UNIVERSITA DEGLI STUDI DI CAGLIARI FACOLTA DI FARMACIA

FITOTERAPIA
Corso di Farmacoterapia e Fitoterapia
Dott. Daniele Lecca AA 2008/09

HYPERICUM PERFORATUM

FAMIGLIA: Guttiferae o Hypericaceae

Iperico, Erba di S. Giovanni

HABITAT E una pianta erbacea biennale o perenne, alta circa 30-80 cm, originaria dellarcipelago britannico, oggi presente allo stato selvatico in tutto il mondo (anche coltivata come pianta ornamentale). Molto comune in Europa, Africa settentrionale, Asia, America.

DROGA: Foglie e sommit fiorite (Estratto secco: titolato in ipericina allo 0,3 %)

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Farmacopea Europea 6edizione 2008

St. Johns wort dry extract,quantified

Definizione: Estratto secco titolato, contenente: Ipericine totali, espresse come ipericina, 0,3% Flavonoidi, espressi come rutina, minimo 6% Iperforina 6% massimo

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COMPOSIZIONE CHIMICA
Naftodiantroni (ipericina e pseudoipericina) Floroglucinoli (iperforina) Flavonoidi (quercetina, quercitrina, iperoside (isoquercitina), rutoside, rutina), Olio essenziale (0,35%: monoterpeni, sesquiterpeni) Acidi fenolici: caffeico, clorogenico, ferulico. Tannini (10%) Proantocianidine oligomeriche (catechine) Vitamine A, C saponine pectina Xantoni

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Principali componenti dotati di attivit fitoterapica

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M. Brolis et al. / J. Chromatogr. A 825 (1998) 9 16

Fig. 2. Profile of Hypericum perforatum extract with the HPLCMS attributions of the components detected.

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Confronto tra i componenti presenti in due diverse variet di Hypericum

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Usi tradizionali
OLIO DI IPERICO uso esterno per trattare molti tipi di ferite come ulcere, bolle, lividi, bruciature.

TISANE-POLVERE-COMPRESSE uso interno per i disturbi del sistema nervoso come eccitabilit, nevrosi da menopausa, esaurimento nervoso, reumatismo muscolare. Disordini dei nervi spinali come nevralgia e sciatica e disturbi delle vie urinarie come infezioni batteriche ed enuresi notturna.

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USI DESCRITTI NELLA MEDICINA POPOLARE

NON necessariamente AVVALORATI DA DATI SPERIMENTALI O CLINICI

Trattamento dellinfiammazione dei bronchi, raffreddore, tosse Trattamento dellinfiammazione del tratto urogenitale, irritazione della vescica Trattamento di malattie biliari diabete mellito dispepsia, emorroidi nevralgie, emicrania, sciatica, ulcere, herpes simplex Diuretico Antimalarico
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ATTIVIT FARMACOLOGICHE Confermate da studi sperimentali

Attivit antidepressiva (Iperforina) e ansiolitica nella depressione ansiosa Azione antibatterica e antivirale (olio essenziale) Azione antinfiammatoria (flavonoidi) Azione cicatrizzante (flavonoidi) Azione antiossidante (flavonoidi)

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Cos la depressione?

E una patologia dellumore caratterizzata da abbassamento del tono dell'umore, abbattimento, prostrazione fisica e psichica con conseguente compromissione della qualit della vita del soggetto.

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DEPRESSIONE: epidemiologia
Prevalenza della depressione stimata tra il 10 e il 20% della popolazione adulta Frequenza doppia nel sesso femminile rispetto a quella maschile Cronicit: 50% di ricadute Stima per lanno 2020: seconda causa di disabilit nel mondo

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Sintomi della malattia depressiva

UMORE Sensazione di tristezza, preoccupazione Perdita diinteresse e di piacere nelle cose Perdita dienergia, vitalit,speranza, progettualit SINTOMI FISICI Disturbi del sonno Disturbi dellappetito Affaticabilit ediminuzione dellenergia Perdita di interesse in numerose attivit, compreso il sesso Sintomi gastrointestinali: bocca secca, nausea, costipazione Dolori inspiegabili Rallentamento o agitazione psicomotoria COGNIZIONE Pensieri negativi circa se stessi, il presente ed il futuro Pensieri pessimistici ricorrenti Scarsa concentrazione, perdita di memoria, difficolt a prendere decisioni Sensazione che possa accadere qualcosa di pericoloso e paure esagerate Disperazione, Pensieri di morte e idee di suicidio Pensieri irreali di colpa, malattia, povert Iperico

Episodio depressivo ICD-10

ICD-10: International Classification of Diseases secondo OMS X ed.

