FARMACOLOGIA II

FARMACOLOGA DE LAS
DROGAS ANTIDEPRESIVAS Y
DEL LITIO




Dr. Rodolfo P. Rothlin




GRUPO DE PSICOFARMACOLOGIA

COORDINADORA: DRA. PAULA CONTARINI

COLABORADORES: Patricia Fernandez Pardal,
Eugenio Spagnoli.


2005
1
Frmacos antidepresivos.

Introduccin.

Los desrdenes depresivos, incluyendo el trastorno depresivo mayor y la distimia, son
enfermedades serias e incapacitantes. Se estima que una de cada cinco personas ser
afectado por un trastorno del humor a lo largo de su vida. El costo econmico a la
sociedad y el costo personal y familiar es enorme. El costo personal es reflejado por una
mayor mortalidad y deterioro en mltiples reas de funcionamiento.

Ms de 80 estudios prueban que las drogas antidepresivas son ms eficaces que el
placebo para el tratamiento de pacientes adultos deprimidos. El promedio de respuesta
favorable ronda el 50% comparado con el 32% para placebo.

Los antidepresivos ms nuevos son igualmente eficaces comparados con los
antidepresivos tricclicos. El nmero de estudios que comparan las diferentes clases de
los nuevos antidepresivos es relativamente pequeo pero no muestran diferencias en la
eficacia. Para los pacientes que se han recobrado de un trastorno depresivo mayor, el
tratamiento contnuo por al menos 6 meses disminuye el riesgo de recadas en un 70%.
El tratamiento a largo plazo est bien establecido para pacientes con recadas o
depresiones recurrentes.

Comparados con los antidepresivos tricclicos, los ISRS tienen tasas ms altas de
diarrea, nuseas, insomnio y cefaleas. Los tricclicos tienen tasas ms altas para boca
seca, constipacin, visin borrosa y temblor. En menos del 1% los ISRS se asociaron
con efectos adversos serios, tales como bradicardia, sangrado, granulocitopenia,
convulsiones, hiponatremia, hepatotoxicidad, sindrome serotonrgico, efectos
extrapiramidales y mana. El bupropion estuvo asociado con convulsiones.

Conclusiones: La evidencia reporta claramente que los nuevos antidepresivos son un
tratamiento efectivo para el trastorno depresivo mayor. Los nuevos antidepresivos
tienen una eficacia similar comparados con los antidepresivos ms antiguos. Por lo
tanto, ambos, nuevos y viejos antidepresivos, deben ser considerados cuando se toma
una decisin teraputica, en funcin del costo y los efectos adversos, entre otros
factores.














2

Clasificacin de las drogas antidepresivas

Existen muchas formas de clasificar a los antidepresivos. Segn su mecanismo de
accin, los antidepresivos presentan acciones tempranas y acciones tardas.
Las primeras son las responsables de iniciar los cambios moleculares que conducirn al
efecto teraputico. Se las responsabiliza, tambin, de los efectos adversos asociados a
estas drogas. Estas acciones seran especficas de cada frmaco y, en general, son
acciones a nivel presinptico.
Las acciones tardas, en cambio, son consecuencia de las primeras, y se correlacionan
temporalmente con el inicio del efecto antidepresivo, luego de 2 a 3 semanas de iniciado
el tratamiento. Hasta el momento no se ha podido disminur este tiempo de latencia
entre el inicio de la administracin del frmaco y el comienzo del efecto antidepresivo.
Tampoco est comprobado que la va de administracin disminuya este perodo de
latencia. Se considera que las acciones tardas ocurren a nivel postsinptico y seran
comunes al grupo y a otras terapias antidepresivas.
Segn su mecanismo de accin especfico (acciones tempranas) y efectos adversos, los
antidepresivos pueden clasificarse en:

1. Inhibidores de la recaptacin de aminas:

1. 1 Serotonina:
ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina):
1.1.1 Fluoxetina
1.1.2 Sertralina
1.1.3 Paroxetina
1.1.4 Citalopram
1.1.5 Fluvoxamina

1. 2 Noradrenalina (NA)
1.2.1 Reboxetina (inhibe la recaptacin de NA. Tambin, bloqueo H
1
)

1. 3 Serotonina y noradrenalina:

1.3.1 Antidepresivos tricclicos (inhiben la recaptacin de serotonina y
noradrenalina. Tambin, bloquean los receptores alfa, muscarnicos y H
1
)
(Aclaracin: la potencia del bloqueo sobre los distintos receptores es diferente
para cada frmaco del grupo y define su perfil teraputico).
1.3.1.1 Imipramina
1.3.1.2 Desipramina
1.3.1.3 Amitriptilina
1.3.1.4 Nortriptilina
1.3.1.5 Clomipramina

1.3.2 Venlafaxina (a dosis bajas, inhibe la recaptacin de serotonina. A
dosis mayores a 150mg/da, inhibe la recaptacin de NA. Tambin, inhibe
dbilmente la recaptacin de dopamina).

1.3.3 Milnacipram ( Inhibicin equipotente de la recaptacin de
serotonina y noradrenalina).
3

1.3.4 Duloxetina.

1.3.5 Atomoxetina.

1. 4 Dopamina y noradrenalina

1.4.1 Bupropion.


2. Moduladores de las aminas:

2.1 Serotonina:

2.1.1 Trazodona (bloqueo de los receptores 5HT
2.
Tambin, inhibe la
recaptacin de serotonina y bloquea los receptores alfa
2
presinpticos y H
1).

2.1.2 Nefazodona (bloqueo de los receptores 5HT
2
. Tambin, inhibe la
recaptacin de serotonina y escaso bloqueo de los receptores alfa
2
presinpticos).
2.1.3 Tianeptino( aumenta la recaptacin de serotonina en hipotlamo e
hipocampo).

2.2 Noradrenalina:

2.2.1 Mianserina (bloqueo de los receptores alfa
2
presinpticos induciendo la
liberacin de NA e inhibicin de la recaptacin de noradrenalina. Tambin,
bloqueo H
1 y
alfa
1
).

2.3 Serotonina y noradrenalina:

2.3.1 Mirtazapina (bloqueo de los receptores alfa
2
presinpticos y bloqueo de los
receptores 5 HT
2
y 5 HT
3.
Tambin, bloqueo H
1
).

3. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

3.1 IMAO no selectivos:

3.1.1 Irreversibles.

3.1.2 Reversibles:
3.1.2.1 Tranilcipromina (inhibe la MAO A y la MAO B)

3.2 IMAO selectivos:
3.2.1 Irreversibles:
3.2.1.1 Selegilina ( inhibe la MAO B).
3.2.2 Reversibles:
3.2.2.2 Moclobemida ( inhibe la MAO A)
4
Inhibidores de la recaptacin de serotonina (ISRS)

Mecanismo de accin

Para entender el mecanismo de accin de los inhibidores de la recaptacin de
serotonina (ISRS) es necesario primero hacer un repaso acerca de los aspectos
fundamentales de la neurotransmisn serotonrgica.
La serotonina (5-HT) es una indolamina con propiedades hidroflicas por lo que
no atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica. Constituye uno de los principales
neurotransmisores del SNC, si bien en cantidad slo representa el 2% de la 5-HT del
organismo. Este neurotransmisor se sintetiza a partir del aminocido triptofano. Se
forma primero el 5-hidroxitriptofano por accin de la triptofano hidroxilasa y
posteriormente la 5-hidroxitriptamina (5-HT) por accin de una descarboxilasa que usa
fosfato de piridoxina (vitamina B6) como cofactor. La 5-HT se almacena en vesculas
sinpticas. Luego, se libera a la brecha sinptica. Primero se libera la 5-HT
neosintetizada y posteriormente la de reserva, lo que permite regular su liberacin. La
liberacin de 5-HT es dependiente de Ca
2+
. Una vez en la brecha sinptica, la 5-HT se
une a sus receptores especficos, a lo cual le sigue su terminacin de accin. sta
consiste en su recaptacin por un transportador activo y especfico, acoplado a una
bomba Na
+
/K
+
ATPasa (transportador de 5-HT), para posteriormente ser degradado por
las enzimas monoaminooxidasa (MAO) y la aldehdo deshidrogenasa a cido 5-
hidroxiindolactico. La monoaminooxidasa es una oxirreductasa que desamina las
monoaminas. Estn descriptas por lo menos dos isoenzimas de la MAO: la MAO A y la
MAO B. Paradjicamente, las neuronas serotonrgicas expresan MAO B que tiene
menos afinidad por la serotonina que la MAO A. Se cree que la funcin de la MAO B
es metabolizar otras aminas que puedan llegar a actuar como falsos neurotransmisores.
Resulta de importancia conocer el mecanismo de inactivacin de la 5-HT para luego
entender una importante interaccin entre los ISRS y los IMAO que se describir ms
adelante. Otro posible destino de la 5-HT recaptada es el ingreso a la vescula sinptica
para reiniciar el ciclo.
Los ISRS inhiben la terminacin de accin de la 5-HT al bloquear la recaptacin
neuronal de 5-HT. Estas drogas, a travs de este bloqueo, producen un aumento agudo
de la neurotransmisin serotonrgica al permitir que la 5-HT acte por un tiempo mayor
en los sitios sinpticos. Cabe destacar que esto ltimo, a diferencia de lo que ocurre con
los agonistas serotonrgicos, es dependiente de la produccin de serotonina por la
neurona correspondiente. Entre los receptores que se estimulan se incluyen los
autorreceptores presinpticos 5-HT
1A
y 5-HT
1D
que producen disminucin del
intercambio (turn over) del neurotransmisor. Este mecanismo se pone en evidencia en el
corto plazo (primeras horas luego de la ingesta de la droga) y no tiene relacin temporal
con el efecto antidepresivo, el cual empieza a manifestarse a partir de un mnimo de tres
semanas, aunque a veces se deben esperar seis semanas para que se manifiesten los
cambios de la sintomatologa depresiva.
El tratamiento a largo plazo con los ISRS induce una desensibilizacin de los
autorreceptores serotonrgicos 5-HT
1D
del terminal, lo cual aumenta la descarga o firing
de las neuronas serotonrgicas. Esto ltimo se correlaciona temporalmente con los
cambios evidenciables a nivel clnico. Otra modificacin estudiada a nivel de receptores
es la down-regulation del receptor postsinptico 5-HT
2
. Sin embargo, este ltimo efecto
ha sido observado slo con algunos ISRS.

5
Otros cambios tardos inducidos por los ISRS incluyen: aumento indirecto de la
produccin de noradrenalina por reduccin del efecto tnico inhibitorio de los
receptores 5-HT
2A
, aumento de los niveles intraneuronales de AMP
c
, y expresin de los
factores nucleares.

La depresin estara asociada a una reducida disponibilidad de serotonina en las
sinapsis del SNC.

Hay varios estudios que sugieren que tanto los niveles plasmticos de
5-HT como los del cido 5-hidroxiindolactico (principal metabolito de la 5-HT) se
encontraran disminuidos en la depresin, y se sabe que se requiere un sistema
serotonrgico intacto para mantener la mejora clnica de la depresin producida por los
ISRS. De hecho, la disminucin de los niveles de l-triptofano de la dieta (aminocido
esencial) produce una disminucin de la sntesis de 5-HT en el SNC y trae aparejado
una recada de los sntomas depresivos en los pacientes que fueron tratados con ISRS.
Esta recada no se observa en los pacientes que fueron tratados con otros antidepresivos.


