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Universit PARIS-VI Pierre et Marie Curie Facult de Mdecine Piti-Salptrire

Polycopi dHistologie
PCEM1 2003 - 2004

Estelle Escudier (estelle.escudier@psl.ap-hop-paris.fr) Jacques Poirier (japoirie@ext.jussieu.fr) Jean-Michel Andr (jmandre@ext.jussieu.fr) Jean-Jacques Morre Service dHistologie - Embryologie (Professeurs Martin CATALA et Jacques POIRIER)

Mise jour : 4 juillet 2003 Relecture : Jacques Poirier

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2003 - 2004

Table des Matires

Table des Matires


3 13 15

Table des Matires Avant-Propos Chapitre 1 :


1.1 1.1.1 1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.2 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.3 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.5 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.2.1 1.2.2.2

Matriel et mthodes de lhistologie mdicale. Le concept de tissu

15 15 16 16 17 17 17 18 18 18 19 19 19 20 20 22 22 23 23 23 23 23 24 24 24 24 24 25

Matriel et mthodes de lhistologie mdicale Le choix du matriel et les modalits de prlvement Lobservation peut porter sur des prparations o les cellules restent entires Le plus souvent, le matriel est fix, inclus, coup et color Avant le prlvement, des protocoles exprimentaux plus ou moins sophistiqus sont parfois mis en uvre Les techniques de MO et de ME sont utilises en routine pour visualiser les structures Pour la MO : fixation au formol, inclusion en paraffine, colorations standard (hmatine-osine ou trichrome) Pour la ME : fixation la glutaraldhyde, post-fixation lacide osmique, inclusion en pon, contraste par lactate duranyle et le citrate de plomb Les techniques spciales de dtection in situ Lhistochimie Lhistoenzymologie Limmunohistochimie La lectinohistochimie Lhybridation in situ Les procds de marquage, de rvlation et dobservation La production des images est lie la mise en uvre de moyens optiques, le plus souvent en rapport avec un microscope Les microscopes diffrent par la nature de leur source lumineuse La cytomtrie en flux permet dexploiter des images sans les regarder Linterprtation des images vise leur donner du sens Les incidences de coupe Les artfacts Les dformations des images La mauvaise prservation des tissus Le concept de tissu Les niveaux dorganisation structurale La dfinition dun tissu Association territoriale Association fonctionnelle

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1.2.2.3 1.2.3 1.2.4 1.2.4.1 1.2.4.2

Association biologique Les 4 grandes familles de tissus Les populations cellulaires libres et la ligne germinale Les populations cellulaires libres se distribuent dans tout lorganisme et jouent un rle crucial dans les processus de dfense Les cellules de la ligne germinale sigent dans les gonades et assurent la conservation de lespce

27 27 28 28 28 29 29 29 29 29 29 30 30

Chapitre 2 :
2.1 2.1.1

Les relations intercellulaires

31 31 31 31 32 32 32 33 33 33 33 34 34 34 35

La matrice extra-cellulaire (MEC) Les principaux polysaccharides de la MEC sont des glycosaminoglycanes et protoglycanes 2.1.2 La superfamille des collagnes comprend des dizaines de types diffrents 2.1.2.1 Le collagne I est le plus communment distribu 2.1.2.2 Le collagne II est surtout prsent dans le cartilage 2.1.2.3 Le collagne III est celui des fibres de rticuline 2.1.2.4 Le collagne IV entre dans la constitution des membranes basales 2.1.2.5 Le collagne X est propre aux chondrocytes hypertrophiques 2.1.3 Llastine est la molcule principale des fibres lastiques 2.1.4 La fibronectine est un des maillons-cls de ladhrence des cellules la MEC 2.1.5 Les membranes basales (MB) entourent certains types cellulaires 2.1.5.1 La MB correspond une rgion spciale de MEC formant une couche complexe autour de tout ou partie de la membrane plasmique de certaines cellules 2.1.5.2 Les MB ont de multiples fonctions 2.1.6 La matrice pri-cellulaire se situe entre la membrane plasmique des cellules et la MEC 2.1.7 La MEC joue un rle physiologique important 2.2 Les molcules dadhrence 2.2.1 Les intgrines sont les responsables essentiels des interactions cellule-MEC 2.2.2 Les cadhrines, calcium-dpendantes, sont responsables dinteractions cellule-cellule 2.2.2.1 Les cadhrines classiques 2.2.2.2 Les cadhrines desmosomales 2.2.3 Les slectines interviennent dans le compartiment vasculaire 2.2.4 Les immunoglobulines interviennent dans les interactions cellule-cellule 2.3 Les systmes de jonction 2.3.1 Les jonctions cellule-cellule sont de quatre types diffrents : zonula occludens, zonula adhaerens, desmosomes et jonctions communicantes 2.3.1.1 Les zonula occludens (ZO) concernent les cellules pithliales 2.3.1.2 Les zonula adhaerens (ZA) sont des jonctions dancrage qui constituent des ceintures dadhrence 2.3.1.3 Les desmosomes sont des jonctions dancrage relies aux filaments intermdiaires du cytosquelette intra-cytoplasmique

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2.3.1.4

Les jonctions communicantes permettent une communication directe entre les cytoplasmes des cellules adjacentes 2.3.2 Les jonctions cellule-MEC comprennent les contacts focaux et les hmidesmosomes 2.3.2.1 Les contacts focaux sont des jonctions adhrentes ponctuelles entre la membrane plasmique de la cellule et la MEC sous-jacente 2.3.2.2 Les hmidesmosomes unissent les molcules de la MEC et les filaments intermdiaires du cytosquelette 2.4 Les molcules de signalisation et leurs rcepteurs 2.4.1 Les molcules de signalisation sont de nature biochimique varie 2.4.1.1 Les anticorps 2.4.1.2 Les neurotransmetteurs et neuromodulateurs 2.4.1.3 Les hormones et neurohormones 2.4.1.4 Le rseau des cytokines 2.4.1.5 Les eicosanodes 2.4.2 Les modalits de diffusion des diffrentes molcules de signalisation sont galement trs diverses 2.4.2.1 Neurocrinie 2.4.2.2 Autocrinie/Paracrinie 2.4.2.3 Endocrinie 2.4.3 En ralit, le monde des molcules de signalisation est beaucoup plus complexe

41 41 41 41 42 42 42 43 43 43 44 44 44 44 45

Chapitre 3 :
3.1 3.1.1 3.1.1.1

Les pithliums

La cellule pithliale Les cellules pithliales sont hautement polarises La membrane plasmique comprend 2 domaines distincts : apical et basolatral 3.1.1.2 Les 2 domaines sont spars par un anneau de jonctions serres 3.1.2 Les filaments intermdiaires du cytosquelette des cellules pithliales appartiennent la famille des kratines 3.1.3 Le ple apical des cellules pithliales prsente des diffrenciations 3.1.4 La rgion latro-basale des cellules pithliales est le sige de systmes de jonction 3.2 Les pithliums de revtement 3.2.1 Les pithliums de revtement revtent lextrieur du corps et les cavits de lorganisme 3.2.2 Les pithliums de revtement prsentent des diffrenciations apicales 3.2.2.1 Le plateau stri et la bordure en brosse sont caractristiques des entrocytes et des cellules du tube contourn proximal du rein 3.2.2.2 Les strocils correspondent des microvillosits longues et flexueuses 3.2.2.3 Les cils vibratiles permettent certains pithliums de mettre en mouvement les lments du contenu de la cavit quils bordent 3.2.2.4 Les scrtions polarises des cellules des pithliums de revtement sont le plus souvent exocrines

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3.2.2.5 3.2.3 3.2.4

46 46 46 46 47 47 47 47 48 48 48 48 48 49 49 49 51 51 52 52 53

3.2.4.1 3.2.4.2 3.2.4.3 3.2.4.4 3.3 3.3.1 3.3.1.1 3.3.1.2 3.3.1.3 3.3.2 3.3.2.1 3.3.2.2 3.3.2.3 3.3.3 3.3.3.1 3.3.3.2 3.3.4 3.3.4.1 3.3.4.2 3.3.4.3 3.3.4.4

La membrane plasmique du ple apical des cellules de lurothlium est asymtrique Les pithliums de revtement ne contiennent aucun capillaire sanguin ou lymphatique La classification des pithliums de revtement fait appel trois critres : la forme des cellules, le nombre des couches cellulaires et le type de diffrenciation des cellules qui le composent Selon la forme des cellules superficielles Selon le nombre de couches de cellules Selon les spcialisations fonctionnelles et les diffrenciations qui les soustendent Quelques exemples dpithliums de revtement Les pithliums glandulaires La scrtion est un phnomne cellulaire trs gnral La voie de scrtion constitutive est commune toutes les cellules de lorganisme La voie de scrtion rgule est propre aux cellules scrtrices Les mcanismes molculaires de lexocytose sont ubiquitaires Les glandes sont des groupements organiss de cellules glandulaires Pendant lhistognse, les pithliums glandulaires se forment partir des pithliums de revtement Dans les glandes, les cellules glandulaires sont troitement associes du tissu conjonctif richement vascularis Les 3 grandes varits de glandes Les glandes exocrines dversent leur produit de scrtion dans le milieu extrieur Sauf exceptions, les glandes exocrines comportent une portion scrtrice et un canal excrteur Les cellules exocrines scrtent des protines enzymatiques, des mucus ou des produits complexes Les glandes endocrines dversent dans le sang des hormones qui agissent distance sur les rcepteurs spcifiques des organes-cibles Les cellules qui scrtent des hormones hydrosolubles Les cellules qui scrtent des hormones hydrophobes Les neurones neuroscrtoires scrtent des neurohormones Les cellules neuroendocrines forment un systme endocrinien diffus scrtant de nombreux neuropeptides et des amines biognes

55 55 55 55 56 56

Chapitre 4 :
4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.2

Les tissus conjonctifs. Les tissus adipeux

Le tissu conjonctif lche Les fibroblastes sont les cellules principales du tissu conjonctif Le tissu conjonctif lche est trs rpandu dans lorganisme Le rle que joue le tissu conjonctif lche dans lorganisme est important et complexe Le tissu rticulaire

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56 56 57 57 57 57 57 58 58 59 59 59 60

4.3 4.3.1 4.3.2 4.4 4.5 4.5.1 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.2 4.5.2.1 4.5.2.2

Les tissus conjonctifs denses Les tissus conjonctifs fibreux denses Les tissus lastiques Les tissus squelettiques Les tissus adipeux La graisse blanche est la plus importante rserve nergtique de lorganisme Les adipocytes blancs renferment une volumineuse vacuole de triglycrides Le tissu adipeux blanc reprsente 15 20 % du poids de ladulte Ladipocyte blanc assure la synthse, le stockage et la libration des lipides Ladipocyte blanc est galement une cellule scrtrice endocrine et autoparacrine La graisse brune est une source de chaleur Surtout abondante chez les mammifres hibernants, la graisse brune est nanmoins prsente dans lespce humaine Les mitochondries des adipocytes bruns contiennent une protine dcouplante, la thermognine, qui permet de dissiper lnergie des oxydations sous forme de chaleur

61 61 61 62 63 63 63 63 63 64 64 64 65 65 65 66 66 66

Chapitre 5 :
5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.2 5.2.1 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.1.3 5.2.2 5.2.2.1 5.2.2.2 5.2.2.3 5.2.3 5.2.4 5.2.4.1 5.2.4.2

Les populations cellulaires libres

Les lments figurs du sang La numration-formule sanguine est un examen de routine Les globules rouges effectuent le transport de loxygne fix par lhmoglobine Les plaquettes maintiennent lintgrit du systme circulatoire et assurent lhmostase quand les vaisseaux sanguins sont endommags Les cellules immunitaires dans les tissus Les monocytes et les macrophages constituent le systme des phagocytes mononucls Une fois forms dans la moelle osseuse, les monocytes passent dans le sang Aprs tre sortis du sang, les monocytes migrent dans les tissus et sy diffrencient en macrophages Les macrophages font partie des cellules prsentatrices dantignes Les granulocytes interviennent dans les ractions de dfense non spcifiques de lorganisme Les granulocytes neutrophiles Les granulocytes osinophiles Les granulocytes basophiles Les mastocytes participent avec les granulocytes basophiles aux ractions dhypersensibilit immdiate (ractions allergiques) Les lymphocytes sont les cellules effectrices du systme immunitaire Laspect morphologique des lymphocytes est monomorphe Les lymphocytes acquirent leur comptence fonctionnelle au cours de leur passage dans un organe lymphode central

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66 67 67 68 69 69 69 71 71 71 71 72 72 72 72 73 73 73 73 74 74 74 75 76 76 77 77 77 77 77 78 79 79 80 80 81 81 81 81

5.2.4.3

La maturation fonctionnelle des lymphocytes se traduit par lapparition dantignes membranaires spcifiques 5.2.4.4 Les lymphocytes B sont responsables de limmunit humorale 5.2.4.5 Les lymphocytes T sont impliqus dans limmunit cellulaire 5.2.4.6 Les lymphocytes NK ne sont ni T ni B 5.3 Le tissu lymphode 5.3.1 Rpartition du tissu lymphode 5.3.2 Les follicules lymphodes

Chapitre 6 :

Les tissus squelettiques

6.1 Le tissu osseux 6.1.1 Le tissu osseux contient 4 types de cellules 6.1.1.1 Les ostoblastes 6.1.1.2 Les ostocytes 6.1.1.3 Les cellules bordantes 6.1.1.4 Les ostoclastes 6.1.2 La MEC du tissu osseux est calcifie 6.1.2.1 La matrice organique 6.1.2.2 La phase minrale 6.1.3 Compact ou spongieux, le tissu osseux de ladulte est de type lamellaire 6.1.3.1 Os longs, os courts, os plats 6.1.3.2 La plupart des os sont constitus dune zone externe de tissu osseux compact et dune zone interne de tissu osseux spongieux 6.1.4 Le remodelage osseux est le fait dune coopration prcise entre les ostoclastes et les ostoblastes 6.1.4.1 Phase dactivation 6.1.4.2 Phase de rsorption du tissu osseux 6.1.4.3 Phase dinversion 6.1.4.4 Phase de formation de tissu osseux 6.1.5 Capital osseux et perte osseuse 6.1.6 Los peut se rparer spontanment aprs une fracture 6.2 Le tissu cartilagineux 6.2.1 Le tissu cartilagineux, communment appel cartilage , se caractrise par 5 points essentiels 6.2.1.1 Cest un tissu conjonctif spcialis de consistance dure 6.2.1.2 Il est form de chondrocytes et de MEC 6.2.1.3 Le cartilage est dpourvu de vascularisation et dinnervation 6.2.1.4 Le cartilage revt une grande diversit 6.2.1.5 Certains cartilages sont plus concerns que dautres par la pathologie 6.2.2 Le cartilage articulaire 6.2.3 Le cartilage de conjugaison (ou de croissance) 6.2.3.1 Le cartilage de croissance est organis en colonnes 6.2.3.2 La transition entre le tissu cartilagineux et osseux est abrupte au niveau du front de minralisation 6.2.3.3 GH et les strodes sexuels agissent sur la croissance des os

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6.2.3.4

Le contrle molculaire de lossification endochondrale commence tre connu

83 83 83 84 84 84 85 85 85 86 86 88 88 91

Chapitre 7 :

Le systme nerveux. Les neurones

7.1 Le systme nerveux 7.2 Les neurones 7.2.1 La fonction des neurones est indissociable de leur forme 7.2.1.1 Le neurone comprend un corps cellulaire, des dendrites et un axone 7.2.1.2 Mais les diffrences dun neurone lautre sont nombreuses 7.2.2 La structure des neurones est caractristique 7.2.2.1 Le noyau, volumineux et sphrique, contient un gros nuclole 7.2.2.2 Le cytoplasme est riche en organites, mais leur rpartition nest pas homogne 7.2.3 La membrane plasmique neuronale est le sige des synapses 7.2.3.1 Llment pr-synaptique renferme les vsicules synaptiques contenant les neurotransmetteurs 7.2.3.2 La fente synaptique est le trs mince espace qui spare la membrane prsynaptique de la membrane post-synaptique 7.2.3.3 Llment post-synaptique prsente de nombreux rcepteurs membranaires

Chapitre 8 :

Le systme nerveux central. Le systme nerveux priphrique

91 91 91 92 93 93 93 94 95 96 96 96 97 98 98 98

8.1 Le systme nerveux central 8.1.1 Elments constitutifs 8.1.1.1 Les cellules gliales 8.1.1.2 Les capillaires sanguins 8.1.1.3 La MEC du SNC 8.1.2 Lorganisation tissulaire 8.1.2.1 La SG contient tous les corps cellulaires neuronaux et toutes les synapses du SNC 8.1.2.2 La SB, dpourvue de synapses, est essentiellement faite de faisceaux daxones myliniss 8.1.2.3 Lpendyme 8.1.2.4 Le revtement astrocytaire marginal 8.1.3 La rpartition de la SG et de la SB au sein du SNC rpond des critres prcis 8.1.3.1 Lexemple dune coupe de moelle pinire 8.1.3.2 Deux exceptions : le cortex crbral et le cortex crbelleux 8.2 Le systme nerveux priphrique 8.2.1 Les nerfs priphriques 8.2.1.1 Quelles soient mylinises ou amyliniques, les fibres nerveuses priphriques associent toujours un ou des axones une succession de cellules de Schwann

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98 98 100 100 100 100 101 101 101 101 103 103 104 104 104 104 105 105 105 105 105 105 106 106 106 106 106 107 107 107 107 108 108 108

8.2.1.2 8.2.1.3 8.2.1.4 8.2.2 8.2.2.1 8.2.2.2 8.2.2.3 8.2.3 8.2.3.1 8.2.3.2

Une fibre nerveuse priphrique amylinique est constitue par un faisceau daxones associs une mme squence de cellules de Schwann Une fibre nerveuse priphrique mylinise est constitue par un seul axone mylinis, associ une mme squence de cellules de Schwann Dans les troncs nerveux, les fibres nerveuses se groupent en fascicules Les ganglions nerveux Les axones des fibres nerveuses priphriques sont issus dun corps cellulaire neuronal Les ganglions sensitifs spinaux et crniens Les ganglions sympathiques et parasympathiques Les terminaisons nerveuses Les terminaisons nerveuses affrentes Les terminaisons nerveuses effrentes

Chapitre 9 :
9.1 9.2 9.2.1 9.2.1.1 9.2.1.2 9.2.1.3 9.2.1.4 9.2.2 9.2.2.1 9.2.2.2 9.2.2.3 9.2.2.4 9.2.3 9.2.3.1 9.2.3.2 9.2.3.3 9.2.4 9.2.4.1 9.2.4.2 9.3 9.3.1 9.3.1.1 9.3.1.2

Les tissus musculaires

Caractristiques gnrales Les tissus musculaires stris Le sarcomre reprsente lunit lmentaire dorganisation des protines contractiles des myocytes stris Les myofibrilles Les filaments pais sont essentiellement forms de lassemblage rgulier de molcules de myosine Les filaments fins sont essentiellement composs de polymres dactine Les disques Z sont forms par lorganisation quadratique de filaments dalpha-actinine Les autres constituants cytoplasmiques sont situs entre les myofibrilles De nombreuses mitochondries Des filaments intermdiaires de desmine et des microtubules Le rticulum sarcoplasmique longitudinal De nombreux grains de glycogne Le sarcolemme et la rgion sous-sarcolemmique prsentent des diffrenciations fondamentales Les transporteurs de glucose Le systme T Les costamres Les phnomnes molculaires de la contraction musculaire et du couplage excitation-contraction sont maintenant bien connus La contraction de la myofibrille Le droulement des vnements Le tissu musculaire stri squelettique Les jonctions neuro-musculaires La jonction neuro-musculaire est la synapse entre les terminaisons axonales du motoneurone alpha et le rhabdomyocyte Au niveau des terminaisons axonales, plusieurs types de canaux ioniques sont prsents

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Table des Matires

109 109 109 110 110 110 110

9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.3.6 9.4 9.4.1

111 111 111 111 111 112 112 112 112 113 113 114 114 114 114 115 115 115 115 115 116 116 116 116 116 116 117

9.4.2 9.4.2.1 9.4.2.2 9.4.2.3 9.4.2.4 9.4.3 9.4.3.1 9.4.3.2 9.4.3.3 9.5 9.5.1 9.5.2 9.5.3 9.5.3.1 9.5.3.2 9.5.4 9.5.5 9.5.5.1 9.5.5.2 9.5.5.3 9.5.6 9.5.6.1 9.5.6.2 9.5.6.3 9.5.6.4 9.5.6.5 9.5.7

Les jonctions myo-tendineuses Les fibres de type I et de type II Les fuseaux neuro-musculaires Lorganisation du tissu conjonctif du muscle squelettique Les cellules satellites Le tissu musculaire stri cardiaque Le tissu musculaire stri cardiaque (ou tissu myocardique) se caractrise par son aptitude se contracter rythmiquement et harmonieusement de faon spontane Les cellules myocardiques diffrent des cellules musculaires stries squelettiques par plusieurs points fondamentaux Laspect gnral est trs diffrent La diversit des rcepteurs membranaires Labsence de jonction neuro-musculaire et donc de plaque motrice Lexistence de dispositifs de jonction cellule-cellule Il existe trois varits principales de cardiomyocytes Les cardiomyocytes contractiles Les cellules myoendocrines Les cellules cardionectrices Le tissu musculaire lisse Les protines contractiles ne sont pas organises aussi rigoureusement que dans le muscle stri La prsence de jonctions communicantes permet la diffusion de lexcitation entre les CML Entre les jonctions communicantes, le sarcolemme des CML est divis en 2 domaines distincts Un domaine correspond des plaques dadhrence Lautre domaine est appel cavolaire Les CML scrtent les molcules de leur MB et de la MEC environnante Les CML sont isoles ou groupes en tuniques ou en muscles individualiss CML isoles Tuniques Petits muscles individualiss Il existe en effet de multiples varits diffrentes de cellules musculaires lisses Les CML viscrales Les CML vasculaires Les cellules myopithliales Les cellules myopithliodes Les myofibroblastes Les CML sont innerves par le systme nerveux vgtatif, et sont lobjet de rgulations auto/paracrines

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Avant-Propos

Avant-Propos
Les auteurs Texte : Estelle Escudier et Jacques Poirier Schmas et dessins : Jean-Michel Andr, Jean-Jacques Morre et Jacques Poirier Animations : Jean-Michel Andr et Jacques Poirier

Images et animations : mode demploi Les images de ce document sont des animations ou des vignettes. Les vignettes peuvent tre agrandies en cliquant dessus. Il sagit dimages fixes. Les autres images comportent une ou plusieurs animations flash qui sont dclenches en cliquant sur les lgendes de police bleues. Le survol du titre en noir permet le retour limage dorigine et laffichage de donnes dordre gnral. Lorsquune loupe apparat, il est possible de cliquer dessus pour dclencher un zoom anim. Abrviations utilises dans les lgendes :

MO ME TM Fg fg Le concours de PCEM1

Microscopie optique Microscopie lectronique Trichrome de Masson Fort grossissement Faible grossissement

Ce polycopi est le document de base, ncessaire et suffisant pour prparer le concours de PCEM1 de la Facult de mdecine Piti-Salptrire et de lUniversit de Nouvelle Caldonie. Trois livres de rfrence, non indispensables la prparation du concours, peuvent tre consults : Histologie molculaire. Texte et Atlas (J. Poirier, J.L. Ribadeau Dumas, M. Catala, J.-M. Andr, R.K. Gherardi, J.F. Bernaudin, 1 vol, 6 dition, ditions Masson, Paris, 1999). Histologie. Les tissus (J. Poirier, J.-L. Ribadeau Dumas, M. Catala, J.-M. Andr, R.K. Gherardi, J.-F. Bernaudin, collection des abrgs, cours + exos, ditions Masson, 2002). Histologie. 300 QCM (J. Poirier, M. Catala, J.-M. Andr, avec la collaboration de J.-F. Bernaudin et R.K. Gherardi, ditions Masson, 2002).

De multiples sites internet peuvent galement tre visits :

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Avant-Propos

On en trouvera une liste non exhaustive dans la rubrique Sites visiter du site dhistologie-embryologie sur le site web de la facult http://www.chups.jussieu.fr Lpreuve dHistologie du Concours Lpreuve se droule conjointement avec celle dembryologie. Elle dure 1h 30 et comprend 60 QCM sans patron de rponse : 30 dhistologie et 30 dembryologie. Le programme dhistologie correspond au contenu de ce polycopi.

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Matriel et mthodes de lhistologie mdicale. Le concept de tissu

Chapitre 1 Matriel et mthodes de lhistologie mdicale. Le concept de tissu


1.1 Matriel et mthodes de lhistologie mdicale
Toute activit histologique a en commun laction de voir (observer) et dinterprter ce qui est vu. Dans toute dmarche dordre histologique, 4 tapes se succdent : 1) le choix du matriel tudier, 2) la technique permettant de visualiser les structures ou les phnomnes que lon veut tudier, 3) la production dimages de ces structures ou de ces phnomnes, par des moyens optiques, 4) linterprtation de ces images. Lhistologie molculaire a pour but de visualiser in situ - dans les tissus, les cellules, leurs organites ou la matrice extra-cellulaire (MEC) - des molcules (en particulier les gnes, leurs ARN-messagers et les protines pour lesquelles ils codent), en dterminant leur situation et leur configuration. Lhistologie molculaire permet donc de dcrire la morphologie cellulaire et tissulaire en termes darchitecture et dinteractions molculaires.

1.1.1 Le choix du matriel et les modalits de prlvement


Les mthodes utilises en histologie varient selon le matriel (chantillons ou specimens) tudier et les objectifs de lexamen (diagnostic histopathologique chez lhomme ou chez lanimal, ou protocole de recherche).

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1.1.1.1 Lobservation peut porter sur des prparations o les cellules restent entires
Des cellules vivantes peuvent tre observes entre lame et lamelle afin dvaluer certaines de leurs fonctions (par exemple, mobilit des spermatozodes, mesure de la frquence du battement des cellules cilies, chimiotactisme des granulocytes neutrophiles). Lexamen microscopique est parfois effectu aprs adjonction de colorants vitaux qui permettent dvaluer la viabilit cellulaire (bleu trypan, nigrosine qui pntrent dans les cellules mortes), ou de mettre en vidence des structures (rouge neutre visualisant les vacuoles de pinocytose). Les cultures cellulaires permettent de maintenir des cellules en survie et de les tudier in vitro. Elles peuvent tre ralises partir de fragments dorgane ou de cellules dissocies par action enzymatique, cultives en suspension ou sur un support auquel elles adhrent. Ces techniques sont largement utilises en recherche mais aussi en diagnostic : ainsi, par exemple, les caryotypes sont habituellement raliss sur des cultures de lymphocytes sanguins ou de cellules du liquide amniotique. Des cellules entires fixes peuvent tre examines sur des frottis (talement de cellules sur une lame de verre) pour ltude des cellules sanguines et de celles de diffrents liquides de lorganisme (comme, par exemple, le liquide crbrospinal, du liquide articulaire, du liquide dpanchement pleural, du liquide dascite) ou sur des empreintes (cellules provenant dun fragment dorgane - un ganglion lymphatique par exemple - apposes sur une lame). Ces techniques peuvent tre utilises pour rechercher des cellules tumorales, comme cest le cas pour les frottis cervico-vaginaux de dpistage des cancers du col de lutrus.

1.1.1.2 Le plus souvent, le matriel est fix, inclus, coup et color


Les cellules, associes dans des tissus, sont coupes afin de pouvoir les observer au microscope. Il sagit dobserver au microscope optique (MO) ou lectronique (ME) des cellules, tissus, organes ou fragments dorgane, voire des organismes entiers (embryons de souris par exemple) quune prparation technique plus ou moins complique aura rendues suffisamment minces et transparents pour tre observs et suffisamment contrasts pour y reconnatre les divers lments constitutifs. On peut distinguer ltude des cellules isoles ( cytologie ) et celles des coupes de tissus ou dorganes ( histologie ). Les examens histologiques sont en rgle raliss aprs traitement du matriel par des agents physiques ou chimiques (fixateurs) qui tuent les cellules mais visent prserver au maximum leurs caractristiques morphologiques et biochimiques. Le matriel est prlev de diffrentes faons. Le matriel histologique peut tre obtenu par biopsie (directe comme pour la peau, le muscle ou avec endoscopie pour les organes des appareils respiratoire, digestif, urinaire), par ponction laiguille (comme pour les liquides pleural, pritonal, articulaire, pour les ganglions, les seins, la moelle osseuse). Le matriel histologique peut aussi provenir dune pice opratoire, dune autopsie ou de la dissection dorgane en exprimentation animale. La microdissection permet dintervenir sur un seul type cellulaire. Lutilisation de systmes de microdissection utilisant un faisceau laser permet de recueillir des cellules dont les protines, les ARN et lADN sont intacts et susceptibles dtre analyss lchelle dune po-

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pulation cellulaire pure (par exemple constitution de banque dADN complmentaires, tude de lexpression des gnes).

1.1.1.3 Avant le prlvement, des protocoles exprimentaux plus ou moins sophistiqus sont parfois mis en uvre
On peut utiliser des procds classiques comme les excisions, les greffes, les traages cellulaires. On peut galement faire appel des manipulations gntiques. Les organismes les plus utiliss pour des manipulations gntiques sont les plantes, le ver nmatode Caenorhabditis Elegans , la mouche Drosophile et la souris. Les deux mthodes les plus employes pour analyser la fonction dun gne in vivo sont : 1) la surexpression de ce gne (souris transgniques cres par injection directe du gne dintrt dans un uf fcond), 2) linvalidation de ce gne (souris knockout ).

1.1.2 Les techniques de MO et de ME sont utilises en routine pour visualiser les structures
Pour rendre visible ce que lon veut observer, il est ncessaire de mettre en uvre des techniques diverses (prparation des chantillons) que lon applique au matriel. Pour lobservation en MO ou en ME, les coupes examines sont le fruit de procdures techniques qui requirent plusieurs tapes successives : fixation, inclusion, coupe, coloration, montage.

1.1.2.1 Pour la MO : fixation au formol, inclusion en paraffine, colorations standard (hmatine-osine ou trichrome)
La fixation a pour but la conservation des structures et le durcissement des pices. Elle doit se faire immdiatement aprs le prlvement, par immersion du matriel dans un grand volume de liquide fixateur. Les liquides fixateurs les plus utiliss sont le formol ou le liquide de Bouin (mlange de formol et dacide picrique). La dure de la fixation varie selon le volume des prlvements (de quelques heures pour un petit fragment biopsique plusieurs semaines pour un cerveau humain entier). Linclusion a pour but de permettre la ralisation de coupes fines et rgulires. Le milieu dinclusion le plus utilis est la paraffine. Comme la paraffine est hydrophobe, le prlvement doit dabord subir une dshydratation (par immersion dans des bains dalcool de degr croissant puis dans des bains de tolune) avant dtre coul dans un moule contenant de la paraffine fondue par chauffage et devenue liquide, qui infiltre alors toute la pice. Aprs refroidissement, on se trouve en prsence dun bloc de paraffine, dur, lintrieur duquel la pice prleve est incluse. Dans certains cas, on utilise dautres milieux dinclusion (cellodine, rsines plastiques, etc.). Les coupes du bloc de paraffine sont faites avec un microtome permettant de raliser des tranches de section (coupes) de 2 5 m dpaisseur. Les coupes sont recueillies sur des lames de verre.

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Les colorations ralises sur lames, accentuent les contrastes pour mieux reconnatre les diffrents lments de la prparation. Comme les colorants sont en solution aqueuse, les coupes doivent dabord subir une rhydratation. Celle-ci est effectue aprs dparaffinage des coupes (par la chaleur et des bains de tolune) en immergeant les lames dans des bains dalcool de degr dcroissant puis dans leau distille. Les colorations les plus frquemment utilises associent deux ou trois colorants diffrents : lHmatine-Eosine (H.E.) associe lhmatine qui colore les noyaux en violet et losine les cytoplasmes en rose ; les colorations trichromiques usuelles sont lHmatine-Eosine-Safran (H.E.S.) par ajout de safran colorant en jaune les fibres de collagne, et le trichrome de Masson qui associe un colorant nuclaire (hmatoxyline), un colorant cytoplasmique et un colorant bleu ou vert colorant les fibres de collagne. De nombreuses colorations spciales (dites signaltiques) permettent de visualiser diffrentes structures ou composants des tissus (par exemple, les fibres de rticuline par des colorations argentiques ou les fibres lastiques par lorcine). Le montage. Aprs avoir subi une dshydratation (par bains dalcool de degr croissant puis bains de tolune), les coupes colores sont montes entre lame et lamelle avec une rsine synthtique dont lindice de rfraction est voisin de celui du verre. On dispose alors dune prparation microscopique (simplement appele lame dans le langage courant) prte tre observe au MO.