Umore depresso Perdita di interesse e di piacere Diminuita energia

Variazioni dellappetito e del peso Disturbi del sonno (insonnia o ipersonnia) Rallentamento psicomotorio o agitazione Bassa autostima Senso di colpa Difficolt di concentrazione Idee di morte

DSM IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder IV ed.

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IPERICO ED ATTIVIT ANTIDEPRESSIVA

Negli ultimi 10-15 anni ha acquisito una grande popolarit in Europa e in USA per il trattamento dei disturbi dellumore, in particolare nelle condizioni di depressione lieve o moderata.
Circa il 75% di tutte le malattie depressive rappresentata da forme di media gravit, riscontrabili in pazienti nel pieno delle loro attivit occupazionali e sociali, di et compresa fra i 25 e i 50 anni, con netta prevalenza nel sesso femminile. In tali situazioni alla deflessione del tono dellumore si pu accompagnare una serie di sintomi che possono coinvolgere larea neurovegetativa, con alterazioni del ritmo sonno-veglia o dellalimentazione, larea emotiva con sensi di colpa o di vuoto mentale, larea cognitiva con disturbi della memoria o della capacit di concentrazione e di apprendimento.

Oggi lattivit terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate dimostrata da numerose indagini cliniche, cos com esclusa la sua efficacia nelle forme depressive gravi [JAMA, April 18, 2001 Vol 285, No. 15; JAMA, April 10, 2002 Vol 287, No. 14] DA Zanoni. Iperico

Attivit antidepressiva dellIperico STUDI SPERIMENTALI STUDI IN VITRO STUDI IN VIVO STUDI CLINICI

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STUDI SPERIMENTALI

Preparazioni di iperico utilizzate per gli studi sperimentali in vivo ed in vitro:

estratti idroetanolici 50-60% v/v 80% v/v

estratti idrometanolici

contenuto di ipericine 0,05-0,2%; contenuto di iperforina 3-6% estratti con CO2 supercritica NB: privi di naftodiantroni (ipericina) e di flavonoidi e contenuto di iperforina 30-40%

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IPERICO: AZIONE ANTIDEPRESSIVA

MECCANISMO DAZIONE: In numerosi studi sono state proposte varie ipotesi sul meccanismo dazione dellIperico in relazione agli effetti sullattivit enzimatica in vitro. I IPOTESI Azione anti-MAO ad opera dellipericina Attivit correlata alla capacit dinibizione dellattivit delle MAO A e B e delle COMT, presto abbandonata, dato che tale azione non si raggiunge alle dosi terapeutiche.
Lestratto metanolico inibisce lattivit MAO A e B, ma a concentrazioni elevate (IC50 120-370 g/ml, rispettivamente); lestratto in CO2 ancora meno attivo (IC50>500 g/ml) ( privo di ipericina). Iperico

IPERICO: AZIONE ANTIDEPRESSIVA

II IPOTESI: azione antidepressiva mediata dalliperforina Inibizione del REUPTAKE di 5-HT (Liperforina si comporterebbe come gli SSRI (Es. fluoxetina, citalopram) Inibizione del REUPTAKE di NA, con un meccanismo simile a quello degli SNRI o degli antidepressivi triciclici (TCA: desimipramina, imipramina).
-lestratto metanolico inibisce luptake di numerosi neurotrasmettitori (5-HT, NA, DA); lestratto in CO2 esercita tale effetto con una potenza 10-20 volte maggiore -lipericina non ha attivit inibitoria sui sistemi di reuptake.

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IPERICO:Attivit antidepressiva-analogie con gli TCA

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Effetto dellIperico a livello recettoriale

Trattamento Recettori -adrenergici Estr-MeOH di Iperico Estr-CO2 di Iperico Imipramina 16% 16% 25% Recettori serotoninergici 15% 11% 15%

Un trattamento a lungo termine con estratto metanolico di iperico riduce la densit dei recettori -adrenergici (come i classici antidepressivi) mentre aumenta i recettori serotoninergici nella corteccia frontale di ratto.

