UNIVERSIDAD DE COLIMA FACULTAD DE MEDICINA MAESTRA EN CIENCIAS MDICAS

EVALUACIN DEL TRATAMIENTO COMBINADO DE GLIBENCLAMIDA Y ACARBOSA COMPARADA CON GLIBENCLAMIDA Y METFORMINA EN EL CONTROL GLUCMICO DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2

TESIS

Que para obtener el grado de Maestra en Ciencias Mdicas presenta: Francisco Javier Vizcano Orozco. Mdico Familiar

ASESORES: D. en C. Xochitl Anglica Roco Trujillo Trujillo.- Profesor Investigador del CUIB, nivel 1 del SNI M. en C. Arnoldo Aguayo Godnez .- Jefe de Educacin Medica e Investigacin del HGZMF I del IMSS. Colima, Col., enero de 2004.

AGRADECIMIENTOS:

A MI FAMILIA: Por su apoyo y comprensin para que lograra una meta ms en mi vida.

A MIS MAESTROS: Porque como un beb al que se le ensea a dar sus primeros pasos, nos ayudaron a conocer la metodologa para realizar una investi- gacin de calidad.

A MIS ASESORES: D. En C Xochitl A Trujillo Trujillo, y M. En C. Arnoldo Aguayo Godnez que con su apoyo y conocimientos ayudaron a llevar a trmino este estudio.

A MIS COMPAEROS: por su paciencia y su invaluable apoyo en la aclaracin de dudas durante el programa acadmico.

A LOS PACIENTES DERECHOHABIENTES DEL IMSS que con su participacin en este estudio ayudaron a su culminacin a sabiendas que les ser esto de utilidad en un futuro para su salud.

DEDICATORIA

A MI MADRE, Que aunque fsicamente ya no se encuentra aqu, siempre ha estado a mi lado, con sus enseanzas, su vigor en el logro de todo lo que se propona y su confianza que de m siempre tuvo.

A ti, a quien amo tanto, y que me reconfortas en la vida.

EVALUACIN ACARBOSA

DEL

TRATAMIENTO CON

COMBINADO

DE Y

GLIBENCLAMIDA EN

Y EL

COMPARADA

GLIBENCLAMIDA

METFORMINA

CONTROL GLUCEMICO DEL PACIENTE CON DIABETES MELLITUS TIPO 2.

RESUMEN.

La presencia de hiperglucemia crnica causa las complicaciones agudas y crnicas de la diabetes. Para encontrar eficacia de glibenclamida + metformina la combinacin de glibenclamida + acarbosa, y

se estudiaron 88 personas con diabetes mellitus tipo 2

descontroladas. A 44 se les proporcion glibenclamida + metformina en su manejo encontrando una disminucin de HbA1c de 8.67 1.32% a 7.82 1.28% (p= 0.0028), con una reduccin total de HbA1c de 0.85 0.06%. A otras 44, se les proporcion glibenclamida + acarbosa en su manejo encontrando una Hba1c inicial de 9.03 1.7% a 8.27 1.6%, (p= 0.0001 ), con una reduccin total de HbA1c de 0.76 0.36%. CONCLUSIN :La eficacia de las dos combinaciones estudiadas, es similar.

Cualquiera de las dos combinaciones logran reducir las cifras de HbA1c entre un 0.5 y un 1.2%.

EVALUATION OF THE COMBINED TREATMENT OF GLIBENCLAMIDE AND ACARBOSE COMPARED TO GLIBENCLAMIDE AND METFORMINE IN THE

GLUCEMIC CONTROL OF THE PATIENT WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2.

SUMMARY.

The presence of chronic hyperglycemia causes chronic and acute complications in diabetes. In order to find effectiveness of the combination of glibenclamide + acarbose in comparison with glibenclamide + metformine, 88 people with diabetes mellitus type 2 were studied. To 44 of them in their treatment with glibenclamide + metformine provided a diminution of HbA1c into a range of 8.67 1.32% to 7.82 1.28% ( p= 0.0028 ), also, with a total decreasing of HbA1c of 0.85 0.06%. The other 44 patients were provided with glibenclamide + acarbose to their treatment, finding an initial Hba1c of 9.03 1.7% to 8.27 1.6% (p = 0.0000), with a reduction of HbA1c of 0.76 0.36%. CONCLUSIONS: The effectiveness of both studied combinations, are similar.

Individually, each one of the two combinations, achieves a reduction in the numbers of HbA1c around it 0.5 and 1.2 %.

CONTENIDO
Pgina Introduccin Captulo I Marco Teorico. Antecedentes: Definicin. Manifestaciones Clnicas Clasificacin: Diagnstico Patogenia Factores de Riesgo. Complicaciones agudas. Complicaciones Crnicas. Tratamiento. Tratamiento no farmacolgico. Tratamiento Farmacolgico. Seleccin del Agente. 1

3 4 6 6 7 8 10 11 12 14 15 19 25

Capitulo II Conocimiento Actual. Control de la Glucemia. Eficacia de los diferentes tipos de tratamiento. Captulo III Material y Mtodos Justificacin. Problema de Estudio Hiptesis Objetivo General. Objetivos Especficos Diseo. Anlisis Estadstico Captulo IV Resultados 1. Resultados 2. Discusin 3. Conclusiones 4. Pespectivas Captulo V Bibliografa. Captulo VI Anexos

29 34

39 39 40 40 40 41 43

45 51 53 54 55 61

INTRODUCCIN:

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crnico-degenerativas que por sus caractersticas propias se ha convertido en uno de los mayores obstculos para que la poblacin pueda tener una mejor calidad de vida.

En la actualidad constituye un problema de salud pblica por la magnitud y trascendencia de sus complicaciones. En los ltimos aos, debido probablemente a mejores mtodos diagnsticos y a los programas de deteccin oportuna, el nmero de diabticos diagnosticados se ha elevado en forma considerable en las unidades de primer nivel de atencin. De igual manera se ha observado incremento en la demanda de hospitalizacin por diabetes en los ltimos aos, casi cinco veces mayor que por otros padecimientos.

Cada ao aparecen mltiples publicaciones que abordan mtodos de diagnostico y avances en la teraputica, sin embargo, pocos estudios se refieren al impacto de la atencin en el adecuado control glucmico del paciente con diabetes. La importancia del buen control glucmico en el tratamiento de la diabetes es incuestionable.

Existen confirmaciones recientes de los efectos preventivos del buen control metablico en la aparicin y velocidad de progresin de las complicaciones crnicas asociadas con la diabetes.

Los factores que se han identificado como determinantes en el control glucmico son: la dieta, la actividad fsica, el acceso a los servicios de salud, la adherencia al tratamiento y la educacin al paciente con diabetes.

Se debe tener presente que la propuesta de los organismos internacionales sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2, se basa principalmente en la modificacin de la dieta, la reduccin y prevencin de la obesidad, una actividad fsica acorde con la edad, sexo y ocupacin, y en caso necesario, el empleo de hipoglucemiantes orales y

de insulina. Todos estos factores han sido asociados con el control metablico del paciente con diabetes.

Se tiene conocimiento por publicaciones aparecidas del efecto que tienen los medicamentos hipoglucemiantes orales en uso y otros muchos en fase de experimentacin, reportndose eficacia que va desde un 25 hasta un 70 %, y que esa eficacia se ve disminuida por el tiempo de evolucin de la enfermedad, la presencia de complicaciones, la edad del paciente y las caractersticas propias del medicamento.

A pesar de presentar esa eficacia los hipoglucemiantes orales, existen mltiples estudios que nos hablan del incremento de la enfermedad, as como de las complicaciones que secundariamente se presentan, lo que ha instado a los investigadores a realizar estudios realizando combinaciones de medicamentos para incrementar el grado de eficacia. Ya se han estudiado combinaciones de sulfonilureas + biguanidas, sulfonilureas + Inhibidores de la aminoglucosidasa, combinaciones con insulina e incluso se han realizado combinaciones con tres hipoglucemiantes orales, y con dos hipoglucemiantes orales + insulina. De algunos se tiene resultados.

En este estudio se evala la eficacia de dos combinaciones de hipoglucemiantes orales, como son: glibenclamida + metformina y glibenclamida + acarbosa. Con la

finalidad de contar con una herramienta confiable para por lo menos retardar la presencia de complicaciones tanto crnicas como agudas de la poblacin que cursa con diabetes mellitus.

CAPITULO I MARCO TEORICO:

ANTECEDENTES:

La palabra diabetes tiene su origen en el griego y significa atravesar o discurrir a travs, mientras que mellitus proviene del latn y significa dulce como la miel.

La diabetes es una enfermedad conocida desde pocas muy antiguas. La primera referencia histrica que tenemos, figura en un papiro egipcio descubierto en una tumba de Tebas, por Ebers en 1862, papiro que haba sido escrito aproximadamente en el ao 1500 antes de JC. El trmino diabetes, fue acuado hasta el siglo I por un mdico turco, Areteo de Capadocia. Galeno, en el siglo II, interpret que la diabetes era producida por la incapacidad del rin para retener agua, y sta idea persisti hasta el siglo XVII, cuando Thomas Willis se atrevi a probar la orina de un diabtico descubriendo, que la orina tena sabor dulce.

En 1775 Mathew Dobson descubri que el sabor dulce de la orina era debido a la presencia de azcar, concluyendo que la perdida de peso y fuerza de los diabticos era debido a la prdida de material nutritivo por la orina.

En 1869, Paul Langerhans, public su tesis doctoral sobre histologa del pncreas. En sus estudios, Langerhans descubri unos grupos de clulas en forma de pequeas islas, independientes del resto de la estructura de la glndula.

En 1889, dos cirujanos, Von Mering y Minkowsky observaron que tras la extirpacin del pncreas a animales, stos se v olvan diabticos. Todo haca suponer

que el pncreas fabricaba una sustancia que se verta a la sangre y cuya ausencia era la responsable de la diabetes.

La bsqueda de esta sustancia llev en 1921 a Banting y Best a descubrir la insulina, la cual se produce en el pncreas, en las clulas beta que se localizan en los islotes de Langerhans, sta sustancia fue utilizada por Leonard Thomson en enero de 1922 (1).

DEFINICIN: DIABETES MELLITUS .con participacin de diversos factores

Es una enfermedad sistmica, crnico-

degenerativa, de etiologa mltiple, con grados variables de predisposicin hereditaria y ambientales, que se caracteriza por

hiperglucemia crnica (2,3,4), debido a una deficiencia en la produccin o accin de la insulina, propiciando alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y protenas, que puede favorecer la aparicin de complicaciones agudas (cetoacidosis, hiperosmolaridad) y crnicas (micro y macroangiopata: ocular, renal, nerviosa, dermatolgica, cardiovascular) ( 2,5).

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crnica que afecta a un gran nmero de personas, representando un problema personal y de salud pblica de enormes proporciones (4,5).

Se calcula una prevalencia total de un 5% de personas diabticas, de las cuales, cerca de la mitad desconoce su situacin. El 85-90% son de tipo 2 y el resto de tipo 1. Se reconoce una incidencia de diabetes tipo 1 de 10/100.000 personas y de diabetes tipo 2 del 10-20% ( 4,6,7).