1.1.2.2 Pour la ME : fixation la glutaraldhyde, post-fixation lacide osmique, inclusion en pon, contraste par lactate duranyle et le citrate de plomb
La technique dite standard de ME est analogue dans ses principes celle de MO, mais les modalits prcises diffrent. La fixation se fait habituellement dans de la glutaraldhyde tamponne et est suivie dune post-fixation lacide osmique. Linclusion se fait dans une rsine synthtique type Epon ou Araldite, aprs que les fragments ont t dshydrats dans les alcools et dans loxyde de propylne. Les coupes ultrafines des blocs sont ralises grce un ultramicrotome qui permet dobtenir des coupes ultrafines denviron 80 nm dpaisseur. Les coupes sont recueillies sur des grilles de cuivre. Avec le mme ultramicrotome, on peut faire des coupes semi-fines, observables en MO et permettant de guider le choix des zones tudier en ME. Le contraste des coupes seffectue habituellement avec de lactate duranyle (contrastant les nucloprotines : noyau, nuclole, ribosomes) et des sels de plomb comme le citrate de plomb (contrastant les membranes).

1.1.3 Les techniques spciales de dtection in situ


1.1.3.1 Lhistochimie
Les techniques histochimiques sont bases sur des ractions biochimiques qui permettent de mettre

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en vidence in situ , dans les cellules ou dans les tissus, diffrents constituants (lipides, glucides, protines, acides nucliques, mtaux, etc). Par exemple, lidentification du glycogne, des protoglycanes et des mucines dans la raction de Schiff (PAS) correspond loxydation de certains polysaccharides par lacide priodique, rvle par une coloration rouge.

1.1.3.2 Lhistoenzymologie
La prsence denzymes (phosphatases, par exemple) peut tre dcele par leur action sur un substrat fourni au cours de la technique histoenzymologique, permettant dobtenir un produit secondairement rvl par coloration.

1.1.3.3 Limmunohistochimie
Consulter le site du Manuel dImmunocytochimie de lUniversit de Strasbourg. Limmunohistochimie (ou immunocytochimie) consiste dtecter dans les tissus ou les cellules, le site de la liaison dun anticorps spcifique avec la protine contre laquelle il est dirig. Les anticorps spcifiques sont polyclonaux ou monoclonaux Les anticorps spcifiques peuvent tre fabriqus en injectant plusieurs reprises un chantillon de lantigne (protine dtecter) un animal (le plus souvent, lapin ou chvre), et en recueillant ensuite le srum riche en anticorps (antisrum). Cet antisrum contient diffrents anticorps dits polyclonaux, produits par diffrents plasmocytes, reconnaissant divers antignes de la protine dintrt. Un anticorps monoclonal correspond une population danticorps identiques dirigs contre le mme site antignique dune protine. Ces anticorps sont produits en grande quantit en culture par un clone de lymphocytes B selon la technique des hybridomes. Aprs avoir immunis une souris contre un antigne donn, on prlve dans sa rate des lymphocytes B. Ceux-ci sont fusionns avec des plasmocytes tumoraux immortaliss. Aprs slection, les hybridomes ainsi obtenus sont une source permanente et stable dun seul type danticorps monoclonal. La spcificit des anticorps monoclonaux est suprieure celle des srums polyclonaux, mais leur sensibilit peut tre infrieure. Les modes de rvlation de la liaison antigne-anticorps sont nombreux Il existe de nombreuses variantes techniques correspondant aux diffrents modes de rvlation de la liaison antigne-anticorps ou des procds permettant damliorer la qualit des rsultats. Parmi ces derniers, lutilisation dun anticorps secondaire ragissant avec lanticorps primaire et/ou le dmasquage de sites antigniques grce une digestion par une enzyme protolytique et/ou le chauffage des lames au four micro-ondes.

1.1.3.4 La lectinohistochimie
La lectinohistochimie (ou lectinocytochimie) repose sur lutilisation de lectines, protines dorigine animale, vgtale ou bactrienne, capables de reconnatre et de se lier des copules hydrocarbones des composants cellulaires, notamment des sucres du cell-coat revtant les membranes

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plasmiques. Les lectines sont spcifiques dun sucre donn.

1.1.3.5 Lhybridation in situ


Lhybridation in situ (HIS) dtecte et localise des squences dADN ou dARN. Elle utilise des sondes dacides nucliques qui mettent en vidence et localisent, dans des cellules ou des tissus, des squences dacides nucliques complmentaires de la sonde par leurs bases. LHIS est un outil incomparable pour tudier lexpression des gnes. Elle est proche, dans son principe, des Southern et des Northern blots et repose, comme eux, sur lhybridation dune sonde dacide nuclique (ADN ou ARN) marque dont la squence est complmentaire des acides nucliques que lon cherche identifier et localiser. Alors que les Southern et Northern blot se font sur des broyats de tissus, lHIS seffectue sur coupe histologique, apportant ainsi des informations prcises sur la localisation des acides nucliques tudis. Les sondes utilises sont le plus souvent de lADN, un ARN-messager ou des oligonuclotides synthtiques. Le marquage des sondes peut tre ralis par des isotopes radio-actifs ( sondes chaudes : tritium H3, phosphore P32 ou P33, soufre S35). La rvlation se fait par autoradiographie. Le comptage des grains dargent sur les autoradiographies permet une tude semi-quantitative. Le marquage des sondes peut galement se faire par des produits non radio-actifs (sondes dites froides ) [voir plus loin]

1.1.3.6 Les procds de marquage, de rvlation et dobservation


Quil sagisse de lanticorps utilis en immunohistochimie, de la lectine utilise en lectinohistochimie ou de la sonde utilise en hybridation in situ, les procds de marquage et de rvlation sont analogues.

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Molcule visualiser

Raction

Marquage

Rvlation Observation MO/UV M.confocal MO/(brun) MO/(rose) ME

ANTIGENE (protine)

ANTICORPS 1aire = [I.C.C] AC 2 aire =

FLUOROCHROME fluorescine rhodamine, etc ENZYME HRP AP chromogne (DAB) chromogne

ORCOLLOIDAL SUCRE (membranes plasmiques) LECTINE [L.C.C] AVIDINE AC-ANTIBiotine

BIOTINE
froide

DIGOXYGENINE

AC-ANTIDIG RADIOAUTOGRAPHIE MO ME

ADN/ ARN

SONDE
[H.I.S]

chaude

ISOTOPES RADIO-ACTIFS

Il sagit de coupler (conjuguer) lanticorps, la lectine ou la sonde avec : soit un fluorochrome (cest dire un produit fluorescent, comme la fluorescine ou la rhodamine) que lon visualisera par lobservation au MO lumire ultra-violette ou au microscope confocal. La technique de FISH (ou Fluorescent In Situ Hybridization ) consiste utiliser des sondes complmentaires des diffrents chromosomes et les visualiser laide danticorps fluorescents. soit une enzyme (comme la peroxydase du raifort ou la phosphatase alcaline) que lon fait agir sur son substrat ; le produit de la raction enzymatique est rvl par un chromogne (comme la diaminobenzidine par exemple) qui le colore (en brun, en rose ou de toute autre couleur) et que lon peut observer en MO. La sensibilit et la fiabilit des techniques immunohistochimiques utilisant les marquages par une enzyme (mthodes dites immuno-enzymatiques) ont t amliores par plusieurs mthodes damplification du signal : couplage de lanticorps secondaire avec un complexe peroxydase-anticorps anti-peroxydase (PAP), un complexe enzymatique (Alcalin Phosphatase Anti Alcalin Phosphatase, dite technique APAAP) ou un complexe avidine-biotine conjugu un systme de rvlation (cf plus loin). La technique peroxydase-antiperoxydase (PAP) est la mthode de choix pour le diagnostic histopathologique de routine. Lanticorps secondaire

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saccroche par un de ses sites un complexe peroxydase-anticorps anti-peroxydase. Les peroxydases endognes doivent videmment tre pralablement bloques par leau oxygne. Les mthodes immuno-enzymatiques peuvent tre ralises sur des coupes de tissus congels ou surtout sur du matriel fix dans le formol et inclus en paraffine. soit des billes dor collodal reprables ensuite en ME ; lutilisation de billes de diamtres diffrents permet des marquages multiples. soit de la biotine, vitamine hydrosoluble qui se lie lavidine ou streptavidine (protine bactrienne), par une liaison de haute affinit et de grande spcificit. Le systme biotine-avidine est son tour marqu et rvl par un des procds prcdents (fluorochrome, enzyme ou billes dor). On peut galement localiser la biotine en utilisant des anticorps anti-biotine coupls comme prcdemment un fluorochrome, une enzyme ou de lor collodal. soit de la digoxignine, dtecte par des anticorps anti-digoxignine coupls, selon la formule prcdente, un systme de rvlation. En associant diffrentes techniques dimmunohistochimie et/ou dHIS, utilisant des moyens de marquage et de rvlation diffrents, des signaux multiples peuvent tre localiss simultanment dans la mme cellule. Ces marquages multiples sont possibles en MO et/ou en ME. Ils bnficient grandement de la microscopie confocale.

1.1.4 La production des images est lie la mise en uvre de moyens optiques, le plus souvent en rapport avec un microscope
Il faut produire une image de la prparation devenue observable, afin de pouvoir la regarder. La production des images est lie la mise en uvre de moyens optiques (loupes, microscopes) qui augmentent le pouvoir sparateur de lil humain (0,2 mm environ) et permettent danalyser des structures trs petites.

1.1.4.1 Les microscopes diffrent par la nature de leur source lumineuse


Le microscope optique (ou photonique), le plus courant, utilise la lumire visible. La lumire peut tre remplace par une autre source lumineuse : rayons ultraviolets (microscope fluorescence), faisceau dlectrons (microscope lectronique transmission ou balayage) ou source laser (microscope confocal balayage laser). Le pouvoir sparateur du microscope va de 0,2 m pour le MO 0,2 nm pour le ME. Lobservation microscopique requiert une bonne connaissance de lchelle des grandeurs : le diamtre dun globule rouge (environ 7,5 m) et lpaisseur dune membrane plasmique (environ 7 nm) sont des rfrences courantes. Associe lobservation au microscope, la photographie et le cinma permettent de conserver les images. La vido permet actuellement dexploiter au mieux linformation visuelle : limage peut ainsi tre observe, communique, mesure, archive, dite. Les signaux, capts par un dtecteur, peuvent tre transmis un systme informatique pour tre analyss, amplifis et/ou numriss. La numrisation des images permet leur stockage, leur archivage et leur transmission distance par

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ordinateur.

1.1.4.2 La cytomtrie en flux permet dexploiter des images sans les regarder
Elle sapplique lanalyse de cellules en suspension (naturellement, comme les cellules sanguines ou dissocies partir de tissus). Les cellules mises en suspension dans un flux liquidien passent rapidement une une devant un faisceau laser. Le cytomtre en flux permet de mesurer la taille des cellules, leur granularit ou lintensit dun marquage cellulaire par un fluorochrome. Cette technique est aussi utilise pour quantifier lADN (par exemple pour ltude du cycle cellulaire, ou la dtection danomalies dans une population de cellules tumorales). Elle permet galement de dtecter, de sparer et de collecter des populations cellulaires spcifiques aprs marquage.

1.1.5 Linterprtation des images vise leur donner du sens


Il ne suffit pas dobserver les images produites par les microscopes, encore faut-il les interprter. Linterprtation donne une signification aux images observes, dtecte la prsence dune structure, dune molcule, dune fonction chimique et permet de les localiser dans la cellule, le tissu, lorgane ou lorganisme. Linterprtation est base sur des processus de reconnaissance de formes, de contrastes, de couleurs, souvent combins de faon peu dissociable dans des processus de reconnaissance plus globale de formules , de patrons . Parmi les difficults dinterprtation, les plus lmentaires tiennent aux incidences de coupe et aux artfacts.

1.1.5.1 Les incidences de coupe


Les images observes sont situes dans un plan ; elles font partie dun monde imaginaire deux dimensions, partir duquel il faut restituer le monde rl trois dimensions. Dans certains cas, on oriente le bloc par rapport au plan de coupe, mais le plus souvent les structures sont coupes selon une incidence due au hasard.

1.1.5.2 Les artfacts


Il faut se mfier des artfacts, images artificielles cres par la technique. Dans une prparation histologique de routine, il peut exister des artfacts de prlvement (pinces, ciseaux, coagulation, gelures), de fixation (desschement, retard de fixation, fixateur trop ou trop peu concentr), dinclusion (vides artificiels dus la rtraction des cellules ou des tissus), de coupe (stries de rasoir, coupes trop paisses ou trop minces), de collage (dcollements, plis et replis de la coupe), de montage (bulles dair entre la lame et la lamelle), de coloration (emptements, dpts, taches de colorant).

1.1.5.3 Les dformations des images


Dues des imperfections des moyens optiques dobservation, comme les aberrations de sphricit

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ou les aberrations chromatiques, les dformations des images peuvent tre rapproches des artfacts.

1.1.5.4 La mauvaise prservation des tissus


La mauvaise prservation des tissus est frquente en histologie humaine, quil sagisse de prlvements biopsiques ou per-opratoires (retard de fixation, tissus situs proximit de zones pathologiques) ou surtout de prlvements post-mortem (autopsies tardives).

1.2 Le concept de tissu


1.2.1 Les niveaux dorganisation structurale
On reconnat, dans lorganisme, diffrents niveaux dorganisation structurale qui correspondent, en allant du plus complexe vers le plus lmentaire, aux systmes et appareils, aux organes, aux tissus, aux cellules, aux organites, aux molcules. Ces diffrents niveaux dorganisation structurale de lorganisme sont couverts par des disciplines distinctes dont les champs se recoupent en partie (anatomie, histologie, biologie cellulaire, biologie molculaire, biochimie, etc). Lanatomie dcrit des systmes (nerveux) et appareils (digestif, respiratoire, urinaire, etc) et des organes (le cur, la rate, le foie, lestomac, etc) macroscopiquement individualiss. Les organes sont faits de diffrents tissus. Les tissus reprsentant le premier niveau dorganisation supra-cellulaire. La cellule est lunit lmentaire de vie. Tissus et cellules se situent lchelle de la MO et, pour ltude des organites cellulaires, la ME est indispensable. Les molcules entrent dans le champ de la biochimie, de la biologie molculaire, de lhistologie molculaire.

1.2.2 La dfinition dun tissu


Les tissus sont des ensembles coopratifs de cellules diffrencies qui forment une triple association, territoriale, fonctionnelle et biologique. Les tissus sont exclusivement constitus de cellules et de MEC. Seules varient dun tissu lautre la nature des cellules, la composition molculaire de la MEC et la proportion relative des cellules et de la MEC.

1.2.2.1 Association territoriale


En effet, les tissus forment habituellement des ensembles topographiquement bien individualiss, souvent mme par une limite prcise comme par exemple la membrane basale (MB) qui spare les

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pithliums du tissu conjonctif sous-jacent ou environnant.

1.2.2.2 Association fonctionnelle


Quil sagisse dun ensemble de cellules toutes semblables (comme la plupart des tissus musculaires) ou de cellules diffrentes (comme par exemple les neurones, les astrocytes, les oligodendrocytes, constituant le tissu nerveux du systme nerveux central), un tissu remplit un rle qui procde de lintgration cohrente quantitative et/ou qualitative de la fonction des cellules qui le composent. Le concept de tissu est insparable de celui de diffrenciation et de spcialisation fonctionnelle des cellules. Chez les mtazoaires, la ncessaire division du travail entre les diverses cellules constituant lorganisme a conduit la spcialisation de certaines cellules ou de certains groupes de cellules dans telle ou telle fonction (contractilit, absorption, excrtion, protection, rception sensorielle, etc). Cette spcialisation fonctionnelle est sous-tendue par une diffrenciation cellulaire, dabord molculaire (expression slective de gnes se traduisant par la synthse de protines diffrentes), puis morphologique (se traduisant par lapparition de structures diffrencies, comme les cils, les bordures en brosse, les vsicules de scrtion, etc, donnant lieu des phnotypes diffrents).

1.2.2.3 Association biologique


Chaque tissu a des caractristiques biologiques qui lui sont propres, sous langle du renouvellement cellulaire, des contacts entre ses cellules, de son comportement en culture de tissu, etc.

1.2.3 Les 4 grandes familles de tissus


Les tissus se rpartissent en 4 grandes familles : les pithliums, les tissus conjonctifs, les tissus nerveux et les tissus musculaires. Dans chacune de ces familles de base, on distingue des tissus diffrents

EPITHELIUMS

TISSUS CONJONCTIFS

Epithliums de revtement Epithliums glandulaires Tissu conjonctif lche (= tissu conjonctivo-vasculaire) Tissu rticulaire Tissus conjonctifs denses Tissu adipeux Tissu osseux Tissu cartilagineux

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TISSUS MUSCULAIRES

TISSUS NERVEUX

Tissu musculaire stri squelettique Tissu musculaire stri cardiaque Tissu musculaire lisse Tissu du systme nerveux central Tissu du systme nerveux priphrique

1.2.4 Les populations cellulaires libres et la ligne germinale


A ces 4 grandes familles tissulaires, il faut adjoindre les populations cellulaires libres et les cellules de la ligne germinale.

1.2.4.1 Les populations cellulaires libres se distribuent dans tout lorganisme et jouent un rle crucial dans les processus de dfense
Il sagit des hmaties, plaquettes, granulocytes (neutrophiles, osinophiles et basophiles), mastocytes, lymphocytes, plasmocytes, monocytes /macrophages. Les populations cellulaires libres (ou cellules migratrices) se distribuent dans tout lorganisme, dans les liquides biologiques (essentiellement le sang, mais aussi dans la lymphe et le liquide cphalo-rachidien), pour partie dans les tissus, quil sagisse des organes du systme immunitaire (moelle osseuse, thymus, ganglions lymphatiques, rate), du tissu conjonctif lche (dans ses diffrentes localisations) ainsi que de beaucoup dpithliums.

1.2.4.2 Les cellules de la ligne germinale sigent dans les gonades et assurent la conservation de lespce
A ltat normal, les cellules de la ligne germinale sigent uniquement dans les gonades. Il sagit des gonocytes primordiaux, des gonies (ovogonies et spermatogonies), des gamtes (ovocytes I et II, spermatocytes, spermatides et spermatozodes). On en rapprochera luf fcond (ou zygote).

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Les relations intercellulaires

Chapitre 2 Les relations intercellulaires


La vie dun organisme pluricellulaire repose de faon incontournable sur la communication et les interactions entre les cellules qui le composent. Il existe deux grands types de communication : 1) la communication verticale, qui nest autre que lhrdit, cest dire la transmission de parents enfants des caractres de lespce et des spcificits individuelles lies la recombinaison et la redistribution des gnes qui soprent pendant la gamtognse (miose) et la fcondation ; 2) les communications horizontales, qui seffectuent lintrieur dun mme individu et qui, pour lessentiel, correspondent soit aux contacts directs entre cellules (molcules dadhrence et systmes de jonction cellule-cellule), soit laction de molcules de signalisation. Les molcules de signalisation sont plus ou moins diffusibles, synthtises et scrtes par diffrents types cellulaires (en particulier dans le systme nerveux, les rgulations hormonales, les processus immunitaires, lhmatopose) et se lient aprs un trajet plus ou moins long des rcepteurs membranaires, cytoplasmiques ou nuclaires de cellules-cibles, capables de les reconnatre. Dans ces diffrents modes de communication horizontale, la matrice extra-cellulaire (MEC) joue un rle de premier plan. En effet, comme elle emplit lespace entre les cellules, la MEC est implique aussi bien dans les contacts directs entre cellules que dans laction des diverses molcules de signalisation. Lidentification et la localisation prcise des diffrentes molcules prsentes dans la MEC (essentiellement protiques et glycoprotiques) permet de concevoir les interactions entre cellules et entre cellules et MEC, luvre dans de trs nombreux processus embryologiques, physiologiques et pathologiques.

2.1 La matrice extra-cellulaire (MEC)


La MEC est prsente tous les niveaux de lorganisme, mais son abondance et sa composition varient selon les tissus : trs abondante dans les tissus conjonctifs lches, particulire dans les tissus osseux et cartilagineux, trs pauvre entre les cellules pithliales. Les principales macromolcules de la MEC sont des polysaccharides (glycosaminoglycanes et protoglycanes) et des protines fibreuses, de structure (collagnes et lastine) ou dadhrence (fibronectine et laminine), jouant un rle important dans les interactions cellule-cellule et celluleMEC.

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2.1.1 Les principaux polysaccharides de la MEC sont des glycosaminoglycanes et protoglycanes


Les glycosaminoglycanes sont de longues chanes polysaccharidiques non ramifies faites de la rptition dun mme motif disaccharidique. Les disaccharides de ce motif comportent un monosaccharide A (acide glucuronique, acide iduronique ou galactose) et un monosaccharide B (N-actylglycosamine ou N-actylgalactosamine). Les principaux glycosaminoglycanes prsents dans la MEC sont lacide hyaluronique, le chondrotine-sulfate, le dermatane-sulfate, lhparane-sulfate, lhparine, le kratane-sulfate. Lacide hyaluronique est caractris par une longue chane unique de plusieurs milliers de rsidus sucrs, avec absence de groupements sulfates. De nombreuses protines extra-cellulaires de la MEC (collagne, fibronectine, laminine) ainsi que des rcepteurs cellulaires de surface (comme le CD 44) peuvent se lier lacide hyaluronique. Les protoglycanes sont forms par un noyau protique sur lequel se lient des glycosaminoglycanes. Les plus rpandus sont la dcorine (chondrotine-sulfate/dermatane-sulfate) prsente dans tous les tissus conjonctifs, le perlecan (hparane-sulfate) dans les membranes basales, et laggrcane, abondant dans le cartilage. Lacide hyaluronique ne forme pas des protoglycanes. Par contre, les agrgats de protoglycanes correspondent une molcule dacide hyaluronique sur laquelle se lient de multiples protoglycanes. Leur charge ngative leve leur permet de retenir de grandes quantits deau. Les protoglycanes ont la capacit de fixer certaines cytokines ou facteurs de croissance, et ainsi de moduler leur biodisponibilit.

2.1.2 La superfamille des collagnes comprend des dizaines de types diffrents


Les collagnes constituent une superfamille de molcules forme par des protines classiques et des protines portant des domaines de type collagnique. Chaque molcule de tropocollagne est compose dune triple hlice alpha dont la composition en acides amins diffre selon le type de collagne. Dans un trimre, les chanes alpha peuvent tre identiques ou non. Les fibres de collagne sont formes, dans lespace extra-cellulaire, par lassemblage de molcules de tropocollagne synthtises et excrtes essentiellement par les fibroblastes. On subdivise cette superfamille en plusieurs groupes. Nous nenvisagerons ici que les types de collagne les mieux connus.

2.1.2.1 Le collagne I est le plus communment distribu


Il se trouve dans le tissu conjonctif banal, dans le tissu conjonctif dense, dans le tissu osseux. En ME, les microfibrilles de collagne prsentent une striation transversale due lalternance de bandes sombres et claires selon une priodicit de 64 67 nm. Ces fibrilles lmentaires, jamais anastomoses, ont une longueur indtermine et se groupent pour former des fibres qui elles-mme sassemblent en faisceaux plus ou moins onduleux visibles en MO, surtout aprs certaines colorations (le safran les colore en jaune, les trichromes en vert ou en bleu, le rouge Sirius en rouge). Ces faisceaux, diversement orients dans lespace, sont le substratum essentiel du rle de soutien mcanique du tissu conjonctif.

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2.1.2.2 Le collagne II est surtout prsent dans le cartilage


Voir chapitre 6 page 71. Il se prsente sous forme de fines fibrilles qui ne se groupent pas en fibres de plus fort calibre.

2.1.2.3 Le collagne III est celui des fibres de rticuline


Voir chapitre 4 page 55.

2.1.2.4 Le collagne IV entre dans la constitution des membranes basales


Voir section 2.1.5 page 30.

2.1.2.5 Le collagne X est propre aux chondrocytes hypertrophiques


Voir chapitre 6 page 71.

2.1.3 Llastine est la molcule principale des fibres lastiques


En MO, les fibres lastiques (caractrises, comme leur nom lindique, par leur lasticit) ne sont visibles quaprs colorations spciales (orcine, fuchsine-rsorcine) qui les font apparatre sous forme dun rseau de fines fibres allonges et anastomoses. En ME, les fibres lastiques se prsentent comme des plages dune substance amorphe plus ou moins dense aux lectrons contenant en priphrie des microfibrilles dune dizaine de nanomtres de diamtre, constituant un rseau microfibrillaire, dpourvues de striation. La composition molculaire des fibres lastiques est complexe. Le composant amorphe est principalement constitu dlastine (prcde par la tropo-lastine) ; le rseau microfibrillaire est fait de plusieurs glycoprotines dont les plus abondantes sont les fibrillines. Les fibres lastiques sont disperses en nombre variable dans le tissu conjonctif lche et sont abondantes dans les ligaments lastiques, les lames lastiques des grosses artres, le cartilage lastique.

2.1.4 La fibronectine est un des maillons-cls de ladhrence des cellules la MEC


La fibronectine est une glycoprotine extra-cellulaire ubiquitaire. Elle est prsente sous forme soluble (scrte par les hpatocytes et les cellules endothliales) dans les liquides de lorganisme et sous forme insoluble dans la MEC, o elle est scrte par les cellules msenchymateuses (en particulier les fibroblastes) et par certaines cellules pithliales. Elle prsente de nombreux sites de liaison pour des protines de la MEC (comme le collagne, la thrombospondine), des rcepteurs membranaires (tels que les intgrines), des protines du sang circulant (comme la fibrine), des gly-

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cosaminoglycanes (comme lhparine et le chondrotine-sulfate). La fibronectine, en plus de son rle de molcule majeure de ladhrence cellulaire avec le tissu conjonctif, intervient dans la communication cellulaire. La liaison fibronectine-intgrines membranaires peut activer des voies de transduction du signal (via des protines kinases ou le cytosquelette) modifiant le comportement cellulaire (par exemple prolifration, diffrenciation, motilit). Ainsi, la fibronectine joue un rle fondamental au cours de lembryognse et dans de multiples processus physiologiques (cicatrisation, hmostase, angiognse) ou pathologiques (inflammation, cancrognse).

2.1.5 Les membranes basales (MB) entourent certains types cellulaires


Dans un but de simplification, les termes de membrane basale et de lame basale sont considrs comme synonymes.

2.1.5.1 La MB correspond une rgion spciale de MEC formant une couche complexe autour de tout ou partie de la membrane plasmique de certaines cellules
La distribution topographique des MB est ubiquitaire : une MB se trouve linterface entre la face basale des cellules pithliales et la MEC sous-jacente, mais galement autour des adipocytes, des cellules musculaires, des cellules de Schwann, de certaines rgions des astrocytes, etc. Visible en MO sous la forme dun trait rouge (aprs coloration par le PAS) ou noir (aprs imprgnation argentique) surlignant le ple basal des cellules pithliales, la MB apparat en ME sous la forme dun fin feutrage de filaments irrguliers sorientant dans les trois plans de lespace. Elle est constitue de 3 couches superposes de la membrane plasmique vers la MEC, successivement : la lamina rara , transparente aux lectrons, la lamina densa et la lamina reticulata . Laspect morphologique, la composition molculaire, lpaisseur des MB varient selon les types cellulaires. La famille des collagnes IV est caractristique des MB o ils forment un rseau stable de polymres. La famille des laminines participe aux MB. Les molcules de laminine 1 sassemblent pour former un rseau qui, associ au rseau form par le collagne IV, constitue la trame de fond de la plupart des MB. La laminine 2 joue certainement un grand rle dans le maintien de la fonction normale du muscle squelettique. La laminine 5 se trouve dans les rgions de MB situes en regard des hmidesmosomes. Le nidogne/entactine relie, au sein du double rseau de collagne IV et de laminine des molcules diverses comme le perlecan (heparan-sulfate protoglycane), la SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein), la fibuline. Des constituants extrinsques, comme la fibronectine, participent la constitution des MB. En regard de la MB, la surface cellulaire prsente de nombreux rcepteurs des molcules de la MEC : en particulier, des rcepteurs la fibronectine (intgrines), des rcepteurs

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lacide hyaluronique (comme le CD44), des rcepteurs de nombreuses cytokines.

2.1.5.2 Les MB ont de multiples fonctions


En plus de leur rle de structure (ancrage des cellules dans le tissu conjonctif), les MB interviennent dans de nombreux processus physiologiques. Selon leur localisation, les MB peuvent dterminer des barrires physiologiques avec le milieu extrieur (au niveau des pithliums de revtement) ou avec le compartiment vasculaire, ou peuvent jouer un rle de filtre slectif (comme au niveau de la barrire glomrulaire). Enfin, les MB ont un rle important dans la dtermination de la polarit et de la diffrenciation cellulaires (tout particulirement au niveau des cellules pithliales) ainsi que dans les processus de rparation tissulaire, o elle sert de support la migration cellulaire.

2.1.6 La matrice pri-cellulaire se situe entre la membrane plasmique des cellules et la MEC
La matrice pri-cellulaire est la zone de transition entre le revtement cellulaire (cell coat ou glycocalyx) et la MEC. A son niveau, les ectodomaines des glycoprotines, protoglycanes et glycolipides de la membrane plasmique se trouvent entremls avec de lacide hyaluronique et une varit de glycoprotines et protoglycanes de la MEC.

2.1.7 La MEC joue un rle physiologique important


Selon sa composition molculaire, la MEC joue diffrents rles physiologiques (architecture, soutien mcanique, nutrition, stockage molculaire, support des migrations cellulaires, etc...). Les diffrents composants de la MEC sont dgrads par diffrents protinases (en particulier, les mtalloprotinases et le systme plasmine/activateurs du plasminogne). Le renouvellement de la MEC est dterminant dans la croissance, le dveloppement ou la rparation des tissus, mais intervient aussi dans de nombreux processus pathologiques (cancrognse, inflammation, etc).

2.2 Les molcules dadhrence


Les molcules dadhrence cellulaire (Cell Adhesion Molecules, CAM) sont des glycoprotines transmembranaires qui jouent un rle important : 1) au cours du dveloppement embryonnaire, 2) chez ladulte normal, pour la maintenance des pithliums et la rparation tissulaire, 3) dans certains processus pathologiques, comme linflammation ou le cancer. Les molcules dadhrence assurent 1) la reconnaissance spcifique entre deux cellules ou entre cellules et MEC, 2) la formation de contacts stables entre deux cellules ou entre une cellule et la

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MEC, 3) la transmission de signaux capables de modifier le comportement de la cellule avec son environnement. Les partenaires molculaires dinteractions ainsi que les types cellulaires en jeu peuvent tre identiques ou diffrents. Les CAM correspondent 4 superfamilles multigniques codant pour des glycoprotines transmembranaires regroupes selon leurs caractristiques structurales : les intgrines, les cadhrines, les slectines, les immunoglobulines. Dautres molcules interviennent dans les interactions cellules et MEC, comme les protines CD 44 qui servent de rcepteurs lacide hyaluronique.

2.2.1 Les intgrines sont les responsables essentiels des interactions cellule-MEC
Les intgrines sont des htrodimres composs de deux sous-units alpha et bta. Elles constituent une superfamille de rcepteurs (dont une trentaine de membres fonctionnels sont connus) de diverses molcules de la MEC, en particulier au niveau de la MB. Leurs principaux ligands extra-cellulaires sont les collagnes I et IV, la laminine, la fibronectine, la vitronectine, le fibrinogne. Les intgrines sont lies au cytosquelette et sont une des voies majeures de la transduction des signaux venus de la MEC destination des cellules pithliales (rgulation de lexpression de leurs gnes). Les intgrines jouent un rle essentiel dans la rgulation de nombreuses fonctions cellulaires : forme, polarit, prolifration, migration, survie, diffrenciation, etc...