Gli estratti di Iperico esercitano unazione inibitoria sulluptake in sinaptoneurosomi non solo di serotonina (con una IC50 di 2 g/ml), ma anche di NA, DA, GABA e GLU.

da notare che gli estratti in CO2 supercritica sono privi sia di ipericina che di flavonoidi, in accordo con l'idea che sia l'iperforina il principio attivo dell'attivit antidepressiva dell'iperico Iperico

Effetto delliperforina e dellestratto di iperico sulluptake di neurotrasmettitori rispetto ai farmaci antidepressivi

CI50 (nmol/l) 5HT uptake Imipramina Clomipramina Desipramina Amineptina Iperforina 20.7 10.0 0.88 0.16 206.7 28.9 205 45 DA uptake 355.0 94.0 102 17 CI50 (g/ml) Iperforina Estr-CO2 Iperic 0.11 0.02 0.26 0.06 0.06 0.01 0.06 0.03 0.85 0.14 0.04 0.01 0.25 0.08 4.47 2.05 NA uptake 21.0 17.0 14.0 5.0 2.9 2.2 15.4 12.6 80 20

Estr-MeOH Iperico 2.43 0.

STUDI IN VITRO (sinaptosomi cerebrali): lIperico (estratto idroalcolico) inibisce luptake di DA, 5-HT, NA, ed agisce approssimativamente con la stessa affinit.

Questi effetti non sono dovuti ad una interazione con i trasportatori di membrana su cui agiscono gli antidepressivi (NET, SERT) o i farmaci psicostimolanti (DAT) Iperico

STUDI IN VITRO (sinaptosomi di ratto): effetto del citalopram, estratti di Iperico e di iperforina sulluptake di 5HT

Iperico

LIPERICO SI LEGA AL SITO DI REUPTAKE DELLA SEROTONINA??? . NO!!!

Gli effetti inibitori non sono dovuti ad una interazione con i trasportatori di membrana su cui agiscono gli antidepressivi (NET, SERT) o i farmaci psicostimolanti (DAT) Iperico

AZIONE ANTIDEPRESSIVA
Altre IPOTESI DEL MECCANISMO DAZIONE Attraverso gli studi in vitro si dimostrano altre azioni delliperico: Blocco del REUPTAKE anche di DA, L-GLU, GABA: Ipotesi: Azione reserpino-simile (potrebbe essere coinvolta nei meccanismi di immagazzinamento del neurotrasmettitore nelle vescicole sinaptiche o di rilascio del neurotrasmettitore); Modificazione del gradiente di Na+ intermembrana (coinvolto nellattivit dei trasportatori dei neurotrasmettitori).

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Medina et al. / Life Sciences 79 (2006) 105111

lIperico sarebbe in grado di inibire luptake di DA, 5-HT, NA, e di GLU, GABA attraverso un meccanismo simile a quello della monensina (antibiotico
ionoforo polietere, capace di trasportare il Na+ attraverso le membrane lipidiche ed influenzare lantiporto Na+/H+).

Laumento del Na+ intracellulare, riduce il suo gradiente di concentrazione di Na+ ai due lati della membrana plasmatica e comporta linibizione indiscriminata (e non-specifica) del trasporto di membrana dei neurotrasmettitori. Iperico

Effetto delliperforina sulla conduttanza ionica

La driving force dei trasportatori dei neurotrasmettitori il gradiente del Na+. Gradiente Na+ inibisce la funzione dei trasportatori Liperforina non agisce tramite inibizione della Na+/K+ ATPasi o attivazione dei canali al Na+ voltaggio-dipendenti. Sembra invece che liperforina possa attivare lo scambiatore Na+/H+, specificatamente inibito da amiloride e suoi analoghi.

Pharmacopsychiatry 34, 98-102, 2001

STUDIO IN VITRO: inibizione delluptake di GLU e di GABA

Iperico

lIperico (estratto idroalcolico) inibisce luptake di GLU attraverso un meccanismo che sembra essere simile a quello della monensina

Ouabaina: agisce sulla pompa Na+/K+-ATPasica

Iperico

LIperico (estratto idroalcolico) inibisce luptake di GABA attraverso un meccanismo monensino-simile.