Adems del aumento de la incidencia, otra de las grandes preocupaciones es que el 50% de la poblacin mundial con diabetes desconoce que tiene la enfermedad, proporcin que alcanza el 80% en algunos pases. La FID ( Federacin Internacional de

Diabetes ) aade que la diabetes es la cuarta causa de muerte en la mayora de pases desarrollados, donde habita el 35% de la poblacin diabtica mundial ( 3,5-8).

Entre las personas con diabetes mellitus tipo 1, la principal causa de muerte es la insuficiencia renal derivada de la nefropata diabtica ( 2,4,6,7,9).

En Mxico es considerada la diabetes como un grave problema de salud pblica, puesto que es una enfermedad incurable que origina altos costos econmicos a la persona que la sufre, y que de no ser atendida en tiempo y forma, presenta el riesgo de discapacidad y, eventualmente, conduce a la muerte. Alrededor del 8.2% de la poblacin entre 20 y 69 aos de edad padece diabetes, y cerca del 30% de los individuos afectados, desconoce que la tiene.

Esto significa que en nuestro pas existen ms de cuatro millones de personas enfermas, de las cuales poco ms de un milln no han sido diagnosticadas. Una proporcin importante de personas la desarrolla antes de los 45 aos de edad,

situacin que debe ser evitada. Por otra parte, la mortalidad por esta causa muestra un incremento sostenido durante las ltimas dcadas, hasta llegar a ocupar el tercer lugar dentro de la mortalidad general de 1997 (2,9).

La diabetes es la causa ms importante para la amputacin de miembros inferiores de origen no traumtico, as como de otras complicaciones como la

retinopata e insuficiencia renal. Es tambin uno de los factores de riesgo ms importantes por lo que se refiere a las enfermedades cardiovasculares (2,5).

Cada ao en Mxico se registran ms de 180 mil casos nuevos de esta enfermedad y es causa de aproximadamente 36 mil defunciones (9).

En el Instituto Mexicano del Seguro Social, la diabetes mellitus se sita en el segundo lugar dentro de los principales motivos de demanda en la consulta de medicina familiar, y en el primer lugar en la consulta de especialidades. Incide en forma

significativa en la tasa de mortalidad, pues de ser de 32.8 por cada 100 mil derechohabientes en el ao de 1986, pas a ser de 59.7 en el ao de 1996; en promedio diariamente mueren 40 derechohabientes por complicaciones de esta enfermedad (11).

Su repercusin econmica se puede apreciar si consideramos que el costo del tratamiento para un paciente sin complicaciones puede ser de mil a cuatro mil pesos mensuales. MANIFESTACIONES CLNICAS

1. Sntomas cardinales: poliuria, polifagia/anorexia, astenia y prdida de peso. 2. Sntomas generales: prurito, infecciones cutneas recidivantes, retraso en la cicatrizacin de las heridas, somnolencia o letargia postprandial. 3. Sntomas por aparatos: son los debidos a la presencia de complicaciones crnicas. Puede ser una forma de descubrirse la enfermedad (alteracin de la funcin renal, retinopata, etc). CLASIFICACIONES

Las clasificaciones previas, de 1979 en los Estados Unidos, y hasta hace poco la clasificacin mundialmente aceptada era la de la OMS de 1985. En ella se hace una separacin de las situaciones de hiperglucemia crnica de las no crnicas (8,12,13).

Diabetes clnica:

1. Diabetes mellitus
q q

Idioptica (tipo I y tipo II) Secundaria (pancretica, hormonal, por drogas, otros) sndromes genticos,

Gestacional

2. Intolerancia a la glucosa
q q q

Obeso No obeso Secundaria

3. Clases con riesgo estadstico:

q q

Tolerancia previa anormal Tolerancia potencial anormal

En 1997 la ADA (Asociacin Americana de Diabetes) postul una nueva clasificacin de la diabetes, la cual fue actualizada en el 2003. Uno de los aportes es que se disminuy la cifra de glucemia para el diagnstico( 8,12,13 ):

1. 2.

Diabetes tipo 1: ( 2,15 ) Diabetes tipo 2

4. Diabetes gestacional DIAGNOSTICO

Segn los nuevos criterios diagnsticos, la diabetes mellitus ocurre en aquellos casos que presenten:

1. Sntomas de diabetes (poliuria, polidipsia, prdida de peso sin otra causa) + glucemia plasmtica al azar 200 mg/dl, o bien 2. Glucemia plasmtica en ayunas 126 mg/dl, o bien 200

3. Glucemia plasmtica a las 2 horas del test de tolerancia oral a la glucosa mg/dl.

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE HOMEOSTASIS ALTERADA DE LA GLUCOSA.

q

Glucemia en ayuno alterada: Son aquellos casos cuyos niveles de glucemia en ayuno son inferiores a los criterios establecidos para el diagnstico de diabetes (<126 mg/dl). Si bien, son lo suficientemente elevados para que no puedan considerarse como normales (> 110 mg/dl).

Tolerancia alterada a la glucosa: Se diagnostica mediante la administracin de una sobrecarga oral de 75 g de glucosa. Son aquellos casos que presentando una glucemia basal en plasma venoso inferior a 126 mg/dl, presentan -a las 2 horas de administrada la sobrecarga oral de glucosa- una glucemia basal en plasma venoso entre 140 y 199 mg/dl (2,7,8,19,20).

PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS.

DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDIENTE O TIPO 1

Se caracteriza por su comienzo generalmente antes de los 30 aos, de manera brusca, con los llamados "sntomas cardinales". Aparece en personas de peso normal o delgadas, a menudo asociada a cetoacidosis en su debut (cada vez menos frecuente), y requiere de forma imprescindible y vital de insulina como tratamiento ( 2,8,15 ).

1. Componente gentico: hay una cierta asociacin familiar. Un familiar directo tiene un 5-10% de posibilidades de desarrollar diabetes. Y un gemelo homocigoto 3050% (esto implica la influencia de factores exgenos para su desarrollo). Se asocia con frecuencia a determinados genes del sistema HLA: DR2, DR3, DR4, B8 y B15. Se han descrito otras asociaciones pero sin evidencias suficientes.

2. Fenmenos de autoinmunidad:
q

Insulitis:

en

diabticos

diagnosticados

recientemente

hay

reaccin

inflamatoria alrededor de la clulas beta del pncreas. Un diabtico de larga evolucin tiene carencia casi absoluta de clulas beta de los islotes pancreticos.
q

Autoanticuerpos: anticuerpos contra las clulas del islote que aparecen en el 75% de los pacientes en el momento del diagnstico y preceden aos a la aparicin de la diabetes; anticuerpos antiinsulina en el 50% de los diabticos al diagnstico, as como otros anticuerpos relacionados. Evidencian mecanismo autoinmune y son marcadores de riesgo en un futuro para desarrollar diabetes en familiares.

Autoinmunidad celular.

3. Alteraciones de la insulinosecrecin: aparece insulinopenia severa que requiere tratamiento insulnico imprescindible para el control de la glucemia y para evitar la aparicin de cetosis. 4. Agentes externos: podran ser los desencadenantes de la respuesta inmune, al compartir estructuras con las clulas beta. Entre ellos se han implicado el virus Coxackie B4, parotiditis y la albmina srica bovina (efecto protector de la lactancia materna para el desarrollo de la diabetes).

DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE O TIPO 2

Se caracteriza por su aparicin en edades superiores, ms de 40 aos, de forma lenta, en personas frecuentemente obesas o con sobrepeso. No tienen cetosis y pueden precisar insulina para controlar la glucemia, pero no la necesitan para prevenir la cetosis como en el tipo 1 ( 2,6,8-10 ).

1. Alteraciones genticas: en los gemelos homocigotos cuando uno es diabtico, la posibilidad de que el otro lo sea es del 90%. Hay alteraciones descritas como anomalas de la insulina y en ciertos cromosomas como el 7, 12 y 20.

Probablemente se trate de una herencia polignica y multifactorial, unindose a los genes implicados factores exgenos como la dieta, el sobrepeso y el sedentarismo. 2. Insulinorresistencia: hay una menor captacin de glucosa por los tejidos perifricos mediada por la insulina. Tambin la estimulacin para la secrecin de insulina debida a la glucosa es menor. Asimismo, tras la ingesta aumenta excesivamente la produccin heptica de glucosa debido a la insulinopenia relativa que lo desbloquea. 3. Defecto de la insulinosecrecin: se ha observado un dficit en la fase inicial de secrecin de insulina as como en su pulsatilidad. Hay un defecto cualitativo en las clulas beta. 4. Factores exgenos: cada vez est ms claro que los elementos vitales pueden favorecer el desarrollo de la diabetes, sobre todo el exceso de peso, la dieta inadecuada y el sedentarismo.

FACTORES DE RIESGO PARA DIABETES MELLITUS TIPO 2

1. Edad mayor o igual a 45 aos. 2. Obesidad (peso 20% mayor que el peso ideal; ndice de masa corporal igual o mayor de 27 kg/m). 3. Antecedentes familiares de diabetes en pacientes en primer grado: padres, hijos. 4. Antecedentes de diabetes gestacional, tolerancia alterada a la glucosa o glucemia basal alterada. 5. Mujeres con antecedentes de partos macrosmicos (> 4,5 kg). 6. Hipertensin arterial. 7. Dislipemia: HDL-colesterol igual o mayor de 35 mg/dl un nivel de triglicridos igual o mayor de 250 mg/dl. 8. Presencia de posibles complicaciones asociadas a la DM: retinopata, proteinuria, paresia o parlisis ocular, enfermedad cardiovascular, etc.

diagnostico previo de tolerancia anormal a la glucosa o de glucemia basal alterada (2,8,20,22,23).

DIABETES GESTACIONAL
Son aquellas formas de diabetes que se diagnostican por primera vez en el embarazo. Se presenta en el 2-6% de las embarazadas si bien, tras ocurrir el parto, pueden volver a la normalidad. Las mujeres con diabetes gestacional presentan un mayor riesgo de padecer DM (8,14,19).

COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS.

1. COMPLICACIONES AGUDAS

Son situaciones, reversibles y remediables generalmente, que pueden presentarse en cualquier momento de la evolucin de la diabetes, incluso desde su comienzo.

Las ms importantes son la hipoglucemia, hiperglucemia, cetoacidosis y coma hiperosmolar. Interfieren de forma transitoria en la correcta compensacin metablica del diabtico, y hay que conocerlas, reconocerlas y tratarlas a tiempo y de forma adecuada para evitar riesgos mayores ( 2,8,20).

Hipoglucemia: es la complicacin ms frecuente de la diabetes mellitus en personas tratadas con hipoglucemiantes orales y, sobre todo, con insulina. En general se acepta que ocurre con niveles inferiores de 50 mg/dl. Factores como la edad, sexo, ayuno previo, rapidez de produccin, nivel previo de glucemia o complicaciones como la neuropata, van a matizar la sintomatologa.