Farmacocintica

Todos los ISRS tienen una buena absorcin por va oral, aunque lenta (t.max. =
4-8 horas). La absorcin oral de la fluoxetina es de un 70 a 90%, y su pico plasmtico
se alcanza a las 6-8 horas. La sertralina se absorbe luego de su administracin por va
oral en un 90% y tambin presenta un pico srico entre las 6 y 8 horas. La paroxetina
tambin se administra por va oral. Los alimentos no alteran la absorcin excepto en el
caso de la sertralina que es mejor absorbida en presencia de ellos.
Los ISRS poseen metabolismo heptico. El metabolismo de la fluoxetina y de la
sertralina da como productos metabolitos activos. La norfluoxetina, el metabolito activo
de la fluoxetina, tiene una actividad similar a la fluoxetina pero su vida media es mucho
mayor. La fluoxetina tiene una vida media de 24 a 72 horas mientras que la de la
norfluoxetina es de 4 a 16 das. Deber tenerse en cuenta este hecho cuando se tenga
que hacer un lavado o wash out de la droga antes de iniciar un tratamiento con un
IMAO para evitar el sndrome serotonrgico.
La sertralina se metaboliza a n-desmetilsertralina que mantiene la actividad de
inhibicin de la recaptacin de serotonina aunque mucho menor en comparacin a la
sertralina (10 veces menos activa). La vida media es de 24 a 26 horas y la de su
metabolito de 66 horas. La droga inhibe al citocromo P450 2D6 y al 2C.
La paroxetina tambin se metaboliza a nivel heptico e inhibe al citocromo P450
2D6. Sus metabolitos poseen mnima o nula accin farmacolgica. Su vida media es de
20 horas.
La fluvoxamina se metaboliza en el hgado y su metabolito no presenta actividad
farmacolgica. Su vida media es de 15 horas. Inhibe a los citocromos P450 1A2, 2C9 y
3A4.
El citalopram se metaboliza en hgado y su vida media es de 33 horas. Sus
metabolitos carecen de actividad farmacolgica. Dentro del grupo es la droga que
menos interacciones farmacocinticas tiene.
La paroxetina, y en menor medida la fluoxetina, poseen farmacocintica no
lineal debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (CYP2D6), por lo que su
vida media inicial puede incrementarse. La norfluoxetina parece tener una cintica
lineal a diferencia del compuesto original. Este perfil farmacocintico no lineal puede
tener la ventaja de evitar las recurrencias en pacientes con bajo cumplimiento o de evitar
o disminuir el sndrome de retiro por antidepresivos, pero puede significar tambin la
6
necesidad de un mayor perodo de lavado cuando se opta por cambiar a otro
medicamento.
Es de remarcar que tanto la fluoxetina como la paroxetina inhiben al CYP 2D6 y
esto reviste importancia ya que esta enzima juega un rol fundamental en el metabolismo
de los antipsicticos y de otros antidepresivos, entre otros frmacos (de hecho dicho
citocromo es responsable del metabolismo del mayor nmero de drogas despus del
CYP3A4). Este hecho deber tenerse en cuenta especialmente cuando se trate de drogas
de rango teraputico estrecho.
La unin a protenas es mayor del 90% para la fluoxetina, sertralina y
paroxetina, pero debido a que la afinidad a las protenas plasmticas es poca, son
desplazadas fcilmente por otros medicamentos de mayor afinidad como la warfarina.
Sin embargo, hay que tener presente que se ha observado sangrado en aquellos
pacientes que fueron tratados con paroxetina y warfarina lo cual se podra explicar por
una interaccin a nivel de la unin proteica o a nivel del metabolismo microsomal. La
unin a protenas de la fluvoxamina es la menor de todos los ISRS (77%)y la del
citalopram es del 80%.
En pacientes ancianos los niveles plasmticos de paroxetina y fluoxetina pueden
duplicarse en comparacin a sujetos saludables menores de 65 aos. Los niveles
plasmticos de sertralina pueden incrementarse en un 40%.
Efectos adversos

Uno de los hechos que caracteriza a estos frmacos es el mejor perfil de efectos
adversos en comparacin con los antidepresivos tricclicos y los IMAO.

Para la mayora
de estas drogas el bloqueo H
1
o alfa adrenrgico no es clnicamente significativo. La
afinidad por los receptores muscarnicos es despreciable para todos los ISRS excepto
para la paroxetina, que tiene alguna posibilidad de generar efectos anticolinrgicos. Por
lo tanto, entre las ventajas que tienen con respecto a los antidepresivos tradicionales se
encuentran el no producir efectos anticolinrgicos ni hipotensin ortosttica o
alteraciones de la conduccin cardaca de manera significativa. Pero el aumento de la
actividad serotonrgica que inducen puede traer una serie de efectos adversos.
Para la descripcin ms didctica de los efectos adversos provocados por los
ISRS, se los ha dividido en grupos segn su origen.

A) En SNC:
Ansiedad: se ve ansiedad en el inicio de un tratamiento con los ISRS.
Generalmente, sta disminuye con el tiempo.

Insomnio: se puede tratar con bajas dosis de benzodiazepinas, de
trazodona o de mirtazapina.

Disminuyen el sueo REM

Mareos: Pueden aparecer al inicio del tratamiento y en unos pocos das
aparece tolerancia.

Sedacin: sobre todo con paroxetina y con fluvoxamina. En estos casos
la administracin del antidepresivo debe ser nocturna. Tambin se puede
7
observar sedacin con fluoxetina vinculada a altas concentraciones de su
metabolito norfluoxetina.

Mana o hipomana. Principalmente en los pacientes bipolares. Es ms
frecuente con fluvoxamina y sertralina.

Letargia o apata: Se ha observado en algunos pacientes el desarrollo de
un sndrome de apata con falta de iniciativa y de respuesta emocional
(similar a un sndrome del lbulo frontal). En la gnesis de este efecto
adverso parece estar involucrada la capacidad de la 5-HT para disminuir
el tono dopaminrgico en algunas regiones cerebrales. Para corregirlo se
podra disminuir la dosis de ISRS.

Cefaleas: pueden aparecer al inicio del tratamiento y se tratan con
analgsicos.

Sntomas extrapiramidales: Los efectos de tipo parkinsonismo pueden
generarse por la inhibicin de la produccin neuronal y liberacin de
dopamina causada por un aumento de la 5-HT sinptica. Es ms
frecuente que los sntomas extrapiramidales aparezcan en pacientes
ancianos. Los ISRS tambin pueden exacerbar los sntomas de una
enfermedad de Parkinson preexistente. Varios de los sntomas
extrapiramidales se presentaron en pacientes que tomaban
concomitantemente neurolpticos, y en esto puede haber intervenido
tambin la inhibicin del metabolismo de los mismos.

Acatisia: Es el sntoma neurolgico ms comn que causan los ISRS, y
puede aparecer en pacientes de cualquier edad. Se puede manejar
disminuyendo la dosis del ISRS o agregando bajas dosis de propranolol o
benzodiazepinas.

Otros efectos adversos neurolgicos: mioclonas, disfasia y parestesias.

B) Sexuales:
Cambios en la libido
Retardo en la eyaculacin
Anorgasmia

A diferencia de otros efectos adversos, los sexuales no aparecen desde el inicio
del tratamiento. Se los observa con todos los ISRS, aunque parecen ser menos
frecuentes con el citalopram. Existen varios tratamientos sugeridos: agregado de dosis
bajas de bupropin, yohimbina, buspirona, sildenafil, vacaciones de la medicacin
durante el fin de semana (excepto que est tomando fluoxetina).

C) Gastrointestinales:
Parecen ser ms frecuentes con fluvoxamina y sertralina. Estos efectos adversos
estn entre los motivos ms frecuentes de abandono del tratamiento. Suelen
disminuir a lo largo de las primeras 2 a 4 semanas.
Nuseas y vmitos: Se producen a travs de la estimulacin de los
receptores 5-HT
3
ubicados en la zona quimiorreceptora gatillo en el
8
piso del cuarto ventrculo en el tronco enceflico. Generalmente, aparece
tolerancia y pueden mejorar administrando el antidepresivo con las
comidas. Tambin puede ser til el agregado de mirtazapina (bloqueante
5-HT
3
).

Diarreas y dolores abdominales: Son dosis dependientes y transitorios.
Se producen por estimulacin de los receptores 5-HT
3
.

Prdida o aumento de peso: Al principio del tratamiento se observa
anorexia que es ms pronunciada en pacientes obesos. Con el uso
crnico se ha informado un aumento de peso, producido ms
frecuentemente con el citalopram.

D) Cardiovasculares:
Tambin se ha informado que pueden producir taquicardia o bradicardia,
palpitaciones, hipertensin y hasta fibrilacin ventricular.

E) Otros efectos adversos:
Efectos adversos autonmicos como sequedad bucal o sudoracin
Sntomas anticolinrgicos asociados con el uso de paroxetina
Hiperprolactinemia
Efectos adversos raros: linfadenopata, trastornos de la coagulacin,
agranulocitosis, artralgia, sndrome de secrecin inadecuada de hormona
antidiurtica, e hipoglucemia.

Indicaciones

Se ha sugerido que el efecto de los ISRS producira sus acciones teraputicas a
travs de la estimulacin de los receptores 5-HT
1A
en cuatro vas bsicas que parten de
los ncleos del rafe:
Para la depresin se estimulara la va que va a la corteza prefrontal;
Para el trastorno obsesivo compulsivo se desinhibira la que va a los ganglios
basales;
Para el trastorno de pnico la que va a la corteza lmbica y al hipocampo
Para la bulimia la que va al hipotlamo (a los centros del apetito y de la
alimentacin).












9
Nuevos antidepresivos o antidepresivos atipcos

Son compuestos de estructura qumica diversa, que poseen un mecanismo de accin
diferente al de los antidepresivos clsicos, una eficacia antidepresiva similar y un mejor
perfil de efectos adversos.
Pertenecen a este grupo: venlafaxina, nefazodona, mirtazapina, bupropion, reboxetina,
tianeptina, reboxetina , milnaciprn, mianserina y trazodona.
Caractersticas comunes

La accin sobre la 5-HT, NA y DA, principales neurotransmisores involucrados en la
depresin, vara segn la droga. Sin embargo, en general, el bloqueo de los receptores
perifricos
1
, H
1
y M es menor que la de los ATC, con menos incidencia de efectos
adversos (hipotensin ortosttica, sedacin, somnolencia, efecto atropnico,
cardiotoxicidad, por ejemplo).
La administracin de estos frmacos es por va oral, y los alimentos en general no
influyen en la absorcin. El metabolismo es heptico, con formacin de metabolitos
(activos o inactivos) ms hidrosolubles que se eliminan principalmente por orina y en
menor medida por heces.
El comienzo del efecto se observa, al igual que con los antidepresivos clsicos, dentro
de las 4 semanas.
En los casos de sobredosificacin, los sntomas y signos van a estar dados por los
efectos adversos exacerbados. El tratamiento consiste en lavado gstrico (si el consumo
ocurri hasta 4 horas antes), administracin de carbn activado, control de los signos
vitales (frecuencia cardaca, frecuencia respiratoria, tensin arterial) y tratamiento de
sostn segn la clnica del paciente (ventilacin, oxigenacin, expansin del volumen,
antiarrtmicos, BDZ para las convulsiones). No hay ningn tratamiento especfico.
En cuanto a la dosificacin, en general se comienza con las dosis ms bajas, durante una
semana, luego se aumenta a dosis medias. Si no se logra el efecto buscado a las semanas
de tratamiento, se puede aumentar hasta la mxima dosis o cambiar de antidepresivo.
Reboxetina
Mecanismo de accin
Es un inhibidor selectivo de la recaptacin de NA, aumentando la disponibilidad de esta
amina en biofase, al igual que los ATC.

Efectos adversos
Disminuyen durante el tratamiento prolongado. Puede producir sequedad de boca,
constipacin, insomnio, sudoracin, taquicardia, vrtigos, retencin urinaria, impotencia
(dosis dependiente).
Ante una sobredosificacin, el paciente puede presentar hipotensin o hipertensin
arterial, ansiedad.