2.2.2 Les cadhrines, calcium-dpendantes, sont responsables dinteractions cellule-cellule


Les cadhrines, principales protines de ladhrence intercellulaire sont des glycoprotines transmembranaires qui jouent un rle important dans les processus du dveloppement ainsi que dans les processus pathologiques. Les cadhrines sont indispensables la formation des complexes de jonction. La famille des cadhrines comporte une trentaine de membres identifis, dont lexpression est spcifique de tissu. Elles sont dnommes par une lettre qui rappelle le tissu o elles sont exprimes de manire prfrentielle.

2.2.2.1 Les cadhrines classiques


Elles sont concentres dans les jonctions adhaerens et sont associes au cytosquelette par les catnines. Le systme cadhrine-catnine joue un rle central dans lorganisation structurale et fonctionnelle des contacts cellule-cellule dans les pithliums. On distingue la E-cadhrine (pithliale) ou uvomoruline, implique dans la compaction de la morula et dans la gnse et la maintenance des couches de cellules pithliales, la N-cadhrine (nerveuse), la P-cadhrine (placentaire).

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2.2.2.2 Les cadhrines desmosomales


Elles ne sont prsentes que dans les desmosomes : il sagit des desmoglines (dont lantigne du pemphigus vulgaire) et des desmocollines.

2.2.3 Les slectines interviennent dans le compartiment vasculaire


Les slectines sont des rcepteurs doligosaccharides localises la surface des cellules du compartiment vasculaire et qui sapparentent aux lectines. Cette famille est compose de 3 protines responsables, lintrieur du compartiment vasculaire sanguin, des interactions adhsives entre les leucocytes et lendothlium vasculaire ainsi quentre les leucocytes et les plaquettes : la L-slectine (prsente sur tous les leucocytes circulants), la P-slectine (prsente dans les plaquettes), la Eslectine (prsente dans les cellules endothliales actives).

2.2.4 Les immunoglobulines interviennent dans les interactions cellule-cellule


Des immunoglobulines sont impliqus dans les interactions entre les cellules immunitaires et leurs partenaires cellulaires (comme les cellules endothliales ou les cellules prsentatrices dantignes). Les principales immunoglobulines dadhrence cellulaire sont la N-CAM (Neural-CAM), la ICAM (Intercellular-CAM) et la V-CAM (Vascular-CAM). Quil sagisse des molcules dadhrence ou des anticorps, toutes les molcules de la superfamille des immunoglobulines sont dfinies par la structure particulire de leur domaine extra-cellulaire (boucles relies par des ponts disulfures).

2.3 Les systmes de jonction


Les systmes de jonction, identifiables en ME, sont de 3 types : occludens, dancrage et communicantes. Les systmes de type occludens et de type communicant sont toujours des jonctions cellule-cellule alors que les jonctions dancrage se rencontrent aussi bien entre deux cellules (zonula adhaerens et desmosomes) quentre une cellule et la MEC (contacts focaux et hmidesmosomes). Les jonctions en anneau (ou ceinture ou zonula) portent sur tout le pourtour cellulaire, alors que les jonctions limites sur des surfaces membranaires sont dites de type macula.

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DISPOSITIFS DE JONCTION

Jonctions cellule - cellule Zonula occludens Zonula adhaerens Desmosomes Jonctions communicantes

Jonctions cellule - MEC

Jonctions dancrage

Contacts focaux Hmi-desmosomes

2.3.1 Les jonctions cellule-cellule sont de quatre types diffrents : zonula occludens, zonula adhaerens, desmosomes et jonctions communicantes
2.3.1.1 Les zonula occludens (ZO) concernent les cellules pithliales
Les zonula occludens (ou jonctions serres, jonctions impermables, jonctions tanches, tightjunctions, jonctions occludens) stablissent entre les cellules pithliales o elles dterminent une barrire physiologique entre les compartiments extrieur et intrieur de lorganisme. Au niveau des zonula occludens, les membranes cytoplasmiques des cellules adjacentes fusionnent le long de crtes (ou fibrilles) linaires formes par une succession de protines intra-membranaires engrenes les unes avec les autres la faon dune fermeture clair. Ces lignes de fermeture (ou crtes jonctionnelles ou chaines de scellage) sont plus ou moins nombreuses et sentrecroisent de faon variable, constituant un rseau plus ou moins dense, et donc une barrire plus ou moins efficace. Les zonula occludens sont constitues de plusieurs protines transmembranaires dont les deux principaux reprsentants sont loccludine et les membres de la famille des claudines. Ces protines transmembranaires sont associes dautres protines comme la ZO-1, la ZO-2, la ZO-3. La ZO-1 interagit avec la spectrine, elle-mme relie aux microfilaments dactine du cytosquelette. Lanneau de jonctions tanches qui entoure compltement les faces latrales des cellules pithliales, prs de leur ple apical a un triple rle : 1) il permet aux cellules adjacentes dadhrer les unes aux autres ; 2) il constitue une barrire qui rgule le flux des molcules travers lespace para-cellulaire (entre les sous-units protiques de la ZO, dtroits pores peuvent permettre le passage des ions) ; 3) il spare les deux domaines de la membrane plasmique, empchant la libre diffusion des lipides et des protines entre les domaines apical et baso-latral.

2.3.1.2 Les zonula adhaerens (ZA) sont des jonctions dancrage qui constituent des ceintures dadhrence
Elles runissent entre elles des cellules pithliales adjacentes dont elles font tout le tour. Les zo-

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nula adhaerens forment ces jonctions par lintermdiaire des cadhrines classiques, molcules transmembranaires responsables dune adhrence calcium dpendante. Bien que ladhrence de ces molcules dpende de leur domaine extra-cellulaire, celle-ci est module par trois molcules cytoplasmiques, les catnines (alpha-catnine, bta-catnine et gamma-catnine) qui se lient dune part au domaine cytoplasmique des cadhrines et dautre part - par lintermdiaire de nombreuses protines cytoplasmiques - aux filaments dactine relis entre eux par des molcules dalpha-actinine.

2.3.1.3 Les desmosomes sont des jonctions dancrage relies aux filaments intermdiaires du cytosquelette intra-cytoplasmique
Ce sont des structures en forme de disque denviron 0,1 0,5 m de diamtre et 100 nm dpaisseur. Les desmosomes assurent les liaisons intercellulaires par des molcules transmembranaires de la superfamille des cadhrines (desmoglines et desmocollines). Ces molcules sont en relation avec la plaque desmosomale qui contient en particulier de la plakoglobine et des desmoplakines. Les desmosomes sont prsents non seulement dans les cellules pithliales (relis aux filaments intermdiaires de cytokratine), mais galement dans certains autres types cellulaires, comme, par exemple, les cellules myocardiques (o ils sont relis aux filaments intermdiaires de desmine).

2.3.1.4 Les jonctions communicantes permettent une communication directe entre les cytoplasmes des cellules adjacentes
Les jonctions communicantes (ou nexus ou gap-junctions) existent dans la plupart des tissus de lorganisme (pithliums, ostocytes, cellules myocardiques, cellules musculaires lisses, systme nerveux, etc). Au niveau des jonctions communicantes, les cellules adjacentes sont unies entre elles par des petits canaux intercellulaires tubulaires. Chaque canal intercellulaire est form de laboutement de 2 hmi-canaux (ou connexons), chacun faisant partie de la membrane de chacune des 2 cellules adjacentes. Chaque connexon est fait de 6 sous-units protiques (ou connexines), visualisables en ME aprs cryofracture, sous la forme daggrgats de particules intra-membranaires. Les connexines sont une famille multignique dont plusieurs dizaines de membres ont t identifis et clons. Les connexons dun mme canal intercellulaire peuvent tre constitus des mmes connexines ou de connexines diffrentes. Les jonctions communicantes permettent des passages directs dlectrolytes et petites molcules (jusqu 1500 daltons) : seconds messagers (comme le Ca++ ou lAMP cyclique), mtabolites (dune cellule ses voisines, permettant par exemple un couplage lectrique). Ce passage peut tre visualis par la micro-injection intra-cellulaire de traceurs fluorescents (comme le Jaune Lucifer) dont on peut suivre la diffusion dans les cellules voisines. Louverture des canaux intercellulaires est contrle par divers facteurs, en particulier le pH et la concentration de Ca++ et dAMP cyclique.

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2.3.2 Les jonctions cellule-MEC comprennent les contacts focaux et les hmidesmosomes
La face basale des pithliums de revtement repose sur la MEC du tissu conjonctif sous-jacent par lintermdiaire dune MB qui a un double rle de soutien et de barrire (filtration, diffusion, changes,...).

2.3.2.1 Les contacts focaux sont des jonctions adhrentes ponctuelles entre la membrane plasmique de la cellule et la MEC sous-jacente
Les contacts focaux (ou adhrences focales ou plaques dadhrence) ralisent le chanon intermdiaire entre les molcules de la MEC et les microfilaments dactine du cytosquelette. Les rcepteurs membranaires assurant les interactions cellule-MEC au niveau des contacts focaux appartiennent la famille des intgrines ; la principale intgrine intresse dans les contacts focaux est lintgrine alpha5-bta1. De nombreuses protines intra-cytoplasmiques assurent le lien entre le domaine cytoplasmique des intgrines et les microfilaments dactine. Des jonctions de ce type stablissent de faon transitoire pour permettre la migration de cellules sur la MEC, notamment au cours des processus de rparation.

2.3.2.2 Les hmidesmosomes unissent les molcules de la MEC et les filaments intermdiaires du cytosquelette
Les protines hmidesmosomales sont loin dtre toutes bien identifies ; les deux les mieux connues sont lantigne de la pemphigode bulleuse (BP 180) et lintgrine alpha6-bta4 qui se lie la lamine 5 de la MB. Les protines de la plaque hmidesmosomale ne sont pas encore parfaitement identifies.

2.4 Les molcules de signalisation et leurs rcepteurs


De nombreux types cellulaires scrtent des molcules de signalisation, de nature biochimique varie, qui agissent plus ou moins longue distance.

2.4.1 Les molcules de signalisation sont de nature biochimique varie


Les molcules de signalisation peuvent tre hydrophobes, comme les strodes traversant les mem-

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branes pour activer leur rcepteur intracytoplasmique, ou hydrophiles comme les neurotransmetteurs et la plupart des hormones, activant alors des rcepteurs la surface membranaire. La plupart des protines constitutives des rcepteurs membranaires, aprs liaison avec leur ligand gnrent un signal transmembranaire : soit en activant une enzyme lie la membrane (adnylate cyclase) modifiant alors un mdiateur intracellulaire (AMP cyclique), soit en modifiant la permabilit de canaux ioniques tels que les canaux calciques. Les molcules de signalisation les plus rpandues entrent dans les catgories suivantes.

2.4.1.1 Les anticorps


Voir chapitre 5 page 61.

2.4.1.2 Les neurotransmetteurs et neuromodulateurs


Voir chapitre 7 page 83. Les neurotransmetteurs sont, les uns, excitateurs, comme lactylcholine, les acides amins excitateurs (glutamate ou aspartate), des purines (ATP, adnosine), les amines biognes (srotonine, histamine et catcholamines : noradrnaline, adrnaline, dopamine) ; les autres, inhibiteurs, comme les acides amins inhibiteurs (GABA ou glycine). Les neuromodulateurs sont des neuropeptides opiodes (ou endorphines) - agonistes endognes naturels des rcepteurs aux opiacs - et des neuropeptides non-opiodes (ocytocine, vasopressine, somatostatine, neuropeptide Y, etc).

2.4.1.3 Les hormones et neurohormones


Voir chapitre 3 page 41. Consulter le cours dintroduction lendocrinologie sur le site de lUniversit de Montpellier 2 Sciences et Techniques du Languedoc .

2.4.1.4 Le rseau des cytokines


Les cytokines constituent un ensemble htrogne de mdiateurs protiques dont certains sont appels interleukines (IL, initialement reconnus comme mdiateurs agissant entre les leucocytes), lymphokines (mdiateurs produits par les lymphocytes), interfrons, facteurs stimulant les colonies (CSF), facteurs de croissance, etc... Les cytokines sont produites par de nombreux types cellulaires en rponse un signal activateur. Les cytokines agissent sur des cellules cibles en se fixant sur des rcepteurs spcifiques, exprims en gnral en trs faible densit sur diffrents types cellulaires, expliquant les multiples activits biologiques des cytokines. Selon la localisation de la cellule cible par rapport la cellule scrtrice, les cytokines peuvent avoir une action autocrine, paracrine ou endocrine. Les rcepteurs membranaires aux cytokines sont classs en plusieurs groupes. Ils induisent des signaux spcifiques chaque cytokine et des signaux communs aux diffrents stimuli.

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Les cytokines inflammatoires : interleukines (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10), Tumor Necrosis Factor (TNF), Les chmokines (ou cytokines chmotactiques) - dont une quarantaine sont individualises aujourdhui - qui ont la capacit dattirer dans les tissus, lors du processus inflammatoire et de la rponse de lhte une infection, les leucocytes, pourvus de rcepteurs aux chmokines. Les cytokines anti-virales : interfrons (IFN) alpha, bta et gamma. La superfamille des TGF-bta (Transforming Growth Factor-bta) incluant les Bone Morphogenetic Proteins (BMP). Les facteurs de croissance (ou Growth Factors) sont extrmement nombreux : CSFs (Colony-Stimulating-Factors ou facteurs de croissance hmatopotiques, comme lrythropotine, la thrombopotine, linterleukine-3, le G-CSF, le M-CSF, le GM-CSF), EGF (Epidermal Growth Factors), FGFs (Fibroblast Growth Factors), IGFs (Insulin-like Growth Factors), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor), la famille des neurotrophines (dont le NGF ou Nerve Growth Factor), etc.

2.4.1.5 Les eicosanodes


Les prostaglandines, les thromboxanes, les prostacyclines, les leukotrines et les lipoxines font partie de la famille des eicosanodes. Ce groupe de mdiateurs locaux issus des phospholipides membranaires drivent de prcurseurs (comme lacide arachidonique) forms aprs attaque enzymatique de phospholipides membranaires par une phospholipase.

2.4.2 Les modalits de diffusion des diffrentes molcules de signalisation sont galement trs diverses
La signalisation seffectue par des molcules diffusibles qui gagnent une cible plus ou moins loigne de la cellule qui les a produites.

2.4.2.1 Neurocrinie
La transmission de linformation est ici ponctuelle au niveau dune synapse ; la diffusion de linformation est extrmement rduite. Elle concerne les neurotransmetteurs.

2.4.2.2 Autocrinie/Paracrinie
Dans lautocrinie, les molcules de signalisation modifient lactivit de la cellule qui les a produites ou des cellules voisines de mme type, ralisant ainsi une rgulation en feed-back (ou rtroaction). Dans la paracrinie, les molcules sont scrtes localement et modulent lactivit de cellules adjacentes au sein du mme tissu (par exemple, le TNF produit par les macrophages activs dans la moelle osseuse stimule la synthse dADN par les ostoblastes voisins). En fait, on parle de plus en plus dautocrinie/paracrinie parce que les deux mcanismes sont le plus souvent associs et troitement intriqus.

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2.4.2.3 Endocrinie
Dverses dans le sang par les glandes endocrines, les hormones vont agir distance de leur lieu de scrtion sur leurs cellules-cibles pourvues des rcepteurs appropris.

2.4.3 En ralit, le monde des molcules de signalisation est beaucoup plus complexe
Dans lorganisme, il nest plus possible de maintenir de faon stricte la distinction traditionnelle entre les hormones scrtes dans le sang par les glandes endocrines, les neurotransmetteurs scrts par les neurones ponctuellement au niveau des synapses du systme nerveux et les cytokines scrtes loco-rgionalement par de nombreuses varits de cellules, notamment immunitaires. Les interactions sont la rgle. Les mmes molcules de signalisation peuvent tre scrtes par le systme nerveux, les glandes endocrines et les cellules immunitaires et, selon les cas agir, par voie endocrine, neurocrine ou auto-paracrine. La connaissance de la prsence et de la nature des rcepteurs spcifiques ports par les diffrentes cellules de lorganisme est fondamentale pour apprcier laction des diffrentes molcules de signalisation. A aucun moment, il ne faut oublier que laction physiologique dune molcule de signalisation dpend entirement de sa liaison avec son rcepteur.

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Les relations intercellulaires

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Les pithliums

Chapitre 3 Les pithliums


3.1 La cellule pithliale
Les cellules pithliales sont caractrises par : 1) leur morphologie : les cellules pithliales prennent, du fait de leur troite juxtaposition et de leur jointivit, une forme pavimenteuse, cubique ou prismatique, au lieu de la forme grossirement arrondie des cellules libres, de la forme allonge des cellules musculaires ou de la forme toile de certaines cellules comme les neurones, les astrocytes, les fibroblastes ; 2) le dveloppement considrable de leurs interactions cellule-cellule par lintermdiaire des molcules dadhrence cellulaire et des systmes de jonction spcialiss quelles forment ; 3) leur polarit cellulaire trs marque ; 4) la prsence de filaments intermdiaires de cytokratine dans leur cytosquelette ; 5) les relations cellule-MEC qui seffectuent, travers la MB, par lintermdiaire de molcules dadhrence cellulaire et de systmes de jonction spcialiss.

3.1.1 Les cellules pithliales sont hautement polarises


La capacit des cellules animales gnrer et maintenir une distribution polarise des composants de la surface cellulaire et des organites intracellulaires est capitale pour leur capacit fonctionner en rseaux pluricellulaires. Pratiquement toutes les cellules possdent un certain degr dasymtrie. La polarit cellulaire est particulirement dmonstrative dans les cellules pithliales qui bordent les cavits de lorganisme et lexemple des entrocytes est parmi les plus parlants.

3.1.1.1 La membrane plasmique comprend 2 domaines distincts : apical et basolatral


La surface des cellules pithliales est typiquement divise en au moins deux domaines fonctionnellement et biochimiquement distincts, mais en continuit physique. Le domaine apical de la membrane plasmique, celui qui regarde la lumire de lorgane, est le domaine le plus spcialis, car la surface apicale contient la plupart des protines ncessaires aux fonctions spcifiques de lorgane (digestion, absorption de nutriments, rsorption). Par contre, le domaine basolatral de la membrane plasmique contient la plupart des protines requises pour les processus cellulaires fondamentaux communs aux cellules polarises et aux cellules non-polarises.

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La gnration et la maintenance de ces 2 domaines membranaires distincts implique le tri des molcules constituant la membrane plasmique. Les protines apicales, comme les protines basolatrales, sont synthtises dans le rticulum endoplasmique granulaire et transportes dans le complexe de Golgi, puis sont finalement adresses vers les domaines opposs de la membrane plasmique. Du fait de linternalisation de composants membranaires par endocytose depuis une surface cellulaire jusqu la surface oppose (processus de transcytose), il seffectue un change permanent entre les deux domaines. Les microtubules et microfilaments jouent un rle important dans le tri et ladressage des protines aux 2 domaines de la membrane plasmique.

3.1.1.2 Les 2 domaines sont spars par un anneau de jonctions serres


Lanneau de jonctions serres (ou zonulae occludens) qui entoure compltement les faces latrales des cellules pithliales prs de leur ple apical, dlimite les domaines apical et basolatral de la membrane plasmique. Cette barrire spare, dans lespace para-cellulaire (cest dire dans lespace extra-cellulaire compris entre deux cellules pithliales adjacentes), un compartiment apical et un compartiment baso-latral, ce dernier tant en continuit avec le liquide interstitiel et, finalement, avec le sang.

3.1.2 Les filaments intermdiaires du cytosquelette des cellules pithliales appartiennent la famille des kratines
Dans les cellules pithliales humaines, les filaments intermdiaires sont constitus par des polymres de kratine (appele aussi cytokratine). Les filaments de kratine sont attachs aux desmosomes et aux hmidesmosomes. Ainsi, les filaments intermdiaires de cellules adjacentes sont en contact par lintermdiaire des desmosomes permettant la cohsion entre les cellules. Les filaments intermdiaires de kratine peuvent tre visualiss dans le cytoplasme cellulaire par immunocytochimie avec des anticorps dirigs contre les diverses cytokratines. Tous les pithliums, quils soient ou non kratiniss, contiennent des filaments intermdiaires de cytokratine. Par contre, les cellules pithliales sont normalement dpourvues des filaments intermdiaires caractristiques dautres types cellulaires : vimentine (cellules conjonctives), desmine (cellules musculaires), GFA (astrocytes), neurofilaments (cellules nerveuses). Des filaments intermdiaires de lamine se trouvent lintrieur du noyau de toutes les cellules.

3.1.3 Le ple apical des cellules pithliales prsente des diffrenciations


Les microvillosits apicales sont banales ; il sagit de petites expansions cytoplasmiques plus ou moins nombreuses, de longueur et de disposition irrgulires que lon observe au ple apical des cellules de nombreux pithliums, quils soient de revtement ou glandulaires. Directement au contact du milieu extrieur ou de la lumire des cavits de lorganisme, le ple apical des cellules pithliales de revtement peut tre le sige de diverses diffrenciations (dites dif-

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frenciations apicales), dj visibles en MO, mais surtout bien identifiables en ME (voir les pithliums de revtement section 3.2 page 43). Le ple apical des cellules glandulaires, quelles fassent partie dun pithlium de revtement ou dun pithlium glandulaire, est - sauf exceptions - le sige des vsicules de scrtion et de leur extrusion, le plus souvent par exocytose (voir les pithliums glandulaires section 3.3 page 47).

3.1.4 La rgion latro-basale des cellules pithliales est le sige de systmes de jonction
La rgion latro-basale de la membrane plasmique de la cellule pithliale est en contact avec les cellules adjacentes par lintermdiaire du compartiment basolatral de lespace para-cellulaire. Elle entre galement en contact avec la MEC du tissu conjonctif sous-jacent. Ladhrence cellulecellule et cellule-MEC rsulte de la redistribution slective des molcules dadhrence voir chapitre 2 page 27 dans la surface cellulaire de telle sorte quelles se concentrent dans les sites de contact intercellulaire o elles peuvent former des systmes de jonction spcialiss (voir chapitre 2 page 27).

3.2 Les pithliums de revtement


3.2.1 Les pithliums de revtement revtent lextrieur du corps et les cavits de lorganisme
Le corps humain est entirement limit par le revtement cutan (la peau) qui constitue une interface fondamentale entre lorganisme ( monde intrieur ) et le milieu extrieur ( monde extrieur ). A lintrieur du corps, existent de nombreuses cavits de plusieurs types : les unes reprsentent des prolongements du monde extrieur lintrieur du corps (par exemple, les voies ariennes, le tube digestif, les voies urinaires et les voies gnitales), le revtement de ces cavits sappelle une muqueuse ; les autres sont entirement closes et correspondent soit aux cavits cardio-vasculaires (dont le revtement sintitule endocarde pour le cur et intima pour les vaisseaux), soit aux cavits clomiques (cavits pleurales, pritonale et pricardique) dont le revtement porte le nom de sreuse . Tous ces ensembles tissulaires qui bordent la surface externe du corps et ses cavits intrieures ont en commun dtre constitus par un pithlium de revtement reposant par lintermdiaire de sa membrane basale sur une couche de tissu conjonctif sous-jacent. A chaque type de localisation sassocie une terminologie diffrente : lpithlium de la peau sappelle lpiderme et le tissu conjonctif sous-jacent le derme , lpithlium de lendocarde du cur et de lintima des vaisseaux sappelle un endothlium et le tissu conjonctif sous-jacent la couche sous-endothliale ,

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lpithlium dune sreuse sappelle un msothlium et le tissu conjonctif sous-jacent la couche sous-msothliale , les muqueuses sont constitues dun pithlium de revtement reposant sur du tissu conjonctif qui prend le nom de chorion .

3.2.2 Les pithliums de revtement prsentent des diffrenciations apicales

3.2.2.1 Le plateau stri et la bordure en brosse sont caractristiques des entrocytes et des cellules du tube contourn proximal du rein
Le plateau stri, situ au ple apical des entrocytes de lpithlium intestinal, est constitu par un grand nombre de microvillosits rectilignes de mme calibre (0,1 m), de mme longueur (1 2 m), disposes paralllement de faon trs ordonne. A la face externe de leur membrane plasmique, le feutrage du glycocalyx est bien visible en ME. Ce dispositif augmente considrablement la surface membranaire du ple apical de la cellule et, de ce fait, joue un rle considrable dans les phnomnes dabsorption. Les microvillosits du plateau stri contiennent en leur centre un important faisceau de microfilaments parallles dactine maintenus ensemble par les protines de formation du faisceau dactine, principalement la fimbrine et surtout la villine. Les termes de plateau stri et de bordure en brosse sont utiliss indiffremment dans la littrature de langue anglaise, mais les auteurs franais rservent le terme de bordure en brosse aux arrangements o les microvillosits sont habituellement plus longues et moins rgulirement disposes que dans le plateau stri. La fonction dabsorption est analogue celle du plateau stri. Les cellules bordure en brosse les plus typiques sont celles du tube contourn proximal du rein.

3.2.2.2 Les strocils correspondent des microvillosits longues et flexueuses


Dans les strocils, les microfilaments centraux ne sont pas organiss. Ainsi, les strocils, parallles leur base, deviennent trs sinueux et entremls leur extrmit distale. Les cellules strocils les plus typiques sont celles du canal pididymaire et du canal dfrent.

3.2.2.3 Les cils vibratiles permettent certains pithliums de mettre en mouvement les lments du contenu de la cavit quils bordent
Les cils sont surtout prsents au niveau de lpithlium des voies respiratoires et de lpithlium de certains segments des voies gnitales (trompes utrines chez la femme). Lappareil ciliaire comprend trois lments : 1) le cil proprement dit, expansion cytoplasmique en doigt de gant limite par la membrane plasmique de la cellule et contenant 9 paires de microtubules priphriques et une paire de microtubules centraux, entours dune gaine ; on dcrit de plus, les bras de dynine (ex-

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ternes et internes) qui portent lactivit ATPasique indispensable au battement ciliaire, les liens de nexine et les ponts radiaires ; 2) le corpuscule basal, qui drive des centrioles, avec ses 9 triplets de tubules priphriques sans tubules centraux ; 3) la racine ciliaire, reliant la base du corpuscule basal au cytosquelette. On peut rapprocher des cellules cilies les cellules sensorielles (olfactives, vestibulaires, auditives, photorcepteurs rtiniens) dont le ple apical est le sige de drivs ciliaires plus ou moins sophistiqus qui tmoignent de la double valeur originelle du cil (moteur et sensitif).

3.2.2.4 Les scrtions polarises des cellules des pithliums de revtement sont le plus souvent exocrines
Certaines cellules des pithliums de revtement ont une fonction glandulaire exocrines et se caractrisent morphologiquement par la prsence de vsicules de scrtion accumules leur ple apical. Il sagit habituellement de cellules glandulaires exocrines (muqueuses ou sreuses) isoles (glande unicellulaire) ou groupes (glande intra-pithliale, pithlium scrtoire). On doit galement signaler la prsence, dans certains pithliums (du tube digestif, par exemple), de cellules glandulaires endocrines (cellules dites neuroendocrines) (voir plus loin).

3.2.2.5 La membrane plasmique du ple apical des cellules de lurothlium est asymtrique
Lurothlium (pithlium des voies urinaires excrtrices, cest--dire des uretres et de la vessie) prsente une diffrenciation trs particulire au de la membrane plasmique du ple apical de ses cellules les plus superficielles. Cette membrane est dite asymtrique car lpaisseur de son feuillet externe est proche du double de celle de son feuillet interne. Les principales protines du feuillet externe sont les uroplakines qui ont de 1 4 domaines transmembranaires et un domaine extra-cellulaire beaucoup plus important que leur domaine cytoplasmique qui est trs rduit. Cette membrane asymtrique autoriserait ltirement et la stabilisation de la surface cellulaire, probablement grce des interactions avec le cytosquelette sous-jacent. Ce dispositif permet ainsi dviter la rupture de la membrane pendant la phase de remplissage de la vessie.

3.2.3 Les pithliums de revtement ne contiennent aucun capillaire sanguin ou lymphatique


Les pithliums tant dpourvus de capillaires sanguins, leur nutrition est assure par les capillaires du tissu conjonctif sur lequel ils reposent ; les changes se font travers la MB.

3.2.4 La classification des pithliums de revtement fait appel trois critres : la forme des cellules, le nombre des

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couches cellulaires et le type de diffrenciation des cellules qui le composent


3.2.4.1 Selon la forme des cellules superficielles
On distingue les pithliums pavimenteux (les cellules les plus superficielles sont aplaties, plus larges que hautes), cubiques (les cellules les plus superficielles sont aussi larges que hautes) et prismatiques - ou cylindriques - (les cellules les plus superficielles sont plus hautes que larges).

3.2.4.2 Selon le nombre de couches de cellules


On distingue les pithliums simples (ne possdant quune seule couche de cellules), stratifis (possdant plusieurs couches de cellules) et pseudo-stratifis (parassant prsenter plusieurs couches de cellules, mais en ralit le ple basal de toutes les cellules repose sur la membrane basale).

3.2.4.3 Selon les spcialisations fonctionnelles et les diffrenciations qui les sous-tendent
On distingue des pithliums de protection (mcanique ou chimique), dchanges, dabsorption ou dexcrtion, de mouvements, de rception sensorielle, de scrtion, etc.

3.2.4.4 Quelques exemples dpithliums de revtement


Lpiderme : pavimenteux stratifi kratinis, de protection et de rception sensorielle Lpithlium sophagien : pavimenteux stratifi non kratinis, de protection mcanique Lpithlium gastrique : prismatique simple cellules ple muqueux ferm, pithlium scrtoire de protection chimique Lpithlium intestinal : prismatique simple avec entrocytes plateau stri et cellules muqueuses caliciformes, dabsorption Lpithlium respiratoire : primatique pseudo-stratifi, cili avec cellules muqueuses caliciformes, de mouvement Lpithlium des trompes utrines : prismatique simple cili, avec des cellules glandulaires, de mouvement Lendothlium des capillaires : pavimenteux simple, dchanges Certains pithliums particuliers chappent cette classification : cest le cas de lpithlium interne de la capsule de Bowmann du glomrule rnal, de lpithlium des tubes sminifres du testicule, de lpithlium des voies urinaires excrtrices (dit pithlium polymorphe ou urothlium, cf. section 3.2.2.5 page 45).

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3.3 Les pithliums glandulaires


Comme les pithliums de revtement, les pithliums glandulaires sont faits de cellules pithliales troitement juxtaposes et jointives. Mais leurs cellules se caractrisent par 2 points essentiels : 1) elles sont spcialises dans la scrtion et 2) sauf exceptions, elles sont groupes en amas de forme et de volume varis.

3.3.1 La scrtion est un phnomne cellulaire trs gnral


Le concept de scrtion renvoie lide quune cellule exporte hors de son cytoplasme des molcules quelle a synthtises. Il existe 2 voies intra-cellulaires de scrtion : la voie constitutive et la voie rgule.

3.3.1.1 La voie de scrtion constitutive est commune toutes les cellules de lorganisme
Elle est caractrise par un flux constant de vsicules de transport qui partent de la face trans du rseau de Golgi et gagnent la membrane plasmique avec laquelle elles fusionnent par exocytose. La membrane de ces vsicules de transport sincorpore la membrane plasmique dont elles assurent le renouvellement en lui apportant de nouveaux constituants protiques et lipidiques, tandis que le contenu vsiculaire fait de protines solubles (protoglycanes et glycoprotines de la MEC, enzymes et/ou molcules de signalisation, notamment cytokines et facteurs de croissance) est dvers de faon continue dans lespace extra-cellulaire.