Hiperglucemia: es la elevacin de la glucemia por encima de los niveles normales pre y postprandiales. Por:

1. Error en el tratamiento ( Hipoglucemiantes orales o insulina insuficientes, mal estado de la insulina, mala tcnica de inyeccin, no rotacin de la zona, no esperar el tiempo suficiente antes de la ingesta). 2. Transgresiones o errores dietticos ( exceso de hidratos de carbono ). 3. Ejercicio fsico habitual no realizado 4. Estrs fsico (ciruga, infecciones,etc..) o psquico (tensin emocional). 5. Ingesta o administracin de medicamentos hiperglucemiantes (corticoides, anticonceptivos orales, etc.) 6. Fenmeno de Somogy o de rebote: ( hiperglucemia, ms frecuentemente matutina, pero puede ser a cualquier hora, causada por una hipoglucemia previa)
q

Cetoacidosis: es una situacin cada vez menos frecuente que se da en la diabetes 1, con hiperglucemia moderada o alta, en el debut de la enfermedad con ms frecuencia. Es necesaria la combinacin de dficit de insulina con aumento del glucagn mantenido durante das sin control. Consiste en hiperglucemia, hipercetonemia, acidosis metablica y deshidratacin.

Coma hiperosmolar: generalmente aparece en mayores de 50 aos, con diabetes tipo 2, a veces desconocida hasta entonces. Es la complicacin menos frecuente, pero la ms grave, pues tiene una mayor mortalidad. Presenta deshidratacin intensa, hiperglucemia extrema, hiperosmolaridad ( alta

concentracin de solutos en la sangre ) y ausencia de cetoacidosis.

2. COMPLICACIONES CRNICAS

La diabetes es una enfermedad sistmica que afecta a todo el organismo.

Las complicaciones crnicas son consecuencia de la hiperglucemia mantenida de forma crnica aunque desconocemos los mecanismos exactos por los que se producen. Lo ms importante y con mayor beneficio es controlar la glucemia y la tensin arterial.

Se manejan varias teoras como causantes: hiperglucmica, la glicosilacin proteica, la va de los polioles, teora gentica, hormonal, hemodinmica, hematolgica, lipdica, etc. (2,8,20-26 ).

Se pueden resumir en las siguientes complicaciones:

a. MICROVASCULARES: 1. Oculares.El 100% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, y el

60% con diabetes mellitus tipo 2, presentan patologa ocular.

q q q

Retinopata diabtica Catarata Glaucoma La incidencia de enfermedad renal terminal es del 40%,

2. Renales

estimndose que el 10% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, desarrollan nefropata diabtica.
q

Insuficiencia renal progresiva

3. Sistema nervioso
q q q q q

Central Perifrico Polineuropata Mononeuropata Autnomo

b. MACROVASCULARES: Principales causas de morbilidad y mortalidad entre las personas

q q q q q q

Cardiopata diabtica Enfermedad isqumica Arteriosclerosis generalizada Enfermedades cerebrovasculares Pie diabtico Piel del diabtico

TRATAMIENTO DE LA DIABETES

La compensacin de la diabetes es el resultado de 2 fuerzas contrapuestas: Los alimentos por un lado, que tienden a aumentar la glucemia, y el ejercicio y la medicacin por otro que tienden a bajarla.

A esto se suman otros factores como el estrs, enfermedades intercurrentes, emociones, hormonas contrainsulares, ndice glucmico de los alimentos, etc. que se escapan de nuestro control.

La funcin del autocontrol es imitar en lo posible la funcin de un pncreas normal, monitorizando los niveles glucmicos y modificando constantemente el tratamiento para corregirlos cuando estn alterados. Esto es posible gracias a la educacin diabetolgica, otro pilar fundamental del tratamiento de la diabetes.

Objetivos del tratamiento

1. Obtener una adecuada compensacin metablica 2. Prevenir las complicaciones agudas (hipoglucemias, cetosis) 3. Evitar, retrasar o minimizar las complicaciones tardas 4. Disfrutar de sensacin subjetiva de bienestar fsico y psquico 5. Conseguir una expectativa de vida similar a la de un individuo no diabtico.

En la actualidad hay evidencias que justifican el tratamiento y los medios para conseguir normalizar la glucemia en diabticos de cualquier tipo, para disminuir las complicaciones microvasculares fundamentalmente, y tambin las macrovasculares.

Las recomendaciones de control glucmico deben ser individualizadas, valorando la relacin riesgo/beneficio.

OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCEMICO:

Optimo Bueno Regular Malo ______________________________________________________________________ Glucemia en Ayunas Glucemia posprandial Hemoglobina glucosilada (HbA1c ) < 110 < 140 <6 < 140 < 160 < 6.5 < 160 < 180 6.5-7.5 > 160 > 180 >7.5 (49)

TRATAMIENTO NO FARMACOLGICO DE LA DIABETES.

PRINCIPIOS GENERALES

Los principios generales en que se basa el tratamiento de la DM tienen como objetivo conseguir un equilibrio entre la ingesta de caloras y el gasto energtico del paciente, junto al mantenimiento de una concentracin de insulina circulante adecuada que permita asegurar una utilizacin efectiva de la energa y evitar, en la medida de lo posible, las situaciones de hipo o hiperglucemia.

Clsicamente se han considerado tres pilares fundamentales en el tratamiento de la DM: dieta, ejercicio y tratamiento farmacolgico (2,5,8,20,29).

DIETA-

La dieta constituye la base fundamental sobre la que se ajusta

cualquier otra medida complementaria del tratamiento. En numerosas ocasiones, constituye la nica terapia necesaria. Sin embargo, conseguir la adherencia del paciente al plan alimenticio constituye uno de los principales retos dentro del tratamiento de la DM, por lo que dicho plan debe establecerse de manera individualizada de acuerdo con el estilo de vida del paciente y los objetivos del tratamiento, para lo que debern tenerse en cuenta aspectos culturales y/o econmicos y otros factores propios de los hbitos de vida del paciente.

Aproximadamente, el 80% de los pacientes con DM2 presentan sobrepeso, teniendo en cuenta que an una disminucin moderada en el peso puede mejorar la glucemia, la presin arterial y el perfil lipdico del paciente ( 2,5,8,20,30):

Recomendaciones nutricionales.- Recomendaciones establecidas en los Consensos europeos de tratamiento de la DM y las establecidas por la Asociacin Americana de Diabetes. Protenas: Las Cantidades Diarias Recomendadas (CDR) para las protenas son de 0.8 g/kg peso/da. En el caso de sujetos con alteracin de su funcin renal, ante aumentos (alrededor, de 2 mg/dl) del valor de aclaramiento de creatinina, se recomienda mantener la ingesta de protenas en niveles prximos a las CDR . Lpidos: Se recomienda una restriccin en la ingesta de lpidos, dado el riesgo de complicaciones cardiovasculares que se asocian a la DM. As, menos del 10% de las caloras deben proceder de grasas no saturadas. El consumo de colesterol debe reducirse hasta 200-300 mg/da. Hidratos de Carbono: El resto de las caloras de la dieta (60-70%) se aportaran mediante carbohidratos y grasas monoinsaturadas. Los productos dietticos para

pacientes con DM usualmente contiene sorbitol, fructosa o xilitol. No existen diferencias en los niveles de glucemia alcanzados tras el consumo de alimentos conteniendo sacarosa, fructosa o sorbitol. Estos azcares son energticamente equivalentes a la sacarosa, por lo que parece poco probable que su consumo ofrezca beneficios sobre la reduccin de peso. Sal: El efecto del sodio, que aporta la sal comn, sobre la tensin arterial vara entre los individuos. Las recomendaciones sobre la ingesta diaria de sal, son similares a las de la poblacin general: se deber limitar su ingesta a 3 g/da, en los sujetos con hipertensin, y 6 g/da en los normotensos. Aunque la reduccin en la ingesta de sal se asocia a una modesta mejora de la presin arterial (una reduccin de 1-2 mm Hg tras limitar la ingesta de sal de 10-12 g/da a 6 g/da), sta se asocia a una marcada reduccin en la incidencia de enfermedad cardiaca .

Fibra: Tanto la fibra proveniente de los cereales, como la fibra soluble, producen un modesto efecto hipoglucemiante en los sujetos con DM; adicionalmente, mejoran el perfil lipdico del paciente al reducir los niveles de LDL y VLDL colesterol. Bebidas alcohlicas: El consumo de alcohol por parte de los sujetos con DM puede causar hipoglucemia; asimismo, puede afectar la capacidad de recuperacin de la hipoglucemia al inhibir la gluconeognesis heptica. En aquellos pacientes con un buen control de la glucemia, la ingesta de cantidades moderadas de alcohol, junto a las comidas, no suele causar problemas; sin embargo, debe tenerse en cuenta su alto valor energtico, sobretodo en las personas con sobrepeso (2,8,20).

EJERCICIO FSICO

Al igual que ocurre con la dieta, la prctica de ejercicio

fsico adecuado constituye un aspecto fundamental del tratamiento de la DM. Entre las ventajas asociadas a su prctica regular cabe destacar, que: ayuda a conseguir un mejor control metablico a largo plazo disminuyendo las concentraciones (basales y postprandriales) de insulina; aumenta la sensibilidad a la insulina; permite reducir el peso; reduce los factores de riesgo cardiovascular al mejorar el perfil lipdico y la presin arterial; aumenta la fuerza y flexibilidad y mejora la sensacin de bienestar y la calidad de vida del sujeto.

Entre los posibles riesgos asociados a la prctica de ejercicio en pacientes con DM, resultan de especial importancia las situaciones de hipo o hiperglucemia, cetoacidosis y el empeoramiento de las complicaciones crnicas: retinopata, nefropata y neuropata

Un aspecto esencial, y de especial importancia, radica en advertir sobre la necesidad de asegurar una adecuada hidratacin durante la prctica de ejercicio, ya que la deshidratacin que se asocia al mismo puede afectar a los niveles de glucosa y a la funcin cardiaca.

El rgimen de ejercicio fsico a realizar debe establecerse de forma cautelosa cuando se presentan complicaciones asociadas a la DM. As, en los pacientes con

enfermedad coronaria (que a menudo son asintomticos), se realizar una evaluacin cuidadosa de su situacin realizando un electrocardiograma previamente, de forma especial cuando el paciente tiene un estilo de vida sedentario. Asimismo, en los pacientes con alteracin de la circulacin perifrica o neuropata, debido a la prdida de la sensibilidad, deben establecerse las medidas (higinicas y ortopdicas) adecuadas que aseguren la correcta proteccin del pie. Los pacientes afectados de retinopata diabtica deberan evitar la prctica de ejercicios isomtricos y de levantamiento de peso.

Se recomiendan ejercicios fsicos de intensidad moderada y carcter aerbico, practicados de forma continuada. En este sentido, el caminar durante 45 a 60 minutos cada da constituye una excelente forma de ejercicio fsico, de fcil realizacin por los pacientes con DM salvo que estn afectados de neuropata.

