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Texte de lexposition ralise par la classe de 2nde SMS anne scolaire 2003-2004 sous la direction de Me Cerny.

L ASPIRINE A pour actylation : raction utilise lors de la synthse chimique. SPIR pour spirea, genre des plantes auxquelles appartient la reine des prs. INE comme cest la rgle pour les suffixes en chimie industrielle.

Formule de laspirine:

A dcouvrir: - lhistoire de laspirine - la synthse de laspirine - les proprits de laspirine - les formes galniques - les diffrents modes dabsorption - les effets indsirables de laspirine

Laspirine, encore appele acide actylsalicylique fut synthtise en 1897, il y a donc maintenant plus de 100 ans. Plus vieux mdicament du monde, laspirine a travers les sicles sans prendre une ride et continue de faire la une des journaux scientifiques avec la mise en vidence de nouvelles indications thrapeutiques. Comme son nom lindique, lacide actylsalicylique est un driv des salicyls dont les vertus antalgiques taient connues depuis longtemps mais cela est toute une histoire

UTILISATION DANS LANTIQUITE ET LE MOYEN-AGE - 500 ans avant J.C : Les Chinois connaissent dj les proprits fbrifuges et analgsiques des feuilles de saules. - 400 ans avant J .C : Hippocrate, le plus grand mdecin grec de lpoque, prconise des tisanes de feuilles de saule pour soulager les douleurs de laccouchement et faire baisser la fivre ainsi que des tisanes base de jus dcorces de peupliers pour soulager les douleurs oculaires. Or toutes ces plantes contiennent des salicyls. - priode romaine: lutilisation de ce type de plantes se dveloppe considrablement, si bien que lcorce de saule est recommande pour toutes les douleurs faibles modres. - au Moyen Age : ces plantes sont proposes pour soigner les plaies et pour dautres administrations externes ou internes dans le but de soulager diffrentes douleurs. La connaissance de la valeur de ces vgtaux sest rpandue travers le monde. Ainsi corces, feuilles, sve, chatons du saule taient utiliss pour leurs vertus mdicinales de par le monde. Ainsi, des difficults dapprovisionnement ont pouss les herboristes se tourner vers dautres plantes voisines comme la reine des prs (Spirea ulmaria). PREMIERS ESSAIS CLINIQUES - XVIIIsicle : Les premiers essais cliniques avec des corces de saule rduites ltat de poudre sont raliss en Ecosse par le rvrend E.Stone sur 50 patients atteints de fivre. - 1828 : Bchner extrait du saule une substance jauntre quil baptise la salicine. - 1829 : Leroux, pharmacien franais, obtient de la salicine plus pure, non colore. - 1838 : Piria, chimiste italien, isole lacide salicylique de la salicine. Lacide salicylique rduit rapidement la fivre et soulage les douleurs, non seulement dorigine rhumatismale, mais aussi les maux de tte, les nvralgies, etc Nanmoins le got trs amer de lacide salicylique et sa mauvaise tolrance digestive en rend lutilisation long terme difficile. Il faut donc trouver un autre produit. NAISSANCE DE LASPIRINE - 1853 : Gerhardt, chimiste franais, synthtise partir de lacide salicylique, lacide actylsalicylique mais qui nest encore quune substance impure. Faute de soutiens financiers,

ses recherches sarrtent ce stade .

- 1897 : Hoffmann, chimiste allemand employ chez Bayer, dsireux de soulager son pre qui souffre de rhumatismes et qui ne supporte plus lacide salicylique, trouve le moyen dobtenir de lacide actylsalicylique presque pur. Cest la naissance de laspirine . - 1er fvrier 1899 : mise de laspirine sur le march. - 1971 : John Vane, professeur de pharmacologie londonien, dcouvre le mcanisme daction de laspirine.

La synthse de laspirine se fait laide de phnol C6H5OH et dacide salicylique C7H6O2.

La prparation de lacide salicylique :


Du phnol pur est mlang dans une cuve avec une quantit stoechiomtrique de soude sous forme de lessive de soude 50%. Le phnol est transform en phnolate de sodium et en eau.

Leau est soigneusement limine par vaporation sous vide puis le phnolate de sodium solide est introduit dans un broyeur. On injecte dans le broyeur, une temprature de 150C-

160C, du dioxyde de carbone gazeux sous une pression de 5 bars. Le phnolate de sodium se transforme en salicylate de sodium.