Farmacocintica
Absorcin (A): se administra por va oral. La biodisponibilidad es del 90%.
Distribucin (D): la unin a protenas es del 97%. Los niveles plasmticos estables se
alcanzan en 5 das. Posee alto volumen de distribucin (Vd).
10
Metabolismo (M): se metaboliza a nivel heptico por accin del citocromo P450 3A4, a
travs de hidroxilacin, desalquilacin y oxidacin. No posee metabolitos activos. La
vida media es de 13 hs.
Excresin (E): se excreta principalmete por va renal (un 78%) y por heces.

Indicaciones
Depresin: se comienza con 2 mg 2 veces por da y se va aumentando progresivamente
la dosis hasta hasta 4mg cada 12 horas. Luego de 3 semanas, si no se observa efecto
teraputico, puede aumentarse la dosis hasta 10 mg por da. El efecto aparece en 2-3
semanas.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad, embarazo y lactancia.

Precauciones
Antecedentes de convulsiones, antecedentes de mana, retencin urinaria y glaucoma,
coadministracin con otras drogas hipotensoras, inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO), menores de edad, ancianos e insuficiencia heptica y renal.

Venlafaxina

Mecanismo de accin
Inhibe la recaptacion de 5-HT, NA y DA (leve). No posee afinidad por los receptores

1
, H
1
y M, con menores efectos adversos. Menor latencia de accin que otros
antidepresivos por producir una rpida desensibilizacin de los receptores !
postsinpticos.

Efectos adversos
Los principales efectos adversos que se observan en los pacientes tratados con
venlafaxina son nuseas, anorexia, sedacin, boca seca, mareos, constipacin e
inquietud. Tambin puede producir fatiga, sudoracin, anorexia, visin borrosa, cefaleas
y disfuncin sexual.
El efecto adverso al que debe prestarse ms atencin es a un aumento en la presin
sangunea, particularmente en pacientes tratados con dosis superiores a 200 mg por da.
En caso de sobredosis, el paciente puede estar asintomtico o presentar somnolencia,
taquicardia sinusal, prolongacin del intervalo QT y convulsiones. Por el alto volumen
de distribucin de la droga, la diuresis forzada y la dilisis no resultan tiles.

Farmacocintica
A: por va oral, la biodisponibilidad es del 92%. El pico plasmtico se observa entre 1 y
2 horas luego de la administracin. La absorcin no es afectada por los alimentos.
D: la unin a protenas es del 30% (no posee interacciones a este nivel). El Vd es de 4 a
10 l/kg.
M: se metaboliza a nivel heptico por el Cit P450 2D6. Posee un solo metabolito activo,
el O-desmetilvenlafaxina (ODV).
E: La vida media es de aproximadamente 5 horas, y la de su metabolito de 11 horas. Se
excreta principalmente por va renal (87%).



11
Indicaciones
Depresin: se comienzan con 75 mg por da, repartidos en 2 tomas con las comidas. Si
luego de varias semanas no se observa el efecto teraputico, se puede aumentar la dosis
75 mg cada 4 das, hasta 225 mg por da.

Contraindicaciones
Coadministracin con IMAO (es aconsejable dejar transcurrir 14 das despus de
suspender los IMAO antes de administrar venlafaxina, y 7 das luego de suspender
venlafaxina para administrar IMAO.

Precauciones
Antecedentes de convulsiones, hipertensin, mana, insuficiencia heptica o renal,
alcoholismo y menores de 18 aos. Alertar al paciente sobre el cuidado al manejar
vehculos o maquinarias pesadas al inicio del tratamiento porque las funciones
cognitivas y psicomotoras pueden estar afectadas.

Milnaciprn

Mecanismo de accin
Inhibe la recaptacion de 5-HT y NA en forma equipotente. Sin afinidad por los
receptores M,
1
, H
1
, D1 y 2, benzodiazepnicos y opioides.
Bloquea los receptores 5-HT
2
.

Efectos adversos
Son leves, se observan principalmente en la primer y segunda semana de
administracin. Consisten en vrtigos, sudoracin, ansiedad, sofocos, disuria. Menos
frecuentemente se observa sequedad de boca, nuseas, vmitos, constipacin y
palpitaciones.
Los vmitos que induce la droga evitan la sobredosificacin. No posee toxicidad
cardiovascular.

Farmacocintica
A: por va oral la biodisponilbilidad es del 85%. No se modifica la absorcin con los
alimentos. El pico plasmtico se observa a las 2 horas de su administracin.
D: la unin a protenas es baja, del 13%. El Vd es de 5 l/kg. Los niveles plasmticos
estables se alcanzan a los 2 a 3 das.
M: se conjuga con cido glucurnico, resultando un metabolito inactivo. No es
metabolizado por el CitP450, por lo que tiene menos interacciones con otros frmacos a
este nivel. La vida media es de 8 horas
E:. La excresin es un 90% por va renal.

Indicaciones
Depresin: 100 mg por da dividido en dos tomas: a la maana y a la noche, junto con
las comidas.

Contraindicaciones
Coadministracin con adrenalina o noradrenalina (puede producirse hipertensin
paroxstica y arritmias), clonidina (disminuye su efecto antihipertensivo) y digoxina.
12
Precauciones
Alcoholismo, insuficiencia renal, hipertrofia prosttica (empeora el cuadro obstructivo
por el estmulo de la actividad noradrenrgica), hipertensin o enfermedad
cardiovascular, embarazo, lactancia, antecedentes de mana, coadministracin con
IMAO y menores de edad.

Bupropion

Es un compuesto tetracclico, feniletilamnico, relacionado estructuralmente con la
anfetamina por lo que tiene un efecto estimulante adems del efecto antidepresivo.

Mecanismo de accin
La accin antidepresiva se debe al bupropion y a su metabolito, hidroxibupropion, a
nivel del sistema noradrenrgico y dopaminrgico.
Inhibe la recaptacin NA y disminuye la frecuencia de descarga de las neuronas
del locus coeruleus (como los ATC).
Inhibe la recaptacin de DA y aumenta las concentraciones de este
neurotrasmisor en el ncleo accumbens (componente del sistema mesolmbico
relacionado con el circuito de gratificacin). No tiene efecto sobre el sistema
serotonrgico y no inhibe la enzima monoaminoxidasa.

Efectos adversos:
Ms frecuentemente se observa agitacin, insomnio (evitar ingerir la dosis antes de
acostarse o reducir la dosis nocturna), ansiedad (recordar su efecto estimulante),
taquicardia, cefaleas, temblor, constipacin, disminucin del apetito y disminucin de
peso, sequedad bucal, diaforesis, nuseas y vmitos, y convulsiones (ms frecuente con
dosis mayores a 450 mg).
Ante una sobredosificacin, el paciente puede presentar visin borrosa, mareos,
confusin, nuseas y vmitos, nerviosismo, letargo, convulsiones.

Farmacocintica:
A: la biodisponibilidad por va oral es del 50%, aumenta con los alimentos. El pico
plasmtico se observa 2 a 3 horas luego de la ingesta.
D: la unin a protenas es del 84%. Pose un Vd de 1,9l/kg.
M: se metaboliza a nivel del hgado por el citocromo P450 2B6, originndose 3
metabolitos: hidroxibupropion (con igual potencia que la droga madre),
treohidroxibupropion y eritrohidroxibupropion (ambos con menor potencia que la droga
madre). Posee interacciones con inhibidores e inductores enzimticos.
E: la vida media es de 15 horas. Se excreta mayormente por orina (87%) y el resto por
heces.
La farmacocintica no se modifica en fumadores.

Indicaciones y posologa
Depresin: Se comienza con 150 mg a la maana y si es tolerado se agrega otra dosis
separada por un intervalo mayor a 8 horas. El efecto se observa dentro de las 4 semanas.
Si aparecen insomnio y/o agitacin disminuir la dosis, suprimir la toma de la noche o
administrar algn sedante.
Deshabituacin al tabaco: se comienza a administrar 1 a 2 semanas antes de la fecha
programada para que el paciente deje de fumar, con el objetivo de lograr para ese
momento niveles del frmaco estables en plasma; y se contina por 7 a 12 semanas ms.
13
Si a la 7 semana el paciente no ha dejado de fumar, el tratamiento se discontina por
falta de efecto. Si se coadministra con parches de nicotina, se debe controlar la presin
arterial por riesgo de hipertensin.

Contraindicaciones
Convulsiones o condiciones que predispongan a mayor riesgo de convulsiones,
coadministracin con IMAO (se aconseja dejar transcurrir 14 das desde la suspensin
del IMAO), hipersensibilidad, embarazo y lactancia.

Precauciones
Antecedentes de traumatismos craneales, epilepsia, convulsiones, accidente
cerebrovascular, tumor en SNC, coadministracin con otras drogas que disminuyan el
umbral convulsivo como antipsicticos y otros antidepresivos, menores de 18 aos,
alcoholismo, abstinencia alcohlica, uso de estimulantes, antecedentes de mana,
antecedentes de enfermedad cardiovascular (porque puede producir hipotensin arterial
y bloqueo cardaco), insuficiencia heptica o renal (disminuir la dosis). Alertar al
paciente sobre el manejo de vehculos y maquinaria pesada (porque el frmaco puede
alterar el nivel de atencin).

Trazodona

Mecanismo de accin
Inhibe dbilmente la recaptacin de 5-HT en el SNC.
Bloquea los receptores 5-HT
2a
postsinpticos.
Tambin produce un dbil bloqueo de los receptores
2
, H
1
(sedacin) y muscarnicos.

Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes (se observan al inicio del tratamiento) son:
sedacin y mareos. Menos frecuentemente, produce hipotensin, nuseas y vmitos.
Tambin puede provocar aumento de peso, visin borrosa, efectos dermatolgicos y
priapismo. Se han descripto algunos casos de arritmias, por lo que debe administrarse
con precaucin en pacientes con patologa cardaca de base.
Ante una sobredosificacin, el paciente se presentar con mareos y vmitos (ms
frecuente), arritmias, paro respiratorio, convulsiones y priapismo. Cuando se combina
con alcohol, benzodiazepinas y barbitricos el cuadro clnico es ms severo.

Farmacocintica
A: por va oral la biodisponibilidad es del 65%. Los alimentos aumentan levemente la
absorcin y la retardan. El pico plasmtico se observa entre 1 y 2 horas luego de la
ingesta.
D: la unin a protenas es del 96%.
M: es metabolizada en hgado a travs de hidroxilacin y oxidacin por el Cit P450
2D6. Su metabolito principal es el mCPP (m-clorofenilpiperazina), con caractersticas
farmacocinticas similares a la droga madre y efecto agonista 5-HT
1
postsinptico. La
fluoxetina (inhibidor del CitP450 2D6) aumenta los niveles plasmticos de la droga y su
metabolito.
E: la vida media es de 4 a 8 horas. La excrecin es principalmente por va renal (75%) y
el resto por heces.
La trazodona puede elevar los niveles plasmticos de fenitona y digoxina.
14
Indicaciones
Depresin: se comienza con 50 mg por da y se va aumentando 50 mg cada 3 4 das
hasta lograr el efecto deseado. La dosis mxima es de 400 mg por da en 2 a 3 tomas
diarias, con la mayor parte de la dosis a la noche para evitar la sedacin diurna.
Insomnio: 25 a 50 mg a la noche.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad.

Precauciones
Coadministracin con antihipertensivos (produce hipotensin arterial), embarazo y
lactancia. En mayores de 65 aos, pacientes con insuficiencia heptica o renal,
disminuir la dosis.
Alertar al paciente sobre la realizacin de tareas potencialmente peligrosas que
requieran alta concentracin, porque el frmaco puede reducir la atencin al inicio del
tratamiento. En menores de 18 aos no est establecida la seguridad y eficacia.

Nefazodona
Es un compuesto fenilpiperaznico, sinttico.

Mecanismo de accin
Inhibe la recaptacin de 5-HT.
Bloquea los receptores 5-HT
2
.
Bloqueo dbil M, H
1
,
1
y
2
.

Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecuentes son somnolencia, sequedad de boca, nuseas,
constipacin, astenia, mareos y visin borrosa. No produce aumento de peso y su efecto
a nivel cardiovascular es casi nulo. Produce menor sedacin y disfuncin sexual que la
trazodona.
Disminuye levemente la funcin psicomotriz, sin deterioro de la funcin cognitiva.