Los pacientes bajo tratamiento con insulina (especialmente, los pacientes con DM1) deben adoptar algunas precauciones especiales con relacin a la prctica de ejercicio fsico. La determinacin de los niveles de glucemia resulta obligado antes del inicio del ejercicio, para establecer la necesidad de ingerir caloras extra durante la prctica de la actividad fsica. As, cuando la glucemia se encuentra por debajo de los 100 mg/dl se recomienda la ingesta de alimentos que proporcionen de 20 a 25 g de hidratos de carbono; por el contrario, si la glucemia se sita entre 100 - 250 mg/dl, no se precisan caloras extra. Asimismo, deben ser instruidos sobre la necesidad de determinar los niveles de cetonas urinarias previamente al inicio del ejercicio, de manera que cuando la glucemia supere los 250 mg/dl (o ante la presencia de cetonuria) su prctica no est recomendada (2,8,20,31).

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA DIABETES.

En aquellos pacientes que tras un perodo de tres meses de tratamiento diettico, de practica de ejercicio fsico y educacin sobre su enfermedad no se observa una mejora razonable en su glucemia, de acuerdo con los objetivos individuales establecidos, deber incorporarse el uso de frmacos, a su plan de tratamiento.

Como ya se ha sealado, los frmacos deben ser utilizados como medio para aumentar los efectos de la dieta y del ejercicio fsico, y no como medio para reemplazarlos.

El tratamiento con antidiabticos orales (en monoterapia o asociacin) slo se muestra eficaz mientras que las clulas beta pancreticas mantienen cierta capacidad secretoria de insulina; como consecuencia de esta disminucin en la capacidad de secretar insulina, que forma parte de la progresin natural de la enfermedad, puede ocurrir, que el tratamiento farmacolgico con el que se ha conseguido un excelente control de la glucemia, puede -con el tiempo- ser inadecuado.

ANTIDIABTICOS ORALES

Sulfonilureas.-

Disponibles

desde

los

aos

50,

presentan

un

efecto

hipoglucemiante agudo, mediado por su accin sobre los canales de potasio dependientes de ATP de la clula beta pancretica estimulndola para la secrecin de insulina y, en consecuencia, producen un efecto hipoglucemiante crnico (tras un uso prolongado), al potenciar la accin de la insulina, por medio de un aumento en el numero de receptores insulnicos o mejorando su unin a estos receptores en los tejidos sensibles. Dentro de las sulfonilureas, pueden distinguirse dos grupos, o generaciones, que difieren en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas. Dentro de los disponibles en nuestro pas, la primera generacin comprendera: tolbutamida, colpropramida, tolazolamida y acetohexamida; y la segunda: gliclacida, glipizida, glimepirida, glibenclamida, gliquidona y glisentida.

Tras su administracin oral, resultan bien absorbidas del tracto gastrointestinal. Son eliminadas por el hgado y los riones; algunos de estos agentes, dan lugar en el hgado a metabolitos activos o inactivos, y se unen en elevada proporcin a las protenas plasmticas.

Constituyen uno de los tratamientos ms utilizados en la DM2. Inicialmente, disminuyen la glucemia -en el mejor de los casos, hasta en el 60-70% de los pacientescuyos niveles de glucosa no pueden ser controlados mediante la dieta y la prctica de ejercicio fsico. Los pacientes con niveles elevados de glucemia, o con obesidad grave, raramente alcanzan los objetivo de control por medio del tratamiento con sulfonilureas. En la medida que, las sulfonilureas slo son efectivas en presencia de una funcin residual secretoria de insulina significativa, su efectividad disminuye conforme la funcin de la clula beta se deteriora.

Ciertos pacientes (hasta el 20%) no responden desde el inicio al tratamiento con sulfonilureas (fallo primario), que parece relacionado con el nivel de hiperglucemia. En otros, del 3-5% por ao, que responden inicialmente al tratamiento con sulfonilureas, a lo largo del tiempo (normalmente, 5-7 aos) se observa una falta de respuesta (fallo secundario). Las razones que motivan la aparicin del fallo secundario del tratamiento no son completamente conocidas y parecen ser multifactoriales; as, puede deberse al agotamiento de la capacidad de la clula beta para secretar insulina, a la falta de cumplimiento del tratamiento diettico y la consiguiente ganancia de peso y obesidad, a la aparicin de procesos concomitantes: infecciones, estrs, etc. En algunos de estos pacientes, que dejan de responder a las sulfonilureas, puede recuperarse la capacidad de respuesta al tratamiento por medio de la insulinizacin temporal de estos sujetos.

Disminuyen la Hemoglobina Glucosilada entre 1.5 y 2.0 %

Entre ellas tenemos:

tolbutamida (menos potente y de corta accin 6 a 10h,

puede producir hiponatremia e hipoglucemia prolongada), glibenclamida (ms potente, de accin 18 a 24 horas). (2,5,8,20)

GLIBENCLAMIDA.- Sulfonilurea de 2da generacin. Presenta mejor respuesta farmacolgica cuando se toman de 15 a 30 minutos antes de los alimentos. Alcanza niveles mximos plasmticos a las 3 horas. Es metabolizada a nivel heptico. Aproximadamente el 50 % de la dosis es eliminada por las heces el otro 50% por va renal. Tiene una vida media de eliminacin de 10 horas y una duracin efectiva de accin de 24 horas. Su dosis mxima son 20 mg. por da. Viene en presentacin de 5 mg.

Efectos

secundarios.-

Alteraciones

hematolgicas

(aplasia

medular,

agranulocitosis, anemia hemoltica y trombocitopenia),

alteraciones cutneas ( rash,

prpura, prurito), alteraciones gastrointestinales (nauseas vmitos ). Contraindicaciones.- Diabetes tipo 1 embarazo y lactancia. insuficiencia renal. alergia a las sulfonilureas

Interaccin Farmacolgica:

Potencializan.- Sulfonamidas, salicilatos, esteroides anobolizantes, clofibrato, guanetidina, fenilbutazona, alcohol, alopurinol.

Inhiben.-

Tizidas, cloranfenicol, propanolol, diazxido, furosemida, corticoides,

contraceptivos, barbitricos, rifampicina (5,20,22).

Biguanidas Disponibles en Europa desde los aos 50, durante aos han sido frmacos cuestionados dada la asociacin de algunos agentes de este grupo (fenformina, butmorfina) con cuadros de acidosis lctica, como consecuencia de la produccin en el intestino de lactato por glucolisis anaerbica; si bien, la metformina, presenta una propensin mnima a la presentacin de estos cuadros de acidosis. disminuyen la glucemia por medio de acciones extrapancreticas, an no

suficientemente establecidas: anorexgena, disminucin de la absorcin de glucosa, aumento del nmero de receptores insulnicos, potenciacin de la accin de la insulina, disminucin de la liberacin heptica de glucosa (2,5,8).

En cuanto a su efecto sobre la glucemia, el grado de descenso de sta es similar al obtenido mediante tratamiento con sulfonilureas (aproximadamente, 60 mg/dl) independientemente de si el paciente presenta o no sobrepeso u obesidad . De forma adicional, presentan efectos favorables sobre el perfil lipdico de los pacientes con DM (disminucin de triglicridos, LDL-colesterol y colesterol total) y no producen aumento de peso ni hiperinsulinemia, presentando un bajo riesgo de hipoglucemia. De igual manera que ocurra con las sulfonilureas, la efectividad de las biguanidas disminuye a lo largo del tiempo, lo que hace necesario utilizar otras estrategias teraputicas (25).

Dada su capacidad para reducir la glucemia sin producir aumento de peso, mejorando la sensibilidad a la insulina y reduciendo la hiperinsulinemia y su accin beneficiosa sobre los lpidos plasmticos, se considera a las biguanidas (en concreto, a la metformina) como tratamiento de eleccin de aquellos pacientes con DM2 que presenten dislipemia o sobrepeso, siempre que no existan contraindicaciones para su uso: insuficiencia renal, heptica o respiratoria, embarazo lactancia y alcoholismo. En este sentido, los resultados del estudio UKPDS muestran que la mejora en el control de la glucemia obtenida por medio del tratamiento con metformina es similar al alcanzado mediante el tratamiento con sulfonilureas en los pacientes obesos con diagnostico reciente de DM; de forma adicional, el control intensivo de la glucemia con metformina redujo las complicaciones asociadas a la DM en pacientes obesos, asocindose el tratamiento con metformina a una menor ganancia de peso, y menos episodios de hipoglucemia, que el tratamiento con sulfonilureas o insulina.

La dosificacin de metformina debe ser incrementada progresivamente, partiendo de una dosis inicial de 850 mg, hasta alcanzar una dosis mxima de 1.7002.550 mg/da. Con el objetivo de mejorar la tolerancia digestiva al tratamiento, se recomienda administrar el medicamento junto a las comidas; si bien, sus efectos gastrointestinales (diarrea) pueden impedir el tratamiento en algunos pacientes. Este efecto adverso suele aparecer de forma precoz tras iniciar la terapia, afectando hasta al

30% de los pacientes; la utilizacin de un esquema de dosificacin adecuado, y el paso del tiempo, parecen reducir su frecuencia de aparicin (8,32,33).

Como ya se ha sealado, el riesgo de acidosis lctica asociado al tratamiento con metformina es muy bajo (0.03 casos por cada 1,000 pacientes tratados) en comparacin con las otras biguanidas, aunque dado que la excrecin de metformina se produce en los riones por secrecin tubular, resulta ms probable la aparicin de acidosis lctica en pacientes con contraindicaciones para su uso, como: enfermedad heptica, insuficiencia cardiaca, respiratoria o alteracin de la funcin renal (34,35,36).

En cuanto a las interacciones descritas con metformina, su uso conjunto con vitamina B12 puede causar una disminucin en la absorcin de esta ltima; si bien, este hecho parece no tener significacin clnica. Su administracin junto a betabloqueantes (especialmente, con los agentes no selectivos) puede causar dislipemia y disminuir la tolerancia a la glucosa; asimismo, pueden dificultar la recuperacin de la hipoglucemia. La administracin conjunta con cimetidina puede causar un aumento en los niveles plasmticos de metformina (5,20,23,32). Inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales.Dentro de este grupo se

encuentran comercializados en nuestro pas dos frmacos, acarbosa y miglitol. Actan inhibiendo de forma competitiva y reversible las alfa-glucosidasas intestinales, lo que conduce a una disminucin de la absorcin de glucosa y a la consiguiente reduccin de la glucemia postprandrial, y de las concentraciones plasmticas de insulina, sin producir aumento de peso ni provocar episodios de hipoglucemia .

Algunos estudios muestran que el tratamiento con acarbosa se asocia a un mejor control de la glucemia en pacientes con DM2 en tratamiento con dieta, antidiabticos orales o insulina. Asimismo se han descrito discretas mejoras en los niveles de hemoglobina glucosilada sin producir aumentos en el peso o en la incidencia de episodios de hipoglucemia.

Los principales efectos adversos de estos frmacos afectan al tracto gastrointestinal: diarrea, flatulencia, borborigmos, y son secundarios a los efectos osmticos y de fermentacin bacteriana de los carbohidratos no digeridos. La mayora de estos sntomas dependen de la dosis administrada, y son de carcter transitorio presentndose con mayor frecuencia al inicio del tratamiento; con el objetivo de disminuir la incidencia de estos sntomas, se recomienda incrementar la dosis (en funcin de la respuesta obtenida) de forma lenta y progresiva (5,8,20,23,28).