3.3.1.2 La voie de scrtion rgule est propre aux cellules scrtrices


On donne le nom de cellules scrtrices aux cellules spcialises dans lactivit scrtoire. Elles peuvent appartenir aux diffrentes familles tissulaires : cellules des tissus conjonctifs et/ou populations cellulaires libres, cellules musculaires (cellules myo-endocrines, cellules myo-pithliodes), cellules du tissu nerveux (neurones), cellules pithliales. On appelle cellules glandulaires, les cellules scrtrices de nature pithliale. Ces cellules glandulaires peuvent tre isoles dans un pithlium de revtement (cellules muqueuses caliciformes, cellules neuroendocrines), ou groupes en amas plus ou moins volumineux qui portent le nom de glandes o les cellules sont troitement juxtaposes et jointives, formant des pithliums glandulaires. Alors que la scrtion constitutive est continue, la scrtion rgule est dclenche par un signal. Sauf exceptions (comme par exemple les cellules scrtrices de strodes), le produit de scrtion est stock dans des vsicules de scrtion issues du Golgi. Le signal, en gnral une hormone ou un neurotransmetteur, qui sassocie son rcepteur au niveau de la cellule scrtrice, dclenche une cascade dvnements intracellulaires dont une augmentation du Ca++ cytosolique qui entrane la libration du produit de scrtion, le plus souvent par exocytose.

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3.3.1.3 Les mcanismes molculaires de lexocytose sont ubiquitaires


Initialement lucids dans les cellules nerveuses au niveau des synapses, les mcanismes molculaires de lexocytose semblent communs aux diffrentes cellules scrtrices. La fusion des vsicules de scrtion avec la membrane est base sur une interaction entre des protines dancrage la membrane et des facteurs molculaires solubles facilitant la fusion, correspondant des familles de protines conserves au cours de lvolution. Les facteurs molculaires solubles correspondent au NSF (N-ethylmaleimide-sensitive factor) et aux SNAPs (soluble NSF attachment proteins). Au cours de la fusion vsiculaire, les SNAPs interagissent avec les SNAREs (SNAP receptors) : les v-SNAREs sont prsentes sur la membrane de toutes les vsicules et les t-SNAREs sur la membrane cytoplasmique o survient la fusion. Les vSNAREs correspondent aux isoformes de la synaptobrvine et les t-SNAREs la syntaxine et la famille des protines SNAP25 (25 kDa synaptosome-associated protein). Lassemblage du complexe SNAREs permet la fusion de la membrane de la vsicule de scrtion avec la membrane plasmique et le produit de scrtion est dvers dans le milieu extra-cellulaire. Le signal dclenchant lexocytose varie selon les cellules et peut dpendre du calcium intracellulaire, du GTP ou de lAMPc.

3.3.2 Les glandes sont des groupements organiss de cellules glandulaires


3.3.2.1 Pendant lhistognse, les pithliums glandulaires se forment partir des pithliums de revtement
Ainsi, par exemple, les glandes sudoripares, sbaces et mammaires se forment partir de lectoderme de surface ; les glandes digestives se diffrencient partir de lpithlium dorigine endodermique de lintestin primitif ; les corticosurrnales naissent de lpithlium clomique dorigine msodermique.

3.3.2.2 Dans les glandes, les cellules glandulaires sont troitement associes du tissu conjonctif richement vascularis
Les glandes peuvent constituer des organes identifiables lchelle macroscopique (comme lhypophyse, la thyrode, les parotides, les glandes mammaires, le pancras, le foie, etc.) ou identifiables seulement lchelle microscopique dans la paroi dorganes creux (glandes sophagiennes, gastriques, intestinales, trachales, etc.).

3.3.2.3 Les 3 grandes varits de glandes


Lorsque le produit de scrtion est destin sortir de lorganisme, on parle de glandes exocrines

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(ou glandes scrtion externe) ; sil est destin rester lintrieur de lorganisme, on parle de glandes endocrines (ou glandes scrtion interne). Les glandes amphicrines sont la fois exocrines et endocrines, quelles soient composes dun seul type cellulaire exerant les deux fonctions (comme la cellule hpatique dans le foie) ou quelles contiennent des cellules exocrines et des cellules endocrines (comme le pancras, avec les acinus sreux exocrines et les cellules endocrines des lots de Langerhans).

3.3.3 Les glandes exocrines dversent leur produit de scrtion dans le milieu extrieur
3.3.3.1 Sauf exceptions, les glandes exocrines comportent une portion scrtrice et un canal excrteur
La description morphologique de ces glandes tient compte des caractristiques des portions scrtrices et des canaux excrteurs. Le produit de scrtion est dvers dans le milieu extrieur ou dans une cavit de lorganisme en continuit avec le milieu extrieur, le plus souvent par un canal excrteur. Ainsi, peut-on distinguer les glandes simples (canal excrteur unique) ou composes (canal excrteur ramifi), les glandes tubuleuses (portion scrtrice en forme de tube allong), acineuses (portion scrtrice en forme de petite sphre lumire rduite) ou alvolaires (portion scrtrice en forme de sac arrondi lumire importante). Une telle classification est videmment trop rigide et tous les intermdiaires sont possibles, do les qualificatifs de tubulo-acineux ou tubulo-alvolaire. Portions scrtrices (ou units scrtantes) et canaux excrteurs sont envelopps par un stroma de tissu conjonctif contenant de nombreux capillaires sanguins ; dans les glandes composes, le stroma dlimite des lobules. Il existe quelques exceptions o le canal excrteur fait dfaut. Le produit de scrtion de la glande est alors directement dvers dans le milieu extrieur ou dans une cavit en continuit avec lui. Il sagit de cellules glandulaires situes dans un pithlium de revtement (comme les cellules muqueuses caliciformes rparties dans lpithlium intestinal), de glandes intra-pithliales (comme dans lpithlium urtral) ou dun vritable pithlium scrtoire (comme lpithlium gastrique).

3.3.3.2 Les cellules exocrines scrtent des protines enzymatiques, des mucus ou des produits complexes
Les cellules exocrines scrtant des protines enzymatiques (trypsine, amylase, pepsine, etc.) correspondent aux cellules dites sreuses (respectivement, cellules acineuses du pancras, cellules parotidiennes, cellules principales de lestomac, etc.). Elles se caractrisent par le dveloppement des organites impliqus dans la synthse et lexportation des protines (nuclole volumineux, rticulum endoplasmique granulaire trs dvelopp, appareil de Golgi important, prsence de vsicules de scrtion). Les cellules exocrines scrtant des mucus correspondent aux cellules dites

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muqueuses (cellules caliciformes, cellules ple muqueux ferm de lpithlium gastrique, cellules de trs nombreuses glandes du tube digestif, de larbre tracho-bronchique et du tractus uro-gnital, etc.). Les mucus sont des produits visqueux riches en glycosaminoglycanes et/ou en protoglycanes. Les processus cytophysiologiques sont analogues ceux des cellules exocrines scrtant des protines. Habituellement, labondance des vsicules de scrtion de mucus fait quen microscopie optique la cellule muqueuse a un aspect clair qui soppose laspect sombre des cellules sreuses. A ct des glandes sreuses et des glandes muqueuses, trs largement distribues dans lorganisme, il existe un certain nombre de glandes dont le produit de scrtion nest ni une protine ni du mucus mais des produits complexes pouvant contenir des lipides (comme le sbum, le lait, la bile, etc.) ou encore des ions H+ (comme les cellules bordantes des glandes fundiques de lestomac) (cf. tableau).

Glandes exocrines Glandes sudoripares Glandes sbaces Glandes lacrymales Glandes mammaires Glandes salivaires Foie Estomac Pancras exocrine etc.

Scrtions externes Sueur Sbum Larmes Lait Salive Bile Suc gastrique Suc pancratique etc.

Selon la faon dont le produit de scrtion est dvers lextrieur de la cellule glandulaire, on distingue classiquement plusieurs types de glandes exocrines. Lextrusion du produit de scrtion seffectue le plus souvent par le mcanisme gnral dexocytose (glandes dites mrocrines ). Seules, certaines glandes cutanes font exception : 1. 2. Les glandes sbaces sont dites holocrines : les cellules sont limines avec leur produit de scrtion lipidique, le sbum, qui remplit entirement leur cytoplasme ; Les glandes mammaires et certaines glandes sudoripares sont dites apocrines : le produit de scrtion est limin avec la couronne de cytoplasme qui les entoure et qui se dtache du reste de la cellule. Cest aussi le cas du composant lipidique de la scrtion lacte des glandes mammaires et du produit de scrtion des glandes sudoripares apocrines qui sigent dans les creux axillaires et dans la rgion des organes gnitaux externes.

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3.3.4 Les glandes endocrines dversent dans le sang des hormones qui agissent distance sur les rcepteurs spcifiques des organes-cibles

Glandes endocrines Glande thyrode Glandes parathyrodes Glandes surrnales mdullosurrnale corticosurrnale

Hormones Hormones thyrodiennes (T3, T4) Calcitonine Parathormone (PTH) Adrnaline, noradrnaline Minralocorticodes Glucocorticodes (cortisol) Andrognes Insuline Glucagon Oestrognes Progestrone Testostrone (cf Tableau suivant) (cf Tableau suivant) etc.

Pancras Ovaires Testicules Hypothalamus Adno-hypophyse etc.

Le plus souvent, les cellules glandulaires se disposent en traves, en cordons ou lots dans un stroma conjonctif contenant de nombreux capillaires sanguins de type fentr. La disposition des cellules glandulaires en follicules est propre la thyrode. Le produit de scrtion, qui prend le nom dhormone , passe dans la circulation sanguine pour aller agir en tant que signal sur une cellule-cible situe plus ou moins loin. Se reporter au cours dintroduction lendocrinologie sur le site de lUniversit de Montpellier 2 Sciences et Techiques du Languedoc .

3.3.4.1 Les cellules qui scrtent des hormones hydrosolubles


Elles ont les mmes caractristiques morphologiques que les cellules exocrines scrtant des protines. En ME, les vsicules de scrtion des cellules scrtrices damines biognes se distinguent toutefois par leur aspect de grains denses entours dun halo clair (vsicules cur dense). Les hormones hydrophiles sont soit des peptides, polypeptides et protines, soit des petites molcules charges ou amines biognes (adrnaline, noradrnaline, mlatonine...). Les rcepteurs de ces hormones sont localiss dans la membrane plasmique des cellules-cibles et sont coupls des systmes de transduction tels que les protines G ou les tyrosines-kinases qui activent leur tour

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dautres enzymes ou des complexes multiprotiques.

3.3.4.2 Les cellules qui scrtent des hormones hydrophobes


Les hormones hydrophobes diffusent librement travers la membrane plasmique et se lient des rcepteurs intranuclaires. Il sagit des hormones strodiennes (strognes, progestrone, testostrone, cortico-strodes, etc.), de lhormone thyrodienne , de la vitamine D et de lacide rtinoque (mtabolite de la vitamine A). Une fois activs, les rcepteurs nuclaires se lient lADN et modulent spcifiquement la transcription de certains gnes dans la cellule cible. Les cellules endocrines scrtrices dhormones strodes se caractrisent essentiellement par : 1) un rticulum endoplasmique lisse abondant ; 2) des mitochondries trs nombreuses et, pour beaucoup dentre elles, crtes tubulaires (et non lamellaires comme dans la plupart des autres types de cellules) ; 3) des vacuoles lipidiques (liposomes). En MO, lutilisation de solvants des graisses dans la prparation des coupes vide ces vacuoles de leur contenu lipidique et confre aux cellules un aspect spongieux qui leur a fait donner le nom de spongiocytes. Les enzymes permettant la synthse des hormones strodes partir du cholestrol sont principalement localises dans les mitochondries et dans le rticulum endoplasmique lisse. Les hormones strodes ne sont jamais stockes sous forme dhormones actives, la stimulation cellulaire entranant la modification enzymatique de leur prcurseurs et leur synthse. Il ny a pas de vsicules de scrtion (les liposomes ne sont pas des vsicules de scrtion mais reprsentent les rserves desters de cholestrol) et pas dexocytose (lextrusion se fait par diffusion travers la membrane plasmique et ne donne pas lieu des phnomnes morphologiquement observables).

3.3.4.3 Les neurones neuroscrtoires scrtent des neurohormones


Se reporter au cours de Neuroendocrinologie de lUniversit de Montpellier 2 Sciences et Techniques du Languedoc . Bien que constitu de cellules du systme nerveux central et non de cellules pithliales glandulaires, lhypothalamus a nanmoins une fonction endocrine, due la prsence de neurones neuroscrtoires. Ces neurones particuliers qui sigent dans lhypothalamus se rpartissent en deux groupes : 1) certains neurones de lhypothalamus latral scrtent des neuro-hormones hypophysiotropes qui, par voie sanguine, stimulent (librines ou Releasing Hormones ) ou freinent (statines ou Inhibiting Factors ) la scrtion des hormones adno-hypophysaires par les cellules glandulaires endocrines de ladnohypophyse (cf. tableau) ; 2) les neurones des noyaux supra-optiques et paraventriculaires scrtent les hormones dites post-hypophysaires (ocytocine et vasopressine - ou hormone antidiurtique ou ADH), dverses dans la circulation au niveau de la post-hypophyse.

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Les pithliums

Hormones adnohypophysaires ACTH TSH FSH et LH GH Prolactine

Neuro-hormones hypothalamiques hypophysiotropes Librines Statines Corticolibrine Thyrolibrine Gonadolibrine (GnRH) Somatolibrine Prolactolibrine

Somatostatine Prolactostatine (PIF)

ACTH = hormone corticotrope TSH = hormone thyrotrope FSH et LH = hormones gonadotropes (folliculostimulante et lutinisante) GH = Growth Hormone = Hormone de croissance = STH = Somathormone GnRH = Gonadotropin Releasing Hormone PIF = Prolactin Inhibiting Factor

3.3.4.4 Les cellules neuroendocrines forment un systme endocrinien diffus scrtant de nombreux neuropeptides et des amines biognes
Les cellules neuroendocrines (cellules NE), dites aussi cellules argentaffines ou entrochromaffines, sont disperses principalement dans les pithliums de revtement digestifs et respiratoires et dans les glandes digestives. Les cellules de Merkel des pithliums malpighiens cutano-muqueux et les cellules des paraganglions (mdullo-surrnales, corpuscules carotidiens, etc.) sont galement des cellules NE. Les cellules NE scrtent de nombreux neuropeptides et des amines biognes (noradrnaline, adrnaline, dopamine et/ou srotonine). La scrtion se fait dans le milieu extracellulaire et laction sexerce loco-rgionalement sur les cellules NE elles-mmes et/ou sur les cellules voisines (scrtion auto/paracrine) ; une action endocrine est galement possible. En ME, les vsicules de scrtion apparaissent comme des grains denses entours dun halo clair cern par une membrane (vsicules cur dense) . Les immunomarqueurs des neurones sont positifs dans les cellules NE, mais seuls les immunomarquages avec les anticorps spcifiques dirigs contre les diffrents peptides et/ou amines scrts par chacune des varits de cellules NE permettent de les caractriser prcisment.

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Les pithliums

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Les tissus conjonctifs. Les tissus adipeux

Chapitre 4 Les tissus conjonctifs. Les tissus adipeux


4.1 Le tissu conjonctif lche
Le tissu conjonctif lche (ou tissu conjonctivo-vasculaire) se caractrise par la prsence entre ses cellules dune trs abondante matrice extra-cellulaire (MEC). Dans cette MEC, lhistologie classique distinguait des fibres (collagnes, lastiques et de rticuline) et une substance fondamentale (microscopiquement amorphe).

4.1.1 Les fibroblastes sont les cellules principales du tissu conjonctif


Les fibroblastes (ou fibrocytes) sont des cellules fusiformes ou toiles possdant de longs prolongements cytoplasmiques. Ils proviennent dune cellule-souche msenchymateuse multipotente qui est galement lorigine des adipoblastes, des chondroblastes, des ostoblastes et des myoblastes. En MO, leur cytoplasme est peu visible et seul leur noyau, ovode, allong, avec un ou deux nucloles, est bien visible. En ME, on y dcle tous les organites cellulaires habituels et surtout, dans les fibroblastes en pleine activit, les organites impliqus dans la synthse des protines. Le phnotype des fibroblastes est modulable en fonction de leur degr dactivation (par exemple, transformation en myofibroblaste). Les fibroblastes synthtisent les macromolcules protiques et polysaccharidiques de la MEC du tissu conjonctif. Les fibroblastes sont aussi capables de scrter de nombreuses autres molcules (cytokines, facteurs de croissance, enzymes) et jouent un rle important dans les processus de rparation tissulaire ou dans lentretien des ractions inflammatoires.

4.1.2 Le tissu conjonctif lche est trs rpandu dans lorganisme


On en trouve, notamment sous la peau (tissu conjonctif sous-cutan), entre les masses musculaires,

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dans le chorion et la sous-muqueuse du tube digestif, dans le chorion des voies respiratoires, des voies gnitales et urinaires, dans ladventice des vaisseaux, sous lpithlium des sreuses, dans de nombreux organes pleins (stroma conjonctif). Le terme de parenchyme dsigne le tissu propre dun viscre plein, alors que le terme de stroma dsigne le tissu conjonctif contenant les vaisseaux et nerfs destins au parenchyme.

4.1.3 Le rle que joue le tissu conjonctif lche dans lorganisme est important et complexe
Ainsi, le tissu conjonctif possde un rle de soutien et demballage des tissus et organes ; il assure le passage de nombreuses substances entre le sang et les tissus ; sige des cellules libres du systme immunitaire (lymphocytes et plasmocytes, monocytes et macrophages, granulocytes, mastocytes), il joue un rle majeur dans les ractions inflammatoires et dans les phnomnes immunitaires ainsi que dans les processus de cicatrisation (par prolifration des fibroblastes et production des macromolcules de la MEC).

4.2 Le tissu rticulaire


Le tissu rticulaire (ou rticul) correspond au tissu conjonctif qui constitue le stroma des organes hmatopotiques et lymphodes (ganglions lymphatiques, rate, moelle osseuse), du foie et du rein ; sa charpente collagne, principalement faite de collagne de type III, peut tre visualise en MO aprs coloration argentique sous la forme dun rseau de fines fibres colores en noir, dites fibres de rticuline. En ME, le collagne III apparat sous forme de fins microfilaments apriodiques, disperss dans une matrice riche en protoglycanes.

4.3 Les tissus conjonctifs denses


Les tissus conjonctifs riches en fibres, pauvres en cellules et en substance fondamentale, ont une fonction essentiellement mcanique.

4.3.1 Les tissus conjonctifs fibreux denses


Ils contiennent essentiellement des fibres de collagne ; ils se rpartissent en deux sous-groupes : 1) les tissus fibreux non orients (derme, prioste, capsules articulaires, dure-mre, capsules des organes pleins (comme le foie, la rate, les reins, etc) ; 2) les tissus fibreux orients (unitendus : ligaments et tendons, ou bitendus : aponvroses et stroma de la corne).

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4.3.2 Les tissus lastiques


Les fibres (ou lames) lastiques y prdominent largement, entre de rares fibroblastes ou entre les cellules musculaires lisses (comme dans la mdia des artres de gros calibre).

4.4 Les tissus squelettiques


Ces tissus conjonctifs spcialiss sont caractriss par la nature solide de leur MEC. Ils regroupent les tissus osseux et cartilagineux (cf. chapitre 6 page 71).

4.5 Les tissus adipeux


Il existe deux varits dadipocytes (ou cellules adipeuses) - les adipocytes blancs et les adipocytes bruns - et, par voie de consquence, deux types de tissu adipeux (couramment appel graisse ) : le tissu adipeux blanc ou graisse blanche et le tissu adipeux brun ou graisse brune.

4.5.1 La graisse blanche est la plus importante rserve nergtique de lorganisme


4.5.1.1 Les adipocytes blancs renferment une volumineuse vacuole de triglycrides
Les adipocytes de la graisse blanche sont des cellules sphriques, dun diamtre denviron une centaine de micromtres voire plus. Leur cytoplasme renferme une volumineuse vacuole lipidique unique (triglycrides), entoure par une mince couronne cytoplasmique contenant un appareil de Golgi, du rticulum endoplasmique granulaire, du rticulum endoplasmique lisse et des mitochondries. Du fait du passage dans les solvants des graisses, la vacuole lipidique disparat sur les prparations standards de MO, aprs inclusion en paraffine ; pour lobserver, il est ncessaire de faire des coupes conglation et dutiliser des colorants des graisses comme lhuile rouge ou les Soudans (noir, par exemple). Le noyau, aplati, est refoul contre la membrane plasmique. Une fine MB entoure la membrane plasmique. Les adipocytes blancs peuvent tre isols au sein du tissu conjonctif lche et dans la moelle osseuse ou tre groups pour constituer le tissu adipeux blanc.

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4.5.1.2 Le tissu adipeux blanc reprsente 15 20 % du poids de ladulte


Dans le tissu adipeux blanc, les adipocytes, tasss les uns contre les autres, prennent une forme polydrique. Ils sont spars par des fibres de rticuline et de trs nombreux capillaires sanguins ainsi que par des fibres nerveuses amyliniques reprsentant des fibres sympathiques noradrnergiques. Les adipocytes sont groups en petits lobules, visibles lil nu, spars par de fines cloisons conjonctives contenant des fibroblastes, des macrophages, des mastocytes et des fibrilles de collagne. Le tissu adipeux blanc est principalement localis dans : 1) le pannicule adipeux sous-cutan, diffus et rgulier chez le ftus et le nouveau-n, prdominant sur la nuque et les paules chez lhomme, sur la poitrine, les hanches, les cuisses et les fesses chez la femme ; 2) les rgions profondes, comme le msentre, les piploons, les rgions rtropritonales ; 3) les orbites, les paumes et face palmaire des doigts, les plantes et face plantaire des orteils. Les deux premires localisations correspondent des rserves nergtiques qui fondent lors du jene, alors que la troisime joue un rle de soutien et de protection mcanique et est peu sensible au jene.

4.5.1.3 Ladipocyte blanc assure la synthse, le stockage et la libration des lipides


La synthse des lipides (ou lipognse) est stimule par linsuline. Cette synthse seffectue partir de diffrents substrats (triglycrides dorigine alimentaire et glucose). Le glucose pntre dans ladipocyte par diffusion facilite grce deux protines transmembranaires qui servent de transporteurs, GLUT1 et GLUT4. GLUT1 est situ de faon prdominante dans la membrane plasmique, alors que GLUT4 est en majorit situ dans la membrane de vsicules intracytoplasmiques. Dans ladipocyte, la fixation de linsuline sur son rcepteur membranaire spcifique stimule la transcription du gne codant pour GLUT4 et la traduction de ses ARN-messagers, et active la translocation vers la membrane plasmique des vsicules dont la membrane contient GLUT4. Les vsicules samarrent la membrane plasmique et fusionnent avec elle. Cest par ce mme mcanisme que linsuline stimule lentre du glucose dans la cellule musculaire strie squelettique et dans le cardiomyocyte. Le stockage des lipides se fait sous forme de triglycrides. Le tissu adipeux blanc renferme la quasi-totalit des triglycrides stocks dans lorganisme ; il reprsente, de ce fait, une des plus importantes rserves nergtiques de lorganisme. Cest cette rserve que lorganisme fait appel lorsque les rserves de glucides sont puises (jene, efforts physiques, lutte contre le froid, etc.), ou inutilisables (diabte grave). Lhydrolyse des triglycrides (ou lipolyse), stimule par les catcholamines, libre dans le sang des acides gras non estrifis. La lipolyse est due laction de deux lipases prsentes dans le cytoplasme des adipocytes et qui sont activs par les catcholamines (adrnaline et noradrnaline, quil sagisse des hormones mdullo-surrnaliennes ou des transmetteurs venus des terminaisons sympathiques). Le rcepteur bta-3-adrnergique reprsente le principal rgulateur de la lipolyse adipocytaire aussi bien dans les adipocytes du tissu adipeux blanc que dans ceux du tissu adipeux brun. Ce rcepteur de ladrnaline et de la noradrnaline, principalement exprim dans les adipocytes (et dans le tube digestif), diffre du rcepteur bta-1 (surtout exprim

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dans le cur) et du bta-2 (essentiellement exprim dans larbre bronchique). Les acides gras non estrifis que les adipocytes librent ainsi dans le sang sont utilisables par les autres cellules de lorganisme des fins nergtiques.

4.5.1.4 Ladipocyte blanc est galement une cellule scrtrice endocrine et autoparacrine
Les adipocytes, longtemps considrs comme des cellules de stockage des graisses, intervenant comme isolant thermique et mcanique, ont acquis avec la dcouverte de la leptine, le statut de cellules scrtrices endocrines, capables de communiquer avec le systme nerveux central. Par ailleurs, des tudes ralises sur des souris atteintes dobsit congnitale ont permis de caractriser de nouvelles protines intervenant dans la rgulation des dpenses nergtiques, en particulier au niveau des adipocytes. Ladipocyte scrte une hormone, la leptine, produit du gne ob, qui au niveau de lhypothalamus rgule lapptit. Chez la souris, la mutation du gne ob est responsable, ltat homozygote, dune obsit gntique. Ce gne, exprim dans le tissu adipeux, code pour une protine synthtise par les adipocytes et exporte dans le sang pour agir au niveau de rcepteurs situs dans certains neurones de lhypothalamus. Dans lespce humaine, le gne homologue du gne ob de la souris a t identifi et clon, et, son produit la leptine (protine hautement conserve chez les vertbrs) a t caractris. La leptine se comporte comme une hormone de la satit, agissant en rgulant lapptit en fonction de la masse de tissu adipeux, par un rtrocontrle hypothalamique. Au niveau de cette boucle rgulatrice de la prise alimentaire, la leptine active la voie anorexigne (qui coupe la faim) et inhibe la voie orexigne (qui ouvre lapptit). Par ailleurs, la leptine jouerait un rle dans la biologie de la reproduction (maturation sexuelle, fcondit, strilit). Les adipocytes scrtent des cytokines et dautres molcules. Les adipocytes scrtent en particulier du TNF-alpha et aussi de lIL-6 qui limiteraient localement lentre des acides gras dans le tissu adipeux. Ladipocyte scrte galement des facteurs angiogniques (favorisant sa propre vascularisation), des prostaglandines, des strognes, de langiotensinogne, des protines du complment, etc...

4.5.2 La graisse brune est une source de chaleur


4.5.2.1 Surtout abondante chez les mammifres hibernants, la graisse brune est nanmoins prsente dans lespce humaine
Contrairement aux adipocytes blancs, les adipocytes bruns ont un noyau central et un cytoplasme rempli de nombreuses petites vacuoles lipidiques (la cellule est dite multiloculaire) et de mitochondries. Surtout abondante chez les mammifres hibernants (comme la marmotte), la graisse brune est nanmoins prsente dans lespce humaine, principalement au dbut de la vie. Chez le ftus et

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le nouveau-n, elle se rpartit dans la rgion interscapulaire, autour des gros vaisseaux (aisselles, cou), autour des reins et du cur. Chez ladulte, sa persistance est sujette discussion.

4.5.2.2 Les mitochondries des adipocytes bruns contiennent une protine dcouplante, la thermognine, qui permet de dissiper lnergie des oxydations sous forme de chaleur
La graisse brune est implique dans la thermognse sans frisson et celle induite par lalimentation. Sa localisation habituelle au contact immdiat des principaux vaisseaux sanguins facilite la diffusion dans tout lorganisme de la chaleur quelle produit (calorifre naturel, source de chaleur). La vascularisation et linnervation sympathique sont richement dveloppes. Chaque adipocyte, porteur de rcepteurs bta3-adrnergiques, est au contact dune terminaison sympathique noradrnergique. Au lieu dtre couple la phosphorylation oxydative, lnergie libre par loxydation mitochondriale des acides gras a la capacit de se convertir en chaleur. La protine mitochondriale responsable de ce dcouplage est la thermognine ou UCP1 (pour UnCoupling Protein 1). Il existe une troite corrlation entre le contenu en thermognine, dont lexpression est contrle au niveau transcriptionnel par les catcholamines, et le potentiel thermognique du tissu. Ladipocyte brun contient de la T4-5 diodase, enzyme capable de convertir la T4 (ttraiodothyronine) circulante en triiodothyronine, et indispensable pour que la transcription du gne de lUCP 1 , et donc la rponse au froid des adipocytes bruns, soit maximale. Linvalidation du gne Ucp 1 conduit constater que les animaux Ucp-/- sont trs sensibles au froid, ne peuvent maintenir leur temprature un niveau lev et que leurs adipocytes bruns accumulent une quantit anormalement leve de triglycrides, ce qui confirme le rle essentiel de lUCP dans la thermognse normalement induite par le froid. Par immunocytochimie ou hybridation in situ , il est possible de dtecter dans les mitochondries la protine dcouplante UCP 1 ou son ARN-m, caractristiques de ladipocyte brun ; par contre les enzymes de la phosphorylation sont absents (il ny a pas de particules lmentaires sur la membrane interne des mitochondries), en effet, il ny a pas de phosphorylation oxydative : le couplage avec la phosphorylation de lADP en ATP ne se fait pas. Par contre, loxydation des acides gras est abondante dans ces mitochondries, la consommation dO2 est leve et les cytochrome-oxydases y sont abondantes (ce qui donne la couleur brune ces adipocytes).

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Les populations cellulaires libres

Chapitre 5 Les populations cellulaires libres


Les populations cellulaires libres (ou cellules migratrices) se distribuent dans la circulation sanguine et lymphatique, dans les organes lymphodes ainsi que dans le tissu conjonctif lche et notamment les muqueuses de nombreux organes. Le sang, vhicule principal des courants de migration cellulaire, est le sige des changes permanents entre cellules et tissus. Dans le sang, les globules rouges assurent les changes gazeux au niveau de la barrire alvolocapillaire et les plaquettes maintiennent lintgrit du systme circulatoire. Dans les tissus, les globules blancs qui appartiennent aux diffrents systmes de dfense de lorganisme sont en permanence exposs divers agents pathognes. Les dfenses non-spcifiques correspondent aux barrires tissulaires et aux phagocytes professionnels . Les dfenses spcifiques (immunit acquise) ncessitent un contact pralable avec lagent pathogne, ncessaire sa reconnaissance. Lefficacit des dfenses spcifiques repose sur les capacits de lorganisme distinguer ses propres molcules ( soi , dont le marqueur principal est le systme HLA) des molcules (antignes) trangres (non soi ). Se reporter au cours de microbiologie (immunologie) de la Facult libre de mdecine de Lille. Toutes les cellules du sang et cellules immunitaires sont issues de cellules souches multipotentes hmatopotiques situes dans la moelle osseuse.

5.1 Les lments figurs du sang


Se reporter au cours de physiologie et danatomie humaines de lUniversit de Nebraska Omaha (USA).

5.1.1 La numration-formule sanguine est un examen de routine


La numration globulaire consiste compter le nombre de globules rouges (GR), de globules blancs (GB) ou leucocytes et de plaquettes par unit de volume de sang. Les rsultats normaux sont les suivants :

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Les populations cellulaires libres

GR : 5 000 000 500 000 par microlitre, chez lhomme 4 500 000 500 000 par microlitre, chez la femme GB : 7 000 3 000 par microlitre, chez ladulte Plaquettes : 150 000 450 000 par microlitre

La formule sanguine (ou formule leucocytaire) consiste valuer le nombre de chacune des diffrentes populations de leucocytes. Actuellement, les rsultats sont exprims en nombre absolu par microlitre (1 microlitre = 1 mm3) plutt quen pourcentage des diffrentes varits de leucocytes : Granulocytes neutrophiles : 1 800 8 000 Granulocytes osinophiles : 50 500 Granulocytes basophiles : < 100 Lymphocytes : 1 500 4 500 Monocytes : 100 1 000

La numration-formule sanguine est ralise par des automates, mais lidentification des anomalies cellulaires se fait sur des frottis. La numration des sous-populations lymphocytaires, ralise par immunomarquage sur lames ou en cytomtrie de flux, donne, ltat normal, les rsultats suivants, titre dexemple pour un nombre total de lymphocytes de 2000 par microlitre : Lymphocytes B 200 300 Lymphocytes T 1500, dont : Lymphocytes T4 1000 Lymphocytes T8 500 rapport T4/T8 2

Lymphocytes NK 200 300.

5.1.2 Les globules rouges effectuent le transport de loxygne fix par lhmoglobine
Les globules rouges (ou hmaties, rythrocytes, normocytes) sont des cellules anucles, en forme de disque biconcave, denviron 7,5 m de diamtre. Le volume globulaire moyen est de 85 95 m3. Le rle principal des globules rouges est de maintenir ltat fonctionnel le pigment respiratoire quest lhmoglobine. La concentration normale de lhmoglobine dans le sang est de 13 18 g/ 100ml chez lhomme et de 12 16 g/100 ml chez la femme. Lhmoglobine, constituant majeur du globule rouge (environ 1/3 de son poids), assure 3 fonctions principales : 1) transporter loxygne des poumons aux tissus ; 2) permettre le transfert dune partie du CO2 des tissus aux poumons ; 3) tamponner les ions H+ librs par les tissus. Le glucose est la principale source dnergie pour le globule rouge (glycolyse anarobie intra-rythrocytaire). La membrane plasmique de lhmatie porte des antignes qui dterminent les groupes sanguins (A, B, O, Rhsus, etc.). La dure de vie

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des globules rouges est de 120 jours.