Iperico

lIperico (iperforina) determina uninibizione indiscriminata e non-specifica del trasporto di membrana di tutti i neurotrasmettitori coinvolti

A differenza degli antidepressivi classici, liperforina un potente inibitore delluptake di DA a basse concentrazioni [10 nM]
Iperico

NB: E improbabile che liperico esplichi la sua azione antidepressiva esclusvamente attraverso un meccanismo monensino-simile dato che i risultati si osservano in vitro a concentrazioni di 100-1000 nM, che sono 10-100 volte superiori di quelle raggiunte dall'iperforina (e da qualsiasi altro costituente dell'estratto di iperico) nel cervello alle dosi attive nei modelli animali in vivo

Iperico

RIASSUMENDO:

INIBIZIONE DEL REUPTAKE in vitro (inibizione delluptake al sinaptosoma)

Estratto metanolico inibisce luptake di SEROTONINA, NORADRENALINA, DOPAMINA Ipericina non ha attivit inibitoria sui sistemi di uptake Iperforina: inibisce uptake di SEROTONINA, NORADRENALINA, DOPAMINA, GABA e glutammato.

Azioni non selettive, dovute allaumento di [Na+] intracellulare (coinvolto nellattivit dei trasportatori dei neurotrasmettitori) Pu essere coinvolta nei meccanismi di immagazzinamento nelle vescicole sinaptiche o di rilascio del neurotrasmettitore

Iperico

STUDI COMPORTAMENTALI Azioni ansiolitiche e antidepressive

Indipendentemente dal meccanismo dazione, vari studi condotti in vari modelli animali (ratto e topo) hanno dimostrato un'azione degli estratti di Iperico sovrapponibile a quella degli antidepressivi. Iperico

Attivit ansiolitica delliperico

Lestratto di iperico LI 160 esercita attivit ansiolitica in modelli sperimentali in cui viene valutato il comportamento difensivo dellanimale, correlabile alla situazione di ansia generalizzata nelluomo: - test del labirinto sopraelevato - modello a due compartimenti luce/buio. [ Pharmacol.Biochem.Behav. 71, 259, 2002]

Gli studi clinici hanno confermato lattivit ansiolitica delliperico nei pazienti affetti da depressione moderata con componente ansiosa [ BMJ 321, 536-539, 2000]

Attivit ansiolitica delliperico I test

Attivit comportamentali di ratto durante il test dellopen-field (1h). Gli estratti somministrati (vedi conc. indicate) corrispondono alle dosi di 5, 10, 15 mg/kg di ipericina (titolo in ipericina). Gli estratti aumentano tutti i parametri comportamentali considerati nel test.

Attivit ansiolitica delliperico II test

Tempo di latenza, espressa in sec, del primo attraversamento dal compartimento illuminato a quello al buio nel light-dark test. Lestratto di Iperico aumenta in maniera significativa la latenza del primo

crossing.

Lestratto totale, alla dose intermedia (corrispondente ad un titolo in ipericina di 10 mg/kg) induce un effetto simile a quello del diazepam, usato come farmaco ansiolitico di riferimento. Effetto inibitorio del flumazenil sullattivit ansiolitica dellestratto totale di Iperico. I risultati suggeriscono che gli effetti ansiolitici sono mediati attraverso un meccanismo coinvolgente i recettori per le BDZ, essendo antagonizzati dal flumazenil.

STUDI COMPORTAMENTALI
AZIONI ANTIDEPRESSIVE

STUDI COMPORTAMENTALI
lestratto totale e lestratto in CO2 hanno mostrato attivit antidepressiva in diversi modelli animali sperimentali lipericina ha attivit antidepressiva nel ratto estratti privi di ipericina mantengono lattivit antidepressiva estratti di iperico a differenti concentrazioni in iperforina hanno indicato che lattivit antidepressiva dipende dal contenuto in iperforina

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Test di Porsolt (behavioural test), test del nuoto forzato.

despair

Questo test del comportamento disperato un modello di depressione in cui ratti o topi, costretti a nuotare in un ambiente ristretto, e dal quale non esiste possibilit di fuga, dopo un breve periodo di iperattivit, adottano una posizione immobile caratteristica e non tentano pi di scappare. Porsolt associ l'immobilit osservata nell'acqua ad una situazione di disperazione o di depresso tono dell'umore, come se gli animali avessero perso la speranza di poter scappare e pens che gli antidepressivi avrebbero potuto ridurre il tempo di immobilit (Porsolt, 1981). Nel test di Porsolt, il trattamento con un antidepressivo riduce limmobilit.