Farmacocintica
A: la biodisponibilidad oral es del 20% por efecto de primer paso heptico. Los
alimentos no influyen significativamente en su absorcin. El pico plasmtico se observa
1 a 3 horas luego de la ingesta.
D: la unin a protenas es del 99%. Su Vd es 0,23 a 0,68 l/kg. Es altamente liposoluble.
Alcanza los niveles plasmticos en 3 a 4 das. Interacciona con otras drogas de alta
unin a protenas (puede desplazar o ser desplazada).
M: heptico, por el CitP450 dando origen a metabolitos activos: hidroxinefazodona,
desetilnefazodona y clorofenilpiperazina (agonista 5-HT1 y bloqueante 5-HT
2 y 3
).
Es un inhibidor del CitP450 3A1: aumenta los niveles plasmticos de triazolam,
haloperidol, alprazolam, digoxina. Tambin inhibe el citP450 2D6, pero no influyendo
en la depuracin de las drogas que se metabolizan a este nivel.
E: posee una vida media de 2 a 4 horas. Se excreta un 75% por va renal y el resto por
heces.

Indicaciones
Depresin severa: se comienza con 200 mg (en 2 veces por da) por 5 a 7 das, pudiendo
aumentar la dosis a un mximo de 600 mg (en dos veces por da).
15
Contraindicaciones
Hipersensibilidad, coadministracin con terfenadina, astemizol y cisapride (por mayor
riesgo de arritmias).

Precauciones
En pacientes con hipotensin ortosttica, antecedentes de convulsiones o mana,
embarazo, lactancia, menores de 18 aos, ingesta de alcohol, mayores de 65 aos e
insuficiencia heptica o renal. Suspender en las cirugas porque no se conoce las
interacciones con los anestsicos.
Precaucin al conducir vehculos. Realizar control ms seguido en individuos con
antecedentes de farmacodependencia.

Tianeptino
Pertenece a la familia de los antidepresivos tricclicos.

Mecanismo de accin
Aumenta la recaptacin presinptica de 5-HT.
Acta sobre las alteraciones del humor, por lo que no es considerado un antidepresivo
sedativo ni estimulante. Es ansioltico.
Acta sobre las quejas somticas vinculadas a la ansiedad y a los trastornos del humor;
sobre el carcter y el comportamiento de individuos alcohlicos durante los perodos de
abstinencia. Tambin tiene efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas por
actuar a nivel del hipocampo y el trofismo de las clulas piramidales.

Efectos adversos
Poco frecuentes y en general benignos: epigastralgias, sequedad bucal, anorexia,
nuseas, vmitos, constipacin, insomnio, somnolencia, pesadillas, taquicardia,
extrasstoles, dolor precordial, mialgias, cefaleas.
Las sobredosis se tratan con sustancias alcalinas para inducir la diuresis.

Farmacocintica
A: se absorbe completamente por va oral.
D: la unin a protenas es del 95%.
M: Heptico por beta-oxidacin y desmetilacion. no utiliza el citocromo P450 para su
metabolismo, esto hace que carezca de interacciones con otras drogas y con el alcohol.
Por este motivo es un antidepresivo de primera eleccin en pacientes polimedicados y
en la depresin del paciente alcohlico. Posee un metabolito activo. No requiere ajuste
en insuficiencia heptica.
E: La vida media de la droga es de 2 horas y la de su metabolito de 7 horas. La
excrecin es principalmente por va renal.

Indicaciones
Depresin con o sin ansiedad y depresin asociada a los perodos de abstinencia en los
pacientes alcohlicos. Se administran 12,5 mg a la maana, al medioda y a la noche,
con las comidas.
Deshabituacin al tabaco: 25 a 37,5 mg.

Contraindicaciones
Asociacin con IMAO, embarazo, lactancia e hipersensibilidad grave al frmaco.

16
Precauciones
Discontinuar antes de cirugas; en ancianos y pacientes con insuficiencia renal disminuir
la dosis o su frecuencia de administracin; menores de edad.

Mianserina
Es un compuesto piperazinoacepnico, de estructura tetracclica.

Mecanismo de accin
Bloquea los receptores presinpticos
2
aumentando la neurotransmisin noradrenrgica
central.
Inhibe la recaptacin de NA.
Bloqueo los receptores 5-HT
2
, por lo que es til en trastornos del sueo asociados a
depresin.
Bloquea los receptores H
1
(produce sedacin),
1
y M (dbil)

Efectos adversos
Sedacin, por bloqueo H
1
(disminuye con el tratamiento prolongado). La disminucin
de la dosis no aminora este efecto adverso pero si el efecto antidepresivo.
Menos frecuentemente, aumento de peso, convulsiones, neutropenia, mana,
hipotensin, alteraciones hepticas, artralgias, edema (por falla cardaca) y exantema.
La sobredosis produce sedacin prolongada.

Farmacocintica
A: la biodisponibilidad por va oral es del 30%. El pico plasmtico se observa 1 a 2
horas luego de su administracin.
D: la unin a protenas es del 95%. Los niveles estables en plasma se alcanzan a los 6
das de su administracin continua.
M: a nivel heptico se produce primeramente desmetilacin, oxidacin e hidroxilacin
del frmaco, a travs del citocromo P450, y luego conjugacin. Los metabolitos son N-
desmetilmianserina (activo), 8-hidroximianserina y N-oxidomianserina.
E: la vida media es de 20 a 60 horas, lo que permite su administracin una vez por da. .
Se excreta por orina (80%) y heces.

Indicaciones
Depresin: se comienza con una dosis de 30 mg por da y se va aumentando la dosis
hasta obtener la respuesta clnica. La dosis de mantenimiento es de 60 a 90 mg por da.
El efecto clnico se observa en 2 a 4 semanas.
Se administra en una nica dosis, por la noche, por el efecto favorable sobre el sueo.

Contraindicaciones
Insuficiencia heptica severa, episodios manacos, antecedentes de convulsiones,
discrasias sanguneas.

Precauciones
Sntomas gripales: suspender el tratamiento y realizar hemogramas por posibilidad de
granulocitopenia o agranulocitosis (reversible).
Insuficiencia heptica, insuficiencia renal, ancianos, embarazo, lactancia,
coadministracin con IMAO; con alcohol se potencia el efecto depresor sobre el SNC.
Evitar actividades que requieran alta concentracin como manejar vehculos o mquinas
17
pesadas los primeros das de tratamiento. Controlar la glucemia, la presin arterial y en
los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales, monitorear el RIN.

Mirtazapina:

Es un compuesto piperazinoazepina, de estructura tetracclica.

Mecanismo de accin
Es antagonista de los receptores
2
inhibitorios presinpticos, por lo que aumenta la
actividad noradrenrgica y adrenrgica central.
Es antagonista de los receptores 5-HT
2
y 5-HT
3
, con muy poca afinidad por los
receptores 5-HT
1
.
Es antagonista de los receptores H
1
(produce sedacin), de los receptores
1
perifricos
(en forma moderada, produciendo hipotensin ortosttica ocasional) y tambin bloquea
a los receptores muscarnicos (escasos efectos atropnicos, a diferencia de los ATC).

Efectos adversos
En orden decreciente de frecuencia, la mirtazapina produce somnolencia y sedacin
(55%), sequedad de boca, constipacin, aumento de peso y del apetito, astenia, vrtigo,
sndrome gripal (o coriza, raro). En este ltimo caso se debe suspender y controlar el
hemograma por posibilidad de agranulocitosis, reversible.
Ante una sobredosificacin, el paciente se presentar con sedacin y, a diferencia de los
ATC, sin efectos cardiovasculares de importancia clnica.

Farmacocintica
A: la biodisponibilidad por va oral es del 50%. Posee baja interaccin con los
alimentos. El pico plasmtico se observa a las 2 horas de la ingesta.
B: la unin a protenas es del 85%. Los niveles plasmticos estables se alcanzan a los 5
das.
M: se metaboliza a nivel heptico, por desmetilacin e hidroxilacin a travs del
citocromo P450 2D6 y 1A2 (8-hidroximirtazapina) y 3A4 (N-desmetilmirtazapina y N-
oxidomirtazapina) y posterior conjugacin con cido glucurnico.
Interacciona con inhibidores e inductores enzimticos. La mirtazapina es un inhibidor
enzimtico, pero no clnicamente significativo.
E: su vida media es de 20 a 40 horas (por lo que el cambio de dosis deber realizarse
como mnimo cada 2 o 3 semanas para dejar transcurrir suficiente tiempo para evaluar
la respuesta). La excrecin es por va renal, en un 75%, y por heces (administrar con
precaucin en pacientes con insuficiencia renal, heptica, ancianos).

Indicaciones
Depresin: comenzar con 15 mg por da a la noche, para evitar la somnolencia diurna.
La dosis de mantenimiento es de 15 a 45 mg por da administrada en una toma nocturna.
Insomnio: dosis ms bajas a las usadas con fines antidepresivos.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad.

Precauciones
En pacientes con insuficiencia renal, heptica y mayores de 65 aos. La seguridad no
est establecida en nios.
18
Ante sntomas gripales y de infeccin, discontinuar el tratamiento y controlar el
hemograma por posible agranulocitosis.
Evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran mucha concentracin,
como conducir vehculos y manejar mquinas, mientras se est recibiendo la droga por
la somnolencia que produce.
Pacientes con antecedentes de mana por la posibilidad de realizar switch manaco (es
poco frecuente).
La coadministracin con drogas antihipertensivas puede potenciar la hipotensin
arterial.
Suspender la lactancia y en mujeres embarazadas, evaluar los riesgos-beneficios.
El alcohol y otros sedantes potencian el deterioro de la actividad cognitiva y motora
(sedacin).
Si el paciente est recibiendo IMAO, es conveniente discontinuarlos 14 das antes para
evitar crisis hipertensivas, por inhibicin del metabolismo de los neurotrasmisores.





Antidepresivos tricclicos


Los antidepresivos tricclicos (ATC) son frmacos que poseen una estructura
qumica similar a los antipsicticos fenotiaznicos y tioxantenos: derivan de estos por el
reemplazo del tomo de S del anillo central por un grupo etilo.
Los ATC comparten una estructura central tricclica formada por 2 molculas de
benceno (dibenzo) y un anillo central de 7 tomos (epina). Este ncleo puede estar
formado por 6 tomos de C y un tomo de N (dibenzoacepina), o un tomo de O
(dibenzoxepina), o uno de S (dibenzotiepina), o 5 tomos de C, uno de N y otro de O
(dibenzoxacepina), o 7 tomos de C (dibenzociclohepteno, que a su vez se subdividen
en dibenzocicloheptadieno y dibenzocicloheptatrieno segn el nmero de dobles enlaces
del anillo central, 2 y 3, respectivamente). Adems de la estructura tricclica, poseen una
cadena lateral que termina con un grupo amino, terciario o secundario.


CLASIFICACIN:

1. Tricclicos: ncleo formado por 3 anillos.
1.1. Aminas secundarias:
1.1.1 Desipramina.
1.1.2 Nortriptilina.
1.2. Aminas terciarias:
1.2.1 Clomipramina
1.2.2 Trimipramina
1.2.3 Amitriptilina
1.2.4 Imipramina
2. Tetracclicos: Ncleo formado por 4 anillos:
2.1 Amoxapina

19
MECANISMO DE ACCIN:

Los ATC son considerados drogas sucias, porque adems del mecanismo de
accin deseado, interactan (en mayor medida las aminas terciaras que las aminas
secundarias) con un nmero importante de receptores en cerebro y periferia (receptores
muscarnicos, H
1
, a
1
) produciendo acciones no buscadas.













ACCIONES TEMPRANAS DE LOS ATC:

Son aquellas que se producen a las pocas horas de su administracin. Algunas
son gatilladoras del efecto teraputico y otras se relacionan directamente con la
aparicin de efectos adversos.