Criterios de insulinizacin.-

Constituye el nico tratamiento posible en

pacientes con DM1 sin reserva funcional de la clula beta. Adems, tambin puede utilizarse en pacientes con DM2 que presenten alguna de los siguientes condiciones:

q q

En las descompensaciones hiperglucmicas agudas con cetonemia o cetonuria. En caso de diabetes mal controlada, a pesar de realizar un correcto tratamiento diettico y con frmacos antidiabticos orales durante al menos 3 meses.

Cuando existan contraindicaciones para la administracin de antidiabticos orales.

q q

Durante el embarazo. De forma transitoria, ante situaciones de estrs, infecciones, tratamientos con corticosteroides.

Previamente a la realizacin de procedimientos quirrgicos

La dosis diaria de insulina: .- Los requerimientos de insulina pueden variar dependiendo del tipo de diabetes, del tiempo de evolucin, del grado de resistencia a la insulina, etc. En general, el criterio ms comnmente utilizado es el de tanteo y ajuste progresivo de la dosis. Los adultos con un peso normal pueden iniciar el tratamiento administrndose de 15 a 20 UI de insulina. En los obesos, dada su resistencia a la insulina, puede iniciarse el tratamiento con 25 a 30 UI. Se aconseja utilizar la misma dosis de insulina durante varios das antes de modificar la dosis, salvo en el caso de que aparezca hipoglucemia.

De forma general, y teniendo en cuenta el tipo de DM, pueden utilizarse las siguientes dosis. En la DM1, de 0.4-0.6 UI/kg/da, repartidas en una dosis del 60%, antes del desayuno, y el 40% restante antes de la cena; as, como ejemplo en un sujeto de 70 kg de peso se comenzar con 30 UI/da, repartidas en 20 UI antes del desayuno y 10 UI antes de la cena. En la DM2, de 0.2-0.3 UI/kg/da, repartidas en una dosis del

60%, antes del desayuno, y el 40% restante antes de la cena (8,20).

SELECCIN DEL AGENTE A UTILIZAR Monoterapia. En principio la seleccin del antidiabtico oral a utilizar ante un paciente concreto se realizar en base a la edad del paciente y del estado de la funcin heptica y renal del mismo.
Se utilizar de forma preferente metformina en pacientes obesos; mientras que las sulfonilureas deberan de ser utilizadas, como primera alternativa, en pacientes sin obesidad.

En los pacientes con DM que no presentan sobrepeso, predomina una insuficiente secrecin de insulina. En consecuencia, la utilizacin de frmacos antidiabticos secretagogos -que estimulan la secrecin de insulina- parece ser la estrategia de tratamiento ms apropiada: sulfonilurea o metiglinida (5).

El tratamiento con inhibidores de las alfa-glucosidas intestinales (acarbosa, miglitol) parece preferible, como monoterapia, en pacientes con DM2, que presentando una modesta hiperglucemia basal, tienen elevaciones de la glucemia postprandrial. En estos pacientes, el tratamiento con estos frmacos puede mejorar su control de la glucemia sin producir episodios de hipoglucemia (5,8,20,29).

Combinacin de frmacos En los ltimos tiempos existe un considerable inters sobre el papel de la terapia combinada en la DM2, por dos motivos principales. El primero, la disponibilidad de agentes con distintos mecanismos de accin, y perfil de efectos adversos, permite individualizar los regmenes de tratamiento en funcin

de la heterogeneidad en su fisiopatologa; y, el segundo (y, probablemente, ms importante) radica en el hecho que en la mayora de lo pacientes, a lo largo de la evolucin de su enfermedad, no es posible alcanzar los objetivos de control metablico mediante el tratamiento con un nico agente (37).
Resulta de importancia conocer que la mayora de los estudios clnicos en DM2 con tratamientos combinados, han sido realizados en pacientes con una larga evolucin de su enfermedad con un pobre control glucmico; de manera que no se dispone de evidencias suficientes que apoyen su utilizacin, como terapia inicial, en pacientes con un diagnstico reciente de DM (8,20,32).

1. La asociacin de dos sulfonilureas nunca est justificada (8).

2. La asociacin de metformina y una sulfonilurea, ha sido la ms comnmente utilizada ya que puede mostrase til en pacientes en los que no se observa eficacia como monoterapia a dosis mximas, siempre que no se den contraindicaciones para la utilizacin de cualquiera de los frmacos. Las evidencias disponibles con relacin a la utilizacin de esta combinacin, provienen de varios estudios (controlados y no controlados, realizados en pacientes con o sin sobrepeso) en los que se realiz un seguimiento de varias semanas hasta 6 meses. Mientras que, en algunos estudios han puesto de manifiesto que la combinacin de metformina + sulfonilurea (a dosis altas) consigue un efecto hipoglucemiante aditivo, sin producir un incremento en los efectos adversos propios de cada clase de antidiabticos; en otros, en los que se administraron los dos tipos de frmacos a bajas dosis, no se observ dicho efecto aditivo (38,39).

3. La asociacin de sulfonilureas e inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales (fundamentalmente, acarbosa) ha mostrado su utilidad en algunos estudios en pacientes con diabetes mellitus en los que las sulfonilureas, como monoterapia, no conseguan un adecuado control de las hiperglucemias

postprandriales. En estos estudios, la adicin de acarbosa (dosificada de forma progresiva) al tratamiento con sulfonilureas produjo reducciones significativas de la glucemia postprandrial, descensos discretos de la glucemia basal y una disminucin media de la hemoglobina glucosilada de entre el 0.5-1% (40).

4. La asociacin de metformina con inhibidores de las alfa-glucosidasas intestinales (acarbosa), no se dispone de suficientes evidencias que justifiquen su asociacin. Si bien, en los ltimos tiempos se han publicado algunos estudios que sugieren la posible utilidad de esta asociacin, basada en los distintos mecanismos de accin que presentan estos frmacos. As, la metformina controlara la glucemia basal al inhibir la liberacin heptica de la glucosa, mientras que la acarbosa controlara las glucemias postprandriales.

Algunos autores consideran escasa la experiencia clnica disponible con relacin al uso de esta asociacin, dado que (desde una perspectiva terica) existe el potencial para una mayor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales; adicionalmente, tambin podra darse una reduccin en la biodisponibilidad de la metformina con el uso concomitante de acarbosa, desconocindose las consecuencias de estos cambios farmacocinticos (38,41) (cuadro 1).

Cuadro 1.- Algoritmo de manejo de la diabetes mellitus tipo2.

Se pueden considerar otras combinaciones de frmacos, si bien stos no han sido suficientemente estudiados

CAPITULO II CONTROL DE LA GLUCEMIA

CONOCIMIENTO ACTUAL

La deteccin precoz de la DM en personas asintomticas podra prevenir o retrasar las complicaciones asociadas a sta. Los beneficios potenciales de la deteccin precoz estn basados en la evidencia, puesta de manifiesto en algunos destacados estudios (Diabetes Control and Complications Trial - DCCT; United Kingdom Prospective Diabetes Study - UKPDS), de que un control intensivo de la glucemia evita o retrasa la aparicin de complicaciones crnicas (8).
Cada vez se acumulan ms evidencias que muestran los beneficios derivados de un control intensivo de la glucemia en pacientes con DM. Aunque la existencia de una asociacin entre la aparicin de las complicaciones de la DM en relacin con niveles elevados de glucosa ha sido ampliamente postulada, en los ltimos 30 aos han aparecido una serie de evidencias en este sentido provenientes de estudios en animales, observacionales y estudios clnicos que de forma directa relacionan la hiperglucemia con la aparicin de complicaciones diabticas (8,42). Control intensivo de la glucemia en DM1

El estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) puso de manifiesto que la mejora en el control de la glucemia disminuye la incidencia de complicaciones asociadas a la DM1. En los pacientes que recibieron tratamiento intensivo se observ una mejora del control glucmico junto a una reduccin significativa de la progresin de la retinopata diabtica existente y a una disminucin en la incidencia de neuropata y nefropata (8).

Control intensivo de la glucemia en DM2

Kumamoto Study: Se realiz en Japn con 110 sujetos, con un diseo y objetivos semejantes a los del DCCT, con la salvedad de que ste se realiz en pacientes no obesos con DM2. Demostr que la administracin de mltiples inyecciones de insulina se asocia a un mejor control de la glucemia (de acuerdo con los niveles de hemoglobina glucosilada) que con el tratamiento convencional, disminuyen, de forma significativa, la aparicin de las complicaciones

microvasculares asociadas a la DM2, con una reduccin del riesgo similar al observado en el DCCT (8).

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): Estudio ms amplio y prolongado realizado en pacientes con DM2. Se incluyeron 5.102 pacientes con diagnostico reciente de DM2, en 23 centros del Reino Unido, durante 1977 y 1991, asintomticos tras un programa de intervencin diettica de tres meses de duracin y que presentaban unos niveles de glucemia entre 1,08 y 2,7 g/l. En el grupo de control convencional, los pacientes fueron tratados con dieta, con el objetivo de mantener al paciente asintomtico y con una glucemia plasmtica en ayunas < 270 mg/dl; inicindose tratamiento farmacolgico adicional, en el caso de que no se alcanzase dicho objetivo. En el grupo de control intensivo, los pacientes fueron asignados al tratamiento con sulfonilureas (clorpropramida, glibenclamida y glipizida) o con insulina, con los objetivos de mantener al paciente asintomtico y con unos niveles de glucemia plasmtica en ayunas < 108 mg/dl. En ambos grupos, control convencional y control intensivo, se iniciaba tratamiento farmacolgico en monoterapia; cuando no se conseguan los objetivos de control, se pasaba -en primer lugar- a la terapia combinada oral con dos frmacos y, en ltima instancia, se iniciaba tratamiento con insulina (8).

Los resultados del estudio UKPDS son globalmente favorables; as, el objetivo de un control intensivo de la glucemia se asocia a cierta mejora clnica. No observndose diferencias, en los valores de la hemoglobina glucosilada ni en la reduccin del riesgo o en la incidencia de efectos adversos, en funcin de los

distintos frmacos utilizados en el grupo de control intensivo (sulfonilureas o insulina) (8,20).

Eficacia clnica del control de la glucemia

q

As, en el primer anlisis realizado sobre la totalidad de la muestra, con la salvedad de los pacientes que recibieron metformina, no se puso de manifiesto la existencia de una diferencia significativa entre los grupos de control intensivo y convencional de la glucemia. Demostrndose una reduccin del riesgo en el conjunto de complicaciones relacionadas con la DM, y en las complicaciones microvasculares, en el grupo de control intensivo respecto al grupo de control convencional.