Test di Porsolt (test del nuoto forzato)

Metodo: I ratti vengono tuffati individualmente in un cilindro di plexiglass contenente 15-30 cm di acqua a 25 C. Durante i 15 minuti di durata della prova, il ratto rimane immobile per un lungo periodo (10-12 min in totale), in una posizione di galleggiamento, con la testa appena sopra il livello dell'acqua. Dopo questa prima prova l'animale viene asciugato e riscaldato e quindi ricondotto negli stabulari. In una seconda sessione, di solito 24 h dopo e della durata questa volta di 5 min, i ratti si immobilizzano quasi subito e rimangono il tale posizione per il 75 % del tempo. La durata totale dell'immobilit durante i 5 minuti del secondo test rappresenta un termine di riferimento per valutare l'effetto di farmaci antidepressivi. Nella Fig. b si vede l'effetto di alcuni antidepressivi sul tempo di immobilit. Questi farmaci sono in grado di ridurre il tempo durante il quale i ratti perdono la speranza di trovare una via di fuga. Anche gli inibitori delle MAO, gli antidepressivi atipici (come la mianserina e l'iprindolo) sono efficaci in questo modello.

Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel test di Porsolt
Nello studio effettuato nel ratto da Chatterjee et al (1998) la somministrazione per via orale per tre giorni di estratti etanolici e in CO2 supercritica di Iperico produceva una riduzione dell'immobilit nel test di Porsolt. Questi effetti erano dose-dipendenti e alle dosi pi elevate (300 mg/Kg per l'estratto alcolico e 30 mg/Kg per l'estratto in CO2 ipercritica) erano sovrapponibili a quelli di 10 mg/Kg di imipramina.

interessante l'osservazione degli autori: la somministrazione delle stesse dosi degli estratti per un solo giorno era inefficace.

Iperico

Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel FORCED SWIMMING TEST

Gli effetti sono stati dose-dipendenti e alle dosi pi elevate (300 mg/Kg per l'estratto alcolico e 30 mg/Kg per l'estratto in CO2 ipercritica) sono stati sovrapponibili a quelli di 10 Iperico mg/Kg di imipramina.

Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel FORCED SWIMMING TEST

Nello studio effettuato nel ratto da De Vry et al (1999) i ratti ricevono imipramina, fluoxetina e due diversi estratti di Iperico nel test di Porsold. Primo giorno: 20 min; secondo giorno: 5 min. Limmobilit stata misurata il 2 giorno. Sia limipramina che la fluoxetina ridotto in maniera dose-dipendente limmobilit del ratto (50 e 75%). Dei due estratti , lo Ze117 mostra effetti maggiori. NB: entrambi mostrano un effetto a campana, con effetti maggiori alla dose di 20, rispetto alla 40 mg/kg.

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Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel FORCED SWIMMING TEST

Nello stesso studio di De Vry et al (1999) i ratti ricevono imipramina, fluoxetina e lestratto di Iperico, lo Ze117, per 7 giorni. In analogia col possibile meccanismo di tipo-antidepressivo, lestratto di iperico mostra i suoi effetti solo dopo trattamento ripetuto.

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LEARNED HELPLESSNESS TEST

Questo test ideato da Seligman e che significa grosso modo impotenza acquisita, ha guadagnato un grande interesse negli ultimi anni. In questo modello, gli animali esposti a situazioni avverse non controllabili, soffrono di alterazioni motivazionali ed emotive che impediscono loro di rispondere adeguatamente ad eventi traumatici successivi. Cos, ratti che ricevono scosse elettriche non evitabili sono incapaci, in seguito, di apprendere risposte che permettano loro di evitare scosse della stessa intensit. Questo deficit viene definito come learned helplessness che, secondo Seligman, risulta dal fatto che l'organismo ha imparato che la situazione incontrollabile.