1) Gatilladoras del efecto teraputico

Tempranamente, se produce el bloqueo de la recaptacin presinptica
de aminas (-HT y NA), por inhibicin de su transporte acoplado al
sodio. Ocurre rpidamente y en forma sostenida luego de administrar el
frmaco. De esta manera, los ATC interfieren con el principal
mecanismo de terminacin de accin de las aminas, aumentando su
biodisponibilidad a nivel de la biofase. No bloquean en forma directa
la recaptacin de dopamina (a diferencia de la cocana, metilfenilato y
anfetaminas, que inhiben la recaptacin de las 3 aminas), pero podran
tener un efecto facilitador indirecto mediante el aumento de
noradrenalina sinptica.
Las aminas secundarias inhiben con mayor potencia al transportador de
NA, mientras que las aminas terciarias, lo hacen con el de 5-HT.

Como consecuencia del aumento del neurotrasmisor en la brecha
sinptica, se estimulan los autoreceptores a
2
y 5-HT
1A-1D
inhibitorios,
disminuyendo la descarga de las neuronas noradrenrgicas del locus
ceruleus y serotonrgicas del ncleo del rafe (menor firing neuronal) y
la velocidad de sntesis y liberacin de aminas (menor turn over).
Ambos subtipos de receptores estn acoplados a la protena G
i
, la cual
inhibe la enzima adenilato ciclasa. El descenso del AMP
c
atenuara la
actividad de las enzimas hidroxilasas que intervienen en la sntesis de
estos neurotransmisores. Con la exposicin repetida a la droga, se genera
la desensibilizacin secundaria de estos receptores, y la frecuencia de
ACCIONES
TEMPRANAS
ACCIONES
TARDIAS
Gatilladoras del efecto
teraputico y los
ef.ectos adversos.
Relacin temporal
con el efecto
teraputico.
20
descarga y el recambio neuronal de estas aminas vuelve a, o excede, los
niveles basales.

2) Relacionadas con los efectos adversos

Bloqueo de los receptores a adrenrgicos
La potencia para el bloqueo a
1
es mayor que para el bloqueo a
2
. Los
receptores a
1
postsinpticos son bloqueados inicialmente por los ATC en
forma directa, produciendo hipotensin ortosttica. La potencia del
bloqueo a
1
vara para cada frmaco del grupo.
Bloqueo de los receptores muscarnicos
La potencia del bloqueo M vara para cada frmaco del grupo. Es
responsable del efecto atropnico que los ATC producen: boca seca,
estreimiento, visin borrosa, retencin urinaria, taquicardia, alteraciones
cognitivas.
Bloqueo de los receptores histaminrgicos de tipo 1
Es el mayor responsable del efecto sedativo y aumento de peso que los ATC
producen.
Bloqueo de receptores dopaminrgicos tipo 2
Es responsable de la aparicin de leves efectos extrapiramidales.


Frmaco Bloqueo recapt.
NA
Bloqueo recapt.
5-HT
Bloqueo
M
Bloqueo
H
1
Bloqueo
alfa
1


Imipramina + + ++ +/- +/-
Desipramina +++ +/- +/- - -
Trimipramina +/- +/- ++ ++
Amitriptilina +/- ++ +++ ++ ++
Nortriptilina ++ +/- + +/- +/-
Protriptilina +++ +/- + +++ -
Amoxapina ++ +/- + +/-
Doxepina + +/- ++ +++ +
Maprotilina +++ - + +/-
Clomipramina +/- + +

ACCIONES TARDIAS DE LOS ATC

En general, son consecuencia de las acciones tempranas y se correlacionan
temporalmente con el efecto teraputico.

Luego de 5 das como mnimo de un tratamiento continuo con ATC (en
general varias semanas) se produce la desensibilizacin (down
regulation y subsensibilidad) de los receptores b adrenrgicos
postsinpticos, que se traduce en un menor aumento de AMPc ante el
estmulo b.
Desensibilizacin de los autoreceptores a
2
y 5-HT
1
(como se haba
adelantado previamente): la frecuencia de descarga y el recambio
neuronal de NA y 5-HT vuelve o excede los niveles basales.
21
El aumento en la liberacin de serotonina genera una down regulation
de los receptores postsinpticos 5-HT
2
.

Algunos investigadores sostienen que el balance entre la sensibilidad de los receptores
alfa y beta sera ms importante que los cambios individuales en cada uno de ellos, para
lograr el efecto antidepresivo.

Cuando aparece el efecto teraputico, el bloqueo de la recaptacin de aminas
contina, la produccin presinptica y el turn over de NA y 5-HT ha vuelto a, o
excedido, los niveles basales, los receptores a
1
postsinpticos no siguen bloqueados y
los receptores b postsinpticos estn desensibilizados.

OTROS CAMBIOS QUE SE PRODUCEN CON EL TRATAMIENTO
PROLONGADO Y QUE POSIBLEMENTE ESTN RELACIONADOS CON EL
EFECTO ANTIDEPRESIVO

Disminucin de los sitios de fijacin para imipramina, de la densidad de los
receptores para benzodiazepinas y de los receptores dopaminrgicos
presinpticos.
Alteracin en la sensibilidad de la acetilcolina sobre los receptores muscarnicos,
disminucin de receptores GABA
b
y NMDA.
Cambios en protenas quinasas celulares que participan en el crecimiento
neuronal, mayor expresin de factores de regulacin gnica (CREB: protena de
unin al elemento de respuesta del AMP
c
, BDNF: factor neurotrfico derivado
del cerebro; ambos tendran efectos neuroprotectores al inhibir la apoptosis y
estimular la neurognesis hipocampal), incremento del nmero de receptores
para glucocorticoides en hipotlamo y normalizacin del eje hipotlamo-
hipfiso-adrenal, cambios en la produccin de prostaglandinas, citoquinas y
funcin linfocitaria.

Nuevos estudios se concentran en las proteinquinasas como va final comn de todos los
antidepresivos, independientemente de su mecanismo de accin.

Al inhibir la recaptacin de NA y 5-HT, los antidepresivos tricclicos:
Potencian las acciones farmacolgicas de estas aminas y frmacos
simpaticomimticos.
Bloquean la accin de compuestos que para ejercer sus efectos deben
incorporarse presinpticamente utilizando el mismo transporte que la NA, como
tiramina, guanetidina, clonidina.
Potencian la accin de los IMAO (hipertermia, palpitaciones, exitacin); si bien
pueden administrarse en forma conjunta con control adecuado. Para evitar esta
interaccin, los IMAO deben ser discontinuados 2 semanas antes de la
administracin del antidepresivo tricclico.


Luego de la administracin de un ATC se produce el bloqueo de la recaptacin de NA
y 5-HT, a partir de lo cual se desencadena una serie de cambios que seran los
responsables del efecto teraputico.
22
Tras la administracin continua de un ATC a un paciente depresivo, se observa
una mejora del estado de nimo progresiva que se inicia aproximadamente entre la
segunda y la cuarta semana del tratamiento, y que suele ser advertida en primera
instancia por el entorno del paciente.
Si se administran ATC a un individuo no depresivo, no se observarn
variaciones en su estado de nimo, pero s se manifestarn los efectos adversos de
dichos psicofrmacos.
Al corregirse el cuadro depresivo de base, suelen mejorar las alteraciones del
sueo secundarias al mismo (insomnio, hipersomnia). Este efecto tiene igual latencia
que el efecto antidepresivo.
Se considera falta de respuesta a los ATC cuando hay ausencia de mejora
clnica luego de un perodo de por lo menos 4 a 6 semanas de tratamiento con
concentraciones plasmticas teraputicas.

EFECTOS ADVERSOS:

1- SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Efecto sedativo: se manifiesta con sedacin, debilidad y fatiga al inicio
del tratamiento, y se desarrolla tolerancia luego de la primera a segunda
semana. Se debe fundamentalmente al bloqueo H
1
, pero tambin a
1
y
muscarnico. Este efecto puede ser beneficioso o indeseable, segn el
caso. Las aminas 3 suelen ser ms sedativas por mayor potencia para el
bloqueo H
1
.
Los ATC potencian el efecto depresor sobre el SNC del alcohol y
benzodiazepinas.
Efecto sobre el sueo: se produce tolerancia luego de 1 a 2 semanas. Se
debe al bloqueo H
1
. Los ATC con propiedad hipntica ms pronunciada
se denominan sedativos (disminuyen el nmero de despertares nocturnos,
aumentan la latencia del REM, disminuyen el nmero y la duracin del
perodo REM), y son en su mayora aminas 3. Se recomienda
administrar la mayor parte de la dosis diaria a la noche antes de dormir.
Algunos ATC pueden provocar insomnio y se denominan desinhibidores
o psicotnicos, y son en su mayora aminas 2. Se recomienda
administrar la mayor parte de la dosis diaria a la maana.
Viraje manaco: consiste en la precipitacin brusca de un episodio
manaco o hipomanaco. Se observa especialmente en pacientes con
antecedentes familiares o personales de episodios manacos o
hipomanacos.
Episodios psicticos: especialmente en pacientes esquizofrnicos. Se
presenta con exacerbacin de las alucinaciones e ideas delirantes.
Efecto paradojal: se manifiesta con exacerbacin de los sntomas del
cuadro a tratar. Es de carcter inicial y transitorio.
Confusin, delirio y fallas mnsicas: se debe al bloqueo de los
receptores muscarnicos centrales. Son ms frecuentes con dosis altas y
en pacientes de edad avanzada.
Temblor: se trata de un temblor persistente, fino y rpido que se
evidencia principalmente en manos y cabeza. Es consecuencia de la
estimulacin b adrenrgica. El tratamiento consiste en la disminucin de
la dosis del ATC y, eventualmente, en el agregado de propranolol.
23
Efectos sobre el EEG: a dosis bajas, los ATC tienen efecto
sincronizador del EEG, que puede interpretarse como la reversin de la
desincronizacin que se produce en el trazado de muchos pacientes con
depresin. A dosis ms altas, el proceso desaparece e incluso se invierte,
especialmente en pacientes con patologa orgnica cerebral
predisponente, en quienes los ATC pueden resultar procovulsivantes.
Efectos extrapiramidales: se manifiesta con acatisia, distonas y
disquinesias tardas, parkinsonismo. Son poco frecuentes. Se observa en
mayor medida con imipramina, desipramina, clomipramina, amitriptilina
y amoxapina.

2- EFECTOS CARDIOVASCULARES

Hipotensin ortosttica: se produce por el bloqueo a
1
. La incidencia es
del 20%. Puede ser muy severa, presentndose con cadas y lesiones. Se
manifiesta desde el inicio del tratamiento, no presenta tolerancia total y
puede ser necesario suspender la droga. Las aminas 3 tienen mayor
potencia hipotensora. Nortriptilina tiene el menor efecto hipotensor por
presentar menor potencia relativa sobre los receptores a
1
y alcanzar el
efecto teraputico a bajas concentraciones sanguneas. Es el principal
efecto adverso en ausencia de enfermedad cardaca.
Taquicardia sinusal: se manifiesta con un aumento de la frecuencia
cardaca de 10 a 20 latidos por minuto y palpitaciones. Se debe a la
inhibicin de la recaptacin de NA, por lo que se observa ms
frecuentemente con el uso de aminas 2 y se potencia con la
administracin conjunta de simpaticomimticos.
Efectos sobre el ECG: prolongacin del intervalo PR y QT y
ensanchamiento del QRS. Se debe al bloqueo directo de los canales de
sodio (y enlentecimiento de la fase 0 del potencial de accin): este efecto
se potencia con quinidina, procainamida, disopiramida.
Al bloqueo de los canales de sodio tambin se le atribuye el efecto
analgsico de los ATC en las neuropatas perifricas.