Passage laspirine :
Lacide salicylique est chauff reflux, avec de lanhydride actique, dans du tolune 98C pendant 20h. Au bout de 2h de traitement, le mlange est filtr pour liminer lacide salicylique nayant pas ragi . La solution obtenue laisse prcipiter, par refroidissement vers 0C, lester actique de lacide salicylique ou aspirine sous forme dun solide blanc que lon extrait par filtration .

Les principales caractristiques de laspirine : - Formule brute : C9H8O4 - Masse molaire : 180g.mol-1 - Temprature de fusion : 135C - Solubilit (dans 100mL de solvant) : thanol : 20g 25C ther : 5g 18C eau : 0,25g 15C

Laspirine peut tre prpare au laboratoire du lyce partir dacide salicylique et danhydride actique. On parle alors dhmisynthse de laspirine: * Dans un erlenmeyer sec, on introduit 3,0g dacide salicylique, 6,0mL danhydride actique et quelques gouttes dacide sulfurique. On adapte un rfrigrant air et on chauffe 10 minutes.

* On refroidit ensuite lerlenmeyer sous leau froide puis on ajoute ensuite 50mL deau jusqu lapparition des cristaux daspirine. On filtre le tout.

La recristallisation a pour but de purifier laspirine obtenue prcdemment. Dans un bcher, on ajoute laspirine quelques mL dthanol puis on chauffe doucement pour dissoudre le solide.

On ajoute ensuite un peu deau chaude et on laisse refroidir sans agiter. Les cristaux daspirine pure se forment lentement.

Qui d'entre nous n a jamais pris un comprim d'aspirine ? L'aspirine soulage un nombre impressionnant de maux. On y a recours dans les tats grippaux, les infections, saisonnires, les refroidissements, les courbatures fbriles, les ractions inflammatoires. Dans les maux de tte et les migraines, les douleurs dentaires, articulaires et musculaires, les nvralgies, l'aspirine est souvent un remde rapidement efficace. Dans les affections rhumatismales (arthrites et arthroses), l'aspirine est un lment primordial du traitement. L'aspirine est le mdicament le plus utilis en cas de fivre ou de douleurs banales. L'aspirine prvient la thrombose (c'est dire la formation de caillots sanguins dans un vaisseau), l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire crbral. L'aspirine pourrait galement prvenir certains cancers.

En effet l'aspirine est : - Un Antalgique - Un Anti-inflammatoire - Un Antipyrtique - Un Anti-agrgant plaquettaire

L'activit antalgique
L'aspirine est un antalgique c'est dire qu'elle calme la douleur. De ce fait, l'aspirine est largement utilise pour les courbatures, douleurs musculaires, douleurs dentaires, cphales (= maux de tte), arthrose et les douleurs d'origine traumatique . L'effet antalgique maximal se dveloppe en 45 min. environ et dure gnralement entre 3 et 4 heures.
LES POSOLOGIES MOYENNES SONT:

- chez l'adulte de 300 mg 1000 mg / 24 heures avec 1 maximum de 4g. - chez l'enfant de moins de 30 mois: 25 - 50 mg/ kg /jour en plusieurs prises. - chez l'enfant de plus de 30 mois : 25 - 100 mg/ kg / jour en plusieurs prises. L'effet antalgique de l'aspirine s'explique par le fait qu'elle empche la formation des prostaglandines qui facilitent la transmission nerveuse des influx douloureux sensitifs. ZOOM: Les prostaglandines furent dcouvertes en 1930. Ce sont des molcules qui sont mises en petite quantit ds qu'une blessure ou une perturbation de l'organisme apparaissent. Ces prostaglandines sont alors responsables des douleurs, inflammations, fivre ...

L'activit anti-inflammatoire:
L'aspirine agit contre les inflammations c'est--dire contre toutes les ractions conscutives une agression traumatique, chimique ou microbienne de l'organisme et se manifestant par divers signes comme chaleur, rougeur, douleur, oedme...

De ce fait l'aspirine est utilise pour soulager les douleurs rhumatismales, lombaires, etc... L'aspirine rduit efficacement le gonflement et les symptmes inflammatoires mais elle est incapable d'empcher leur progression vers la chronicit. De ce fait les traitement anti-inflammatoires sont assez prolongs et des posologies leves mais ils doivent tre entrecoups d'arrts pour viter l'apparition des effets indsirables.
LES POSOLOGIES MOYENNES SONT:

- chez l'adulte : 3 6g / 24h en 4 prises. - chez l'enfant de 0 30 mois : 50mg/kg/jour en 4 prises. - chez l'enfant de 30 mois 15 ans : en 4 prises 50mg/kg/jour. L'aspirine agit ici en bloquant la production des prostaglandines et des hormones qui transmettent au cerveau le message de la douleur.