En cuanto a los sujetos obesos con DM tratados con metformina incluidos en el estudio UKPDS, un anlisis separado de los resultados muestra que la mortalidad total, la mortalidad asociada a la DM y la incidencia del conjunto de complicaciones relacionadas con la DM, disminuyeron (de manera

estadsticamente significativa) en el grupo de control intensivo mediante tratamiento con metformina. En estos pacientes con sobrepeso, no se ha puesto de manifiesto esta disminucin de la mortalidad en los grupos de control intensivo tratados con sulfonilureas o insulina.
q

El anlisis de un subgrupo de pacientes en los que la glucemia era difcil de controlar, ha mostrado resultados inquietantes. As, 537 pacientes (con o sin sobrepeso) inicialmente incluidos en el grupo de control intensivo mediante tratamiento con sulfonilureas (clorpropramida o glibenclamida), en los que su glucemia no se controlaba adecuadamente a pesar de utilizar los frmacos a dosis mximas, fueron aleatorizados en dos subgrupos: el primero de ellos, continuara el tratamiento con sulfonilureas en monoterapia; mientras que al segundo, se les aada metformina al tratamiento inicial. Tras un seguimiento medio de 6.6 aos, la mortalidad asociada a la DM fue de 8.6/1.000 pacientes en el grupo que continu la monoterapia con una sulfonilurea; mientras que, en el

grupo que recibi la metformina asociada, la mortalidad asociada a la DM fue de 16.8/1.000 pacientes.
q

Con relacin la incidencia de efectos adversos asociados a los distintos tratamientos empleados en el estudio UKPDS. La ganancia de peso fue estadsticamente significativa entre los pacientes asignados al grupo de control intensivo mediante insulina (4 kg), clorpropramida (2.6 kg) y glibenclamida (1.7 kg), con relacin al grupo de pacientes con control menos intensivo.

En

cuanto

la

aparicin

de

episodios

de

hipoglucemia,

cada

ao

aproximadamente el 25% de los pacientes incluidos en el grupo de control intensivo padecieron al menos un episodio de hipoglucemia. Independientemente de la pertenencia al grupo de control intensivo o menos intensivo, el porcentaje de pacientes que padecieron episodios de hipoglucemia fue: clorpropramida (11%), glibenclamida (17.7%), metformina (4.2%) e insulina (36.5%). Entre los pacientes con sobrepeso, que fueron incluidos en el grupo de control intensivo mediante tratamiento con metformina, se observ una menor ganancia de peso y menos episodios de hipoglucemia que entre los pacientes incluidos en los otros grupos de tratamiento.
q

En cuanto al efecto de un control intensivo de la glucemia sobre la aparicin de complicaciones asociadas a la DM, el estudio UKPDS pone de manifiesto que un control intensivo de la glucemia disminuye el riesgo de aparicin de complicaciones diabticas. Sin embargo, con relacin al criterio de mortalidad asociada a la DM, no se observa una diferencia significativa en los grupos de pacientes tratados con una sulfonilurea o insulina; lo que en principio no permite descartar una disminucin o un ligero aumento de la mortalidad. No obstante, y contrariamente a los resultados del estudio UGDP, en el estudio UKPDS no se ha puesto de manifiesto la existencia de un incremento de mortalidad entre los pacientes tratados con sulfonilureas o insulina .

Un anlisis de los criterios secundarios de evaluacin muestra que entre las complicaciones asociadas a la DM, ha sido esencialmente el riesgo de microangiopata diabtica (en especial, la retinopata diabtica) el que ms ha disminuido en el grupo de pacientes con un control intensivo de la glucemia. Sin

embargo, el riesgo de aparicin de complicaciones macrovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, amputaciones) no fue menor en el grupo de control intensivo que en el de control menos intensivo.
q

El efecto del control intensivo de la glucemia mediante tratamiento con metformina sobre la mortalidad resulta difcil de interpretar. As, en el estudio UKPDS muestra que entre los sujetos con DM y sobrepeso, el tratamiento con metformina se asocia a una reduccin de las complicaciones, de la mortalidad total y de la mortalidad asociada a la DM. Por el contrario, entre los pacientes (con sobrepeso o no) en tratamiento con sulfonilureas, la asociacin de metformina aumenta la mortalidad asociada a la diabetes, hecho que deber aclararse en posteriores estudios (8,20).

1. Estudio tras estudio, nos muestran la importancia del control de la glucosa sangunea en la prevencin de complicaciones diabticas en las personas tanto con DM1 como DM2. La Asociacin Americana de Diabetes sugiere una meta de niveles de glucosa en la maana de 120 mg/dl y hemoglobina glicosilada (A1c o HbA1c) por debajo de 7% (7).

2. Segn el grupo de Consenso Europeo, el control metablico de los diabticos tipo II en tratamiento con dieta y agentes orales, sera bueno con glucemias en ayunas de 80-120 mg/dl o postprandiales de 80-160 mg/dl. Aceptable con glucemias en ayunas < 140 mg/dl y postprandiales < 180 mg/dl y mal control con glucemias en ayunas > 140 mg/dl y postprandiales > 180 mg/dl ( 22 ).

OBJETIVOS DEL CONTROL GLUCEMICO: Optimo Hemoglobina Glucosilada HbA1c Glucemia Posprandial Glucemia en Ayunas <6 <140 < 110 Bueno <6.5 <160 < 140 Regular 6.5- 7.5 < 180 <160 Malo > 7.5 > 180 > 160 (49)

En pacientes ancianos o con expectativas de vida reducidas, los criterios de control debern ser menos estrictos, limitndonos a mantener a los pacientes asintomticos (29).

Eficacia teraputica de los diferentes tipos de tratamiento

Sulfonilureas:De la revisin de diferentes estudios, parece deducirse un

descenso medio de la glucemia basal de un 25-30% y de un 1 a 2 % de la HbA1c; al tiempo que se experimenta un incremento de los niveles insulinmicos y del peso corporal, sin variacin por otra parte del perfil lipmico (colesterol y triglicridos). Dentro de este grupo de frmacos, se ha asignado a la gliclazida una discutible accin especfica antitrombtica (inhibicin adhesividad y agreagabilidad plaquetaria, aumento actividad plasmingeno, etc.) (43). Biguanidas y concretamente metformina:Los resultados encontrados

comprueban un decremento glucmico medio de 25 % y de la HbA1c de 1 a 2 %. La insulinemia, as como el peso corporal, no varan o disminuyen en los sujetos tratados con esta droga, observandose, una disminucin de los parmetros lipdicos (colesterol, HDL-colesterol y triglicridos) y un aumento de la actividad fibrinoltica (descenso de PAI-I). En uno de los estudios ms recientes y significativos, llevado a cabo en EE.UU., el Multicenter Metformin Study Group (1995), se compar la efectividad de metformina frente a placebo durante un tratamiento de 29 semanas, ponindose de manifiesto un descenso significativo de la glucemia basal de 52 mg. (21,5 %) y de la HbA1c del 1,4 % (43). La acarbosa hace descender aproximadamente la glucemia basal en un 15 % y la glucemia postprandial en un 25 % (2-3 mmol/L). El decremento medio de la HbA1c oscila del 0,5 al 1 %, los valores insulinmicos disminuyen, el peso corporal permanece estable y en ocasiones pueden descender los triglicridos plasmticos. En un reciente metaanlisis se comprobaron descensos medios de la glucemia basal y de la

postprandial de 20 y 60 mg./dl., respectivamente, al tiempo que la insulinemia postprandial disminuy en 15 U/ml (43).

ESTUDIO COMPARATIVO DEL TRATAMIENTO CON ANTIDIABTICOS ORALES

El UKPDS, estudio multicntrico en el que a partir de 4,209 DM2, de reciente diagnstico, se analiza la efectividad teraputica de diferentes frmacos (insulina y antidiabticos orales) y su influencia en el desarrollo ulterior de las complicaciones de la diabetes. Se han comunicado hasta el presente determinados resultados a los tres y seis aos de seguimiento del estudio.

En cuanto a la eficacia teraputica, en los datos correspondientes a los primeros tres aos (2,520 DM2 asintomticos y con glucemia basal inicial de 6.1-14.9 mmol/L), se puede comprobar en sujetos no obesos un similar descenso en los niveles glucmicos y de HbA1c y un semejante incremento en el peso corporal y valores insulinmicos en los grupos tratados con clorpropamida, glibenclamida e insulina; datos significativamente superiores a los hallados para el grupo con tratamiento diettico aislado. En sujetos obesos, en los que se aadi a los cuatro grupos teraputicos anteriores un nuevo grupo tratado con metformina, se obtuvieron resultados similares entre las diferentes drogas y superiores al simple tratamiento diettico, si bien el empleo de metformina no se acompa de incremento de peso y de los niveles insulinmicos, al tiempo que gener menos hipoglucemias.

La combinacin de sulfonilureas con metformina a dosis de 1.5 a 2.5 g/d en pacientes que presentan fracaso a las sulfonilureas en monoterapia, proporciona reducciones de la glucemia basal del 25-30% y de la Hb glicosilada del 20-30% (44).

En un ensayo clnico controlado se distribuyeron al azar 290 pacientes con DM2 a los siguientes grupos de tratamiento: Placebo, Acarbosa, Tolbutamida y tolbutamida

+ acarbosa. La diferencia en la HbA1c con respecto a la basal despus de 6 meses de tratamiento fue del 0.04% (placebo), -0.5% (acarbosa), -0.93% (tolbutamida) y 1.32% (acarbosa + tolbutamida).

El beneficio global obtenido sobre el control de la glucemia es modesto. La eficacia de la acarbosa es menor a la de otros antidiabticos orales, la hemoglobina glicosilada disminuye entre un 0.5 y un 1.0% frente a reducciones del 1.5 a 2.0% alcanzadas con sulfonilureas y biguanidas. Cuando se utiliza la acarbosa de forma combinada se obtiene un descenso adicional de HbA1c del 0.4 al 0.6% (44 ).

La asociacin sulfonilureas (glibenclamida) + biguanidas (fenformina) presenta resultados positivos en su comparacin con tratamientos aislados de ambas drogas, bien se trate de sujetos diagnosticados de un fracaso secundario a la monoterapia oral o bien de individuos tratados en una fase inicial de su diabetes (45 ).

La asociacin acarbosa + sulfonilureas ha demostrado su efecto beneficioso en diversos estudios, entre ellos el estudio multicntrico canadiense de un ao de duracin (Chiason y cols. 1994, en el que se comprob cmo la adicin de acarbosa a sulfonilureas consegua un descenso significativo de las glucemias basal y postprandial y de la HbA1c; con respecto a la adicin de placebo (45 ).

En un estudio de 2 aos con el uso de AC, Mertes y otros, observaron que la AC disminuye los niveles promedio de la glucemia en ayunas en 2.39 mmol/L, la glucemia posprandial a las 2 h en 3.56 mmol/L y la HbA1 y la HbA1c en 2.0 y 1.1 %, respectivamente (41 ) Cuadro 2.

Laube y otros informan que despus de 3 meses de tratamiento con AC confirmaron que el ndice proinsulina/insulina disminuy significativamente. Estos resultados hacen sugerir que la AC es un medicamento protector de la clula b de los islotes pancreticos (41).