La coadministracin con hormonas tiroideas aumenta la toxicidad
cardiovascular.
La Doxepina ha demostrado ser el ATC ms seguro desde el punto de
vista cardiovascular ya que produce alteraciones mnimas en el registro
electrocardiogrfico y puede administrarse con seguridad en la mayora
de pacientes con alteraciones cardiovasculares preexistentes.
3- EFECTOS GENITOURINARIOS:

Funcin sexual: puede observarse tanto una recuperacin de la funcin
sexual previamente alterada (por la remisin del cuadro depresivo) como
un deterioro de la misma por el bloqueo a
1
perifrico y muscarnico:
retardo en la eyaculacin, impotencia, disminucin de la libido,
anosgarmia.
Retencin urinaria: se observa con dosis altas, especialmente en
ancianos y pacientes con hipertrofia prosttica. Se debe al bloqueo
24
muscarnico perifrico. Su administracin en casos de enuresis infantil se
basa en la observacin de casos de recin nacidos con obstruccin
urinaria cuyas madres haban recibido ATC durante el embarazo. No se
ha podido demostrar si este efecto es por el bloqueo muscarnico, por la
modificacin de la arquitectura del sueo u otros mecanismos de accin.

4- EFECTOS DIGESTIVOS:

Sequedad de boca: por bloqueo muscarnico. Ms frecuente con aminas
3.
Gusto cido o metlico.
Ardor epigstrico: el bloqueo muscarnico produce relajacin de
esfnteres esofgicos y gstricos, y enlentecimiento del vaciado gstrico.
Constipacin e leo paraltico: tambin por bloqueo muscarnico.
Hepatitis alrgica.
Nuseas, vmitos, disfagia, meteorismo, diarrea.

5- EFECTOS OFTALMOLGICOS:
Visin borrosa: el bloqueo muscarnicos produce xeroftalmia y
trastornos en la acomodacin.
Aumento de la presin intraocular: aumento del riesgo de glaucoma
debido al bloqueo muscarnico.

6- EFECTOS METABLICOS:
Aumento de peso: por bloqueo H
1
, a
1
, inhibicin del centro de la
saciedad y en algunos casos por retencin hdrica. Con la suspensin de
la medicacin, el paciente retorna a su peso habitual.

7- EFECTOS ENDOCRINOS:
En algunos casos como consecuencia del bloqueo D
2
, se produce un
aumento de la prolactina que se evidencia con galactorrea, amenorrea y
ginecomastia. Se observa fundamentalmente con el uso de amoxapina
dado que uno de sus metabolitos tiene accin bloqueante D
2
.

8- EFECTOS DERMATOLGICOS:
Fotosensibilidad, erupciones, prurito.
Aumento de la sudoracin a nivel de la cara.

9- EFECTOS HEMATOLGICOS:
Leucopenia, leucocitosis, eosinofilia, agranulocitosis, trombocitosis,
monocitosis.

Puede sumarse el efecto atropnico de los ATC a otras drogas que tambin poseen este
efecto, como agentes antiparkinsonianos, antipsicticos y anticolinrgicos.

EMBARAZO:

Se han reportado efectos teratognicos en animales de experimentacin. No se han
realizado estudios clnicos que garanticen su seguridad en el humano. Categora D para
25
el embarazo segn la Food and Drug Administration (FDA). La mayora de los ATC se
secretan en la leche materna y los efectos sobre el lactante se desconocen.
Para la depresin severa durante el embarazo y la lactancia, el electroshock puede ser
una alternativa segura y efectiva (Goodmann y Gilmans, 10 edicin).

NIOS:

Son ms vulnerables a la cardiotoxicidad y convulsiones. Se han reportado
muertes con la ingesta accidental de unos cientos de miligramos, y muertes sbitas en
aquellos tratados con ATC.
La droga se metaboliza ms rpidamente en hgado, por lo que las dosis por kg
de peso corporal es mayor en nios que en adultos.

ANCIANOS:

Poseen una eliminacin heptica menos efectiva, con el consecuente mayor
riesgo de efectos adversos y menor tolerancia a estas drogas. Se observa frecuentemente
convulsiones, hipotensin ortosttica, retencin urinaria, edema, temblor.

INTOXICACIN

En un paciente muy deprimido, potencialmente suicida, impulsivo o que tiene
antecedentes de abuso de sustancias, es ms seguro prescribir agentes antidepresivos
con un alto ndice teraputico o, si no es posible, prescribirlos en menor cantidad.
Los ATC pueden ser fatales en dosis solamente 5 veces mayores que las
teraputicas.
Los sntomas y signos de intoxicacin representan una exacerbacin de los efectos
adversos antes comentados.
Cardiovasculares: taquicardia sinusal o supraventricular, extrasstoles,
taquicardia y fibrilacin ventricular, hipotensin, edema agudo de
pulmn.
SNC: exitacin, convulsiones tnico-clnicas, mioclonas, distonas,
depresin respiratoria, coma, confusin, delirio, alucinaciones.
Retencin urinaria, midriasis, enrojecimiento facial, piel y mucosas
secas, hipertermia, ileo paraltico.

El pico plasmtico ocurre entre las 2 y 8 horas luego de la administracin de la
dosis. En la sobredosis, debido al efecto anticolinrgico, la absorcin se retrasa. Son
drogas muy lipoflicas y con una alta unin a protenas plasmticas, por lo que la
diuresis forzada y la dilisis no son efectivas.

Manejo:
1- Reconocer la intoxicacin, identificar el agente involucrado y la dosis ingerida.
2- Tratamiento de sostn:
A: ver permeabilidad de la va area
B: mantener la ventilacin
C: monitoreo cardiovascular
3- Descontaminacin gstrica (hasta 12 horas luego de la ingestin oral): lavado
gstrico, carbn activado (1-2 mg/kg) y un catrtico (sorbitol, citrato o hidrxido
de Mg).
26
4- Arritmias: 2 ampollas de HCO
3
Na en 1 litro de solucin fisiolgica con dextrosa
al 5%: revierte el ensanchamiento del QRS, arritmias ventriculares y la
hipotensin arterial.
La lidocana es la droga de eleccin para las arritmias. Muchos antiarrtmicos no
deben ser usados en la intoxicacin por ATC, como el propranolol porque
deprime la contractilidad miocrdica y la velocidad de conduccin y la
procainamida, disopiramida y quinidina porque potencian la cardiotoxicidad de
los ATC.
5- Hipotensin: fluidos i.v., dopamina. Los vasopresores simpaticomimticos
pueden producir taquiarritmias.
6- Convulsiones: diazepam es la droga de eleccin.
7- Efectos anticolinrgicos: fisostigmina: puede producir una bradicardia severa,
por lo que slo debe ser usada en pacientes en coma o con convulsiones o
arritmias resistentes al tratamiento anterior.

FARMACOCINTICA

ABSORCIN:

Se absorben bien por va oral. Poseen elevado primer paso heptico, por lo que
la biodisponibilidad es baja. El pico plasmtico se produce entre las 2 y 8 horas de la
adminitracin oral.
Los ATC con mayor potencia bloqueante muscarnica (amitriptilina,
nortriptilina, imipramina, clomipramina), pueden retardar su propia absorcin (pico
plasmtico ms tardo) por enlentecer la actividad gastrointestinal y retardar el vaciado
gstrico.
La amitriptilina, la clomipramina y la desipramina se pueden administrar por va
parenteral: en casos de depresin muy severa o en pacientes anorxicas que se rehsan a
la medicacin por va oral.

DISTRIBUCIN:

Son muy liposolubles, por lo que se distribuyen ampliamente. Su volumen de
distribucin es de 10-50 l/kg. Atraviesan barrera placentaria y pasan a leche materna.
La unin a protenas plasmticas es del 80-95%: el AAS, la fenitona, las
fenotiazinas pueden desplazar a los ATC de su fijacin a las protenas. Los ATC pueden
aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes orales por el
desplazamiento de la unin a protenas y por inhibir su metabolismo.

METABOLISMO Y EXCRECIN:

El metabolismo de los ATC se produce en 2 pasos.

1- Desmetilacin e hidroxilacin del anillo aromtico de las aminas 3 por accin
de enzimas del CitP450 2D6, dando lugar a metabolitos (aminas 2) que en
general retienen toda la actividad o parte de ella.
Aumentan el metabolismo de los ATC por induccin del CitP450 2D6:
carbamazepina, grisefulvina, fenobarbital, fenitona, rifampicina, doxiciclina y el
tabaquismo.
27
Disminuyen el metabolismo de los ATC: cimetidina, IMAO, ISRS, venlafaxina,
cloranfenicol, fenotiazinas, disulfiram.

2- Glucuronidacin de las aminas 2, para dar origen a derivados que se excretan
por va renal. Es realizado por enzimas que no pertenecen al CitP450. No es
influido por drogas que estimulan o inhiben el CitP450.

La fraccin excretada sin metabolizar es menor al 4%.

Metabolismo de los ATC





La vida media de eliminacin es en general de 10-20 horas (protriptilina 80
horas), lo que permite 1 2 administraciones diarias.
Generalmente, las aminas 2 tienen una vida media del doble que las drogas
madres (aminas 3).

Vida media (en horas)

Droga: Metabolito:
Amitriptilina

16

30
Clomipramina 32 70
Doxepina 16 30
Imipramina 12 30
Trimipramina 16 30
Amoxapina 8 30
Desipramina 30 -
Nortriptilina 30 -
Protriptilina 80 -

Cuando se combinan ISRS (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina) con
ATC, para llegar ms rpido al efecto teraputico o en casos de depresin resistente al
tratamiento convencional, la concentracin plasmtica de ATC puede ascender a niveles
txicos, y esto persiste luego de varios das de discontinuar la fluoxetina, por la
prolongada vida media de su metabolito, norfluoxetina.

La utilidad del monitoreo de los niveles plasmticos de la droga en la prctica
clnica es limitada, ya que no es un confiable predictor de los efectos txicos.

CONTRAINDICACIONES
IAM reciente
Bloqueo de rama
Coadministracin con otros depresores cardacos
Sndrome confusional
AMINAS 3 AMINAS 2
METABOLITOS
INACTIVOS
Desmetilacin
Conjugacin con
glucurnido
28
Hipersensibilidad grave a la droga

PRECAUCIONES

Arritmias moderadas
Insuficiencia cardaca congestiva leve
Hipotensin arterial
Hipertrofia prosttica
Insuficiencia heptica o renal
Glaucoma de ngulo estrecho
Epilepsia no tratada
Ancianos, nios

INDICACIONES

Trastorno depresivo mayor.
Distimia.
Trastorno obsesivo compulsivo: mayor eficacia con los inhibidores de la
recaptacin de serotonina.
Enuresis en pacientes peditricos y geritricos: imipramina o nortriptilina
antes de dormir.
Depresin en nios: los ATC tienen mayor eficacia que otras drogas.
Trastorno hiperquintico con dficit de atencin (ADHD) en nios y
adultos, incluso en pacientes que no responden o no toleran los
estimulantes.
Tics: sndrome de la Tourette.
Trastorno de pnico (panic attack).
Dolor crnico: colon irritable, dismenorrea, migraas, neuralgias,
dispepsia.
Narcolepsia: somnolencia excesiva de base con ataques de sueo que se
caracterizan fisiopatolgicamente por una perturbacin del sueo REM.
Aparece en forma abrupta y repetida durante el estado de vigilia.

Se recomienda empezar con dosis bajas para minimizar los efectos adversos, y
luego de la primer semana, ir aumentando gradualmente la dosis hasta llegar al rango
teraputico.

Imipramina: 75 a 200 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da.
Clomipramina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 250 mg/da.
Trimipramina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da.
Amitriptilina: 50 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da.
Doxepina: 75 a 150 mg/da. Dosis mxima: 300 mg/da.
Desipramina: 75 a 150 mg/da. Dosis mxima: 200 mg/da.
Nortriptilina: 75 a 100 mg/da. Dosis mxima: 150 mg/da.