Gli animali cos condizionati mostrano una serie di sintomi come l'ipoattivit motoria, la perdita di appetito e di peso e la perdita di aggressivit che ricordano i sintomi della depressione endogena bipolare. Questo deficit di risposta viene antagonizzato dalla somministrazione subcronica di molti farmaci anti-depressivi.. Iperico

LEARNED HELPLESSNESS TEST

In questo lavoro gli animali vengono sottoposti al test nel giorno 1 (60 scosse inevitabili: il sistema di fuga chiuso), Il gruppo di controllo che ricever solo salina - stato collocato nella gabbia nelle stesse condizioni ma non riceve alcuna scossa. Nei giorni 2, 3 e 4 riceveranno i farmaci o la salina. Nel giorno 3 dopo il trattamento, tutti gli animali vengono sottoposti allo shock inevitabile. La performance comportamentale viene registrata il giorno 4. La scossa preceduta da uno stimolo sonoro per 3 sec. Nel test (4 gg) sono stati valutati i seguenti parametri: EF (escape failure): Fallimento AR (avoidance response): Risposta di evitamento.

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Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui parametri di fallimento (EF) e di fuga (AR) nel LEARNED HELPLESSNESS TEST

Anche in questo caso gli effetti sono stati dose-dipendenti e alla dose pi alta (300 mg/Kg per l'estratto alcolico e 30 mg/Kg per l'estratto in CO2 ipercritica) e sovrapponibili a quelli dellimipramina. Iperico

Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel test dellimpotenza appresa

Chatterjee et al (1998) l La somministrazione per via orale per tre giorni di estratti etanolici e in CO2 supercritica di Iperico ha prodotto un aumento delle reazioni di evitamento nel modello dell'impotenza appresa . Questi effetti erano dose-dipendenti e alle dosi pi elevate (300 mg/Kg per l'estratto alcolico e 30 mg/Kg per l'estratto in CO2 ipercritica) erano sovrapponibili a quelli di 10 mg/Kg di imipramina.

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Effetto della somministrazione ripetuta di estratto di Iperico sul parametro di fuga nel LEARNED HELPLESSNESS TEST

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Effetto della somministrazione di estratti di iperico sui tempi di immobilit nel Tail Suspension test (TST)

Estratto A: Estratto idroalcolico, con iperforina (3.2%)+ ipericina (0.15%) Estratto B: ipericina (0.14%) Estratto C: flavonoidi (12%). Tutti e tre gli estratti riducono il tempo di immobilit nel TST test, ma gli estratti B e C lo fanno in maniera significativa. NB anche lestratto C che privo di ipericina e di iperforina. Inoltre (grafico B), liperforina ugualmente contribuisce allazione antidepresiva, ma solo a concentrazioni 2-4 mg/kg.

Conclusioni: iperforina, ipericina e flavonoidi contribuiscono allazione antidepressiva dellIperico. Iperico

IPERICO: azioni antidepressive STUDI CLINICI

Oggi lattivit terapeutica di preparati a base di iperico nelle depressioni lievi o moderate dimostrata da numerose indagini cliniche, cos come esclusa la sua efficacia nelle forme depressive gravi
[JAMA, April 18, 2001 Vol 285, No. 15; JAMA, April 10, 2002 Vol 287, No. 14] DA Zanoni.

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STUDI CLINICI (1)

In uno studio di Lecrubier et al. (2002), randomizzato, in doppio cieco contro placebo, condotto su 375 pazienti, si esaminata l'efficacia e la sicurezza dell'estratto idroalcolico di Iperico nella Depressione lieve e moderata ad un dosaggio di 300 mg 3 volte al d.

STUDI CLINICI (1) EFFICACIA del trattamento

I risultati, interpretati utilizzando la scala HAM-D (scala Hamilton per la depressione) valutavano l'efficacia in relazione alla riduzione della sintomatologia uguale o superiore al 25%. Al 7, 14, 28 e 42 giorno di trattamento, i pazienti sono stati visitati ed interrogati sui possibili segni e cambiamenti o su eventuali effetti indesiderati. Alla fine del trattamento i punteggi della scala Hamilton per la Depressione, hanno mostrato una maggiore riduzione nel gruppo trattato con estratto di Iperico rispetto al gruppo trattato col placebo.

STUDI CLINICI (1): SICUREZZA del trattamento

STUDI CLINICI (2)

In uno studio multicentrico (Woelk et al. 2000) randomizzato e in doppio cieco si confrontata l'azione dell'iperico con l'azione dell'Imipramina.