5.1.3 Les plaquettes maintiennent lintgrit du systme circulatoire et assurent lhmostase quand les vaisseaux sanguins sont endommags
Les plaquettes sanguines (ou thrombocytes) sont des fragments cellulaires anucls (2 5 m de diamtre) contenant des mitochondries, des vsicules cur dense et un cytosquelette riche en protines contractiles. Leur dure de vie est de 8 12 jours. Les plaquettes proviennent de la fragmentation cytoplasmique de leurs prcurseurs mdullaires, les mgacaryocytes. Elles jouent un rle fondamental dans les processus de lhmostase et de la coagulation. Le phnomne de lagrgation plaquettaire qui joue un rle crucial dans ces processus fait intervenir de nombreuses molcules dadhrence.

5.2 Les cellules immunitaires dans les tissus


5.2.1 Les monocytes et les macrophages constituent le systme des phagocytes mononucls
5.2.1.1 Une fois forms dans la moelle osseuse, les monocytes passent dans le sang
Ce sont les plus grands des leucocytes normaux (12 20 m). Leur noyau est volumineux, central ou priphrique, rniforme ou indent. Leur cytoplasme est caractris par des expansions cytoplasmiques et par la prsence de grains azurophiles (en MO) correspondant des lysosomes primaires (en ME).

5.2.1.2 Aprs tre sortis du sang, les monocytes migrent dans les tissus et sy diffrencient en macrophages
Les macrophages, dissmins dans lensemble de lorganisme, se distinguent des monocytes par une plus grande taille, le dveloppement considrable de lappareil vacuolaire (vsicules dendocytose, endosomes, lysosomes primaires, phagosomes, phagolysosomes) et des expansions cytoplasmiques qui forment de vritables pseudopodes. Les proprits fondamentales des macrophages sont leur mobilit, leur pouvoir de phagocytose et leur capacit scrtrice. Cette capacit scrtrice est multiple : fractions du complment, cytokines (interleukines 1 et 6, TNF-), facteurs hmato-

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potiques (GM-CSF), protases et antiprotases (-1 antitrypsine), prostaglandines, radicaux libres (oxyde nitrique, eau oxygne, radical OH). Les macrophages jouent un rle prpondrant dans les dfenses de lorganisme : nettoyage non spcifique ( cellules poubelles ) et rle dans les ractions immunes. Les fonctions des monocytes/macrophages sont modules par diffrentes cytokines comme linterfron produit par les lymphocytes T.

5.2.1.3 Les macrophages font partie des cellules prsentatrices dantignes


Voir plus loin.

5.2.2 Les granulocytes interviennent dans les ractions de dfense non spcifiques de lorganisme
Les granulocytes possdent un noyau unique qui prsente plusieurs lobes de formes diverses, ayant pu faire croire, tort, quils taient multinucls, do le nom de polynuclaires . Le cytoplasme des granulocytes contient diffrents types de granulations, caractristiques de chaque granulocyte. Selon les affinits tinctoriales en MO de leurs granulations, les granulocytes sont rpartis en trois catgories : neutrophiles, osinophiles et basophiles.

5.2.2.1 Les granulocytes neutrophiles


Le cytoplasme des granulocytes neutrophiles contient des granulations qui peuvent se rpartir en au moins 3 varits, qualifies de granulations primaires, secondaires ou tertiaires, en fonction de la nature de leur contenu, de leur diamtre, de leur affinit tinctoriale en MO et de leur densit aux lectrons en ME. Les unes sont des lysosomes qui contiennent de la myloproxydase et des molcules bactricides indpendantes de loxygne (hydrolases acides, lastase, cathepsines, protines cationiques dites tueuses , lysozyme, dfensines...). Dautres, dpourvues denzymes lysosomiales et de peroxydases, contiennent principalement du lysozyme, de la lactoferrine, du cytochrome b, de la collagnase, de la glatinase, de la phosphatase alcaline. Dautres enfin contiennent essentiellement de la glatinase. Les neutrophiles agissent localement au niveau des tissus, pour dtruire et liminer les agents pathognes ainsi que les cellules ou molcules devenues anormales. Cette fonction saccomplit en diffrentes tapes plus ou moins intriques : 1) dplacement des granulocytes neutrophiles qui se rendent sur les lieux (chimiotactisme) 2) phagocytose (reconnaissance, adhrence puis englobement de la cible), 3) dgradation par les protines tueuses et par les systmes tueurs dpendants de loxygne, aboutissant la production de substances puissamment bactricides telles que H2O2, radicaux oxydants (OH, HOCl) ; les substances antibactriennes oxygne-indpendantes contenues dans les lysosomes primaires (dfensines, protinases neutres comme la cathepsine G, lysozyme) conduisent une destruction bactrienne partielle qui sera acheve par les monocytes/ macrophages. La dure de vie des granulocytes neutrophiles est de lordre de 24 heures.

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5.2.2.2 Les granulocytes osinophiles


Les granulocytes osinophiles sont les cellules effectrices principales de limmunit anti-parasitaire, des ractions dhypersensibilit retarde et de la rsistance aux tumeurs. Les granulations osinophiles sont colores en rouge-orang par les colorations standard ; en ME, la matrice de ces granulations est finement granulaire et contient une formation cristalline ( cristallode ) arrangement rgulier priodique de bandes claires et de bandes sombres. Les granulations des osinophiles contiennent des eicosanodes et de nombreuses protines dont certaines entranent la dgranulation des mastocytes et la libration dhistamine. La peroxydase des osinophiles, diffrente de celle des neutrophiles et des monocytes, possde la capacit de dtruire de nombreux microorganismes, en particulier des parasites, mais galement des cellules tumorales. Aprs une demi-vie de quelques heures dans la circulation sanguine, les osinophiles passent dans les tissus (comme la peau, les poumons, le tube digestif) o ils persistent quelques jours.

5.2.2.3 Les granulocytes basophiles


Les granulocytes basophiles contiennent dans leur cytoplasme des granulations volumineuses, mtachromatiques, de couleur bleu-noir aprs coloration au May-Grunwald-Giemsa. Ils circulent dans le sang et passent dans les tissus en cas de ractions allergiques. Ils interviennent alors dans les ractions dhypersensibilit immdiate (ractions allergiques, conjointement avec les mastocytes tissulaires, selon des mcanismes analogues (cf plus loin). Leur dure de vie est de quelques jours.

5.2.3 Les mastocytes participent avec les granulocytes basophiles aux ractions dhypersensibilit immdiate (ractions allergiques)
Les mastocytes et les granulocytes basophiles possdent une origine commune partir des cellules souches hmatopotiques, mais ont subi une diffrenciation diffrente (notamment, expression sur la membrane du mastocyte dun rcepteur c-kit, absent de celle des granulocytes basophiles). Mastocytes et basophiles ont une physiologie commune mais sont morphologiquement diffrents. Les mastocytes sont des cellules arrondies, noyau rond central, dont le cytoplasme renferme des granulations mtachromatiques en MO et de structure feuillete et lamellaire en ME. Contrairement aux basophiles, ils ne sobservent que dans les tissus o ils sont souvent groups autour de petits vaisseaux sanguins, et ne se trouvent pas dans le sang. Chez des sujets gntiquement prdisposs, dits atopiques , certains antignes (allergnes) stimulent la production danticorps IgE par les plasmocytes. Ces anticorps IgE se lient de faon non spcifique, par leur fragment Fc, aux rcepteurs membranaires des basophiles et des mastocytes. Lors dun contact ultrieur avec le mme allergne, celui-ci se fixe sur le fragment Fab spcifique des IgE lis la membrane de ces cellules, entranant la libration dans le milieu extracellulaire du contenu de leurs granulations (hparine, acide hyaluronique et surtout histamine) et la production de cytokines et de leukotrines. Ces molcules agissent sur des tissus cibles et sont responsables

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de phnomnes allergiques (comme lurticaire, le rhume des foins, lasthme, voire des chocs anaphylactiques graves).

5.2.4 Les lymphocytes sont les cellules effectrices du systme immunitaire


5.2.4.1 Laspect morphologique des lymphocytes est monomorphe
Les lymphocytes se caractrisent par : 1) leur forme, rgulire, arrondie ; 2) leur taille, le plus souvent petite (voisine de celle dun globule rouge) ; toutefois, ct de ces petits lymphocytes, on distingue des moyens et des grands lymphocytes, de taille plus grande ; 3) leur noyau, sphrique, fonc, sans nuclole visible, occupant la presque totalit du volume de la cellule ; 4) leur cytoplasme, rduit une mince couronne contenant les organites cellulaires habituels en quantit trs restreinte.

5.2.4.2 Les lymphocytes acquirent leur comptence fonctionnelle au cours de leur passage dans un organe lymphode central
Les lymphocytes, issus des lymphoblastes, quittent la moelle osseuse, passent dans la circulation et se dirigent vers un organe lymphode dit central, o ils se multiplient et produisent des lymphocytes qui acquirent leur spcificit immunitaire. Les deux organes lymphodes centraux, le thymus et la moelle osseuse produisent des lymphocytes diffrents sur le plan fonctionnel. Le thymus induit la comptence des lymphocytes T, responsables de limmunit cellulaire. La moelle osseuse induit la comptence des lymphocytes B, responsables de limmunit humorale. Chaque lymphocyte devient alors immunologiquement comptent , et porte sur sa membrane des rcepteurs spcifiques, capables de reconnatre un antigne. Les lymphocytes comptents se rpartissent via la circulation dans lorganisme : dans les organes lymphodes (rate, ganglions) et dans les tissus conjonctifs, tout particulirement dans le chorion des muqueuses o les lymphocytes sont disperss ou forment des amas lymphodes. Sous leffet dune stimulation antignique, les lymphocytes comptents activs deviennent des cellules effectrices.

5.2.4.3 La maturation fonctionnelle des lymphocytes se traduit par lapparition dantignes membranaires spcifiques
Les tapes de la diffrenciation lymphocytaire sont marques par lapparition dantignes membranaires appels CD pour cluster de diffrenciation . Ces antignes sont utiliss comme des marqueurs, pouvant tre identifis par immunomarquage avec des anticorps monoclonaux. Certains antignes sont prsents sur tous les lymphocytes (comme CD45), dautres sont spcifiques de chaque famille lymphocytaire, caractrisant leur maturation fonctionnelle ou ltat dactivation cellulaire.

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5.2.4.4 Les lymphocytes B sont responsables de limmunit humorale


Les lymphocytes B expriment leur surface des immunoglobulines capables dinteragir directement avec les antignes. Aprs stimulation antignique, ils se transforment en plasmocytes capables de scrter les immunoglobulines (ou anticorps circulants : IgG, IgA, IgM, IgE). Les lymphocytes B synthtisent les immunoglobulines (ou anticorps) Les lymphocytes B (de Bone marrow , moelle osseuse), diffrencis dans la moelle osseuse, sont identifis par les anticorps anti-CD19 ou CD20. Dans les lymphocytes B matures (ceux du sang et des organes lymphodes), les immunoglobulines sont insres dans la membrane plasmique. Ces immunoglobulines de surface (ou membranaires) sont le rcepteur pour lantigne et constituent le marqueur phnotypique essentiel des lymphocytes B. La grande majorit des lymphocytes B du sang humain portent des Ig M, trs peu des Ig G ou des Ig A. Aprs stimulation antignique, les lymphocytes B se diffrencient en plasmocytes Les plasmocytes scrtent de grandes quantits danticorps spcifiques. Dans les plasmocytes, lexpression des immunoglobulines de surface disparait, remplace par des immunoglobulines intracytoplasmiques prsentes dans les citernes du rticulum endoplasmique granulaire (majoritairement IgG et IgA). Les plasmocytes sont morphologiquement faciles reconnatre : 1) leur forme est ovalaire ; 2) leur noyau arrondi, situ en position excentrique, possde une chromatine dispose en grosses mottes la priphrie du noyau (donnant un aspect en rayons de roue) ; 3) leur cytoplasme comporte deux zones : une petite zone claire, prinuclaire, contenant les centrioles entours par un volumineux appareil de Golgi et le reste du cytoplasme, occup par un rticulum endoplasmique granulaire trs dvelopp, avec de nombreux ribosomes libres (responsables de lintense basophilie du cytoplasme) ; les citernes du rticulum granulaire sont parfois distendues par la scrtion dimmunoglobulines. Les plasmocytes sont rpartis dans les organes lymphodes et hmatopotiques et dans le tissu conjonctif lche. A ltat normal, on nen trouve pas dans le sang ni dans la lymphe.

5.2.4.5 Les lymphocytes T sont impliqus dans limmunit cellulaire


Les lymphocytes T reconnaissent des antignes trangers partiellement dgrads dans les cellules cibles et dont certains de leurs fragments ont ensuite t exposs la surface cellulaire. Les lymphocytes T expriment sur leur membrane un rcepteur pour les antignes (TCR pour T-Cell Receptor) Les lymphocytes T (de Thymus ) qui acquirent leur immunocomptence dans le thymus, sont identifis par les anticorps anti-CD2 et CD3 (marqueurs pan-T ). Au terme de la maturation intrathymique, les lymphocytes T expriment sur leur membrane un rcepteur pour les antignes, appel rcepteur T (ou TCR) compose de deux chanes glycoprotiques (/ ou /). Les diffrents TCR reconnaissent des peptides antigniques prsents la surface dune cellule associs des molcules du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH). Les molcules HLA de classe I sont portes par presque toutes les cellules nucles alors

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que les molcules HLA de classe II sont exprimes sur les cellules prsentatrices dantignes (CPA). Les CPA sont principalement les macrophages activs, les lymphocytes B, les cellules dendritiques folliculaires des centres germinatifs ganglionnaires (interagissant avec les lymphocytes B), les cellules dendritiques interdigites (comme les cellules de Langerhans de la peau) prsentant les antignes aux lymphocytes T, les cellules endothliales. Le TCR est associ la surface du lymphocyte T avec le complexe CD3 qui assure la transduction intracellulaire du signal aprs reconnaissance de lantigne par le TCR. Lexpression des corcepteurs CD4 ou CD8 permet didentifier les sous-populations lymphocytaires T (auxiliaires et cytotoxiques) Aprs maturation thymique, les lymphocytes expriment soit le CD4, lymphocytes T auxiliaires (T4 ou Th pour helpers ) qui reconnaissent un antigne associ au CMH de classe II, soit le CD8, lymphocytes T cytotoxiques (ou T8) qui reconnaissent un antigne associ au CMH de classe I. Le CD4 est aussi le rcepteur du virus du sida, ce qui permet ce virus dinfecter les lymphocytes T auxiliaires. Les protines transmembranaires CD4 et CD8 sont des rcepteurs accessoires (ou costimulateurs) qui se lient la partie non variable du CMH et stabilise linteraction TCR/complexes peptide-CMH. Ladhsion cellulaire entre le lymphocyte T et la CPA est encore renforce par lassociation de molcules dadhrence accessoires prsentes sur les deux cellules. Les antignes exognes activent les lymphocytes auxiliaires T4 Les antignes exognes (comme les antignes microbiens), internaliss par endocytose dans les CPA sont fragments en peptides dont le plus immunogne est coupl une molcule CMH-II et prsent la surface cellulaire. La reconnaissance du complexe peptide exogne-CMH II par les lymphocytes T4, dclenche une prolifration clonale de lymphocytes T4 spcifiques de lantigne reconnu. Ces lymphocytes auxiliaires ne dtruisent pas directement les cellules cibles portant les antignes exognes, mais scrtent des mdiateurs locaux (lymphokines, interleukines ou cytokines) qui stimulent dautres cellules effectrices (macrophages, cellules B actives) dirige contre le mme antigne. Selon les cytokines produites, on distingue deux sous-types de lymphocytes T4 : les cellules Th1 qui stimulent les lymphocytes T cytotoxiques spcifiques, et les cellules Th2 qui stimulent les lymphocytes B, les osinophiles et les mastocytes. Les antignes endognes activent les lymphocytes cytotoxiques T8 Les antignes endognes sont des protines synthtises par la cellule elle-mme, partir de son propre gnome (antigne cancreux) ou dun gnome viral (antigne viral). Les lymphocytes T cytotoxiques dtruisent directement les cellules cibles. Un fragment de lantigne endogne, synthtis par la cellule, est coupl une molcule CMH-I et prsent la surface cellulaire. La reconnaissance du complexe peptide endogne-CMH I par les lymphocytes T8 spcifiques de lantigne, entrane lautodestruction de la cellule cible par scrtion dans lenvironnement cellulaire de molcules induisant lapoptose (comme la perforine, le TNF, les srine protases, les granzymes).

5.2.4.6 Les lymphocytes NK ne sont ni T ni B


Les lymphocytes NK ( Natural Killers ) sont des lymphocytes de grande taille, contenant dans leur cytoplasme des granulations azurophiles. Ils possdent une activit cytotoxique spontane sur

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des cibles tumorales ou infectes par des virus. Leur mcanisme daction est diffrent de celui des lymphocytes cytotoxiques T8. Les lymphocytes NK reconnaissent la surface des autres cellules un double signal : activateur (glycoconjugu membranaire) et inhibiteur (peptide du soi ) de la cytotoxicit. Dans les cellules normales, la reconnaissance dun peptide caractristique du soinormal inhibe la cytotoxicit. Si une cellule exprime sa surface un peptide tranger ( non-soi sur une cellule infecte par un virus ou soi anormal sur une cellule tumorale), seul le signal activateur est mis et la cellule cible est lyse par exocytose de composs cytolytiques.

5.3 Le tissu lymphode


5.3.1 Rpartition du tissu lymphode
Le tissu lymphode permet lintgration des interactions cellulaires complexes intervenant dans les rponses immunes. Ce tissu lymphode constitue dune part, les organes lymphodes centraux ou primaires (moelle osseuse, thymus), dautre part dans les organes lymphodes priphriques ou secondaires, lieux de dveloppement de la rponse immune. Les organes lymphodes priphriques sont soit encapsuls (ganglions lymphatiques, rate) ragissant aux antignes dorigine tissulaire ou sanguine soit non encapsuls prsents dune manire diffuse dans les muqueuses de lorganisme en particulier la muqueuse digestive, la muqueuse bronchique, la muqueuse urinaire (MALT : Mucosal Associated Lymphoid Tissue) ragissant aux antignes atteignant la surface des muqueuses. La communication entre ces compartiments du tissu lymphode est le fait dun pool de lymphocytes recirculants.

5.3.2 Les follicules lymphodes


Dans tous les cas et lexception du thymus qui constitue un organe lymphode trs particulier, lorganisation du tissu lymphode comporte toujours une trame de tissu rticulaire dans les mailles de laquelle se situent macrophages, cellules dendritiques et cellules lymphodes, le plus souvent regroupes en follicules. Chez le nouveau-n avant tout contact antignique, il nexiste que des follicules primaires ; les follicules secondaires napparaissant quaprs stimulation antignique. Les follicules lymphodes secondaires possdant un centre germinatif sont observs aprs stimulation antignique. Ils contiennent de nombreux lymphocytes B en cours de prolifration (centroblastes), associs des cellules dendritiques folliculaires prsentatrices dantigne et quelques macrophages associs des lymphocytes T. Les centres germinatifs sont entours dune couronne de petits lymphocytes de type B. Ces structures ont un rle important dans le dveloppement des rponses immunes impliquant les lymphocytes B, en particulier dans la mmoire de la rponse mdie par les lymphocytes B qui parat tre la fonction premire des centres germinatifs. Ainsi les capacits immunologiques dpendant des lments lymphodes sont toujours troitement lies au systme macrophagique qui les entoure.

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Chapitre 6 Les tissus squelettiques


6.1 Le tissu osseux
Le tissu osseux, comme le tissu cartilagineux, est un tissu squelettique , tissu conjonctif spcialis, caractris par la nature solide de la MEC. La matrice osseuse a la particularit de se calcifier, ce qui la rend opaque aux rayons X et permet ltude des os par radiographie. Le squelette a 3 fonctions. 1) Fonction mcanique : le tissu osseux est un des tissus les plus rsistants de lorganisme, capable de supporter des contraintes mcaniques, donnant los son rle de soutien du corps et de protection des organes. 2) Fonction mtabolique : le tissu osseux est un tissu dynamique, constamment remodel sous leffet des pressions mcaniques, entranant la libration ou le stockage de sels minraux, et assurant ainsi dans une large mesure (conjointement avec lintestin et les reins) le contrle du mtabolisme phosphocalcique. 3) Fonction hmatopoitique : les os renferment dans leurs espaces mdullaires, la moelle hmatopotique, dont les cellules souches, lorigine des 3 lignes de globules du sang, se trouvent au voisinage des cellules osseuses. Les cellules stromales de la moelle osseuse fournissent un support structural et fonctionnel aux cellules hmatopoitiques. Certaines dentre elles sont des cellules-souches multipotentes susceptibles de se diffrencier dans de multiples lignages diffrents (fibroblastes, chondrocytes, ostoblastes, adipocytes).

6.1.1 Le tissu osseux contient 4 types de cellules


Les cellules bordantes, les ostoblastes et les ostocytes sont les cellules ostoformatrices. Les ostoclastes sont ostorsorbants. Les ostoblastes, les ostoclastes et les cellules bordantes de los se trouvent la surface des plages de tissu osseux, alors que les ostocytes sont situs lintrieur de la matrice osseuse. Contrairement aux cellules ostoformatrices qui drivent de cellules-souches msenchymateuses pluripotentes, les ostoclastes drivent de la ligne hmatopotique monocytaire (cellule-souche hmatopotique CFU-M).

6.1.1.1 Les ostoblastes


Ce sont des cellules ostoformatrices cubiques situes la surface externe et interne du tissu osseux

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en croissance. Ils sont relis entre eux et avec les ostocytes par des jonctions communicantes. Leur membrane plasmique renferme en abondance de la phosphatase alcaline . Les ostoblastes laborent les constituants organiques de la MEC ; de ce fait, leur cytoplasme est riche en organites impliqus dans la synthse protique (rticulum endoplasmique granulaire abondant, appareil de Golgi volumineux). Le devenir des ostoblastes peut se faire selon 3 voies : 1) transformation en ostocytes en sentourant compltement de MEC, 2) mise au repos sous la forme de cellules bordantes tapissant les surfaces osseuses ou 3) mort par apoptose.

6.1.1.2 Les ostocytes


Ce sont des ostoblastes diffrencis, incapables de se diviser, entirement entours par la MEC osseuse minralise. Les ostocytes sigent dans des logettes (ostoplastes) do partent des canalicules anastomoss contennant leurs prolongements cytoplasmiques, fins, nombreux, plus ou moins longs, relis entre eux par des jonctions communicantes. Leur corps cellulaire est de plus petite taille que celui des ostoblastes, fusiforme, possdant moins dorganites que les ostoblastes. Les ostocytes, avec des capacits de synthse et de rsorption limites, participent au maintien de la matrice osseuse et contribuent lhomostasie de la calcmie.

6.1.1.3 Les cellules bordantes


Les cellules bordantes sont des ostoblastes au repos, susceptibles, sils sont sollicits, de redevenir des ostoblastes actifs. Elles revtent les surfaces osseuses qui, un moment donn, ne sont soumises ni formation ni rsorption osseuse. Ce sont des cellules aplaties et allonges, possdant peu dorganites et relies entre elles et avec les ostocytes voisins par des jonctions communicantes.

6.1.1.4 Les ostoclastes


Ce sont des cellules post-mitotiques, trs volumineuses, de 20 100 m de diamtre, plurinucles, hautement mobiles, capable de se dplacer la surface des traves osseuses dun site de rsorption un autre. Lorsquil est activ, lostoclaste, cellule ostorsorbante, dveloppe son appareil lysosomal et se polarise fortement ; sa membrane plasmique se diffrencie en deux domaines spars par un anneau tanche de jonctions cellule-MEC : un domaine apical qui dveloppe une bordure en brosse au contact de la surface osseuse et un domaine basolatral situ loppos (voir plus loin).

6.1.2 La MEC du tissu osseux est calcifie


La MEC de los comporte une partie organique et une phase minrale.

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6.1.2.1 La matrice organique


La MEC organique est compose de microfibrilles de collagne I, de protoglycanes, dostopontine (reliant lhydroxy-apatite aux cellules osseuses), dostonectine (intervenant dans la minralisation par son affinit pour le collagne I et le calcium), dostocalcine (marqueur des ostoblastes matures, intervenant dans la minralisation), de sialoprotine osseuse et de thrombospondine (permettant lattache des cellules osseuses la MEC via un rcepteur membranaire de la famille des intgrines). La MEC osseuse contient des cytokines et facteurs de croissance scrts par les ostoblastes et jouant un rle fondamental dans la rgulation du remodelage du tissu osseux et de la minralisation de la MEC osseuse (voir plus loin).

6.1.2.2 La phase minrale


Elle est constitue de cristaux dhydroxy-apatite (phosphate de calcium cristallis) et de carbonate de calcium. Ces cristaux sont visibles en ME entre les fibres de collagne et/ou lintrieur de celles-ci, sous la forme de petites aiguilles hexagonales, denses aux lectrons. Les ions Ca++ et PO43situs en surface des cristaux participent des changes rapides avec le liquide interstitiel et donc avec le courant sanguin. Los, qui contient 98 % du calcium de lorganisme, reprsente un rservoir de calcium et joue un rle primordial dans le mtabolisme phosphocalcique. La minralisation de la MEC osseuse rend compte de la duret de los.

6.1.3 Compact ou spongieux, le tissu osseux de ladulte est de type lamellaire


Chez ladulte, le tissu osseux est dit lamellaire, parce que la matrice osseuse est dispose en lamelles superposes o les microfibrilles de collagne sont arranges paralllement selon une direction qui se modifie dans chaque lamelle successive. Chez le ftus et le jeune enfant, ou en cas de fracture, ou encore au cours de certaines maladies, la trame de microfibrilles de collagne produite par les ostoblastes est irrgulire et le tissu osseux est transitoirement non-lamellaire ( tissu osseux tiss ).

6.1.3.1 Os longs, os courts, os plats


Les os, principalement constitus de tissu osseux, contiennent galement du tissu hmatopotique, du tissu adipeux, des vaisseaux, des nerfs, du tissu cartilagineux et du tissu conjonctif. Il existe 3 varits anatomiques dos : les os longs (comme le tibia, le fmur), courts (comme les os du carpe) et plats (comme le sternum, les ctes). Sauf au niveau des surfaces articulaires o se trouvent les cartilages articulaires, les os longs, courts ou plats, sont entours par le prioste , constitu par une couche externe de tissu conjonctif fibreux et par une couche interne contenant les cellules ostoprognitrices. La cavit centrale des os longs est borde par lendoste , constitu dune fine couche de tissu conjonctif contenant des cellules ostoprognitrices et des cellules bordantes.

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6.1.3.2 La plupart des os sont constitus dune zone externe de tissu osseux compact et dune zone interne de tissu osseux spongieux
Le tissu osseux compact (ou cortical ou haversien) Il est principalement constitu dostones ou systmes de Havers fait de lamelles osseuses cylindriques disposes concentriquement autour du canal de Havers. Entre les lamelles, se situent les ostoplastes contenant le corps cellulaire des ostocytes. Le canal de Havers contient des capillaires sanguins et des filets nerveux amyliniques enrobs dun peu de tissu conjonctif lche. Les canaux de Havers sont relis entre eux, avec la cavit mdullaire et avec la surface de los par des canaux transversaux ou obliques, les canaux de Volkmann. Cette disposition confre los compact un maximum de rsistance. Entre les ostones se trouvent des lamelles osseuses, vestiges dostones anciens partiellement rsorbs et constituant les systmes interstitiels. La diaphyse des os longs est borde extrieurement et intrieurement par des lamelles osseuses circonfrentielles, ralisant le systme circonfrentiel externe et le systme circonfrentiel interne. Le tissu osseux spongieux (ou trabculaire) Le tissu osseux spongieux sige essentiellement dans les os courts et les os plats (sternum, ailes iliaques) ainsi que dans les piphyses des os longs. Il est form par un lacis tridimensionnel de spicules ou trabcules de tissu osseux, ramifis et anastomoss, dlimitant un labyrinthe despaces intercommunicants occups par de la moelle osseuse et des vaisseaux.

6.1.4 Le remodelage osseux est le fait dune coopration prcise entre les ostoclastes et les ostoblastes
Que ce soit dans los compact ou trabculaire, le tissu osseux est en constant renouvellement. Ce remodelage permanent, dans lequel sintriquent la rsorption et la formation de tissu osseux, seffectue grce des units fonctionnelles de remodelage o les ostoclastes et ostoblastes sont troitement associs. Los est ainsi form de millions dunits fonctionnelles de remodelage, mobiles et progressant dans le tissu osseux (les ostoclastes tant lavant et les ostoblastes larrire). Les activits mtaboliques de ces 2 populations cellulaires sont couples dans lespace et dans le temps. Un cycle de remodelage dure environ 4 mois chez ladulte, la phase de formation tant plus longue que celle de rsorption.

6.1.4.1 Phase dactivation


La surface osseuse est normalement recouverte de cellules bordantes qui empchent laccs des ostoclastes la MEC. Sous laction de facteurs ostorsorbants (hormone parathyrodienne ou PTH, vitamine D3 et prostaglandine Pg E2), les cellules bordantes se rtractent et librent laccs aux ostoclastes qui peuvent adhrer la matrice osseuse. Lafflux des ostoclastes est favoris par la prolifration de leurs prcurseurs mdullaires sous leffet de plusieurs molcules, notamment du M-CSF. Les ostoclastes proviennent de la fusion de prostoclastes issus de prcurseurs mononucls, eux-mmes issus des monocytes sous laction du M-CSF scrt par les ostoblastes, notamment en rponse la vitamine D3 et la PTH.

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Les ostoblastes sont galement indispensables la mise en place du programme de diffrenciation des prcurseurs ostoclastiques en prostoclastes puis en ostoclastes et enfin en ostoclastes actifs. La mise en place du programme de diffrenciation des prcurseurs ostoclastiques en prostoclastes puis en ostoclastes est principalement sous la dpendance de 3 molcules : ODF (Osteoclast Differentiating Factor), OPG (ostoprotgrine) et RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B). ODF, situ dans la membrane plasmique des ostoblastes, peut se lier OPG, scrte par les ostoblastes ou RANK, rcepteur situ dans la membrane des prcurseurs ostoclastiques. La liaison ODF/RANK stimule la diffrenciation ostoclastique tandis que la liaison ODF/OPG linhibe. Chez la souris, linvalidation gnique dOPG entrane une rduction de la masse osseuse (ostoporose par hyperostoclastose) alors que son hyperexpression chez des souris transgniques entrane une augmentation de la masse osseuse (ostoptrose par absence dostoclastes). A linverse, toujours chez la souris, linvalidation du gne RANK ou du gne ODF entrane une ostoptrose svre due labsence dostoclastes. Ainsi ODF apparat comme le facteur essentiel de lostoclastognse, processus dans lequel les ostoblastes (producteurs notamment de M-CSF et dODF) sont indispensables.