29
IMAO

Introduccin

En el ao 1951 se desarrollaron la isoniazida y su derivado isoproplico iproniazida
para el tratamiento de la tuberculosis. Se observ que la iproniazida tena efectos que
aumentaban el estado de nimo en pacientes tuberculosos. Posteriormente, se descubri
que la iproniazida era capaz de inhibr a la enzima monoaminooxidasa (MAO) y luego
comenz a utilizarse para el tratamiento de los pacientes deprimidos. Esta droga se dej
de utilizar porque era hepatotxica. Actualmente, en nuestro pas los inibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO) que se utilizan son la tranilcipromina y la moclobemida.

Farmacodinamia

La enzima monoaminooxidasa (MAO) es una enzima que contiene flavina y se
encuentra ubicada en la membrana externa mitocondrial de las terminaciones nerviosas,
el hgado y otros rganos. La MAO es bioqumicamente diferente de otras oxidasas
inespecficas de las aminas. Desde un punto de vista funcional esta enzima guarda
relacin con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa. La MAO neuronal es
importante para regular la degradacin metablica de las catecolaminas y la serotonina
en las clulas neuronales, mientras que la MAO heptica tiene una funcin defensiva al
inactivar las monoaminas circulantes o a otras como la tiramina que proviene de la dieta
y pasa a la circulacin porta. Existen por lo menos dos subtipos de MAO:


MAO-A MAO-B
Inhibidor selectivo clorgilina selegilina
Sustratos preferenciales Serotonina y Noradrenalina Feniletilamina y
benzilamina
Localizacin SNC, terminales simpticos,
intestino, y piel
SNC, hgado y plaquetas


Los IMAO al inhibir a la MAO disminuyen el catabolismo de las aminas y como
consecuencia de ello producen aumento de la disponibilidad de las mismas en biofase.
Dado que la dopamina, la noradrenalina y la serotonina actan como inhibidores del
paso limitante de su cadena sinttica, el aumento de sus concentraciones aumenta su
accin inhibitoria con la consecuente disminucin de su recambio.

Se ha utilizado la medida de la actividad de la MAO plaquetaria para determinar el
grado de inhibicin alcanzado. Las plaquetas contienen solo MAO B y, por lo tanto, no
son necesariamente indicadores precisos del grado de inhibicin de la MAO A, que
quiz est ms asociada a los efectos antidepresivos en el cerebro. De hecho, la medida
de la actividad de la MAO plaquetaria no es til cuando el paciente est siendo tratado
con tranilcipromina, que es ms potente como inhibidor de la MAO A que de la MAO
B.

La mejor respuesta a los IMAO se produce con dosis que reducen por lo menos en
un 80% la actividad de la enzima. Luego de un tiempo de administracin continuada y
que coincide temporalmente con la latencia de efecto producen una regulacin en menos
30
de los receptores alfa1, alfa2 y beta adrenrgicos y serotonrgicos 5-HT
1
y 5-HT
2
que
constituyen las acciones tardas de los IMAO. Estos antidepresivos al igual que otros
tienen una latencia de efectos de 2 a 6 semanas.

Los IMAO se clasifican en selectivos y no selectivos. A su vez los no selectivos se
clasifican en derivados hidraznicos y no hidraznicos.

Los hidraznicos son inhibidores irreversibles por lo cual la MAO debe ser
sintetizada de novo para que se vuelva a observar actividad enzimtica (2
semanas).
Los derivados no hidraznicos son inhibidores reversibles de la enzima por lo
cual se deben esperar 3 4 das para que se recupere la actividad enzimtica. En
este grupo se encuentra la tranilcipromina que como adems se asemeja
estructuralmente a la anfetamina tiene accin euforizante.
Los IMAO selectivos al inhibir solamente a la MAO A o a la MAO B tienen
menos interacciones farmacocinticas con otros medicamentos y con los
alimentos: Por ejemplo, la moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO A
(IRMA). Dentro de los inhibidores selectivos de la MAO B tenemos a la
selegilina (antiparkinsoniano).
Farmacocintica

Los IMAO se absorben rpidamente luego de su administracin por va oral con
una biodisponibilidad de hasta el 80% (90% en el caso de los IMAO no
selectivos). Su absorcin se enlentece en presencia de alimentos y con el uso
concomitante de anticidos. Presentan efecto de primer paso heptico. Alcanzan
el pico plasmtico a las 2 horas de administrados. Los niveles plasmticos
necesarios para inhibir el 85% de las MAO en las plaquetas se correlacionara
con los efectos teraputicos y stos aparecen entre las 2 y las 4 semanas de su
administracin.
La distribucin de estas drogas es generalizada: atraviesan la barrera
hematoenceflica y pasan a la leche materna. El Vd es, para casi todas las
drogas, superior al volumen del agua corporal. La fraccin de unin proteica es
variable. Por ejemplo, la moclobemida posee baja unin a protenas plasmticas
(50%).
El metabolismo es fundamentalmente heptico. La moclobemida se metaboliza a
travs del CitP450 2C19. A medida que se aumenta la dosis de esta droga
disminuye el clearance por autoinhibicin del metabolismo o por inhibicin
inducida por los metabolitos. La tranilcipromina inhibe a las isoenzimas 2D6,
2C19 y 2A6 del CYP450. Los IMAO interfieren en los mecanismos de
desintoxicacin de ciertos frmacos. Prolongan e intensifican los efectos de los
compuestos depresores centrales (anestsicos generales, sedantes,
antihistamnicos, alcohol y analgsicos potentes), de los frmacos
anticolinrgicos (por ejemplo: aquellos para tratar el Parkinson) y a los
antidepresivos imipramina y amitriptilina.
La eliminacin se realiza por va biliar y solamente un pequeo porcentaje se
excreta sin cambios por rin. La vida media de la tranilcipromina es de 2 a 3
horas y la vida media de la moclobemida es de 0,5 a 3,5 horas.
31
Efectos adversos

A los efectos adversos se los puede dividir por su frecuencia de presentacin en
frecuentes, poco frecuentes, y raros. Los efectos adversos ms frecuentes con el uso de
IMAO son: cefaleas, insomnio, inquietud psicomotriz, hipotensin ortosttica, mareos,
trastornos sexuales, edema y aumento de peso. Dentro de los efectos adversos poco
frecuentes se encuentran la sedacin diurna, las mioclonas y la sequedad de boca. Y
dentro de los efectos adversos ms raros encontramos el sndrome del queso (crisis
hipertensiva causada por la tiramina exgena de ciertas bebidas o alimentos).
* Hipotensin ortosttica
Es el efecto adverso ms frecuente e importante ya que puede limitar el tratamiento.
Aparece gradualmente (a diferencia de lo que se produce con los antidepresivos
tricclicos). Es proporcional a la dosis recibida y se exacerba si los pacientes estn
medicados simultneamente con antihipertensivos o diurticos. Una vez desarrollada la
hipotensin ortosttica tambin puede inducirse hipotensin supina. El principal
mecanismo por el cual se produce este efecto adverso es que al estar inhibida la MAO,
la tiramina circulante no se metaboliza por esta enzima sino a travs de la dopamina
beta "hidroxilasa, transformndose en octopamina. La octopamina es almacenada en las
vesculas sinpticas con la noradrenalina y se libera con ella. Cuando se cambia de
posicin hay una descarga adrenrgica importante y al liberarse la octopamina con la
noradrenalina al ser la primera menos potente como vasoconstrictora aparece la
hipotensin postural. Otro mecanismo propuesto es el aumento de la accin de las
clulas SIF que hiperpolarizan a la neurona postganglionar.
* Insomnio y agitacin (se observan con la tranilcipromina por su semejanza
estructural con la anfetamina).
* Sexuales:
- Disminucin de la libido
- Eyaculacin retardada
- Impotencia
- Anorgasmia
* Trastornos gastrointestinales:
- constipacin
- anorexia
- nuseas y vmitos
* Aumento de peso o prdida de peso
* Viraje a la mana o hipomana (en pacientes manacos)
* Episodios psicticos (en pacientes psicticos)
* Neurolgicos:
- Parestesias: por dficit de vitamina B
6

- Mioclonas
- Temblor
- Tensin muscular
32
- Calambres
- Acatisia
* Hepatotoxicidad.
* Sndrome de discontinuacin.
* Sndrome serotonrgico (en asociacin con ISRS o con mirtazapina)
* Otros:
- Sequedad bucal
- Retencin urinaria
- Rash cutneo
- Sedacin
- Cefaleas
- Mareos
- Alopecia
- Hepatitis
- Hiponatremia
- Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica
- Sudoracin
- Edemas perifricos
- Hipoglucemia
*IMAO y Tiramina: Sndrome del Queso:
Si un paciente en tratamiento con IMAO ingiere alimentos ricos en tiramina puede
sufrir una reaccin hipertensiva. El mecanismo involucra la inhibicin de la MAO A del
tracto gastrointestinal, lo cual provoca un aumento en la absorcin de la tiramina. Se
han implicado en este sndrome diversos alimentos pero como se requieren ms de 10
mg de tiramina para generar hipertensin importante, los ms peligrosos son los quesos
envejecidos y los productos de levadura empleados como complementos alimenticios.
En algunos casos se puede producir hemorragia intracraneal e incluso muerte. Es
frecuente la cefalea y la fiebre. El sndrome hipertensivo es clnicamente semejante al
feocromocitoma. Tambin se pueden observar estas crisis cuando se administran IMAO
con aminas simpaticomimticas, metildopa, dopamina, guanetidina y reserpina. Para el
tratamiento de las crisis hipertensivas se recomienda fentolamina o nifedipina.
Intoxicacin
Los sntomas aparecen despus de 1 a 6 horas tras la ingesta del frmaco. Generalmente,
esta intoxicacin se manifiesta por los siguientes sntomas: agitacin que progresa hasta
el coma, hipertermia, hipertensin, taquipnea, midriasis, y reflejos tendinosos profundos
hiperactivos, movimientos involuntarios en cara y mandbula. La sobredosis con
moclobemida provoca sntomas reversibles y poco graves. La acidificacin de la orina
incrementa la excrecin de IMAO y puede ser tambin de cierta utilidad la dilisis.
Indicaciones
- Depresin atpica
- Fracaso teraputico con ISRS o antidepresivos tricclicos
Dosis
Moclobemida 150-600 mg/da.
Tranilcipromina 10-60 mg/da.

33
LITIO

INTRODUCCION

Desde fines de 1880 se conocen las propiedades antirrecurrenciales del litio
(Li
+
), pero debido a la alta tasa de intoxicaciones observadas, dicho frmaco cay en
desuso. Recin en 1949, Cade redescubri este frmaco utilizndolo como sedante y,
tras su administracin a pacientes manacos, pudo establecerse su eficacia como
antirrecurrencial. Esto significa que el litio reduce la frecuencia y severidad de los
cambios cclicos en el estado de nimo de los pacientes bipolares.

MECANISMO DE ACCION

El Li
+
posee un mecanismo de accin complejo que incluye la produccin de
acciones tempranas y tardas, al igual que sucede con los antidepresivos.
Este catin acta a nivel intracelular inhibiendo la accin de la enzima inositol
monofosfatasa, necesaria para la formacin de inositol. Por lo tanto, se produce el
bloqueo del ciclo del inositol con deplecin del mismo. Esto trae como consecuencia el
impedimento de las acciones mediadas por subtipos de receptores 5-HT, M y a que, al
ser estimulados en condiciones habituales activan la protena G, a su vez activadora de
la FLC, enzima involucrada en el ciclo del inositol.