Lactivit antipyrtique :
L'aspirine est antipyrtique (ou fbrifuge) c'est--dire qu'elle fait tomber la fivre. La temprature de notre corps est constamment maintenue aux environs de 37C. Or la fivre est due une perturbation de cette rgulation thermique. Elle est l'une des manifestations de l'inflammation ou de l'infection. En effet, sur le site infectieux, des globules blancs, au cours de leur combat contre les bactries, scrtent une molcule qui est vhicule par le sang jusqu' l'hypothalamus (dans le cerveau) et y provoque la production de prostaglandines l'origine de la fivre. L'aspirine a une action rapide et efficace sur la fivre car elle agit en augmentant les pertes de chaleur par vasodilatation priphrique et sudation. Par ce mcanisme, elle abaisse la temprature du corps et bloque la synthse des prostaglandines hypothalamiques. Les traitements antipyrtiques sont de courte dure.
LES POSOLOGIES MOYENNES SONT :

- chez l'adulte : 300 1 000mg / 24h avec un maximum de 4g. - chez l'enfant de moins de 30 mois : 25-50mg / kg /jour en ne dpassant pas 80mg / kg /jour. - chez l'enfant de plus de 30 mois: 25-80mg / kg /jour.

Lactivit anti-agrgante plaquettaire :


Laspirine est un puissant inhibiteur de lagrgation des plaquettes sanguines, cest-dire quelle empche la formation de caillots sanguins. Quand on se coupe, le sang scoule par la plaie, puis le saignement, sil nest pas trop important, sarrte de lui-mme : cest lhmostase. Les plaquettes du sang saccolent aux bords de la plaie pour former le caillot. Mais la formation de caillot peut aussi se faire de faon anormale au cur des vaisseaux : cest la thrombose qui bouche les vaisseaux et qui est lorigine de graves maladies cardio-vasculaires. Ainsi, laspirine, parce quelle fluidifie le sang et allonge le temps de saignement, joue un rle protecteur dans les maladies thromboses comme linfarctus du myocarde et les accidents vasculaires crbraux. Mais pour ces mmes raisons, elle ne doit pas tre prise avant une opration, pendant les rgles, en prsence dune plaie importante ou ds lors quun risque hmorragique existe.

Une forme galnique est ltat dun mdicament prt tre utilis par un malade. Une forme galnique rassemble : - Le principe actif : cest--dire la molcule chimique qui soigne (ici laspirine ou acide actylsalicylique) - Un excipient cest--dire une (ou des) substance(s) inoffensives pour lorganisme comme lamidon, le lactose, le carbonate de sodiumdont le rle est de donner une forme au mdicament (glule, comprim, etc.) et qui joue un rle essentiel dans le processus de libration des molcules de principe actif. Cest un agent de dlitement. Peuvent y tre ajouts un ou des additifs comme des colorants, des correcteurs de got, des conservateurs - Un conditionnement pour protger et conserver correctement le mdicament.

Pour laspirine, on distingue :


- les comprims Ex:Aspirine du Rhne, comprims. Aspirine Bayer, comprims.

Le comprim est constitu de particules daspirine mlanges lexcipient. Ce comprim est dsagrger dans un verre deau. Son principal inconvnient est que les grains daspirine restent longtemps au niveau de la paroi de lestomac avant dtre dissous et absorbs et de ce fait ce comprim peut provoquer des brlures et des ulcres au niveau de lestomac. - les comprims action retarde Ex :Aspirine pH8, comprims enrobs. A avaler avec un grand verre deau.

Cest un comprim daspirine, enrob dun produit gastro-rsistant qui lempche de se dissoudre dans le suc gastrique. Il traverse donc lestomac (milieu trs acide) sans tre absorb. Il passe ensuite dans lintestin (moins acide) o son enrobage se dsintgre. Laction

de l'aspirine commence ce moment ce qui constitue son principal inconvnient pour les indications o les effets recherchs doivent tre rapides. Autre ex: Rhonal, comprims: ce sont des comprims o les grains daspirine sont micro-encapsuls. - les comprims effervescents (tamponns) Ex:Aspirine Upsa (avec ou sans vitamine C), comprims effervescents. Ex:Aspro, comprims effervescents.