Muchos

autores

coinciden

en

afirmar

que

la

AC

ayuda

disminuir

significativamente los lpidos sanguneos, en particular los triglicridos, despus de 4 sem de tratamiento. Otros sealan que la AC disminuye tambin los niveles de las VLDL (41 ).

Scott y otros estudiaron 105 pacientes con diabetes tipo 2 en edades comprendidas entre 36 y 71 aos y afirmaron que la AC reduce los niveles de glucemia en ayunas, la hipertrigliceridemia, la HbA1c y limita la respuesta insulnica a la hiperglucemia posprandial (41).

Cuadro 2.- Terapia combinada con acarbosa Tipo de DM Asociacin propuesta Resultados Hb A 1c 0,61 % Tipo 2 Acarbosa + metformin Glucemia en ayunas y posprandial Lpidos sricos Tipo 2 Acarbosa + sulfonilureas + metformina Hb A 1c 2 % Hb A 1c 0,6 % Tipo 2 Acarbosa + insulina Glucemia en ayunas y posprandial Triglicridos sricos Glucemia posprandial Tipo 1 Acarbosa + insulina No cambios en lpidos No cambios en Hb A 1c Tipo 1 Tipo 1 Acarbosa + insulina Acarbosa + insulina Glucemia posprandial No cambios en Hb A 1c No cambios en Hb A 1c (41)

Cuando el objetivo del control glucmico o de la HbA1c no se ha logrado satisfactoriamente con la monoterapia, la combinacin de Sulfonilurea + Metformina logra una reduccin de la glucemia en ayuno de 3mg/dl, y una reduccin de la HbA1c de 1.7 ( la metformina sola logra una reduccin de 0.33) (46).

CAPITULO III

MATERIAL Y METODOS:

JUSTIFICACIN:
q

La diabetes mellitus se ve como un problema de salud por su incremento ascendente secundario a mayor expectativa de vida, por el advenimiento de nuevos procedimientos tanto tecnolgicos como de manejo.

Existe mltiples estudios en los que se demuestra que

un buen control

glucmico del paciente con diabetes mellitus previene o retarda la presencia de complicaciones tanto micro como macrovasculares, ya que se ha observado que la insulina y los hipoglucemiantes orales nos proporcionan un control adecuado de la glucemia hasta en un 70%
q

A pesar de ello an vemos incrementada la atencin en el Segundo nivel por presencia de descontrol y por lo tanto de complicaciones, por lo que queremos analizar en nuestra unidad el manejo de dos combinaciones de hipoglucemiantes Orales ( glibenclamida + metformina y glibenclamida + acarbosa), para

conocer si la combinacin de glibenclamida y acarbosa nos proporciona un mejor control glucmico en nuestra poblacin con diabetes mellitus para disminur el riesgo de complicaciones.
q

Como mtodo de control realizaremos anlisis a base de hemoglobina glucosilada.

Creemos que este estudio es factible de realizar porque en el IMSS de nuestra localidad contamos con los medicamentos necesarios y el estudio de laboratorio se llevar por cuenta del investigador.

PROBLEMA DE ESTUDIO
En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados que son manejados a base de Glibenclamida dosis mxima, El control glucmico es mejor cuando se agrega al manejo Acarbosa que Metformina ?

HIPTESIS
General. El Control Glucmico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es

mejor cuando se maneja con la Combinacin de Glibenclamida y Acarbosa que con la combinacin de Glibenclamida y metformina.

Nula El control Glucmico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es igual cuando se maneja con la combinacin de Glibenclamida y Acarbosa o con la combinacin de Glibenclamida y Metformina. OBJETIVO GENERAL
Investigar si el control Glucmico del paciente con Diabetes Mellitus tipo 2 es mejor cuando se emplea en su manejo la combinacin de Glibenclamida y Acarbosa que cuando se maneja con la Combinacin de glibenclamida y Metformina.

OBJETIVOS ESPECIFICOS
q

Analizar

el control glucmico, mediante la determinacin de hemoglobina

glucosilada, de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que son manejados con: glibenclamida ms acarbosa y
q

Analizar

el control glucmico, mediante la determinacin de hemoglobina

glucosilada, de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que son manejados con glibenclamida ms metformina
q

Comparar los resultados de las determinaciones de hemoglobina glucosilada realizada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que reciben manejo combinado de glibenclamida ms metformina con los que reciben glibenclamida ms acarbosa.

a).- TIPO DE ESTUDIO

Ensayo Clnico Ciego Simple

b).- UNIVERSO DE ESTUDIO:

Poblacin adscrita al HGZMF no 1 IMSS Colima que

cursen con diabetes mellitus tipo 2.

c).-POBLACIN DE ESTUDIO:

Poblacin adscrita al HGZMF No. 1 del IMSS Colima

que cursen con Diabetes mellitus tipo 2 descontrolada, que sean manejados a base de Glibenclamida solamente. d).-TAMAO DE LA MUESTRA: Se realiz en base a dos proporciones, con un nivel de confianza de 0.95 y una precisin del 20% grupo (48). e).-CRITERIOS DE INCLUSION: Pacientes adscritos al HGZMF No 1 que cursan con diabetes mellitus tipo 2 descontrolados, manejados con 20 mg de glibenclamida, como dosis mxima y con cifras de Hemoglobina Glucosilada superior a 6.5 % Dando un total de 44 personas por

f).- CRITERIOS DE NO INCLUSIN.-

Personas adscritas al HGZMF No 1 del IMSS

Colima que cursan con Diabetes Mellitus tipo 2 y que presentan complicacin como: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Heptica o Problemas de alcoholismo. g).-CRITERIOS DE ELIMINACION: Personas que no acepten participar en el estudio, que presenten

que no permitan que se les realicen los controles laboratoriales, marcada intolerancia o alergia al medicamento,

que sean sometidas a Evento

Quirrgico durante el tiempo del estudio, que por su descontrol metablico requieran se adicione Insulina en su manejo, Colima. que sean dadas de baja del HGZ MF No 1, IMSS

h). Variables a estudiar:

1. Manejo

farmacolgico

del

paciente:

Empleo

de

medicamentos

hipoglucemiantes orales para control y que a pesar de usar una dosis de 20 mg de glibenclamida al da, presente cifras de hemoglobina glucosilada por arriba de 6.5 y se agregue:

A. Acarbosa de 50 a 100 mg cada 8 horas con los alimentos. Dosis mxima 300 mg/d ) B. Metformina 800 mg cada 8 o 12 horas. mg/da. Dosis Mxima 2550 300 mg/da. (Glibenclamida 20 Mg + Acarbosa 150-

(Glibenclamida 20 Mg + Metformina 850-2550 mg /d

Variable Independiente, Cualitativa, Dicotmica 2. Control Glucmico.Nivel aceptado de hemoglobina glucosilada para evitar o

Retardar la aparicin de Complicaciones. Medido en %

BUENO.- Si la HbA1c es igual o menor de 6.5 MALO.- Si la HbA1c es mayor de 6.5

Variable Dependiente, Cualitativa, Dicotmica Bueno o Malo. i). NORMAS ETICAS. Este estudio se realiza con apego a las normas ticas e

institucionales vigentes en materia de investigacin cientfica

j).- RECOLECCION DE LA INFORMACIN.

1. De la hoja de Informacin de Consulta (MF4-306) de

cada uno de los

consultorios de Medicina Familiar del Hospital General de Zona con Medicina Familiar No 1, se recolectaron 200 expedientes de pacientes con diagnostico de diabetes Mellitus tipo 2. 2. De los expedientes se seleccionaron los datos de los pacientes que cursan con diabetes mellitus tipo 2, que presentaban cifras de glucemia superior a 126 mg/dl. Y que eran manejados con Glibenclamida sola . 3. A los pacientes seleccionados se les realiz exmen de laboratorio a base de Hemoglobina Glucosilada, de stos se tomaron 88 que presentaron HbA1c

superior a 6.5 %. El 42 % corresponde a sexo masculino y el 58% al sexo femenino. ( Grfica No. 1) 4. En forma aleatoria se formaron dos grupos. Grupo A, al que se le adiciona Acarbosa a su manejo actual, y Grupo B al que se le adiciona Metformina a su manejo actual. ( grfica No. 2)

ANLISIS ESTADSTICO.

Utilizamos la estadstica descriptiva (media o promedio desviacin estndar, as como grficas), para las caractersticas de la poblacin en estudio. Para realizar la comparacin de las variables estudiadas utilizamos t de Student pareada. Para realizar la comparacin antes-despus de cada una de las combinaciones (glibenclamida + acarbosa y glibenclamida + metformina), utilizamos la t de student. Y para comparar el control glucmico ptimo de las dos combinaciones utilizamos la chi cuadrada. En ambas pruebas estadsticas se utiliz un intervalo de confianza del 95%, considerando como significativas los datos si p <0.05.

CAPITULO IV .-

1. RESULTADOS.

Se estudiaron 88 pacientes con diagnostico de Diabetes Mellitus tipo 2, con ms de 5 aos de antigedad de la enfermedad, manejados a base de Glibenclamida en su dosis mxima (20Mg), encontrndose al inicio del estudio descontrolados ( GPA mayor de 126 mg/dl y una HbA1c mayor de 6.5%), Se formaron aleatoriamente dos grupos de 44 cada uno; al grupo A se adicion al tratamiento Acarbosa (150-300 mg/da) y al Grupo B se le adicion al tratamiento Metformina (850-2750 mg/da) Cuadro 1.

Cuadro 1.- Caractersticas Basales de la Poblacin de Estudio _____________________________________________________________________ DATOS GRUPO A GRUPO B VALOR DE P. _____________________________________________________________________ n. Sexo (M / F) Edad (aos) GPA (mg/dl) HbA1c (%) IMC ____________________________________________________________________
n = Nmero de Personas que intervienen en el estudio. M = Masculinos. F = Femeninos. GPA.- Glucosa Plasmtica en ayuno. Expresada en miligramos / decilitro. HbA1c.- Hemoglobina Glucosilada expresada en porcentaje. IMC.- Indice de Masa Corporal

44 19 / 25 57.8 11.1 195.4 45.4 9.03 1.7

44 18 / 26 57.6 12.4 179.5 39.4 8.67 1.32 0.83 0.92 0.83 0.15

En la grfica 1 se muestra la distribucin por sexo de los pacientes en el estudio. Como puede verse ambos grupos son homogneos y los valores promedio pueden encontrarse en el cuadro 1.

Grfica 1.- Sexo de los pacientes por grupo de estudio

Grafica de Sexo
30 25 Cantidades 20 15 10 5 0 1 2 1.- Gpo Acarbosa 2.- Gpo Metformina FEMENINO MASCULINO

En la grfica 2 se muestran las diferencias en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre los grupos de estudio, en ambos grupos un hubo diferencias en los niveles basales

Grfica 4.- Grfica de Lnea y Caja de hemoglobina glucosilada basal

Grupo A

Grupo B

Grupo A.- Hemoglobina glucosilada inicial del grupo manejado con glibenclamida y que se agrega para su control acarbosa. Grupo B .- Hemoglobina glucosilada inicial del grupo manejado con glibenclamida y que se agrega para su control metformina. Se realiz seguimiento de 3 meses con estas dos combinaciones de manejo.