6.1.4.2 Phase de rsorption du tissu osseux


Chaque ostoclaste devenu actif se fixe la matrice sur le lieu de rsorption et la phase de rsorption de la matrice commence. Elle seffectue en deux tapes successives : 1) dissolution de la phase minrale par acidification du compartiment de rsorption, 2) dgradation de la matrice organique sous laction denzymes protolytiques lysosomales. Les caractristiques morphologiques des ostoclastes tmoignent de leur rle de destruction du tissu osseux (ostoclasie). La constitution dun anneau priphrique de scellage permet lisolement dune chambre de digestion tanche (ou lacune de Howship) entre la membrane de lostoclaste et la surface de la MEC osseuse. Cet anneau circonfrentiel de scellage est fait dune multitude de jonctions cellules-MEC ponctuelles ou podosomes . Chaque podosome est fait dune chane de molcules de la MEC (ostopontine, sialoprotines osseuses, thrombospondine, vitronectine et collagne I), de molcules transmembranaires (intgrines V-3 et 2-1), puis de molcules intracytoplasmiques (taline, vinculine, etc.) lies aux faisceaux de filaments dactine du cytosquelette de lostoclaste disposs perpendiculairement la surface cellulaire et entre lesquels se logent des invaginations tubulaires de la membrane plasmique. La rgion cytoplasmique dans laquelle se situe cet anneau dactine (dite zone claire ) est dpourvue dorganites de synthse. Le domaine apical de la membrane plasmique de lostoclaste formant le toit de la chambre de digestion se diffrencie en une bordure en brosse au niveau de laquelle se trouve une pompe protons qui, grce lactivit de lanhydrase carbonique II, scrte des ions H+ qui par lacidification quils entranent dissolvent la phase minrale de la MEC du plancher de la chambre. Cest galement au niveau de la bordure en brosse que les nombreux lysosomes de la cellule dversent leur contenu enzymatique (hydrolases acides et notamment phosphatase acide, cathepsine, collagnases, mtalloprotinases) destin digrer les constituants organiques de la MEC osseuse. La morphologie des ostoclastes reflte leur degr dactivation : la vitamine D et la PTH, qui stimulent lactivit des ostoclastes, augmentent leur bordure en brosse, alors que la calcitonine et la Pg E2, inhibant leur activit, la diminue. Des rcepteurs la calcitonine et des rcepteurs la prostaglan-

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dine PgE2 sont prsents dans le domaine baso-latral de la membrane plasmique des ostoclastes. Au total, les hormones comme la PTH et la VitD3, ainsi que certaines cytokines (IL-1, TNFalpha) induisent la scrtion par les ostoblastes de facteurs molculaires locaux (M-CSF, IL-6, IL-11, Pg E2). Ces derniers, lexception du M-CSF, agissent en retour sur lostoblaste pour induire lexpression du facteur membranaire ODF. Ce facteur interagit avec son rcepteur RANK port par le prcurseur ostoclastique et dclenche le programme de diffrenciation cellulaire qui aboutit lactivation de lostoclaste.

6.1.4.3 Phase dinversion


Quand les ostoclastes ont fini de creuser une lacune, ils meurent par apoptose et sont remplacs par des macrophages qui lissent le fond de la lacune.

6.1.4.4 Phase de formation de tissu osseux


Elle comporte 2 temps, au cours desquels les ostoblastes jouent le rle majeur : 1) la production de MEC par les ostoblastes, 2) la minralisation de cette MEC. La production de MEC est lie la prolifration et lactivation des ostoblastes Quand la rsorption osseuse est termine, les cellules ostoprognitrices prsentes la surface de la matrice rode, au fond de la lacune (appel ligne cmentante) se divisent et se diffrencient en ostoblastes. Ces ostoblastes synthtisent une nouvelle MEC non encore minralise (substance pr-osseuse ou tissu ostode ) qui comble la lacune. Plusieurs hormones, notamment les strognes, les andrognes et la vitamine D stimulent la production de matrice osseuse. De nombreux facteurs de croissance scrts par les ostoblastes, stocks dans la matrice osseuse, puis relargus sous forme active lors de la rsorption, agissent dans le mme sens : FGF2, TGF, IGF (dont la synthse est stimule par lhormone de croissance GH) et les BMP (Bone Morphogenetic Protein). Les BMP jouent un rle essentiel dans lostognse par des effets combins sur le recrutement, la prolifration et la diffrenciation des ostoblastes et de leurs prcurseurs. Chez lhomme, il a t isol 8 gnes codant pour 8 BMP (1 8). Les BMP (sauf BMP-1 qui ne prsente pas de proprits osto-inductrices) font partie de la superfamille des TGF-. A linverse, IL1 et TNF-alpha inhibent la production de matrice osseuse par les ostoblastes. La minralisation se fait, dans un deuxime temps, au niveau du front de minralisation, la jonction entre tissu ostode et tissu minralis La phosphatase alcaline , enzyme synthtise par les ostoblastes, hydrolyse les esters phosphoriques inhibiteurs de la minralisation. Les ostoblastes produisent des vsicules matricielles, rservoirs de phosphatases alcalines et dions, qui, dverses dans le milieu extracellulaire initieraient la minralisation du tissu ostode en favorisant les concentrations locales en ions calcium et phosphates. Lostocalcine augmente la concentration locale de calcium extra-cellulaire et le fixe sur le tissu ostode. La vitamine D3 joue un rle important en favorisant labsorption intestinale du calcium et sa fixation sur los. La carence en vitamine D3 entrane une augmentation de la scrtion de PTH qui provoque une dminralisation des os qui sappauvrissent en calcium et en phosphore (rachitisme chez lenfant, ostomalacie chez ladulte).

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6.1.5 Capital osseux et perte osseuse


Jusqu lge de 20 ans, la masse osseuse augmente progressivement. A cet ge, le capital osseux est constitu ; il reste stable pendant quelques annes, puis diminue lentement avec lge, chez la femme comme chez lhomme, les mcanismes de destruction du tissu osseux lemportant sur les mcanismes de construction. Chez la femme, la perte osseuse sacclre nettement la mnopause, du fait de la carence en strognes. Cette ostoporose augmente considrablement le risque de fracture et justifie le plus souvent un traitement strognique substitutif prolong des femmes aprs la mnopause.

6.1.6 Los peut se rparer spontanment aprs une fracture


Une fracture, comme toute blessure, entrane une destruction tissulaire et une hmorragie. Des signaux chmo-attractants et dangiognse attirent sur place les cellules impliques dans les phases initiales du processus de rparation. Les granulocytes neutrophiles et les macrophages liminent localement les dbris cellulaires. Les cellules msenchymateuses et les capillaires sanguins prolifrent et permettent la formation de tissu conjonctif puis de tissu cartilagineux qui forment un cal et comblent le foyer de fracture. Paralllement, les cellules ostoprognitrices (du prioste et de lendoste) prolifrent et se diffrencient en ostoblastes qui fabriquent du tissu ostode qui progressivement remplace lbauche cartilagineuse du cal qui se calcifie. Le cal osseux est ensuite remodel par les ostoclastes pour restaurer la forme originale de los fractur. Ces diffrents vnements cellulaires sont sous la dpendance de facteurs molculaires impliqus dans la formation des os au cours du dveloppement (en particulier, le TGF-, les BMP et les IGF). La rparation dune fracture est favorise par limmobilisation des fragments osseux (pltre, ostosynthse chirurgicale) et dure normalement 6 12 semaines selon le type de fracture.

6.2 Le tissu cartilagineux


6.2.1 Le tissu cartilagineux, communment appel cartilage , se caractrise par 5 points essentiels
6.2.1.1 Cest un tissu conjonctif spcialis de consistance dure
Comme pour le tissu osseux, la consistance du tissu cartilagineux est dure, mais contrairement los, le cartilage nest pas minralis (sauf exception que nous verrons au cours de lossification).

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6.2.1.2 Il est form de chondrocytes et de MEC


Le tissu cartilagineux est form dun seul type cellulaire, les chondrocytes, rpartis dans une MEC abondante et complexe. Les chondrocytes Les chondrocytes sont des cellules volumineuses, arrondies, situes dans de petites logettes (ou chondroplastes) quelles emplissent compltement ltat vivant. Ils possdent de nombreux rcepteurs en particulier pour lhormone de croissance (GH), les vitamines A et D, la parathormone, les glucocorticodes et les strognes. Les chondrocytes assurent la synthse et la dgradation de tous les composants de la MEC cartilagineuse. La MEC Les molcules de la MEC La haute teneur en eau de la MEC (70 80 % de son poids) permet la dformabilit des cartilages. Parmi les diffrents collagnes prsents dans la MEC cartilagineuse, le collagne II est de loin le plus abondant. Les protoglycanes sont principalement reprsents par laggrcan , qui donne au cartilage ses proprits mcaniques de compressibilit et dlasticit. Les glycosaminoglycanes (chondrotine-sulfate et kratane-sulfate) des protoglycanes sulfats sont riches en radicaux acides trs hydrophiles, responsables de la teneur en eau et de llasticit du cartilage. Ces protoglycanes sont associs lacide hyaluronique et la COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein). Enfin, la MEC contient des enzymes protolytiques permettant la dgradation de la matrice au cours de son renouvellement (mtalloprotinases matricielles et aggrcanases) et de nombreux facteurs de croissance et cytokines produits par les chondrocytes et/ou provenant dautres cellules (monocytes/macrophages, synoviocytes). Selon la richesse de la MEC en fibres collagnes ou lastiques on distingue 3 varits histologiques de cartilage. le cartilage hyalin Les microfibrilles de collagne, peu abondantes et de petit calibre, disposes en un rseau mailles larges, ne sont pas visibles en MO, do laspect amorphe et homogne de la MEC du cartilage hyalin. le cartilage fibreux (ou fibro-cartilage) Contrairement au prcdent, sa MEC contient dpais faisceaux de fibres de collagne de type I. Ces fibres sont bien visibles par une coloration telle quun trichrome qui permet de montrer que les faisceaux sont orients le long des lignes de force (contraintes mcaniques que subit le tissu). le cartilage lastique Le cartilage lastique se distingue par une densit cellulaire beaucoup plus importante que les autres types de cartilage et par la prsence de nombreuses fibres lastiques (mises en vidence par lorcine ou la fuchsine-rsorcine). Ces fibres lastiques sont disposes en un rseau tridimensionnel permettant leur dformation et la restitution de leur forme initiale.

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Le concept de chondrone Un chondrone, constitu par un chondrocyte et son microenvironnement pricellulaire, reprsente lunit structurale, fonctionnelle et mtabolique des cartilages hyalins. Autour du glycocalyx de la membrane plasmique du chondrocyte, se trouve une couche pricellulaire de MEC riche en collagne VI et en collagne IX. Les intgrines situes dans la membrane plasmique des chondrocytes servent de rcepteurs pour de nombreuses macromolcules de la MEC et jouent un rle majeur dans les interactions cellule-MEC et dans la transduction des signaux mcaniques, indispensables la vie et la fonction des chondrocytes.

6.2.1.3 Le cartilage est dpourvu de vascularisation et dinnervation


Fait unique par rapport tous les autres tissus de lorganisme, le tissu cartilagineux est totalement dpourvu de vaisseaux sanguins et lymphatiques ainsi que de nerfs. La plupart des cartilages sont nourris par diffusion travers la matrice, partir des capillaires de la couche interne du prichondre . Tous les cartilages de lorganisme adulte, lexception des cartilages articulaires, sont recouverts de prichondre, tissu conjonctif form de fibroblastes et dun rseau dense de fibres de collagne. Contrairement au cartilage, le prichondre est un tissu vascularis qui joue un rle dans la nutrition, la croissance et la rparation du cartilage. Les cellules msenchymateuses de la couche interne du prichondre peuvent se transformer en chondrocytes qui produisent la matrice. Cette croissance appositionnelle (ou prichondrale) soppose la croissance interstitielle (rare chez ladulte) qui se fait par mitoses des chondrocytes. Si les mitoses se font suivant une seule direction, on aboutit un groupe de chondrocytes disposs en ligne (groupe isognique axial) ; si les mitoses se succdent dans des directions diverses, on aboutit un groupe de chondrocytes disposs circulairement (groupe isognique coronaire).

6.2.1.4 Le cartilage revt une grande diversit


Sous la dnomination apparemment uniforme de cartilage , on distingue des cartilages trs diffrents sur le plan topographique, molculaire et fonctionnelle les cartilages du systme osto-articulaire Des cartilages hyalins font partie des pices osseuses : modles cartilagineux des bauches osseuses du squelette ftal cartilages de conjugaison (cf. plus loin) cartilages articulaires (cf. plus loin) cartilages costaux (au niveau de linsertion des ctes sur le sternum) disques intervertbraux symphyse pubienne mnisques du genou insertion du tendon dAchille

Des cartilages fibreux sont situs au voisinage de pices osseuses :

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les cartilages de la sphre ORL et des voies ariennes cartilages hyalins prsents au niveau : fosses nasales, cartilages thyrode, cricode et arythnode du larynx, anneaux trachaux et cartilages bronchiques nez, pavillon de loreille, conduit auditif externe, trompes dEustache, piglotte

cartilages lastiques prsents au niveau :

6.2.1.5 Certains cartilages sont plus concerns que dautres par la pathologie
Chez lhomme, les cartilages de la sphre ORL et de larbre tracho-bronchique ne font pas vraiment parler deux. Les fibrocartilages sont sujets des pathologies relativement frquentes (hernies discales, fractures des mnisques). Par contre, les cartilages articulaires et de croissance prsentent un intrt mdical prpondrant. Les lsions des cartilages articulaires sont frquentes, responsables des ostoarthrites , notamment de la hanche (coxarthrose) ou du genou (gonarthrose). Labsence de prichondre leur niveau (cf. plus loin) fait quen cas dusure de ce cartilage, les chondrocytes, dont les capacits de division sont faibles chez ladulte, ne peuvent tre remplacs et la rparation du cartilage est impossible. Les cartilages de conjugaison, responsables de la croissance en longueur des os (cf. plus loin) sont le sige de multiples pathologies, en particulier dorigine gntique.

6.2.2 Le cartilage articulaire


Les cartilages articulaires sont localiss lectivement au niveau des articulations mobiles. La face articulaire forme linterface entre les deux pices osseuses. Ainsi, les cartilages articulaires assurent le jeu et la mobilit de larticulation. La face oppose larticulation (ou face abarticulaire) est enchsse dans los avec une calcification de la MEC cartilagineuse situe linterface osseuse. Enfin, latralement, larticulation est limite par le tissu synovial. La disposition des chondrocytes dans ce type de cartilage est particulire. Les cellules superficielles (au voisinage de larticulation) sont aplaties et parallles la surface articulaire ; les cellules profondes sont plus arrondies et prennent une disposition en colonnes perpendiculaires la surface articulaire. Les cartilages articulaires empchent, avec le liquide synovial, le frottement des surfaces osseuses. Le cartilage articulaire doit tre rigide mais aussi dformable pour assurer une rpartition harmonieuse des pressions qui sexercent sur larticulation. La disposition des fibres de collagne II en arcades ou ogives contribue grandement cette rpartition. Dpourvus de prichondre, les cartilages articulaires se nourrissent essentiellement partir du li-

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quide synovial, et, pour une part, grce des changes avec los sous-chondral.

6.2.3 Le cartilage de conjugaison (ou de croissance)


Les cartilages de conjugaison interviennent, au cours de lenfance et de ladolescence, dans la croissance des os longs, donc dans la taille du futur adulte. Lossification endochondrale est un processus complexe imparfaitement connu, intervenant chez le ftus et tout au long de la croissance. Jusqu lge adulte, la croissance en longueur des os seffectue grce la prolifration des cartilages de conjugaison suivie dune ossification endochondrale. Ce type dossification soppose lossification de membrane , beaucoup plus simple, se rsumant la diffrenciation, au sein dun tissu conjonctif, dostoblastes partir de cellules souches msenchymateuses.

6.2.3.1 Le cartilage de croissance est organis en colonnes


Le cartilage de croissance est form de couches successives individualisables en MO. La zone du cartilage hyalin la plus loigne du front dossification constitue une rserve de chondrocytes au repos. Les cartilages de conjugaison sont fertiles sur leur versant diaphysaire, o se produisent de nombreuses mitoses des chondrocytes. La prolifration des chondrocytes permet la formation de colonnes verticales (groupes isogniques axiaux du cartilage sri ). Les chondrocytes de forme arrondie deviennent progressivement de plus en plus aplatis. Puis, le volume des chondrocytes augmente condidrablement. Cette couche prend le nom de couche hypertrophique dans laquelle les chondrocytes synthtisent du collagne spcifique de type X et de la phosphatase alcaline concentre dans des vsicules matricielles qui sont libres dans la matrice extra-cellulaire. La phosphatase alcaline permet la libration de phosphate inorganique qui se lie au calcium pour former des cristaux dhydroxy-apatite, au niveau de la zone de cartilage calcifi . Paralllement, les chondrocytes hypertrophiques dgnrent et meurent par apoptose.

6.2.3.2 La transition entre le tissu cartilagineux et osseux est abrupte au niveau du front de minralisation
Dans les chondroplastes laisss vide par lapoptose des chondrocytes et la phagocytose de leurs restes par des ostoclastes, des capillaires sanguins venus de los sous-chondral pntrent et amnent des cellules msenchymateuses indiffrencies issues de la moelle osseuse. Ces cellules se diffrencient en ostoblastes ; ces derniers laborent du tissu osseux qui progressivement remplace le tissu cartilagineux. Ainsi, au fur et mesure que les cartilages de conjugaison saccroissent par prolifration des chondrocytes, ils sont remplacs par du tissu osseux.

6.2.3.3 GH et les strodes sexuels agissent sur la croissance des os


Pendant toute la priode de croissance staturale post-natale, la croissance en longueur des os longs est sous la dpendance de facteurs hormonaux agissant sur les cartilages de conjugaison, au pre-

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mier rang desquels se situent IGF1 (dont lhormone de croissance GH stimule la production par le foie) et les strodes sexuels, andrognes et strognes, ce qui explique la pousse de croissance au moment de la pubert. Quand tous les cartilages de conjugaison ont t remplacs par du tissu osseux et quil ne reste plus de chondrocytes susceptibles de se diviser, la croissance en longueur des os longs est termine et la taille dfinitive de lindividu est atteinte.

6.2.3.4 Le contrle molculaire de lossification endochondrale commence tre connu


La squelettognse des vertbrs requiert une transition coordonne entre la chondrognse et lostognse. Les chondrocytes hypertrophiques du cartilage de conjugaison jouent un rle central dans cette transition. Diffrents facteurs de transcription dclenchent la diffrenciation des chondrocytes du cartilage sri en chondrocytes hypertrophiques-scrteurs dindian hedgehog (ihh). Ihh agit sur les cellules ostoprognitrices et dclenche leur diffrenciation en ostoblastes. En rtro-action, Ihh induit galement la scrtion par les chondrocytes de PTHrP (Parathormone-related peptide) qui stimule la prolifration des chondrocytes du cartilage sri et inhibe leur diffrenciation en chondrocytes hypertrophiques. Les chondrocytes hypertrophiques scrtent galement du VEGF qui promeut la noangiognse. Les vaisseaux sanguins envahissent le cartilage hypertrophique et permettent des phagocytes daccder aux chondrocytes hypertrophiques morts dapoptose pour liminer les restes. Les ostoblastes peuvent alors venir dposer de la MEC osseuse le long des traves rsiduelles de cartilage calcifi.

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Chapitre 7 Le systme nerveux. Les neurones


7.1 Le systme nerveux
Le tissu nerveux, substratum histologique du systme nerveux (SN), est spcialis dans la conduction, la transmission et le traitement des informations. Prsent dans toutes les rgions du corps, il est - avec le systme hormonal et le monde des cytokines - lun des trois grands moyens de communication de lorganisme. Dun point de vue anatomique, il est commode de distinguer au sein du tissu nerveux, ce qui appartient au systme nerveux central (SNC) de ce qui appartient au systme nerveux priphrique (SNP), tout en se souvenant que ces distinctions sont arbitraires et que le SN forme un tout qui, in vivo, nest pas dcoup en organes spars. Le SNC (ou nvraxe), concentr lintrieur du crne et de la colonne vertbrale qui le protgent, est constitu de haut en bas par lencphale (cerveau, tronc crbral - pdoncules, protubrance et bulbe - et cervelet) prolong par la moelle pinire. Le SNP, en parfaite continuit avec le SNC, est form par les ganglions et les nerfs priphriques qui irradient du nvraxe vers tous les points de lorganisme, assurant lacheminement des informations vers le SNC et celui des ordres du SNC vers les effecteurs priphriques. Dun point de vue physiologique, on distingue volontiers dans lensemble du SNC et SNP ce qui appartient la vie de relation et ce qui appartient la vie vgtative (systme nerveux vgtatif ou autonome : SNV ou SNA) ; on a tendance actuellement isoler galement un SN intestinal ou SN entrique (SNE). Mais, l encore, ces distinctions arbitraires ne remettent aucunement en cause lunicit du SN. Dun point de vue histologique, llment constitutif de base du tissu nerveux est le neurone.

7.2 Les neurones


Les neurones (ou cellules nerveuses) sont des cellules hautement diffrencies, spcialises dans la communication intercellulaire. Ils reoivent, traitent et transmettent des informations (des signaux). Chez ladulte, les neurones matures ne se renouvellent pas, car ce sont des cellules hors-

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cycle qui ne se divisent pas. Les cellules neuro-sensorielles olfactives font exception : elles se renouvellent pendant toute la vie partir de cellules-souches situes dans la couche basale de lpithlium olfactif. De nombreux travaux insistent actuellement sur lexistence dans le cerveau adulte dune population de cellules-souches capables de se diffrencier en neurones et en cellules gliales. Leur rle et leur importance ne sont toutefois pas encore clairement tablis dans lespce humaine. Un neurone seul, isol, na pas de signification. La fonction du systme nerveux (SN) implique que les neurones communiquent entre eux, au niveau des synapses, ralisant ainsi des chanes, des boucles, des circuits, des rseaux nerveux extraordinairement compliqus.

7.2.1 La fonction des neurones est indissociable de leur forme


7.2.1.1 Le neurone comprend un corps cellulaire, des dendrites et un axone
Dlimite par sa membrane plasmique, la cellule nerveuse est constitue par un corps cellulaire (ou soma ou prikaryon) do partent des prolongements (ou neurites) de deux types, les dendrites et laxone, qui diffrent par de nombreux caractres. Les dendrites, habituellement multiples, et toujours trs courts, conduisent linflux nerveux (ou signal nerveux) vers le corps cellulaire, alors que laxone, toujours unique, parfois trs long (pouvant atteindre 1 mtre), conduit linflux nerveux partir du corps cellulaire et en sen loignant, jusqu ses cibles.

7.2.1.2 Mais les diffrences dun neurone lautre sont nombreuses


Selon la disposition gnrale des prolongements par rapport au corps cellulaire, on distingue des neurones unipolaires (qui nont quun seul prolongement), bipolaires (qui ont un prolongement affrent et un prolongement effrent), pseudo-unipolaires (ayant un prolongement unique qui se bifurque distance du corps cellulaire en un prolongement affrent et un prolongement effrent) ou multipolaires (qui ont des prolongements multiples : un seul axone, mais de nombreux dendrites). Selon la forme du corps cellulaire, on reconnat des neurones toils, fusiformes, cniques, polydriques, sphriques, pyramidaux (selon leur volume, on distingue les cellules pyramidales en petites, moyennes, grandes ou gantes). Selon lorganisation dans lespace des ramifications dendritiques on distingue des neurones isodendritiques, (divergence des dendrites dans toutes les directions), allodendritiques (asymtrie limite de larbre dendritique) ou idiodendritiques (organisation spcifique de larbre dendritique). La longueur de laxone diffre dans les neurones de Golgi type I (neurones de projection) qui ont un axone long - pouvant atteindre plus dun mtre - et dans les neurones de Golgi type II (neurones dassociation) dont laxone, court, ne sort pas des environs immdiats du corps cellulaire.

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7.2.2 La structure des neurones est caractristique


7.2.2.1 Le noyau, volumineux et sphrique, contient un gros nuclole
La plupart des neurones possdent, au milieu de leur corps cellulaire, un noyau unique, volumineux, sphrique, clair, chromatine disperse, avec un gros nuclole, arrondi, dense, bien visible en MO.

7.2.2.2 Le cytoplasme est riche en organites, mais leur rpartition nest pas homogne
Lappareil de Golgi, habituellement volumineux, est situ dans le corps cellulaire, en position juxta-nuclaire Les corps de Nissl se situent dans le corps cellulaire et ventuellement dans les dendrites Lexamen en MO de prparations colores par des bleus basiques montre que le cytoplasme du corps cellulaire neuronal et de la partie proximale des dendrites contient un matriel intensment basophile rparti de faon variable et se prsentant sous forme de blocs assez volumineux ou au contraire dun fin semis de granulations. Ces corps de Nissl correspondent, en ME, des amas de citernes de rticulum endoplasmique granulaire entre lesquels se trouvent de nombreux ribosomes libres souvent arrangs en petites rosettes de 5 6 grains (polysomes). Labondance de cet ergastoplasme est le tmoin de limportance des synthses protiques de la cellule nerveuse. Prsents galement dans les dendrites, les corps de Nissl sont par contre totalement absents de laxone et de son cne dimplantation. Les mitochondries et le cytosquelette sont ubiquitaires, dans tout le cytoplasme neuronal Les mitochondries sont nombreuses et rparties dans le corps cellulaire, les dendrites et laxone Le cytosquelette est particulirement riche. Prsent dans le corps cellulaire, les dendrites et laxone, le cytosquelette est compos de microfilaments dactine, de filaments intermdiaires (constitus de protines de neurofilaments) et de microtubules. Les microtubules sont indispensables la ralisation du flux axonal (ou transport axonal) qui permet les transports bidirectionnels dorganites (mitochondries, vsicules synaptiques, lysosomes), de canaux ioniques, de neurotransmetteurs et neuromodulateurs, doligomres des protines du cytosquelette, de molcules diverses entre le corps cellulaire et les extrmits axonales. Les synthses protiques ont lieu dans le corps cellulaire du neurone et ne peuvent se produire dans laxone. Ainsi, les produits nouvellement synthtiss doivent cheminer le long de laxone pour permettre le maintien de lintgrit de la terminaison nerveuse qui est parfois trs loigne du site du corps cellulaire. On distingue un flux axonal antrograde (rapide ou lent) allant du corps cellulaire vers la priphrie et un flux axonal rtrograde cheminant en sens inverse. Le flux axonal rapide antrograde est assur par les kinsines qui se lient aux organites transporter et aux microtubules axonaux. Le flux axonal rtro-

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grade est assur par les dynines cytoplasmiques qui ralisent comme prcdemment un pont protique entre lorganite et les microtubules. Dans les deux cas, le mouvement est gnr par lactivit ATPasique de ces molcules. Les mcanismes du flux axonal lent sont mal connus. Les autres organites En plus des principaux organites prcdemment dcrits, on trouve encore dans le cytoplasme neuronal du rticulum endoplasmique lisse, des lysosomes, des amas de lipofuscine (pigment jaune-brun dont labondance augmente avec lge). Les neurones adultes ne possdent habituellement pas de centrosome. Les cas particuliers Les neurones pigments du tronc crbral contiennent dans leur cytoplasme des grains de neuro-mlanine. Les neurones neuro-scrtoires, situs dans lhypothalamus, renferment des vsicules de scrtion, arrondies, denses, entoures dun halo clair, contenant des neuro-hormones. Celles-ci sont dverses dans la circulation sanguine et agissent distance sur des cellules-cibles de nature diverse (cf. chapitres 2 page 27 et 3 page 41).

7.2.3 La membrane plasmique neuronale est le sige des synapses


Les synapses sont des zones spcialises de contact membranaire permettant la transmission de linflux nerveux dun neurone un autre neurone ou dune cellule rceptrice un neurone ou dun neurone une cellule effectrice. Les synapses lectriques sont des jonctions communicantes assurant le couplage lectrotonique des deux neurones quelles relient ; a diffusion lectrotonique de linflux nerveux y est passive, bidirectionnelle, trs rapide, sans fatigabilit, Dans la pratique courante, le terme de synapse dsigne en fait uniquement les synapses chimiques, au niveau desquelles la transmission de linflux nerveux se fait de faon unidirectionnelle par lintermdiaire de molcules de signalisation ou neurotransmetteurs (ou mdiateurs chimiques). Les synapses ne sont pas visibles en MO. Leur identification et leur tude morphologique ncessite la ME. Chaque synapse comporte un lment prsynaptique et un lment post-synaptique spars par une fente synaptique comprise entre la membrane prsynaptique et la membrane postsynaptique. Aprs avoir intgr les informations quil a reues, le neurone y rpond dune faon univoque en librant dans la fente synaptique un ou plusieurs neurotransmetteurs contenus dans des vsicules synaptiques. Ces molcules agissent directement sur le neurone post-synaptique.

7.2.3.1 Llment pr-synaptique renferme les vsicules synaptiques contenant les neurotransmetteurs
En dehors des mitochondries et du cytosquelette, les deux constituants les plus importants de llment prsynaptique sont les vsicules synaptiques (dites aussi vsicules prsynaptiques) et

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lpaississement de la membrane prsynaptique. Le feuillet interne de la membrane prsynaptique apparat en effet plus pais et plus dense aux lectrons que le reste de la membrane plasmique du neurone. Cette densification membranaire correspond une structure complexe appele grille prsynaptique, faite de larrangement rgulier, trigonal, de projections denses relies par de fins microfilaments et circonscrivant ainsi des emplacements o les vsicules synaptiques peuvent se loger individuellement. De petites dpressions (synaptopores) visibles la face externe de la membrane prsynaptique senfoncent en regard des emplacements vsiculaires situs sur lautre face de la membrane. Les vsicules synaptiques peuvent tre classes selon leur taille, leur forme, la densit de leur contenu et surtout la nature des neurotransmetteurs quelles dversent dans la fente synaptique. Les tudes en immunocytochimie et en hybridation in situ ont bien montr que la co-localisation de diffrents neurotransmetteurs et/ou neuromodulateurs dans une mme synapse est frquente. Les petites vsicules synaptiques renferment des neurotransmetteurs classiques Elles sont groupes prs des zones actives de la membrane prsynaptique. Aprs leur exocytose, elles sont recycles et remplies localement. Leur membrane est riche en synaptophysine, protine transmembranaire majeure des petites vsicules synaptiques du SNC et du SNP ainsi que des cellules neuroendocrines. Ces vsicules ne contiennent pas de protines solubles du type de la chromogranine. On distingue 3 varits de petites vsicules synaptiques : 1) les petites vsicules synaptiques sphriques centre clair ont un contenu transparent aux lectrons, fait dactylcholine, dacides amins excitateurs (glutamate ou aspartate) et/ou de purines (ATP, adnosine) ; 2) les petites vsicules synaptiques sphriques centre dense renferment des amines biognes (catcholamines [noradrnaline, adrnaline, dopamine], srotonine, histamine) et/ou des purines ; 3) les petites vsicules synaptiques ovalaires centre clair contiennent souvent des neurotransmetteurs inhibiteurs comme le GABA (acide gammaamino-butyrique) ou la glycine. Le cycle des petites vsicules synaptiques dans la terminaison nerveuse requiert successivement : 1) le remplissage des vsicules avec le neurotransmetteur, 2) la translocation des vsicules vers les zones actives de la membrane prsynaptique, 3) larrimage des vsicules la membrane plasmique prsynaptique, 4) la fusion des membranes avec ouverture de pores de fusion, 5) la libration du neurotransmetteur par exocytose dans la fente synaptique, 6) le recyclage membranaire des vsicules. La fusion des vsicules synaptiques avec la membrane plasmique et lexocytose du neurotransmetteur sont dclenches par larrive du potentiel daction (influx nerveux) qui, lorsquil atteint lextrmit synaptique, entrane la dpolarisation de la membrane prsynaptique et, par voie de consquence, louverture des canaux calciques voltage-dpendants situs dans cette membrane et donc lentre de Ca++ dans la terminaison prsynaptique. Le mcanisme intime par lequel le neurotransmetteur est libr dans la fente synaptique rpond la description gnrale du phnomne dexocytose qui a t expose dans le chapitre 3 page 41. Le rle majeur est donc dvolu au complexe form par linteraction des protines cytoplasmiques NSF et SNAPs avec les glycoprotines membranaires v-SNAREs et tSNAREs. La synaptotagmine (calmodulin-binding protine transmembranaire prsente dans toutes les vsicules synaptiques) joue un rle majeur dans le dclenchement du processus dexocytose par le Ca++ entr dans la cellule. Les grandes vsicules synaptiques centre dense renferment des neuropeptides, ventuelle-

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ment associs des neurotransmetteurs classiques Les grandes vsicules synaptiques centre dense sont sphriques, dun diamtre suprieur celui des petites vsicules synaptiques et contiennent en leur centre un grain dense aux lectrons spar de la membrane par un halo clair. Elles sont produites dans le corps cellulaire au niveau de lappareil de Golgi. Elles contiennent des neurohormones ou des neuropeptides, ventuellement associs des neurotransmetteurs classiques. Elles contiennent galement des protines solubles du type de la chromogranine. Les neuropeptides sont plus des neuromodulateurs que des neurotransmetteurs au sens propre. On distingue les neuropeptides opiodes (ou endorphines), agonistes endognes naturels des rcepteurs aux opiacs, et les neuropeptides non-opiodes (ocytocine, vasopressine, somatostatine, neuropeptide Y, etc). Leur libration partir des terminaisons nerveuses du SNC a plus de points communs avec la libration des hormones partir des cellules endocrines quavec lexocytose des petites vsicules synaptiques. Lexocytose des grandes vsicules centre dense se distingue en effet de celle des petites vsicules synaptiques par au moins 4 points : 1) elles sont situes distance des zones actives et les neuropeptides sont librs de faon ectopique, cest dire pas directement dans la fente synaptique ; 2) il ny a pas de recyclage local des grandes vsicules centre dense dans les extrmits prsynaptiques, car les neuropeptides sont synthtiss de novo par clivage de prcurseurs peptidiques synthtiss dans le corps cellulaire ; 3) Les grandes vsicules centre dense sont dpourvues de la plupart des protines spcifiques associes aux petites vsicules synaptiques, ou en contiennent des quantits bien moindres (cest le cas de la synaptophysine) ; 4) Le contenu des grandes vsicules centre dense est libr par une augmentation globale de la concentration en Ca++ et non par un couplage localis entre les canaux calcium et lexocytose. Le plus souvent, llment pr-synaptique est une terminaison axonale (cf. plus loin)

7.2.3.2 La fente synaptique est le trs mince espace qui spare la membrane pr-synaptique de la membrane post-synaptique

7.2.3.3 Llment post-synaptique prsente de nombreux rcepteurs membranaires


En ME, la membrane post-synaptique prsente un paississement dense aux lectrons plus important que celui de la membrane prsynaptique. Le neurotransmetteur libr dans la fente synaptique se fixe sur les rcepteurs ionotropiques ou mtabotropiques de la membrane postsynaptique. Les rcepteurs ionotropiques (ou rcepteurs-canaux) Leur ouverture est contrle par un neurotransmetteur. Louverture des canaux sodium, rcepteurs de lactylcholine ou du glutamate, entrane lentre de Na+ dans llment postsynaptique et par voie de consquence une dpolarisation de la membrane de la cellule-ci-

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ble et donc une excitation neuronale (synapses excitatrices). Louverture des canaux chlore, rcepteurs du GABA ou de la glycine, entrane une hyperpolarisation de la membrane de la cellule-cible et donc une inhibition neuronale (synapses inhibitrices). Les rcepteurs mtabotropiques A la diffrence des rcepteurs ionotropiques, les rcepteurs mtabotropiques sont spars des canaux ioniques dont ils rglent le fonctionnement, le couplage tant assur par une protine membranaire de la famille des protines G. La stimulation de certains neurones post-synaptiques entrane la production de NO NO (monoxyde dazote ou oxyde nitrique) est produit grce la prsence dune enzyme, la NO-synthtase, qui peut tre dtecte par immunocytochimie. Cest par simple diffusion que NO est libr travers la membrane du neurone et quil pntre dans le neurone receveur. Son rle exact est inconnu. Le plus souvent llment post-synaptique est un dendrite (synapses axo-dendritiques) ou un corps cellulaire (synapses axo-somatiques) Les ramifications dendritiques de certains neurones (comme les cellules pyramidales du cortex crbral et les cellules de Purkinje du cortex crbelleux) sont couvertes de trs nombreuses petites protrusions, appeles pines dendritiques, qui constituent autant dlments post-synaptiques diffrencis. Il existe galement des synapses axo-axoniques, o une terminaison axonale prsynaptique entre en contact avec laxone dun autre neurone soit au niveau de son segment initial, soit tout prs de sa propre terminaison ; dans ce dernier cas, cette synapse axo-axonique sert inhiber le fonctionnement de la terminaison axonale sur laquelle elle fait contact (phnomne de linhibition prsynaptique). Plus rarement, il sagit de synapses dendro-dendritiques, dendro-somatiques, dendro-axoniques, somato-dendritiques, somato-somatiques ou somato-axoniques.