Lo studio stato condotto su 324 pazienti ambulatoriali con Depressione lieve e moderata, valutata secondo i criteri del ICD-10 (Classificazione Internazionale Statistica delle Malattie e Problemi di Salute Connessi, Decima Revisione).

Dei 324 pazienti, 157 sono stati assegnati al trattamento con estratto di Iperico e 167 al trattamento con Imipramina. Tutti i partecipanti avevano un punteggio < 18 della scala Hamilton per la Depressione. I pazienti avevano anche la possibilit di autovalutarsi con la Patient's Global Impression scale.

STUDI CLINICI (2) I risultati hanno messo in evidenza un'azione equivalente del trattamento con estratto di Iperico e il trattamento con Imipramina.

In alcuni punti della scala Hamilton, riguardanti la somatizzazione dell'ansia, il trattamento con l'estratto della droga, ha prodotto effetti significativamente maggiori rispetto al trattamento con Imipramina. I risultati hanno evidenziato meno effetti avversi nel gruppo trattato con Iperico rispetto al gruppo trattato con Imipramina. I partecipanti allo studio hanno infatti tollerato meglio llperico che l'Imipramina. I risultati di questo studio confermano che la droga pu essere considerata un trattamento di prima scelta nei casi di Depressione di lieve e di media entit.

STUDI CLINICI (3)

STUDI CLINICI (4)

Findling et al. (2003) hanno esaminato l'efficacia dell'Iperico nella Depressione giovanile. Lo studio stato condotto su 33 ragazzi e adolescenti, rispettivamente dai 6 agli 11 anni e dai 12 ai 16 anni affetti da un disturbo depressivo di moderata entit, secondo i criteri del DSM-IV. Dopo 8 settimane, si messo in evidenza un miglioramento significativo, valutato attraverso il punteggio di varie scale di valutazione clinica per la depressione (HSC, CNCEQ, CBQ). In generale l'estratto di Iperico stato ben tollerato. Gli studi clinici dimostrano che l'estratto di Iperico ha un effetto antidepressivo paragonabile a quello degli antidepressivi di sintesi come Imipramina e fluoxetina nella depressione lieve e moderata. Il trattamento con estratto di Iperico non stato associato a rilevanti effetti collaterali.

Gli studi clinici dimostrano che l'estratto di Iperico ha un effetto antidepressivo paragonabile a quello degli antidepressivi di sintesi come Imipramina e fluoxetina nella depressione lieve e moderata. Gli studi clinici hanno confermato lattivit ansiolitica delliperico nei pazienti affetti da depressione moderata con componente ansiosa [ BMJ 321, 536-539, 2000] Il trattamento con estratto di Iperico non associato a rilevanti effetti collaterali.

Ruolo dei flavonoidi nellattivita farmacologica delliperico

Alcuni flavonoidi inibiscono lattivit MAO in vitro Alcuni flavonoidi e lamentoflavone interagiscono con i recettori delle benzodiazepine e con i recettori oppioidi (sigma e kappa) Inibiscono la produzione di interleukina (IL-6) e quindi di cortisolo Frazioni flavonoidiche di estratto di iperico hanno mostrato attivit antidepressiva in modelli animali Inoltre: Azione antinfiammatoria Azione cicatrizzante Azione antiossidante
Iperico

Ipotetico meccanismo dazione dellIperico come modulatore dellespressione delle citochine

Nel 40-50% dei pazienti depressi si assiste ad una ipersecrezione di ACTH e cortisolo plasmatico che risultano normalizzati in seguito a terapia antidepressiva. Lestratto di iperico influenzando negativamente la produzione di interleukina-6 pu esercitare un azione di normalizzazione sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene.
Stimolazione dei monociti Iperico IL-6 CRH

Linfociti

ACTH Cortisolo

DEPRESSIONE

Depressione e alcoolismo
Lestratto di iperico, analogamente ad antidepressivi tipo fluoxetina e imipramina, ha dimostrato la capacit di ridurre il craving e lintake di alcool nei pazienti. Leffetto stato confermato geneticamente alcool-preferenti. sperimentalmente in ratti

Lestratto in CO2 (contenente il 24,8% di iperforina) risultato pi efficace dellestratto metanolico (contenente il 3,8% di iperforina). Attualmente non noto quale sistema neurochimico possa mediare leffetto di iperico sul consumo dellalcool, considerando che questo influenzato da diversi meccanismi centrali a livello dei sistemi DAergico, 5-HTergico, GABAergico, glutamatergico ed oppioide.