El grupo A (glibenclamida + acarbosa) al inicio del estudio present una Hba1c de 9.03 1.7 y una HbA1c final de 8.27 1.6 con una p= 0.0000 y un IC (0.65 0.87) (cuadro 2). Con una Reduccin de HbA1c de 0.76 0.36 El grupo B al inicio del estudio present una HbA1c de 8.67 1.32 y al final una HbA1c de 7.82 1.28 con una P 0.0028 y un IC (0.30 1.41) (cuadro 2). Con una reduccin de HbA1c de 0.85 0.06

Cuadro 2 Grupo A Hemoglobina Glucosilada Inicial y final. Glibenclamida + Acarosa Glibenclamida + metformina Inicial Final 9.03 1.67 8.27 1.6 8.67 1.32 7.82 1.28

Tomando en cuenta nuestro objetivo del estudio, encontramos que: en el grupo A solo el 11.36% ( 05/44) present buen control (HbA1c < 6.5) y el 88.64 % (39 / 44),

present un mal control, en el grupo B el 13.6% (06/44) present buen control (HbA1c <6.5), y el 86.4 % (38/44) un mal control (cuadro 3).

Comparando grupo A con grupo B tenermos: Grupo A No hay diferencia significativa.

05/44 y grupo B 06/44

Cuadro 3.- Resultados del control glucmico con la combinacin de glibenclamida y acarbosa, y con la combinacin de glibenclamida y metformina.

Glibenclamida + Control Bueno ( HbA1c 6.5%) acarbosa 05 39 44

Glibenclamida + metformina 06 38 44

Malo ( HbA1c >6.5% )

De los pacientes que se encuentran con mal control glucmico (gpo A 39 y gpo B 38), se toma en cuenta lo indicado por los diferentes estudios realizados, en los que se refiere que es imposible lograr un buen control, se tratar de llevar al paciente a un control admisible ( HbA1c 7.5), con lo que se disminuye la presencia de

complicaciones, el grupo de glibenclamida + acarbosa presenta un 28.21% (11/39) control aceptable, y el grupo de Glibenclamida + metformina (cuadro 4). un 42.10% (16/38)

Control Admisible ( HbA1c 7.5%)

Glibenclamida + acarbosa 11 28 39

Glibenclamida + metformina 16 22 38

Mal control (HbA1c > 7.5%)

2. DISCUSIN.

La diabetes mellitus es una enfermedad crnica que representa un problema de salud pblica mundial, ya que se estima una prevalencia del 5% de las cuales cerca de la mitad desconoce su situacin (4,6,7).

Con la nueva clasificacin y criterios para su deteccin y diagnstico, las cifras de diabetes mellitus se ven incrementadas, haciendo necesario implementar programas preventivos y de manejo ms eficaces (2,8,12).

En Mxico los estudios realizados indican la existencia de cerca de cinco millones de personas con diabetes y, de acuerdo con prevalencias

internacionales, debe haber otros cinco millones ms en la fase de intolerancia a la glucosa (situacin intermedia entre la normalidad y la diabetes, cifras de glucemia en ayuno de 110 a 125 mg/dl) ( 2,4,6).

Los estudios realizados con anterioridad demuestran que un control glucmico y metablico ptimo ayuda a evitar o enlentecer la aparicin y progresin de las complicaciones micro y macrovasculares (5,8,20,42).

Se ha estado buscando la mejor opcin en el manejo teraputico, haciendo hincapi, que de manera importante se buscar la adhesin a los hbitos alimenticios, conservacin del peso ideal, implementacin de la actividad fsica, y si despus de tres meses no se logra un buen control agregar el hipoglucemiante indicado (2,8,22,23,31).

En el manejo teraputico se han tenido diversos avances, desde el descubrimiento de la insulina, y posteriormente la gran variedad de

medicamentos hipoglucemiantes orales, lo que ha disminuido en alto porcentaje la mortalidad por la enfermedad, incrementando la esperanza de vida (34,38).
q

Igualmente se ha descubierto con los estudios realizados que si con la monoterapia, no logramos un buen control, el uso de combinaciones en el manejo, aumenta la eficacia del medicamento (5,8,28,30).

Gran variedad de estudios demuestra la presencia de complicaciones secundarias debido al descontrol glucmico del paciente con diabetes mellitus tipo 1 y 2 (2,5,8, 42).

La combinacin de una sulfonilurea (glibenclamida)

+ Una biguanida

(metformina) es reportada en la literatura con una disminucin de HbA1c de 20 a 30 % ( 40 ), encontrando en este estudio con esa combinacin, una reduccin de HbA1c de 0.85 0.06 %.
q

El uso de la combinacin de una sulfonilurea (glibenclamida) + Una alfa amino glucocidasa (acarbosa) es reportada con una disminucin de la HbA1c de 1.32% ( 44), en este estudio encontramos una reduccin de HbA1c de 0.76 0.36 %.

Se ha mencionado en diferentes estudios que en personas que cursan con diabetes mellitus y son mayores de 60 aos es imposible alcanzar la meta de

control estricto (HbA1c de 6.5%). Debiendo fijar el inters en disminuir al menos la presencia de las complicaciones, llevndolas a cifras aceptables menor de 7.5%) (29). (HbA1c

En este estudio el 41% (18/44) del grupo tratado con

glibenclamida + acarbosa, y del grupo tratado con glibenclamida + metformina el 43% (19/44) presentaban edad superior a los 60 aos; as como

3. CONCLUSIONES

Al inicio del estudio ningn elemento de los dos grupos de trabajo, se encontraba con un control glucmico adecuado (HbA1c 6.5).

Al finalizar el estudio no encontramos diferencia significativa en nuestro objetivo de buen control glucmico (HbA1c B lo lograron. 6.5 ), ya que slo 05/44 del grupo A, y 06/44 del grupo

Si analizamos por separado a los dos grupos encontramos que en el grupo A (glibenclamida + acarbosa), present una reduccin de 0.76 0.36 % y el grupo B (glibenclamida + metformina), una reduccin de 0.85 0.06 %, sin embargo, la comparacin de promedios no mostr diferencia estadsticamente significativa entre los

dos grupos de estudio. Por lo que podemos concluir que las dos combinaciones de medicamentos son eficaces en el control glucmico del paciente con diabetes mellitus tipo 2, lo que nos hara falta estudiar seran las causas que intervienen en el mal control glucmico

4.- PERSPECTIVAS :
A pesar de existir estudios que demuestran que los diferentes tipos de medicamentos hipoglucemiantes logran reducir la glucemia de ayuno en cifras que van desde el 30 al 70 %, en este estudio encontramos que la combinacin de glibenclamida + acarbosa logra un control del 11 al 38 % y la combinacin de glibenclamida y metformina del 22 al 50%, por lo que restara continuar realizando estudios encaminados al apego no farmacolgico y farmacolgico, influencia de la familia, la resistencia a la insulina, el tiempo de evolucin de la enfermedad y la edad de presentacin

CAPITULO V

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12;321(7258):405-412. 43. Meza-Prez JA, Licea-Puig M, Hernndez-Yero A, Perich-Amador PA. Reguladores Prandiales de la Glucemia. Enfoque actual. Rev Cubana Endocrinal 12(1):45-57 44. Pallardo-Snchez LF, Tratamiento Farmacolgico de la Diabetes Mellitus tipo II. Hospital Universitario. La Paz. Madrid. 45. Aguado-Jdar A. Antidiabticos Orales. DAP Boix Llobregat Nord. Costa de Ponent Barcelona. 46. De Fronzo et al 1995. Cual es la mejor combinacin? 47. Jean-Louis Chiasson, Robert G Jos, Ramn Gomis, Markolf Hanefeld, Avraham Karasik, Markku Laakso. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: The STOP-NIDDM randomized Trial. The Lancet (359)June 15 2002:2072-2077 48. Meja-Arangur JM, Fajardo-Gutirrez A, Gmez-Delgado A, CuevasUristegui ML. Hernndez-Hernndez DM, Garduo-Espinoza J,

Navarrete-Navarro S, Velsquez-Prez L, Martnez-Garca MC. El Tamao de muestra: Un enfoque prctico en la Investigacin Clnica Pediatrica. Bol Med Hosp. Infant Mex Vol 52(6) junio1995:381-91.

CAPITULO VI

ANEXO 1

HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO

Evaluacin del manejo combinado de Glibenclamida y Acarbosa contra Glibenclamida y Metformina en el control gluclico del paciente con Diabetes mellitus tipo 2

Yo : _________________________________________ con Nmero de Afiliacin IMSS _______________________. Reconozco que se me ha proporcionado informacin amplia y clara sobre la Diabetes Mellitus Tipo 2 y de la importancia de llevar

un buen control de la glucosa, para evitar la aparicin de Complicaciones, por lo que entiendo y declaro: 1. Que se me inform de la importancia los estudios de laboratorio que me indique mi mdico tratante. 2. Que algunos medicamentos que se usan para disminuir la glucosa en sangre, pueden producir nuseas, vmito o diarrea y que esos efectos se desaparecen con el tiempo o con disminuir la dosis y que si se me presentan le debo informar a mi mdico de ello. 3. Que se me inform igualmente se est buscando el mejor tratamiento para que se lleve un buen control de la glucosa. 4. Que puedo quedar en cualquiera de los dos grupos de estudio. Por lo tanto es mi decisin libre y consciente de participar en este grupo de estudio.

Lugar y Fecha _______________________________________________

Aceptante. ____________________________ Firma Nombre______________________

Testigo. ______________________________ Firma. Nombre_____________________

Medico__________________________________________________

ANEXO 2 HOJA DE RECOLECCION DE DATOS

DIABETES MELLITUS TIPO 2

1.- FICHA DE IDENTIFICACIN: Consultorio: _________ NUMERO DE AFILIACIN: ________________________________________. NOMBRE: ______________________________________________________ DOMICILIO. ____________________________________________________ 2.- HISTORIA CLINICA: USO DE TIEMPO LIBRE : Activo ___________ Pasivo _________ PESO ______________ TALLA ___________ IMC ( ) ______ ORIGEN DEL DIAGNOSTICO: Deteccin _______ Cuadro Clnico _____ FECHA DE INICIO DE PATOLOGA _________________________ ANTECEDENTES HEREDITARIOS: Padres diabticos __ Hermanos___ Presencia de Otras Patologas______________________________________

3.- MANEJO: Glibenclamida _______ MG/DIA en _____ tomas ( ____ cada ______ H).

4.- MANEJO EN EL ESTUDIO: 1.- glibenclamida _____ da en ___ tomas ( __ cada ____ H ) 2.- Metformina _______ mg/d. En __ tomas (__cada ____H) 3.- Acarbosa _________mg/d. En ___ tomas (__cada ___H)

5.- ESTUDIOS DE LABORATORIO: Al Inicio del Estudio : Glucosa en Ayunas _________________ mg / dl fecha _________________HbA1c ______ % fecha. ________________

6.- RESULTADOS FINALES; Hba1c

_____________

______________

7- ANLISIS