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Chapitre 8 Le systme nerveux central. Le systme nerveux priphrique


8.1 Le systme nerveux central
8.1.1 Elments constitutifs
Le SNC est constitu de neurones (voir chapitre 7 page 83), de cellules gliales, de capillaires sanguins et de MEC.

8.1.1.1 Les cellules gliales


Il existe 4 varits de cellules gliales : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules pendymaires et les cellules microgliales. Les termes de cellules nvrogliques, de nvroglie ou de glie sont synonymes de celui de cellules gliales. Les astrocytes Se reporter lAtlas of Ultrastructural Neurocytology, sur les astrocytes. De forme toile, les astrocytes sont faits dun corps cellulaire contenant le noyau et de prolongements cytoplasmiques diversement ramifis. En ME, ils se caractrisent par labondance, dans le cytoplasme du corps cellulaire et des prolongements, de filaments intermdiaires (gliofilaments) riches en GFAP (protine glio-fibrillaire acide) et de grains de glycogne. Ce stock glycognique constitue la principale rserve nergtique crbrale. La membrane astrocytaire contient de nombreux canaux ioniques voltage-dpendants (canaux-Na+, canaux-K+, canaux-Ca++, canaux-Cl-) ainsi que des canaux ioniques mcanosensibles activs par ltirement (et probablement impliqus dans la rgulation du volume cellulaire). On y trouve galement un certain nombre de transporteurs ioniques actifs (pompes et changeurs) et des rcepteurs membranaires pour de nombreux ligands (neurotrans-

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metteurs, neuropeptides, cytokines, etc). Enfin, de nombreuses jonctions communicantes existent entre les astrocytes et entre les neurones et les astrocytes. Les astrocytes synthtisent et scrtent des neurostrodes. Ils contiennent des rcepteurs nuclaires pour les hormones thyrodiennes, pour les strodes sexuels et pour les corticostrodes surrnaliens. Les nombreux prolongements cytoplasmiques des astrocytes sont de 4 grands types : 1) un grand nombre de prolongements cytoplasmiques forment une sorte de rseau qui joue un rle de support structural au sein du parenchyme du SNC ; 2) de petites languettes partant des prolongements cytoplasmiques prcdents entourent troitement les synapses et permettent ainsi la slectivit de la transmission nerveuse en empchant la diffusion des neurotransmetteurs ; 3) certains prolongements cytoplasmiques (ou pieds vasculaires des astrocytes) entourent compltement les capillaires sanguins et les sparent des neurones ; 4) enfin, la surface du nvraxe est forme par la juxtaposition de prolongements cytoplasmiques astrocytaires ralisant le revtement astrocytaire marginal du SNC. Les oligodendrocytes Consulter lAtlas of Ultrastructural Neurocytology, sur les oligodendrocytes. Les oligodendrocytes possdent un corps cellulaire de petit volume do partent quelques prolongements cytoplasmiques, plus fins et moins nombreux que ceux des astrocytes. Les oligodendrocytes de la substance blanche laborent la myline du SNC. Les cellules microgliales appartiennent au systme des monocytes/macrophages En MO, les cellules microgliales (ou microglie) apparaissent comme des cellules de petite taille, avec un noyau arrondi ou ovalaire, dense et un cytoplasme visualis soit par des colorations argentiques, soit surtout actuellement par des lectines ou des anticorps monoclonaux. Les cellules microgliales proviennent des monocytes sanguins ayant pntr dans le parenchyme du SNC et peuvent, lors de lsions du tissu nerveux, sactiver et se transformer en macrophages. Les cellules prsentatrices de lantigne dans le SNC sont les cellules microgliales. Lorsquelles sont actives, les cellules microgliales scrtent de nombreuses molcules dont plusieurs cytokines, des protases, des anions superoxyde et de loxyde nitrique NO. Les pendymocytes constituent le revtement du systme ventriculaire Voir plus loin.

8.1.1.2 Les capillaires sanguins


Les capillaires du SNC sont des capillaires continus, faits de cellules endothliales jointives entoures par une MB continue se ddoublant par endroits pour envelopper des pricytes. Les pieds vasculaires des astrocytes entourent compltement les capillaires, dont ils restent spars par la MB. Ils se distinguent morphologiquement des capillaires continus banals par trois points essentiels : 1) la prsence de jonctions intercellulaires de type zonula occludens, 2) la raret des vsicules de pinocytose, et 3) labondance des mitochondries. De ce fait, les capillaires sanguins jouent un rle essentiel dans la restriction des changes entre le sang et le SNC ( barrire sang-cerveau ). Les cellules endothliales des capillaires crbraux sont hautement polarises et la membrane plasmique luminale prsente une architecture molculaire (en particulier enzymatique) diffrente de celle de la membrane abluminale. Labsence de pores et la prsence de jonctions occludens continues font que les nutriments hydrosolubles doivent, pour pntrer dans le cerveau, utiliser la voie

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de transporteurs membranaires. Ces transporteurs membranaires assurent la slectivit de la barrire sang/cerveau. Cest ainsi que sont captes prfrentiellement dans le sang et transportes vers le tissu nerveux des macromolcules telles que le D-glucose (grce un transporteur de glucose, le GLUT1), des peptides et des acides amins.

8.1.1.3 La MEC du SNC


Le volume du compartiment extra-cellulaire est important si lon envisage ltendue des surfaces de contact entre les innombrables prolongements neuronaux et gliaux. Reprsentant de 20 30 % du volume tissulaire total, son rle est fondamental. Les neurones nont en effet aucun contact direct avec les capillaires et leurs changes avec le sang peuvent seffectuer par lintermdiaire des astrocytes ou par diffusion dans lespace extra-cellulaire. Cet espace extra-cellulaire contient les lments de la MEC du SNC, ainsi rpartie entre les neurones, les cellules gliales et les capillaires sanguins. La nature et la proportion des protines, glycoprotines et protoglycanes qui composent la MEC du SNC sont diffrentes de celles de la MEC des autres tissus : elle est moins riche en collagnes, en fibronectine et en laminine, mais contient en revanche plus de protoglycanes et de glycoprotines ; elle contient galement des protases extracellulaires et des inhibiteurs des protases.

8.1.2 Lorganisation tissulaire


Le parenchyme du SNC est organis en substance grise (SG) et substance blanche (SB). Sa surface profonde est borde par le revtement pendymaire. Sa superficie est forme par le revtement astrocytaire marginal.

8.1.2.1 La SG contient tous les corps cellulaires neuronaux et toutes les synapses du SNC
La SG correspond aux rgions o stablissent les connexions interneuronales (synapses). Cest dans la SG que sigent toutes les synapses du SNC. Cest son niveau que sont intgres les informations et construit le signal. Elle est donc constitue par le groupement des corps cellulaires neuronaux et de leurs prolongements qui se fait suivant une organisation spatiale particulire chaque rgion (architectonie), par des cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes, microglie) et par des capillaires. Les oligodendrocytes sont souvent situs tout contre les corps cellulaires des neurones (oligodendrocytes satellites). De ce fait, on suppose lexistence de relations mtaboliques troites entre oligodendrocytes et neurones. On appelle neuropile les plages de SG situes entre les corps cellulaires neuronaux, les corps cellulaires gliaux et les capillaires sanguins ; le neuropile, tel quil apparat en ME, est donc constitu par lenchevtrement dinnombrables prolongements cytoplasmiques neuronaux (axones et dendrites) et gliaux, de calibre variable et souvent impossibles identifier prcisment. Tous ces lments sont jointifs et ne laissent entre leurs membranes plasmiques quun espace de 20 25 nm qui dfinit le compartiment extra-cellulaire de la SG (voir plus haut). Les neurones nont aucun contact direct avec les capillaires et leurs changes avec le sang seffectuent par lintermdiaire des

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astrocytes ou par diffusion dans la MEC des espaces extra-cellulaires.

8.1.2.2 La SB, dpourvue de synapses, est essentiellement faite de faisceaux daxones myliniss
L aussi, les lments sont jointifs et ne laissent que peu despace extra-cellulaire. Le fait structural dominant est le groupement en faisceaux des axones myliniss. Les cellules gliales (astrocytes, oligodendrocytes, microglie) sont groupes entre ces faisceaux ou allonges suivant leur axe longitudinal. Les capillaires sanguins sont peu nombreux. La SB est avant tout un organe de conduction et son organisation trs diffrente de celle de la SG va de pair avec une activit mtabolique moindre. Dans la SB, les oligodendrocytes forment la myline Disposs entre les fibres nerveuses mylinises, les oligodendrocytes assurent la formation de la myline du SNC par lenroulement de leurs prolongements cytoplasmiques autour des axones. La structure membranaire rgulirement spirale et priodique de la myline sexplique par cet enroulement et par laccolement conscutif des membranes plasmiques des prolongements cytoplasmiques oligodendrogliaux. Loligodendrocyte envoie un certain nombre de prolongements qui senroulent autour des axones adjacents. Ainsi un oligodendrocyte mylinise en moyenne une quarantaine dinternodes situs sur des fibres nerveuses diffrentes dans le systme nerveux central. Les oligodendrocytes enroulent leur propre membrane plasmique en couches superposes qui forment une spirale serre autour de laxone sur un segment de fibre nerveuse appele internode (ou segment interannulaire), spar des internodes adjacents par les nuds de Ranvier, dpourvus de myline, au niveau desquels laxone est entour par des prolongements astrocytaires. La disposition des lamelles myliniques au niveau des nuds de Ranvier sexplique par le mode de formation de la myline et par le fait que la longueur de chaque tour de spire va en croissant de laxone vers la priphrie. Consulter lAtlas of Ultrastructural Neurocytology, sur la myline du SNC. En ME, la myline apparat comme une structure lamellaire spirale En coupe transversale, la myline se prsente comme une structure lamellaire spirale, rgulirement arrange, constitue par lalternance de lignes denses majeures (ou priodiques) et de bandes claires (intrapriodiques). Chaque bande claire est elle mme divise en deux parties gales par une (ou deux) lignes denses mineures ou intrapriodique(s) plus fine(s). La disposition priodique de la myline rsulte de la conjonction de trois phnomnes : (1) laplatissement dune portion de la cellule mylinisante en un mince feuillet dpourvu de cytoplasme (fusion des faces internes des membranes cytoplasmiques ralisant la ligne dense majeure) ; (2) lenroulement de ce feuillet autour de laxone ; (3) et le raprochement des tours de spire avec accolement des faces externes des membranes cytoplasmiques (ralisant la ou les lignes denses mineures) : ce compartiment extracellulaire intramylinique est spar de lespace extracellulaire gnral par des complexes de jonction. La diffrence de rapprochement des membranes selon quil sagit de laccolement de leurs faces internes ou de leurs faces externes, est lie une diffrence dans la composition protique des deux faces de la membrane. La composition protique diffrente de la myline

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centrale et de la myline priphrique (cf infra) se traduit morphologiquement par une priodicit lgrement diffrente des deux types de myline. La composition chimique de la myline est trs particulire En effet la myline centrale contient 70 % de lipides (cholestrol, phospholipides et glycolipides) et 30 % de protines ; ce rapport est invers dans la membrane des autres types cellulaires. Cette richesse en lipides exclut leau et les ions qui y sont dissouts, et fait de la myline un bon isolant lectrique. Les principales protines spcifiques de la myline du SNC sont la PLP (ProteoLipid Protein), la MBP (Myelin Basic Protein) et la MAG (Myelin Associated Glycoprotein). La mylinisation des axones acclre la conduction de linflux nerveux, au moindre cot nergtique et dans le minimum despace possible Les fibres mylinises dont les axones sont les plus larges ont les gaines de myline les plus paisses (cest dire ayant le plus grand nombre de tours de spire), les internodes les plus longs, et la vitesse de conduction la plus leve. Lacclration de la conduction nerveuse. Les nuds de Ranvier constituent une zone de faible rsistance lectrique au niveau de laquelle peu prs tous les canaux Na+ de laxone sont concentrs ; ils constituent donc la zone privilgie pour le dclenchement des potentiels daction. Les proprits disolant lectrique de la myline facilitent la propagation passive au nud suivant des courants associs au potentiel daction nodal, la conduction nerveuse le long de laxone mylinis seffectuant de faon saltatoire dun nud de Ranvier lautre. Lconomie dnergie. Lnergie mtabolique axonale est conserve en cas de mylinisation puisque lexcitation active ncessaire la propagation de linflux est restreinte aux petites rgions nodales. Lconomie despace. La vitesse de conduction est proportionnelle au diamtre de la fibre pour une fibre mylinise et la racine carre du diamtre pour une fibre non mylinise, ce qui explique la prodigieuse conomie despace qui rsulte de la mylinisation.

8.1.2.3 Lpendyme
Les pendymocytes (ou cellules pendymaires) forment un pithlium cubique ou prismatique simple cili assurant le revtement des cavits ventriculaires du SNC (ventricules latraux, troisime ventricule, aqueduc de Sylvius, quatrime ventricule, canal de lpendyme) et jouent ainsi un rle dans les changes entre le LCR et le SNC. Les faces latrales des cellules pendymaires sont relies par des zonula adhaerens et dabondantes jonctions communicantes, mais il nexiste pas de zonula occludens. Leur ple apical est cili et prsente, entre les cils, de nombreuses microvillosits dont le glycocalyx joue un rle important dans les changes avec le LCR. Leur ple basal met un prolongement cytoplasmique qui senchevtre avec les prolongements cytoplasmiques des astrocytes sous-pendymaires. Les cellules pendymaires expriment la GFAP et la vimentine. Lpendyme rgle les mouvements deau entre le LCR et le compartiment extracellulaire du systme nerveux central ; il exerce galement une activit dendocytose, de phagocytose et de dgradation lysosomiale vis vis de diverses molcules ou particules prsentes dans le LCR.

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8.1.2.4 Le revtement astrocytaire marginal


La superficie de tout le nvraxe est forme par la juxtaposition de prolongements cytoplasmiques astrocytaires dont la face externe est en contact, par lintermdiaire dune MB continue, avec le LCR (liquide cphalo-rachidien ou liquide crbro-spinal) contenu dans les mailles de la leptomninge.

8.1.3 La rpartition de la SG et de la SB au sein du SNC rpond des critres prcis


Dans lensemble, la SG est profonde, situe autour des cavits pendymaires : axe gris de la moelle, noyaux gris du tronc crbral et au niveau de lencphale, ganglions de la base (noyaux gris centraux) : thalamus, noyaux cauds et noyaux lenticulaires. La SB est plus priphrique : cordons de la moelle, centre ovale.

8.1.3.1 Lexemple dune coupe de moelle pinire


Lexemple le plus simple permettant de mettre en place les lments constitutifs du SNC est celui dune coupe horizontale de la moelle pinire. A faible grandissement en MO Sur une coupe horizontale de moelle pinire humaine colore par lhmatine-osine, aprs fixation au formol et inclusion en paraffine, faible grandissement en MO, on repre aisment, un axe de substance grise, en forme de X, avec de chaque ct une corne antrieure (ou ventrale), une corne postrieure (ou dorsale) et - au niveau de la moelle thoracique - une corne intermdiaire (ou latrale). Cet axe gris est centr par le canal de lpendyme et est entour par des cordons de substance blanche : cordons antro-latraux et cordons postrieurs. La racine antrieure (ou ventrale), motrice, part de la corne antrieure. La racine postrieure (ou dorsale) entre dans la moelle au niveau de la corne postrieure. Le ganglion spinal (ou rachidien) est situ sur le trajet de la racine postrieure. Plus loin, les deux racines se runissent pour former un nerf priphrique. A des grandissements suprieurs Laxe de SG La corne antrieure contient les corps cellulaires des motoneurones alpha, multipolaires, polydriques, de grande taille, isodendritiques, de Golgi type I. En dehors des corps cellulaires des neurones, seuls les noyaux des cellules gliales sont bien visibles ; les uns, relativement arrondis, volumineux et clairs, appartiennent des astrocytes, les autres galement arrondis, mais plus petits et plus sombres, des oligodendrocytes et des cellules microgliales. Les capillaires sanguins sont trs nombreux. Lespace compris entre les corps cellulaires neuronaux, les cellules gliales et les capillaires sanguins est grossirement amorphe. Il est dpourvu de structures morphologiquement identifiables et est inaccessible une analyse morphologique prcise en MO. Il cor-

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respond au neuropile, dont seule la ME permet ltude. Cest dans ce neuropile que sigent les synapses, mais la MO ne permet pas de les voir. Le canal de lpendyme Au niveau de la moelle, la lumire du canal pendymaire est souvent virtuelle et il nest pas rare de ne voir quun petit amas de cellules pendymaires sans lumire dcelable. Les cordons de SB Les cordons de SB de la moelle correspondent des axones myliniss groups en faisceaux parallles. Ces axones appartiennent plusieurs groupes de neurones de situation anatomique et de signification physiologique diffrente. Ceux formant les cordons postrieurs proviennent de corps cellulaires neuronaux situs dans les ganglions spinaux et vhiculent la sensibilit profonde vers le bulbe, puis le thalamus et le cortex crbral. Les axones des cordons antro-latraux correspondent les uns des voies ascendantes (partant de la corne postrieure de la moelle et se dirigeant vers le cervelet, le thalamus ou dautres rgions de lencphale), les autres des voies descendantes (notamment le faisceau pyramidal) apportant aux motoneurones de la corne antrieure de la moelle les ordres venus des structures suprieures de lencphale. En MO, sur une coupe horizontale de moelle pinire technique de faon routinire, les faisceaux daxones myliniss se prsentent comme un groupement cte cte de sections circulaires comprenant un centre punctiforme osinophile correspondant laxone coup transversalement et une couronne vide de son contenu par les solvants des graisses et correspondant la gaine de myline entourant laxone. Les noyaux de cellules gliales (astrocytes et oligodendrocytes) sont moins bien visibles que dans la SG. Les capillaires sanguins sont beaucoup moins abondants que dans la SG. Les colorations dites myliniques permettent de visualiser les gaines de myline, en noir (coloration de Loyez la laque dhmatoxyline) ou en bleu-vert (luxol-fast blue). La coloration de Bodian au protinate dargent, qui colore les axones en noir, peut tre fructueusement associe la coloration par le bleu luxol.

8.1.3.2 Deux exceptions : le cortex crbral et le cortex crbelleux


La surface des hmisphres crbraux et du cervelet fait exception en ce sens quelle est revtue par une paisse couche de substance grise, appele manteau ou cortex. Les hmisphres crbraux Le cortex crbral est organis en couches parallles la surface et en colonnes perpendiculaires. Laspect et la rpartition des neurones varient dun endroit lautre du cortex ce qui permet de dresser une vritable carte cytoarchitectonique du cortex crbral et de distinguer des aires fonctionnellement diffrentes. Le cervelet Le cortex crbelleux est organis en 3 couches parallles la surface et son aspect histologique est identique dun endroit lautre.

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8.2 Le systme nerveux priphrique


8.2.1 Les nerfs priphriques

8.2.1.1 Quelles soient mylinises ou amyliniques, les fibres nerveuses priphriques associent toujours un ou des axones une succession de cellules de Schwann
En effet, quils soient ou non myliniss, les axones des nerfs priphriques sont toujours entours par des cellules de Schwann. Lensemble axone(s) + succession de cellules de Schwann est dsign par le terme de fibre nerveuse priphrique . Chaque cellule de Schwann est limite par une membrane plasmique revtue dune MB ; elle possde un noyau ovalaire allong et un cytoplame contenant les organites habituels de la cellule ainsi que diverses inclusions ; et surtout, elle est caractrise et dfinie par le fait quelle entoure un ou plusieurs axones invagins dans des dpressions de sa membrane plasmique ; les rapports prcis quaffectent les axones avec les cellules de Schwann qui leur sont associes permettent de reconnatre deux types fondamentaux de fibres nerveuses priphriques : les fibres nerveuses amyliniques et les fibres nerveuses mylinises.

8.2.1.2 Une fibre nerveuse priphrique amylinique est constitue par un faisceau daxones associs une mme squence de cellules de Schwann
Chaque axone est log dans une invagination de la cellule de Schwann et apparat ainsi suspendu la surface de la cellule par un msaxone . Ce mode dengainement des axones par la cellule de Schwann varie grandement en complexit selon les fibres. Parfois, il ny a que quelques axones associs chaque cellule de Schwann ; dans dautres cas, les axones sont trs nombreux et lon peut alors trouver un msaxone principal se divisant en msaxones secondaires pour aller entourer chaque axone. Par dfinition, une fibre nerveuse priphrique amylinique est totalement dpourvue de myline.

8.2.1.3 Une fibre nerveuse priphrique mylinise est constitue par un seul axone mylinis, associ une mme squence de cellules de Schwann
Les techniques usuelles de MO ne permettent pas une bonne tude histologique des fibres nerveuses priphriques ; toutefois, la coloration de Bodian-luxol qui colore les axones en noir et les gaines de myline en bleu des mers du sud permet sur coupes paraffine une premire analyse des fibres mylinises. Par la mthode du teasing (ou dissociation des fibres), avec une coloration par lacide osmique, les fibres nerveuses mylinises sont accessibles une tude histologique permet-

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tant de voir les internodes (entre deux nuds de Ranvier successifs), de constater ltat normal ou non de la gaine de myline, de mesurer leur longueur. Dans le SNP, au cours des premiers stades du dveloppement, laxone qui deviendra mylinis se comporte comme les axones non myliniss, cest dire quil sinvagine dans une dpression de la cellule de Schwann qui finit par lentourer presque compltement en laissant un msaxone. Ensuite, les feuillets externes de la membrane plasmique fusionnent au niveau du msaxone qui devient alors virtuel. Ainsi transform, le msaxone sallonge et senroule en spirale autour de laxone. Au dbut, les diffrents tours de spire du msaxone sont spars les uns des autres par du cytoplasme de la cellule de Schwann, mais ensuite, un accolement se ralise qui fait disparatre le cytoplasme intermdiaire. La myline compacte (ou serre) Une fois la mylinognse acheve, la myline prend laspect ultrastructural dune structure lamellaire spirale priodique. La ligne dense majeure ou priodique, forme par laccolement des faces cytoplasmiques de la membrane plasmique de la cellule de Schwann, se situe lemplacement o se trouvait le cytoplasme. La double ligne dense mineure ou intrapriodique, situe entre les lignes denses majeures, correspond lapposition des faces extracellulaires de la membrane plasmique de la cellule de Schwann, et se situe donc dans la continuit de lespace extra-cellulaire.

De part et dautre de la spirale compacte ainsi constitue, persiste un court msaxone, situ dans la continuit de la double ligne dense mineure, et reliant la membrane plasmique de la cellule de Schwann respectivement la lamelle de myline la plus externe (msaxone externe) et la plus interne (msaxone interne). Une cellule de Schwann mylinise un seul internode dune seule fibre nerveuse priphrique. Les nuds de Ranvier sont le sige dun enchevtrement cytoplasmique des deux cellules de Schwann adjacentes. La myline non-compacte Les incisures de Schmidt-Lanterman. Ce sont des incisures transversales qui apparaissent en ME comme une dissociation focale des lignes denses majeures sexpliquant par des manques partiels daccolement qui entranent la persistance entre les tours de spire dun peu de cytoplasme schwannien. Les languettes paranodales. Aux incisures, sassocie un rseau cytoplasmique marginal, ou bride latrale, qui apparat comme des languettes superposes de cytoplasme situes en bordure du nud de Ranvier. Dans les deux cas, des jonctions communicantes rflchies existent entre les portions de cytoplasme schwannien spares par des lamelles myliniques. Ces rseaux cytoplasmiques permettent le renouvellement molculaire et la circulation entre le corps cellulaire et les diffrentes rgions de la myline.

Larchitecture molculaire de la myline du SNP est diffrente de celle de la myline du SNC Dans le SNP, les protines les plus abondantes sont les protines P0, P1, et P2, auxquelles sajoutent des protines minoritaires dont la pathologie humaine indique le rle physiologique important telles que la peripheral myelin protein (PMP 22), la MAG (Myelin-

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Associated-Glycoprotein) et la connexine 32.

8.2.1.4 Dans les troncs nerveux, les fibres nerveuses se groupent en fascicules
Les nerfs priphriques sont constitus de fibres nerveuses priphriques, mylinises et amyliniques, groupes en fascicules (ou faisceaux). Chaque fascicule est limit par son prinvre. A lintrieur de chaque fascicule, entre les fibres nerveuses, se trouve lendonvre. Lensemble des fascicules est maintenu par lpinvre. Lendonvre est le tissu conjonctif lche situ lintrieur des fascicules Il comporte des fibroblastes disperss, quelques mastocytes et de nombreuses microfibrilles de collagne orientes longitudinalement. Il contient de nombreux capillaires sanguins de type continu, dont lendothlium est le sige dune barrire entre le sang et les fibres nerveuses priphriques analogue la barrire sang-cerveau du systme nerveux central. Lpinvre est le tissu conjonctif dense qui enveloppe le tronc nerveux et runit les uns aux autres ses diffrents fascicules Il est fait de fibroblastes et de faisceaux de microfibrilles de collagne ; il contient un nombre variable dadipocytes et de nombreux vaisseaux sanguins (vasa nervorum). Le prinvre entoure chaque fascicule Chaque fascicule nerveux est entour par une dizaine de couches de cellules prineurales aplaties, solidarises par des jonctions intercellulaires, et revtues par une MB, disposes concentriquement et spares les unes des autres par quelques microfibrilles de collagne le plus souvent longitudinales.

8.2.2 Les ganglions nerveux


8.2.2.1 Les axones des fibres nerveuses priphriques sont issus dun corps cellulaire neuronal
Les corps cellulaires neuronaux do partent les axones des fibres nerveuses priphriques sont regroups soit dans les noyaux des nerfs moteurs situs dans la substance grise du nvraxe (moelle pinire et tronc crbral), soit dans des ganglions nerveux. Un ganglion nerveux est constitu par un amas de corps cellulaires neuronaux entours par des cellules capsulaires, avec les neurites (dendrites et axones) qui en naissent, qui sy terminent ou qui le traversent. Il comprend un stroma conjonctif en continuit avec lenveloppe fibreuse du ganglion. Il existe deux grands types de ganglions.

8.2.2.2 Les ganglions sensitifs spinaux et crniens


Les ganglions nerveux sensitifs spinaux (ou rachidiens) et leurs quivalents situs sur le trajet des nerfs crniens sensitifs contiennent le corps cellulaire des neurones sensitifs pseudo-unipolaires

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(neurones en T). Les corps cellulaires neuronaux, volumineux, sphriques, sont centrs par un gros noyau clair nuclol et sont entours par des cellules capsulaires (ou cellules satellites). Aucune synapse ne sy fait. Le stroma conjonctivo-vasculaire est en continuit avec lenveloppe conjonctive fibreuse du ganglion.

8.2.2.3 Les ganglions sympathiques et parasympathiques


Ces ganglions, qui appartiennent au systme nerveux vgtatif, contiennent le corps cellulaire des neurones vgtatifs (sympathiques ou parasympathiques) dits post-ganglionnaires. De nombreuses synapses sy effectuent.

8.2.3 Les terminaisons nerveuses


8.2.3.1 Les terminaisons nerveuses affrentes
Ce sont des rcepteurs capables de transformer une stimulation mcanique, chimique ou thermique en un message affrent. Llment fondamental de leur structure est la terminaison du prolongement priphrique dune cellule nerveuse en T du ganglion rachidien ou crnien. Les unes sont des terminaisons nerveuses libres (comme on en voit entre les kratinocytes de la peau ou entre les cellules de lpithlium antrieur de la corne), qui sont des rcepteurs de la douleur. Les autres sont des terminaisons nerveuses entoures dune structure plus ou moins complexe formant un rcepteur, encapsul ou non.

8.2.3.2 Les terminaisons nerveuses effrentes


La varit la mieux connue est la jonction neuromusculaire (cf. chapitre 9 page 103). Les terminaisons effrentes au niveau des cellules musculaires lisses et des glandes se prsentent comme des terminaisons nerveuses libres.