Cest un mlange comprenant de laspirine et de lhydrognocarbonate de sodium. Lavantage de leffervescence est que le comprim se dissout bien dans leau, le mdicament est facile avaler et il agit plus rapidement. Leffervescence est due un dgagement gazeux de CO2 (dioxyde de carbone) qui assure la dispersion dune multitude de grains daspirine qui se dissolvent rapidement et compltement et qui sont alors prts tre absorbs. Linconvnient est que laspirine effervescente apporte beaucoup dions sodium Na+ ce qui est dangereux pour les personnes atteintes dhypertension artrielle et suivant un rgime sans sel. Lassociation de la vitamine C laspirine est un avantage pour les raisons suivantes : - il existe un besoin accru en vitamine C lors de certains phnomnes infectieux (grippe) - laction tonique, bien connue de la vitamine C, permet aux patients de passer plus facilement le cap, parfois difficile, de toutes les infections pseudo-grippales rencontres en priode hivernale.

- les comprims croquer Ex: Aspirisucre , comprims croquer. Sargpirine , comprims croquer. Ce sont des comprims auxquels on a ajout certains armes (pche, abricot, orange) et du sucre pour les rendre plus agrables. Ces comprims doivent tre croqus puis avals de prfrence avec un grand verre deau.

- les glules Ex : Aspirine UPSA 325 mg, glules. Les glules sont composes de glatine qui se dlite dans lestomac et libre le principe actif.

- les sachets Ex : Aspgic, sachet (cette forme convient aux enfants pour son dosage 100mg).

Le mdicament est sous forme de poudre dissoudre dans leau. Le principe actif est ici un sel daspirine: lactylsalicylate de lysine. Dans lestomac, trs acide, lactylsalicylate de lysine se scinde en lysine et en acide actylsalicylique (=aspirine). Laspirine est ici libre sous forme de grains microscopiques rapidement assimilables. - les flacons injectables. Ex : Aspgic, flacon injectable. Cest de laspirine en poudre que lon dissout au moment de lemploi laide dEPPI (Eau Pour Prparation Injectable) pour tre injecte par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse.

La premire qualit dun mdicament est son efficacit thrapeutique. Son principe actif ( ici laspirine ) doit donc arriver dans le sang et tre ainsi disponible pour lorganisme. Il existe deux voies diffrentes dadministration : la voie orale : pour les comprims croquer ou dsagrger dans de leau, les comprims effervescents, les glules, les poudres solubles en sachets; la voie intraveineuse ou la voie intramusculaire : pour les solutions injectables.

LES EFFETS INDESIRABLES DE LASPIRINE

Si lutilisation de laspirine est bnfique pour traiter la fivre, la douleur, linflammation et les maladies thromboses, elle a en revanche de srieux inconvnients : LES TROUBLES DIGESTIFS : Laspirine favorise les hmorragies digestives en crant des ulcrations aigus ou des gastrites, ou en faisant saigner des lsions prexistantes. Consomme en excs cest un toxique gastrique qui chez certains sujets provoque des douleurs, des vomissements ou des nauses. LOTOTOXICITE : Cest lapparition de bourdonnements doreille et dhypoacousie (baisse de lacuit auditive). Lototoxicit est le signe habituel et le plus prcoce du surdosage, mais disparat avec la diminution des doses. LES ACCIDENTS ALLERGIQUES : Ils sont une contre-indication dfinitive lemploi de laspirine. Crises dasthme, toxidermie, dme de Quincke, urticaire, rhinite, choc ana-phylactique sont parmi les plus frquents. LINTOXICATION : Elle est dangereuse chez le nourrisson et lenfant. Elle se manifeste par des troubles neurologiques (agitation, troubles de la conscience) et respiratoires (hyperpne). Pour viter lintoxication, il faut respecter les rgles de posologie et lespacement des prises. LES RISQUES EN CAS DE GROSSESSE : Laspirine peut retarder la date de laccouchement et prolonger le travail, elle peut entraner des hmorragies chez le ftus et le nouveau-n. Ce risque ftal existe tout au long de la grossesse. On souponne laspirine dtre lorigine de malformations sur le plan vasculaire et rnal chez le ftus. Il est donc interdit de prendre de laspirine pendant toute la grossesse (sauf dans des cas trs particuliers que seuls les mdecins peuvent apprcier et la dose prescrite sera dans ce cas trs faible). Lintrt de la prise daspirine doit tre dcid au cas par cas en fonction des risques de chacun. Laspirine est un produit trs efficace mais manier avec prcaution.

Lautomdication laspirine est dangereuse. Suivez toujours les conseils de votre mdecin et de votre pharmacien.