Liperico pu quindi rappresentare un potenziale supporto terapeutico nel trattamento dellalcoolismo.

Farmacocinetica delliperforina dopo somministrazione di estratto di iperico

ratto
Pharmacopsychiat. 31, 36-43, 1998

uomo

Effetti collaterali delliperico

In generale l'estratto di Iperico stato ben tollerato.

Occasionali disturbi gastrointestinali, affaticabilit, mal di testa, secchezza delle fauci, vertigini e confusione mentale, reazioni allergiche. Lipericina pu causare reazioni di fotosensibilizzazione sulle parti di cute esposte al sole con arrossamento, bruciore e prurito.

Effetti avversi: confronto tra Iperico ed antidepressivi

Gli effetti collaterali indotti dallassunzione di Iperico sono minori rispetto a quanto si pu osservare nel trattamento con gli antidepressivi di sintesi

INTERAZIONI La droga interagisce con numerosi farmaci. L'iperforina direttamente responsabile dellinduzione del CYP3A4, e a causa del quale pu essere ridotta l'efficacia terapeutica di numerosi farmaci. I princpi coinvolti sono gli estrogeni, farmaci antivirali, antibiotici, immunosoppressori, benzodiazepine, pillola, farmaci antipsicotici, antidepressivi, antiepilettici, antipertensivi, digitalici, diuretici. L'uso dell'Iperico in associazione con tali farmaci quindi controindicato.

Clinical Pharmacology & Therapeutics 68, 598, 2000

St Johns Wort induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4

I risultati ottenuti nel presente studio indicano un effetto inducente diretto dellestratto di iperico sulla glicoproteina P intestinale (nel ratto e nelluomo), e sui citocromi epatici CYP3A2 (nel ratto) e CYP3A4 (nelluomo). Tali risultati forniscono la spiegazione delle importanti interazioni farmacologiche osservate nei pazienti durante trattamento con iperico.

INTERAZIONI TRA IPERICO E FARMACI

INDICAZIONI TERAPEUTICHE
L'Iperico indicato nel trattamento complementare della depressione di entit lieve e moderata. Per uso esterno indicato come cicatrizzante, nel trattamento delle bruciature o dell'acne (eventualmente in associazione a Calendula ed Echinacea). Per la sua azione antibatterica la droga indicata nel trattamento complementare di alcune affezioni delle vie urinarie, in particolare nelle cistiti recidive. Per la sua azione cicatrizzante, antinfiammatoria e riequilibrante del tono dell'umore, la droga indicata nelle gastriti croniche e nelle esofagiti con elevata componente ansiosa.

POSOLOGIA E MODALIT DI SOMMINISTRAZIONE

Estratto secco: 300 mg 2-3 volte al d (ipericina titolata allo 0,3%). Dosi notevolmente pi basse hanno risposto positivamente, soprattutto se associate ad altre droghe con azione sinergica (es. Rhodiola). somministrazione

Manifestazione effetti: entro 2-4 settimane dalla prima

MONOGRAFIE ESCOP 2 edizione 2003 In commercio

Estratto secco, preparazioni da estratti idroalcolici (etanolico 50-60% o metanolico 80%) e tinture (50% etanolo) da sommit fiorite titolati in ipericina min.0,3%

Le sommit fiorite devono contenere non meno dello 0,08% di ipericina Nella depressione: Dose giornaliera: 450-1050 mg di estratto secco 3-4,5 ml di tintura Posologia: 300 mg due/tre volte al d Manifestazione effetto: dopo 2-4 settimane di trattamento
Iperico

CONTROINDICAZIONI E PRECAUZIONI DI IMPIEGO La droga controindicata in gravidanza, durante l'allattamento e nell'infanzia. La droga da utilizzarsi esclusivamente sotto controllo medico. Controindicata in caso di patologie croniche sotto trattamento farmacologico, come cardiopatie, epilessia, ipertensione, Diabete insulino-dipendente, psicosi, Depressione maggiore, Disturbo bipolare. L'Iperico non deve essere assunto con la pillola anticoncezionale. Le preparazioni di Iperico sono fotosensibili e non si possono utilizzare per uso topico prima o durante l'esposizione al sole.