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Chapitre 9 Les tissus musculaires


9.1 Caractristiques gnrales
Les cellules musculaires (myocytes ou fibres musculaires) possdent un certain nombre de caractristiques communes. Elles sont spcialises dans la production dun travail mcanique, la contraction musculaire. Leur cytoplasme contient un matriel protique filamentaire contractile, les myofilaments dactine (associs des filaments de tropomyosine) et de myosine, ainsi que des filaments intermdiaires de desmine. Elles contiennent une concentration plus ou moins leve de myoglobine, pigment respiratoire fixant de l'oxygne. Leur membrane plasmique contient de nombreux rcepteurs des molcules varies ainsi que des transporteurs (notamment de glucose). Elles sont revtues par une membrane basale. Le complexe dystrophine-protines associes la dystrophine tablit un lien entre les filaments dactine du myocyte et la laminine de la MB. La dystrophine est une protine situe sous la membrane plasmique de tous les types de myocytes (squelettiques, cardiaques et lisses). Elle permet laccrochage des filaments dactine de la cellule musculaire la laminine de la MB. En effet, elle se lie dune part aux syntrophines (protines intracytoplasmiques soussarcolemmiques) et aux filaments dactine et dautre part un complexe de protines associes la dystrophine. Ce complexe est fait de 5 glycoprotines transmembranaires et dune protine extracellulaire qui se lie la laminine de la MB. Au-del de ces caractristiques communes, on distingue trois types diffrents de cellules musculaires : stries squelettiques, stries cardiaques et lisses.

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9.2 Les tissus musculaires stris


9.2.1 Le sarcomre reprsente lunit lmentaire dorganisation des protines contractiles des myocytes stris
La structure, lultrastructure et larchitecture molculaire du sarcomre est identique ( quelques nuances prs) dans les cardiomyocytes et les cellules musculaires stries squelettiques. Cependant, mme quand des molcules portent le mme nom dans les deux types de myocytes stris, il sagit souvent disoformes diffrentes.

9.2.1.1 Les myofibrilles


Les myofibrilles sont des cylindres parallles allongs dans le sens de la cellule, faits de la succession rgulire, bout bout, de petits cylindres identiques appels sarcomres (ou cases musculaires). Chaque sarcomre est fait dun faisceau de myofilaments parallles son grand axe. La rpartition des deux contingents de myofilaments (filaments fins dactine et filaments pais de myosine) dtermine au sein du sarcomre des rgions de structure diffrente rendant compte de la striation transversale des myofibrilles bien visible en MO. Les filaments pais sont disposs au milieu du sarcomre lemplacement du disque A ou disque sombre. Le disque M correspond leur apparent renflement mdian. Dans le disque H, ils sont seuls prsents. Par contre, dans les parties latrales du disque A, les filaments fins et pais se chevauchent, les filaments fins se disposant entre les filaments pais selon un mode hexagonal rgulier, avec des ponts dunion. Au niveau du disque I ou disque clair, les filaments fins sont seuls prsents. Le disque (ou strie) Z est marqu par linterpntration sur une faible distance des extrmits des filaments fins de deux sarcomres contigus, avec, ce niveau, un double systme quadratique de ponts entre les filaments fins de chacun des deux sarcomres.

9.2.1.2 Les filaments pais sont essentiellement forms de lassemblage rgulier de molcules de myosine
Chaque molcule de myosine est forme de 2 chanes lourdes identiques et de 2 paires de chanes lgres. Les deux chanes lourdes de la myosine sont accoles lune lautre : leur longue queue forme un axe torsad, et leur ple globulaire merge du filament pais sous la forme dune tte double. Lmergence des ttes de myosine se fait selon une disposition gnrale ayant lapparence dun pas de vis. La partie distale des ttes de myosine possde deux sites de fixation, lun pour lATP et lautre pour lactine. La tte de myosine possde une activit ATPasique active au contact de lactine. Les disques M renferment des filaments de myomsine qui relient entre eux les filaments de myosine et les maintiennent groups en faisceaux. La titine (ou connectine) est un filament protique qui, dans chaque demi-sarcomre, relie chaque filament pais la strie Z. Composant lastique , elle maintient lalignement des filaments pais

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et oppose une rsistance ltirement excessif du sarcomre. Elle stend de la strie Z jusqu la strie M.

9.2.1.3 Les filaments fins sont essentiellement composs de polymres dactine


Lactine est une molcule polypeptidique de forme globulaire. La polymrisation des monomres dactine se fait sous une forme filamentaire. Les polymres dactine saccolent par deux pour former une longue double hlice. Les myofilaments fins sont forms de lassociation de cette double hlice dactine et de deux protines rgulatrices : la tropomyosine, dimre filamenteux rigide de renforcement, et la troponine, complexe de trois sous-units polypeptidiques (I, C et T) disposes intervalles rguliers le long des filaments dactine, en regard de chaque tte de myosine, et impliques dans la rgulation de la contraction musculaire par le calcium (voir plus loin). Parmi les nombreuses autres molcules associes aux filaments dactine, nous citerons seulement la tropomoduline qui coiffe lextrmit libre des filaments dactine.

9.2.1.4 Les disques Z sont forms par lorganisation quadratique de filaments dalpha-actinine
Ils servent relier lextrmit des filaments fins de chaque sarcomre entre elles et avec les extrmits des filaments fins du sarcomre adjacent. Ils contiennent galement une des extrmits des filaments de titine et les filaments intermdiaires de desmine.

9.2.2 Les autres constituants cytoplasmiques sont situs entre les myofibrilles
9.2.2.1 De nombreuses mitochondries
Disposes en file entre les myofibrilles, les nombreuses mitochondries fournissent lATP ncessaire la production dnergie mcanique par le myocyte stri.

9.2.2.2 Des filaments intermdiaires de desmine et des microtubules


La desmine, principalement prsente au niveau des stries Z, forme un rseau de filaments intermdiaires qui stend de la membrane plasmique lenveloppe nuclaire.

9.2.2.3 Le rticulum sarcoplasmique longitudinal


Il est constitu par un rseau de canalicules et de saccules anastomoss, longitudinaux, entourant chaque myofibrille et se rsolvant en une citerne terminale au niveau de chaque sarcomre.

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9.2.2.4 De nombreux grains de glycogne


Bien visibles en ME, ils constituent une rserve nergtique. Il existe galement de nombreuses goutelettes lipidiques.

9.2.3 Le sarcolemme et la rgion sous-sarcolemmique prsentent des diffrenciations fondamentales


Le terme de sarcolemme sapplique, selon les auteurs, soit lensemble de la membrane plasmique et de la MB qui la tapisse, soit la seule membrane plasmique du myocyte.

9.2.3.1 Les transporteurs de glucose


Le glucose pntre dans le myocyte stri par diffusion facilite grce deux protines transmembranaires qui servent de transporteurs, GLUT1 et GLUT4. Linsuline, lexercice musculaire et lhypoxie stimulent lentre du glucose dans la cellule.

9.2.3.2 Le systme T
Le systme T est un systme transversal de canalicules (ou tubules) reprsentant des invaginations tubulaires de la membrane plasmique. Ces canalicules pntrent dans le cytoplasme et cheminent autour des myofibrilles entre les citernes terminales du rticulum sarcoplasmique longitudinal. La membrane des citernes terminales du rticulum sarcoplasmique et celle des canalicules du systme T renferme de nombreux canaux calciques. La MB du myocyte passe en pont au dessus de lorigine des tubules T.

9.2.3.3 Les costamres


Les costamres, analogues aux contacts focaux, servent attacher les filaments dactine intracellulaires aux protines de la MEC, en particulier la fibronectine, dont les intgrines de la membrane plasmique constituent les rcepteurs.

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9.2.4 Les phnomnes molculaires de la contraction musculaire et du couplage excitation-contraction sont maintenant bien connus
9.2.4.1 La contraction de la myofibrille
La contraction de la myofibrille strie rpond la modification des liaisons (ponts dunion) unissant les filaments dactine et de myosine. Il en rsulte une progression des filaments dactine entre les filaments de myosine, entranant un raccourcissement du sarcomre, donc de la myofibrille, donc du muscle. La modification structurale des liens unissant myosine et actine est associe une hydrolyse de lATP musculaire, raction troitement dpendante de la prsence dions Ca++. Plus le sarcomre est contract, plus le disque H et les demi-disques I raccourcissent, alors que le disque A ne se modifie pas. Si le muscle est tir, les consquences sont inverses : le disque H et les demi-disques I deviennent plus larges et le disque A reste toujours identique.

9.2.4.2 Le droulement des vnements


La dpolarisation de la membrane plasmique du myocyte se propage le long des membranes du systme T, puis est transfre au rticulum sarcoplasmique ; la dpolarisation de la membrane du rticulum sarcoplasmique permet au Ca++ qui tait contenu une concentration leve dans les citernes du rticulum sarcoplasmique den sortir par des canaux-Ca++ transmembranaires et de se retrouver ainsi dans le cytosol ; en se fixant sur la troponine C, le Ca++ entrane la rupture de la liaison troponine I-actine, ce qui permet un lger dplacement de la molcule de tropomyosine, dgageant ainsi les sites de liaison myosine-actine qui taient bloqus par la tropomyosine, et entranant un contact actine-myosine ; ce contact actine-myosine dclenche lactivation de lATP-ase (actine-dpendante) de la myosine qui catalyse lhydrolyse de lATP (ATP donne ADP + nergie) et entrane la fixation de lactine sur la myosine et le changement de conformation de la tte de myosine, responsable du dplacement du filament dactine et donc de la contraction de la myofibrille (la disposition de la tte de myosine sur le filament dactine fait un angle denviron 90 ; le dtachement du phosphate de la tte de myosine sassocie la libration dnergie entranant la fixation plus forte de la myosine sur lactine et une rotation de 45 de la tte de myosine qui entrane un dplacement denviron 10 nanomtres ; la libration de lADP laisse la tte de myosine ancre lactine).

9.3 Le tissu musculaire stri squelettique


Cerne par sa membrane plasmique entoure de sa MB, la cellule musculaire strie squelettique (ou fibre musculaire strie squelettique ou rhabdomyocyte) a la forme dun cylindre allong, dont le diamtre est denviron 10 100 micromtres et dont la longueur excde rarement 10 cm. Elle

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possde plusieurs centaines de noyaux situs en priphrie de la cellule, contre sa membrane plasmique. Son cytoplasme contient de trs nombreuses myofibrilles organises selon le modle sarcomrique.

9.3.1 Les jonctions neuro-musculaires


9.3.1.1 La jonction neuro-musculaire est la synapse entre les terminaisons axonales du motoneurone alpha et le rhabdomyocyte
Dans un muscle squelettique normal, chaque cellule musculaire possde une innervation unique. La plaque motrice est lendroit du sarcolemme o seffectue la jonction neuro-musculaire. Chaque arborisation axonale repose dans une gouttire creuse la surface de la cellule musculaire. Dans cette gouttire synaptique, laxone repose sur la membrane plasmique de la cellule musculaire (revtue de sa MB) dont il nest spar que par la fente synaptique primaire. Il renferme des mitochondries et des vsicules synaptiques et est recouvert sa face suprieure par une cellule de Schwann. La membrane plasmique de la cellule musculaire, revtue de sa MB, est dprime, ce niveau, en de multiples invaginations parallles dterminant les fentes synaptiques secondaires dont lensemble constitue lappareil sous-neural de Couteaux, trs riche en actylcholinestrase.

9.3.1.2 Au niveau des terminaisons axonales, plusieurs types de canaux ioniques sont prsents
On trouve, comme sur toute la longueur de la fibre nerveuse, des canaux-Na+ et des canaux-K+ voltage-dpendants. Surtout, il existe des canaux-Ca++ voltage-dpendants qui souvrent en cas de dpolarisation axonale et permettent un influx intra-cellulaire de calcium qui dclenche la fusion des vsicules dactylcholine la membrane plasmique du neurone et donc lexocytose brutale et massive du neurotransmetteur dans la fente synaptique. Une fois libre dans la fente synaptique, lactylcholine se lie un rcepteur spcifique de lactylcholine, situ dans la membrane plasmique de la cellule musculaire uniquement au niveau de la fente synaptique. Le rcepteur de lactylcholine est une molcule transmembranaire forme de cinq sous-units qui forment un canal ionique ligand-dpendant. Quand lactylcholine se lie son rcepteur, elle entrane louverture de ce dernier et lentre de Na+ dans la cellule musculaire, ce qui entrane la dpolarisation de la membrane plasmique du myocyte et donc un potentiel daction musculaire se traduisant par une contraction du myocyte. Linactivation de lactylcholine de la fente synaptique se produit selon deux processus lmentaires diffrents. Une partie du neurotransmetteur est limine par diffusion passive hors de la fente. Le reste est hydrolys en actate et choline par lactylcholinestrase, enzyme synthtise par le myocyte et excrte dans la fente synaptique o elle senchsse dans la MB. Outre les rcepteurs de lactylcholine situs au niveau de la plaque motrice, il existe de nombreux rcepteurs diffrentes molcules de signalisation (hormones - en particulier linsuline -, cytokines, etc).

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9.3.2 Les jonctions myo-tendineuses


Les rhabdomyocytes sinsrent sur les os par lintermdiaire de tendons. Cest au niveau des jonctions myo-tendineuses que les forces gnres par la contraction des myofibrilles sont transmises travers la membrane plasmique du myocyte pour agir sur le tendon. A cet endroit, la membrane plasmique du myocyte est le sige de nombreux replis qui multiplient la surface de linterface entre la cellule et la MEC par un facteur de 10 50. Les microfibrilles de collagne du tendon senfoncent entre les vaginations cellulaires et arrivent en troit contact avec la membrane plasmique du myocyte revtue de sa MB.

9.3.3 Les fibres de type I et de type II


Les cellules musculaires stries squelettiques possdent des caractristiques morpho-fonctionnelles variables qui permettent de distinguer des myocytes de type I, de type II et de type intermdiaire aux deux prcdents. Les myocytes de type I (ou fibres rouges , car riches en myoglobine) sont de petit calibre et contraction lente (essentiellement pour maintenir la station debout et les postures). Ils sont riches en mitochondries et sont donc identifiables en histo-enzymologie par leur richesse en enzymes oxydatives (SDH, NADH-TR, Cox). Ils fonctionnent principalement par la voie de la glycolyse arobie. Les myocytes de type II (ou fibres blanches , car pauvres en myoglobine) sont de grand calibre et contraction rapide (essentiellement pour les mouvements des membres). Ils sont riches en glycogne. Ils sont identifiables en histo-enzymologie par leur richesse en ATPase pH 9,4 et en phosphorylase. Ils fonctionnent principalement par la voie de la glycolyse anarobie. Les myocytes de type intermdiaire possdent certaines caractristiques de ceux de type I et dautres de ceux de type II. Une unit motrice, cest dire lensemble dun motoneurone alpha et des rhabdomyocytes quil innerve, est forme de cellules musculaires du mme type. En effet, le type des cellules musculaires est rgul par le motoneurone alpha qui exerce une influence permanente sur elles.

9.3.4 Les fuseaux neuro-musculaires


Ce sont des rcepteurs sensoriels encapsuls, rpondant au degr de tension et la vitesse dtirement du muscle. Disposs en parallle avec les cellules musculaires stries extrafusales, ils sont faits de cellules musculaires stries spcialises dites intrafusales et de fibres nerveuses motrices (fibres gamma) et sensitives.

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9.3.5 Lorganisation du tissu conjonctif du muscle squelettique


Un muscle squelettique est constitu par des cellules musculaires stries groupes en faisceaux et assembles par du tissu conjonctivo-vasculaire qui se rpartit plusieurs niveaux : lendomysium entoure chaque myocyte, le primysium entoure chaque faisceau et lpimysium revt le muscle dans son entier.

9.3.6 Les cellules satellites


Situes entre la membrane plasmique et la MB du rhabdomyocyte, les cellules satellites possdent un seul noyau. Elles sont capables, en cas de lsion musculaire, dtre actives et de contribuer la rparation des myocytes lss ou la formation de nouveaux myocytes (rgnration musculaire).

9.4 Le tissu musculaire stri cardiaque


9.4.1 Le tissu musculaire stri cardiaque (ou tissu myocardique) se caractrise par son aptitude se contracter rythmiquement et harmonieusement de faon spontane
Les battements cardiaques et leur rythme sont dtermins par lactivit intrinsque des cardiomyocytes du nud sino-auriculaire. En effet, les cardiomyocytes sont spontanment excitables ; leur dpolarisation et repolarisation rythmique est indpendante du systme nerveux. Le systme nerveux vgtatif exerce toutefois une influence sur le rythme des contractions : schmatiquement, le parasympathique (actylcholine) ralentit le cur alors que le sympathique (noradrnaline) lacclre.

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9.4.2 Les cellules myocardiques diffrent des cellules musculaires stries squelettiques par plusieurs points fondamentaux
9.4.2.1 Laspect gnral est trs diffrent
Les cellules myocardiques (ou cardiomyocytes), beaucoup moins allonges que les rhabdomyocytes, ont une forme de cylindre dont les extrmits prsentent des bifurcations, grce auxquelles elles entrent en connexion avec les cellules myocardiques adjacentes pour former un rseau tridimensionnel complexe. Au lieu des centaines de noyaux sous-sarcolemmiques des rhabdomyocytes, chaque cardiomyocyte possde un noyau, central, unique, allong dans le sens du grand axe de la cellule. Les myofibrilles divergent autour du noyau et laissent, comme dans la cellule musculaire lisse, une rgion axiale fusiforme dpourvue de matriel contractile et contenant divers organites cytoplasmiques. Les mitochondries sont plus nombreuses et les grains de glycogne plus abondants que dans les rhabdomyocytes.

9.4.2.2 La diversit des rcepteurs membranaires


La membrane plasmique comporte de nombreux rcepteurs (rcepteurs de lactylcholine, rcepteurs alpha-1, bta-2 et surtout bta-1 de ladrnaline/noradrnaline, rcepteurs de langiotensine II, canaux calciques voltage-dpendants, canaux calciques ligand-dpendants, etc).

9.4.2.3 Labsence de jonction neuro-musculaire et donc de plaque motrice

9.4.2.4 Lexistence de dispositifs de jonction cellule-cellule


Des dispositifs de jonction trs particuliers assurent en effet la cohsion des cellules myocardiques de lensemble du cur et permettent dune part la transmission dune cellule lautre de la tension dveloppe par la contraction des myofibrilles et dautre part la diffusion rapide de lexcitation dune cellule lautre travers le cur. Ces dispositifs de jonction (ou traits scalariformes ou disques intercalaires ou stries intercalaires ) visibles en MO aux extrmits de chaque cardiomyocyte sous la forme dun trait continu globalement transversal mais fait de la succession alterne de segments transversaux et de segments longitudinaux, apparaissent en ME comme constitus de desmosomes, de zonula adhaerens et de jonctions communicantes. Les desmosomes sont situs indiffremment au niveau des portions transversales ou longitudinales des traits scalariformes ; les filaments intermdiaires de desmine sy attachent. Les desmosomes permettent une forte adhsion des cellules entre elles et vitent ainsi que les con-

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tractions rgulirement rptes ne les dtachent les unes des autres. Les zonula adhaerens, situes dans la portion transversale des disques intercalaires, servent galement de jonctions dancrage cellule-cellule et constituent la zone de liaison entre lextrmit des filaments dactine des derniers sarcomres des cellules myocardiques contiges. Les jonctions communicantes, situes dans la portion longitudinale des disques intercalaires, forment des voies de faible rsistance permettant la transmission intercellulaire directe des signaux contractiles. Chaque cardiomyocyte prsente une dizaine environ de disques intercalaires avec ses voisins et de lordre dun millier de jonctions communicantes au total, chaque jonction communicante regroupant de nombreux canaux intercellulaires.

9.4.3 Il existe trois varits principales de cardiomyocytes


9.4.3.1 Les cardiomyocytes contractiles
Quils sigent dans les ventricules ou dans les oreillettes, les cardiomyocytes contractiles correspondent - des nuances prs - au type de description.

9.4.3.2 Les cellules myoendocrines


Pauvres en myofibrilles, ces cardiomyocytes ont galement une fonction endocrine. Ils contiennent de nombreuses vsicules de scrtion, denses aux lectrons, contenant le prcurseur dune famille de polypeptides collectivement connus sous le nom de cardiodilatine ou Facteur Auriculaire Natriurtique, hormones impliques dans la rgulation du volume sanguin et la composition lectrolytique du liquide extra-cellulaire. Elles entranent une vasodilatation, une baisse de la pression artrielle et une diminution du volume sanguin, avec une considrable augmentation de la diurse et de llimination urinaire de sodium.

9.4.3.3 Les cellules cardionectrices


Ce sont des cardiomyocytes modifis qui constituent le systme de conduction du myocarde (systme cardionecteur). Ces cellules sont spcialises dans linitiation de lexcitation (qui est myognique) et dans la conduction de lexcitation. On en distingue deux varits principales. Les cellules nodales Elles sont situes dans le nud sino-auriculaire, le nud auriculo-ventriculaire et le tronc du faisceau de His. Nettement plus petites que les cardiomyocytes banals, elles sont pauvres en myofibrilles et riches en glycogne. Leur aspect fusiforme et leur disposition enchevtre au sein dun tissu conjonctif abondant et dense peuvent les rendre difficiles diffrencier des fibroblastes qui les entourent, mais un examen attentif on dcouvre leur striation transversale. Cest l que nat linitiation de chaque battement : le nud sino-auriculaire est le pace-maker de lexcitation cardiaque.

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Les cellules de Purkinje Elles sont situes dans les branches du faisceau de His et dans le rseau de Purkinje. Ce sont des cellules beaucoup plus volumineuses que les cardiomyocytes banals. Leur cytoplasme est abondant, clair, riche en glycogne et en mitochondries, pauvre en myofibrilles. La conduction de londe de dpolarisation se fait une vitesse 4 5 fois plus leve que dans les cardiomyocytes banals.

9.5 Le tissu musculaire lisse


Les cellules musculaires lisses (CML), ou liomyocytes, jouent un rle majeur dans la vie vgtative. Elles se caractrisent par le fait quelles sont le sige de contractions spontanes, susceptibles dtre rgules par de nombreux stimuli (nerveux, hormonaux, cytokiniques) et quelles scrtent de nombreuses molcules.

9.5.1 Les protines contractiles ne sont pas organises aussi rigoureusement que dans le muscle stri
Fusiforme et allonge, la CML comporte un noyau unique central et un cytoplasme qui prsente deux zones : lune contient les organites vitaux de la cellule et coiffe les deux ples du noyau, lautre occupe la plus grande partie de la cellule et est remplie de myofilaments. Son cytoplasme renferme des protines contractiles, actine et myosine, qui ne sont pas organises selon lagencement prcis et rigoureusement parallle visible dans les myofibrilles du muscle stri. Seuls les microfilaments fins dactine sont visibles en ME de routine ; ils se groupent en faisceaux irrguliers orients selon le grand axe de la cellule, plus ou moins obliquement par rapport celui-ci. Comme dans le muscle stri, les filaments dactine sont associs des molcules de tropomyosine ; en revanche, ils sont dpourvus de troponine. Les microfilaments pais de myosine ne peuvent tre mis en vidence que par des techiques particulires. Les myofilaments dactine et de myosine sattachent des zones denses constitues dalpha-actinine (et donc analogues du matriel de strie Z) et soit disperses dans le cytoplasme soit accoles la face interne de la membrane plasmique. A ces zones denses, sattachent galement des filaments intermdiaires de desmine et de vimentine. Les phnomnes molculaires de la contraction de la CML sont diffrents de ceux de la cellule musculaire strie ou cardiaque. Le rle du calcium y est galement essentiel, mais labsence de troponine modifie les modalits de la liaison de lactine la myosine. Le premier vnement est lafflux de calcium dans le cytoplasme ; Ca++ provient soit du rticulum endoplasmique lisse soit de lespace extra-cellulaire. Dans ce dernier cas, il pntre travers les canaux-calciques voltage et/ ou ligand-dpendants du domaine cavolaire de la membrane plasmique. Une fois dans le cytoplasme, Ca++ se lie la calmoduline (calcium-binding protein) pour former un complexe Ca++/ calmoduline qui active une enzyme, la kinase des chaines lgres de myosine, qui permet la phophorylation dune des deux chanes de myosine lgres de chaque tte de myosine, lnergie tant fournie par un ATP qui devient ADP. Cette phosphorylation entrane le dmasquage du site de

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liaison de lactine sur la tte de myosine lourde, do sen suit la liaison actine-myosine et la contraction de la CML.

9.5.2 La prsence de jonctions communicantes permet la diffusion de lexcitation entre les CML
Selon les varits de CML, et ventuellement selon les conditions fonctionnelles, le nombre des jonctions communicantes est extrmement variable. Ainsi le nombre des jonctions communicantes entre les CML utrines (myomtre) varie considrablement selon les circonstances physiologiques. Chez la femelle non-gestante, ou au cours de la gestation jusquau moment du travail, il y a un paralllisme entre dune part la faible activit contractile des CML de lutrus, la restriction spatiale de cette activit contractile et son caractre asynchrone dans les diffrentes parties du myomtre et dautre part le fait que les jonctions communicantes et lexpression de la connexine 43 sont indtectables. En revanche, ds que le travail commence, les contractions des CML sintensifient, se propagent sur de grandes distances et se synchronisent dans les diffrentes rgions de lutrus ; paralllement, on observe une expression croissante de la connexine 43 et lapparition de jonctions communicantes de plus en plus nombreuses. Ces vnements sont sous la dpendance dune rgulation hormonale et sont dclenchs par laccroissement en fin de grossesse des concentrations destrognes, de progestrone et de prostaglandines.

9.5.3 Entre les jonctions communicantes, le sarcolemme des CML est divis en 2 domaines distincts
La membrane plasmique des CML est revtue dune MB qui repose sur la MEC adjacente.

9.5.3.1 Un domaine correspond des plaques dadhrence


Ces plaques dadhrence sont impliques dans laccrochage des filaments dactine de la cellule aux molcules de la MEC. A leur niveau, se trouvent des intgrines et de nombreuses protines cytoplasmiques.

9.5.3.2 Lautre domaine est appel cavolaire


Ce domaine correspond aux zones situes entre les prcdentes et riches en invaginations vsiculaires ou cavoles, dont une des principales protines constitutives est la cavoline ; cest au niveau de ce domaine que limmunofluorescence et limmunolectronique permettent de localiser le complexe dystrophine-protines associes. Ce complexe prsente des rcepteurs la laminine qui permettent ladhrence de la cellule la MEC. On note galement la prsence de trs nombreux rcepteurs membranaires, en particulier lactylcholine, ladrnaline-noradrnaline (rcepteurs adrnergiques alpha, bta-1 et surtout bta-2), locytocine, la vasopressine, lhista-

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mine, langiotensine II, aux prostaglandines, etc., ainsi que des canaux calcium (les uns voltage-dpendants et les autres rcepteurs-dpendants) et des canaux potassium (dont louverture entrane une hyperpolarisation et la relaxation de la CML, alors que leur fermeture dclenche une dpolarisation et donc la contraction de la CML).

9.5.4 Les CML scrtent les molcules de leur MB et de la MEC environnante


Les molcules constitutives de la MB des CML et de la MEC adjacente sont synthtises et scrtes par les CML. Ainsi, les CML artrielles peuvent prsenter, selon les conditions physiologiques et/ou pathologiques, un aspect diffrent : phnotype scrtoire, dvolu la synthse des macromolcules de la MEC de la paroi artrielle, ou phnotype contractile o prdomine le matriel myofilamentaire contractile.

9.5.5 Les CML sont isoles ou groupes en tuniques ou en muscles individualiss


9.5.5.1 CML isoles
Les CML peuvent tre isoles, dans la capsule ou le stroma de certains organes pleins (comme la prostate ou les corps caverneux), dans le tissu conjonctif sous-cutan (au niveau du scrotum ou du mamelon du sein) ou encore au centre des villosits intestinales.

9.5.5.2 Tuniques
Le plus souvent, les CML sont groupes en couches superposes pour former des tuniques qui constituent la musculature lisse des organes creux (vaisseaux sanguins et lymphatiques, tube digestif et canaux excrteurs des glandes digestives, arbre tracho-bronchique, voies uro-gnitales, utrus).

9.5.5.3 Petits muscles individualiss


Enfin, rarement, les CML se groupent pour former des petits muscles individualiss, comme les muscles arrecteurs des poils (dont la contraction entrane la chair de poule ), les muscles constricteur et dilatateur de liris (qui rglent le diamtre de la pupille), les muscles ciliaires (qui permettent laccomodation dans la vision de prs).

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9.5.6 Il existe en effet de multiples varits diffrentes de cellules musculaires lisses


9.5.6.1 Les CML viscrales
Elles correspondent dans lensemble au type de description pris ci-dessus. Il existe toutefois des diffrences considrables selon les localisations.

9.5.6.2 Les CML vasculaires


Entrant dans la constitution des parois vasculaires (artres, artrioles, veines et veinules), elles sont sensiblement diffrentes de celles des viscres. Les techniques immuno-histochimiques et histoenzymologiques permettent de mettre en vidence des diffrences dans la nature des protines cytosquelettiques et enzymatiques des CML viscrales et des CML vasculaires. Les pricytes, qui, dans certains capillaires, entourent les cellules endothliales en tant logs dans un ddoublement de la MB, ont des caractres qui les rapprochent beaucoup des CML ; en particulier, ils sont immunoractifs avec les anticorps anti-actine musculaire lisse et sont susceptibles de se contracter.

9.5.6.3 Les cellules myopithliales


Ce sont des CML de forme allonge ou toile qui se moulent sur les acinus de certaines glandes exocrines comme les glandes sudoripares, lacrymales, salivaires, mammaires, bronchiques. Leur contraction entrane lexpulsion du produit de scrtion hors des acinus glandulaires.

9.5.6.4 Les cellules myopithliodes


Les cellules myopithliodes sont des CML ayant subi une diffrenciation particulire les rapprochant de cellules pithliales glandulaires : elles contiennent la fois du matriel contractile myofilamentaire et des vsicules de scrtion. Dans lappareil juxta-glomrulaire du rein, les cellules myopithliodes de la paroi artrielle scrtent la rnine.

9.5.6.5 Les myofibroblastes


Prsents dans de nombreux organes (comme par exemple dans le testicule, autour des tubes sminifres), les myofibroblastes ont - comme leur nom lindique - une morphologie intermdiaire celle des CML et des fibroblastes. Ils contiennent des filaments dactine et de myosine, des filaments intermdiaires de vimentine et de desmine. Ils jouent un rle important dans les processus de cicatrisation et de rparation tissulaires.

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9.5.7 Les CML sont innerves par le systme nerveux vgtatif, et sont lobjet de rgulations auto/paracrines
La contraction de la CML ne sexerce pas sous le contrle de la volont. Elle peut tre spontane ou dpendre du systme nerveux vgtatif, dune stimulation hormonale ( titre dexemple, les hormones dites post-hypophysaires, la vasopressine et surtout locytocine entranent une contraction des CML) et/ou de modifications locales survenant lintrieur du muscle lisse lui-mme et en particulier de ltirement. Les molcules agissant par voie paracrine (en particulier celles synthtises par les cellules endothliales des vaisseaux) sont nombreuses, les unes action vasoconstrictive, les autres action vasodilatatrice. Les terminaisons nerveuses qui innervent les CML sont des terminaisons nerveuses libres ; il nexiste pas de synapse identifiable. Le degr de contraction des CML de la paroi des vaisseaux est responsable du tonus musculaire lisse des petites artres et artrioles. La vasoconstriction due leur contraction entrane une rduction du calibre des vaisseaux et donc une augmentation des rsistances priphriques au courant sanguin ce qui conduit une lvation de la pression artrielle. La bronchoconstriction due la contraction des CML de la paroi des voies ariennes entrane une rduction du calibre des petites bronches et joue un rle de premier plan dans lasthme. Le parasympathique, par la voie du nerf pneumogastrique, libre de lactylcholine qui, en se liant ses rcepteurs situs dans la membrane des CML, entrane un effet bronchoconstricteur, dont lantagoniste est latropine. A linverse, les fibres sympathiques post-ganglionnaires librent leurs terminaisons de la noradrnaline qui en agissant sur les rcepteurs bta-2 des CML entrane une bronchodilatation. Outre les fibres nerveuses cholinergiques et noradrnergiques, il existe galement pour innerver les CML des fibres peptidergiques multiples et varies. Ces fibres peptidergiques sont particulirement importantes dans le systme nerveux entrique qui innerve les CML du tube digestif.

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