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1. Definies
Mecanismos moleculares pelos quais as clulas reconhecem um sinal qumico ou fsico e o traduz em um processo bioqumico celular
Luz (fton)
Odorante
Sinal
Hormnio Antgeno
Informao:
Transduo de sinal
Diviso + Falha de Reconhecimento Celular Falha de Reconhecimento Celular Falha de Receptor ou do Sinalizador
Sinalizao biolgica
1. Definies
Sinal
Especificidade
Amplificao
Enzima 1
Enzima 2
Efeito
Enzima 3
Desensibilizao/Adaptao
Resposta 1
Resposta 2
Soma: Resposta 3
Sinalizao biolgica
1. Definies
Clula secretora
Clula-alvo
Clula-alvo adjacente
Endcrina
Parcrina
Autcrina
Sinalizao biolgica
1. Definies
Receptores acoplados a protenas-G Ligante extracelular (S) ativa protena-G que regula enzimas que geram um segundo mensageiro intracelular
Receptores enzimticos ou ligados enzimas Receptores tirosina kinase Ligante induz atividade de tirosinakinase por auto-fosforilao Receptores guanilato-ciclase Ligante extracelular induz formao de cGMP no domnio enzimtico intracelular
Receptores de adeso (integrinas) Ligao com molculas na matriz extracelular muda sua conformao, alterando interaes com citoesqueleto
Membrana plasmtica
Membrana nuclear DNA mRNA Protena Receptores nucleares Ativados por molculas lipoflicas (ex. esterides) atua como fator de transcrio
Mecanismos de sinalizao: altamente conservados na escala evolutiva - milhares de sinais biolgicos, diferentes classes de biomolculas sinalizadoras - mecanismos regulados e interrelao: respostas mltiplas - maquinaria celular de transduo de sinal: cerca de 10 tipos bsicos de protenas
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
Domnio de interao com ligante Domnios intermembrana Domnio de interao com protena-G Amino-trmino
Membrana
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
2.1 cAMP Ligante ativa o receptor AC
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
2.1 cAMP
Epinefrina 1 molcula
ATP
Adenilato ciclase
cAMP
20 molculas
PKA inativa
PKA ativa
10 molculas
Glicose-1-fosfato
10 000 molculas
Diversos passos
Glicose
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
2.1 cAMP
Adenilato Ciclase
Gs
Gi
Ativa
Inibe
cAMP
Protena Gs (estimulatria): estimula a sntese de cAMP (ativa a Adenilato Ciclase) Protena Gi (inibitria): inibe a sntese de cAMP (inibe a Adenilato Ciclase)
O mesmo receptor (cadeia polipeptdica que reconhece o ligante) pode interagir com diferentes tipos de protenas-G ou O mesmo agonista ativa diferentes subtipos de receptores associados a diferentes tipos de protenas-G
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
2.2 Fosfolipase C (PLC)
Diacilglicerol atua na ativao da PKC na membrana
Espao extracelular
PKC PKC ativa fosforila diversas protenas Ca2+ ativa PKC e outras protenas Ca2+
GTP
Subunidade da GDP protena Gq ativada ativa PLC GTP
H
Sinal liga ao receptor
IP3
Citosol Gq
GDP Receptor ativado induz troca GDP-GTP Reticulo endoplasmtico
Canal de Ca2+
Ca2+
Sinalizao biolgica
2. Receptores acoplados a protenas-G (Heptahlices ou Serpentinas)
2.3 Desensibilizao (Desensitizao) 1. Receptor ativado causa dissociao da subunidade das subunidades da protena G 2. Livres da subunidade , as subunidades da protena G associam-se com protena ARK, a qual fosforila serinas na extremidade carboxi-terminal do receptor
4. Complexo receptor--arrestina internalizado por endocitose 5. No interior da vescula endoctica a arrestina dissocia, o receptor defosforilado e em seguida ambas protenas retornam aos seus compartimentos celulares
4
5
Sinalizao biolgica
3. Receptores enzimticos ou receptores-enzima
3.1 Receptores tirosina-kinase Domnio IgG-like Domnio rico em cistena
Domnio Ligante
Exterior Interior
Domnio Tirosinakinase
Fosforilao: introduz grupamento com carga negativa por ligao covalente Mudana conformacional (inativa ativa) reversvel: fosfatases
Sinalizao biolgica
3. Receptores enzimticos ou receptores-enzima
3.1 Receptores tirosina-kinase
Insulina
1. Insulina (ligante) liga na subunidade do receptor e induz fosforilao de uma subunidade pela outra, ativando domnio tirosina kinase
Citoplasma
3. Protenas contendo domnios SH2 so ativadas por protenas contendo tirosinas fosforiladas
Recruta e ativa outras protenas
Tyr
Ncleo
SH2
SH3
4. Ativao seqencial de protenas contendo domnios SH2-SH3 dispara cascata de ativao por fosforilao (Raf-1 MEK ERK)
Sntese protica
5. Protena efetora migra para o ncleo e ativa fatores de transcrio moduladores da ativao ou represso de genes
Sinalizao biolgica
3. Receptores enzimticos ou receptores-enzima
3.2 Receptores tirosina-kinase: Domnios SH2 e PTB
Grupamento Fosfato ligado a uma Tyr
Domnio SH2
Interao SH2/P-Tyr muda conformao de protenas: exposio de domnios SH3 (interao com outras protenas)
Sinalizao biolgica
3. Receptores enzimticos ou receptores-enzima
3.3 Receptores tirosina-kinase: PI-3K e PKB (Akt)
PDK-1
Ativa
Sinalizao biolgica
Multivalncia: protenas envolvidas em processos de sinalizao podem interagir de variadas formas com diversas protenas diferentes Protenas fosforiladas possibilitam stios de ancoragem (ex. domnios SH2, PTB) Combinaes de domnios fosforilados numa mesma protena e diferenas sutis entre domnios homlogos em diferentes protenas permitem a especificidade de interaes Associaes fsicas entre protenas de uma mesma rota de sinalizao: especificidade e velocidade de resposta Mltiplos domnios de ligao: permitem associaes entre grupos especficos de protenas por combinaes de domnios
Sinalizao biolgica
4. Canais inicos
4.1 Canais operados por ligantes: receptor de acetilcolina
Ca2+, Na+ Stios de ligao da acetilcolina Acetilcolina
K+
+-+Despolarizao da membrana
+-+Sensor de voltagem
+-+-
Sinalizao biolgica
5. Receptores esterides
Superfamlia de receptores esterides/tireide/vitamina D: Ativadores de natureza lipdica Hormnios carregados na circulao por protenas carreadoras Ativam receptores especficos dentro da clula Receptores ativam ou atuam como fatores de transcrio no ncleo
Ncleo
Novas protenas
Sntese protica
Sinalizao biolgica
Bactrias
Receptor Histidina Kinase (Componente 1)
Membrana
-Sistema de dois componentes - receptor para um quimioatrativo e protena reguladora do movimento do flagelo
-Molculas de interesse (hexoses, aminocidos) aumentam a rotao do flagelo, enquanto que molculas potencialmente danosas causam a inverso do movimento de rotao
-Oxignio, extremos de temperatura
Sinalizao biolgica
Cross-talking: integrao entre diferentes rotas
EPO Receptor Rota RasRaf-MAPK
Rota JAKSTAT
Sinalizao biolgica
Cross-talking: integrao entre diferentes rotas
-adrenrgico
Expresso gnica