de la nefropata diabtica

FIGURA 3. Historia natural de la evolucin de la ND en la DM-1

Nefropata establecida Creatinina

Insuficiencia renal terminal

Hiperfiltracin EUA Cambios estructurales Engrosamiento MBG Expansin mesangial

HTA FG Presin arterial

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

A. Martnez Castelao F M C 107

Historia natural de la nefropata diabtica en la DM-2(9) (Figura 4)

Factores clnicos de progresin de la ND

FIGURA 4. Historia natural de la nefropata diabtica en la DM-2

Riesgo continuo cardiovascular

Modificada de Mogensen, 2001.

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

108 F M C Se puede prevenir la nefropata diabtica?

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837-53.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 38). BMJ 1998; 317: 703-13.

TABLA 3. Deteccin precoz de la nefropata diabtica. Deteccin de microalbuminuria

Despistaje de la microalbuminuria en DM-2 Igual. mdico de familia

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

A. Martnez Castelao F M C 109

Implicaciones clnicas y teraputicas de la progresin de la nefropata diabtica

Deteccin y tratamiento de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus

TABLA 4. Manejo del paciente diabtico tipo 1 y 2 en la fase de microalbuminuria

FMC: Nefrologa e Hipertensin Vol. 1 Nm. 2 Junio 2005

110 F M C Se puede prevenir la nefropata diabtica?

TABLA 5. Definicin de microalbuminuria y macroalbuminuria (proteinuria)