Acido Fosfatdico
PIP
2
IP
3
DAG
IP
2
IP
Inositol
Li
+
Inositol
monofosfatasa
Fosfolipasa C
ACCIONES TARDIAS
PIP
2
: Fosfatidilinositol difosfato
DAG: Diacilglicerol
IP
3
: Inositol trifosfato
IP
2
: Inositol difosfato
IP: Inositol monofosfato
34
Sin embargo, la deplecin del inositol no constituye una teora suficiente como
para explicar la eficacia del litio. El tratamiento con dicho frmaco, resulta efectivo
solamente con el uso prolongado. Adems, existe latencia para el inicio del efecto que,
por otro lado, se mantiene luego de suspender el tratamiento. Esto pone en evidencia
que la eficacia del Li
+
corresponde a un mecanismo de accin ms complejo en donde
tambin se producen acciones tardas que afectan a segundos mensajeros y a la
regulacin de la expresin gnica.
El otro sistema de receptor acoplado a segundo mensajero sobre el cual acta el
Li
+
, es la adenilato ciclasa, que resulta inhibida con la consecuente disminucin de los
niveles de AMPc en plasma. Existen evidencias tanto de la atenuacin en el
acoplamiento de los receptores adrenrgicos con la adenilato ciclasa en clulas
perifricas, como de la inhibicin de la misma ante el estmulo de guanosina trifosfato
(GTP), probablemente por competencia con el ion Mg
2+
. Esto explicara sus efectos
adversos (hipotiroidismo, por la inhibicin de la adenilato ciclasa sensible a TSH, y
diabetes inspida nefrognica, por la inhibicin de la respuesta de la adenilato ciclasa
renal a la ADH).
Tambin existen evidencias de que el Li
+
produce cambios en la
neurotransmisin serotonrgica aumentando los niveles de 5-HT en el sistema nervioso
central. Dichos cambios podran relacionarse con la propiedad antidepresiva del Li
+
e
incluyen tanto modificaciones a nivel de la recaptacin del neurotransmisor y de la
densidad de los receptores 5-HT
1
y 5-HT
2
, como en la sntesis, almacenamiento,
liberacin y catabolismo de la serotonina. Adems, algunos reportes muestran que este
catin podra aumentar la eficacia del tratamiento con antidepresivos dado que
disminuye el porcentaje de no respondedores a dicho tratamiento luego de su
administracin continua. El rol del Li
+
en este sentido, podra estar dado por el aumento
de la actividad presinptica del sistema serotonrgico.
Los efectos de la noradrenalina sobre sus receptores b-adrenrgicos (mediados
por AMPc) son inhibidos por el Li
+
. Diversos estudios demostraron la reduccin de la
excrecin urinaria de noradrenalina y de sus metabolitos, y el aumento en plasma de los
mismos, en pacientes manacos tratados con este catin, as como la situacin inversa en
pacientes depresivos. El litio facilitara entonces la liberacin de noradrenalina al
interactuar con los receptores a-adrenrgicos centrales y reducira adems la respuesta
de los receptores b-adrenrgicos.
El litio podra afectar las distintas vas dopaminrgicas de forma
diferenciada, aumentando el recambio de dopamina en la va hipotalmo-
tuberoinfundibular y, con su administracin prolongada, disminuyendo la actividad
dopaminrgica a nivel nigroestriatal. Adems, el tratamiento crnico con Li
+
prevendra
la supersensibilidad de los receptores dopaminrgicos lo que, presumiblemente, ocurre
durante los episodios manacos.
La alteracin del ritmo biolgico ha constituido parte de la hiptesis para
explicar la disregulacin episdica que se observa en los pacientes bipolares. En este
sentido, el Li
+
ha mostrado en algunos estudios realizados, tener la propiedad de
enlentecer las oscilaciones del ritmo circadiano, especialmente en pacientes que
presentan una alta sensibilidad a la luz y en los cuales se reducen los niveles sricos
nocturnos de melatonina. El tratamiento crnico con Li
+
corregira entonces, la
desincronizacin interna de los ritmos biolgicos.
El tratamiento crnico con Li
+
, inhibe algunas isoenzimas de la protena kinasa
C (PKC), tales como la a y e, lo cual disminuira la liberacin de neurotransmisores.
Esta enzima es un importante mediador intracelular de seales provenientes desde la
estimulacin externa a travs de receptores acoplados a la hidrlisis de los fosfolpidos
35
de membrana, cumpliendo una funcin relevante en la excitabilidad neuronal y la
descarga de neurotransmisores. El tratamiento crnico con Li
+
resultara en una
deplecin de inositol, acumulacin de DAG y la subsecuente down regulation de las
isoenzimas de la PKC y el incremento de la translocacin y degradacin de la misma.
La modificacin funcional de las protenas Gs y Gi mediante la estabilizacin de
su conformacin inactiva, sera tambin provocada por un tratamiento prolongado con
Li
+
.
Como se mencion anteriormente, la latencia de efecto teraputico y la duracin
del mismo luego de suspender el tratamiento, sugerira la participacin de la regulacin
gnica en el mecanismo de accin de este catin. A travs de la modificacin en la
transcripcin de factores moduladores de la expresin de genes especficos, podra
perturbar la expresin gnica. El Li
+
alterara la expresin del c-fos, mediante un
mecanismo en el que intervendra la PKC. Tanto el cido valproico (frmaco
antirrecurrencial que veremos ms adelante) como el Li
+
, inhiben la expresin de un
importante sustrato de la PKC, llamado MARCKS (sustrato miristoilado de la PKC rico
en alanina). Estudios en lneas de clones de clulas reportaron el incremento de la
fijacin del factor de transcripcin AP-1 al ADN, y tanto el cido valproico como el Li
+
incrementan la expresin de protenas cuyos genes son regulados por AP-1.
Los efectos sobre los receptores, protenas G, enzimas, protenas involucradas en
la liberacin de los neurotransmisores, as como las complejas acciones sobre la
expresin de genes de mltiples moduladores y segundos mensajeros, serviran para
explicar, en parte, el rol del Li
+
en la restauracin del balance funcional de la actividad
neurotransmisora en el SNC y en la reestabilizacin del nimo.

FARMACOCINETICA

ABSORCION
Luego de su administracin por va oral, el litio es completamente absorbido, y
al no presentar eliminacin presistmica, su biodisponibilidad es del 100%.
El pico plasmtico se produce entre 0,5 y 2 horas posteriores a su administracin. No se
dispone de preparados para su uso parenteral.

DISTRIBUCION
El litio se distribuye en forma generalizada, pero los niveles son ligeramente
inferiores en el LCR con respecto al plasma. Existe cierto retraso en el pasaje a travs
de la barrera hematoenceflica que hace que se necesiten aproximadamente 24 horas
para alcanzar el equilibrio. No se une a las protenas plasmticas. Adems, se distribuye
lentamente a nivel tisular, y alcanza niveles sanguneos estables recin entre los 5 y 10
das de administracin continua. El litio atraviesa la barrera placentaria.

EXCRECION
Se excreta casi completamente por el rin (entre el 89 y el 98%) sin
metabolizacin previa. El resto es eliminado con las heces, el sudor y la saliva. Se
excreta tambin por leche materna.
Se filtra a nivel glomerular y, al igual que el sodio, es reabsorbido en un 70-80%
en los tbulos proximales y en menor medida en el asa de Henle, producindose
competicin con el mismo a ese nivel. Esta interaccin reviste importancia dado que la
disminucin del sodio en sangre (por vmitos, diarrea, deshidratacin, uso de tiazidas,
restriccin de sodio, etc.) genera mayor reabsorcin de litio, aumentando el riesgo de
toxicidad.
36
La vida media de eliminacin es de aproximadamente 19 horas, y est
directamente relacionada con el volumen del filtrado glomerular (VFG). Por esta razn,
en pacientes ancianos (cuyo VFG es menor) o en pacientes con alteraciones renales la
vida media b puede aumentar considerablemente.

LITEMIA
El litio presenta bajo ndice de seguridad. Por este motivo, la litemia debe
monitorearse. El primer control se obtiene luego de transcurridas 4-5 vidas medias (5
das). De ser necesario un reajuste de dosis, debe evaluarse nuevamente la litemia una
vez alcanzado el estado estacionario (4-5 vidas medias).
Las mediciones de litio en sangre deben realizarse por espectrometra de
absorcin atmica. La muestra se toma a las 12 horas luego de la ltima dosis y antes de
la administracin de la siguiente.
Para profilaxis se requieren niveles entre 0,8 y 1 mmol/l.
Para tratamiento en la etapa aguda, se ha demostrado que niveles entre 1 y 1.2
mmol/l resultan efectivos.
Litemias mayores a 1,5 mmol/l pueden ser txicas, y superiores a 3 mmol/l
constituyen un cuadro clnico grave y, por lo tanto, una emergencia mdica.
Dado que el litio es un catin monovalente, 1 mmol equivale a 1 mEq.

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS A NIVEL DIGESTIVO
Constituyen los efectos adversos ms frecuentes al inicio del tratamiento e
incluyen nuseas, vmitos, anorexia, diarrea y dolor abdominal. En general son
transitorios. Sin embargo, si estos efectos aparecen durante el uso crnico de litio se
debe sospechar toxicidad.

EFECTOS URINARIOS
La alteracin ms frecuente es la poliuria (con la consecuente polidipsia),
pudiendo llegar a ser mayor de 3 l/da en aproximadamente un 10% de los pacientes.
Esto se debe a que el litio inhibe a la enzima adenilato ciclasa, antagonizando el efecto
de la hormona antidiurtica (ADH). Como consecuencia, se reduce la reabsorcin de
agua en el tbulo distal y en el colector, desencadenndose una diabetes inspida
nefrognica. Cabe destacar que la causa ms frecuente de diabetes inspida nefrognica
es la terapia con litio.

EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Las alteraciones neurolgicas pueden ser leves cuando se producen a dosis
teraputicas, por ejemplo al inicio del tratamiento o durante los picos plasmticos. Lo
ms frecuente es la aparicin de temblor, pero tambin puede producirse fatiga,
debilidad y letargo. La aparicin de estos sntomas durante el uso crnico sugiere
intoxicacin.
En pacientes susceptibles o con litemias superiores a las teraputicas, se pueden
desarrollar sntomas ms graves: irritabilidad neuromuscular, ataxia, sntomas
extrapiramidales, incoordinacin, disartria, dificultad para concentrarse, disturbios
visuales, confusin y delirium, pudiendo llegar al coma y a la muerte (figura 10).



37
EFECTOS METABOLICOS
Se ha reportado un efecto insulino smil del litio sobre el metabolismo de los
hidratos de carbono, produciendo hipoglucemias relativas. Tanto este hecho como la
aparicin de hipotiroidismo traen como consecuencia un aumento del peso en forma
frecuente.

EFECTOS ENDOCRINOS
Aproximadamente 5% de los pacientes desarrollan hipotiroidismo. Este efecto
adverso se produce ms frecuentemente en mujeres. Adems, alrededor del 30% de los
pacientes tratados con litio presentan niveles elevados de TSH, si bien la mayora de
ellos conservan niveles normales de hormonas tiroideas.
El litio acta inhibiendo la formacin de AMP
c
inducido por la TSH. En
consecuencia, se produce un desacople entre la adenilato ciclasa y el receptor para TSH
lo que produce un aumento compensatorio de la secrecin de esta hormona. Si bien lo
descripto hasta ahora explica en parte la disminuda sensibilidad a los efectos de la
TSH, existen evidencias de que no se trata del nico mecanismo involucrado, sino que
adems se producen acciones distales a la formacin de AMP
c
.
Ms raramente, puede observarse hiperplasia de la glndula paratiroidea con el
consecuente aumento de la paratohormona y de la calcemia.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Los pacientes tratados con litio pueden presentar alteraciones en el ECG tales
como aplanamiento o inversin de la onda T. Este efecto se revierte con la supresin del
tratamiento.
La produccin de arritmias tales como disfuncin del nodo sinusal (incluyendo
bloqueo y taquicardia), se observan en general en pacientes con patologa cardaca
preexistente. Estas tambin son reversibles con la supresin del tratamiento.

EFECTOS DERMATOLOGICOS
La alteracin ms frecuentemente observada es el acn. Generalmente,
responde a tratamientos convencionales.
LEVES
- Temblor
- Fatiga
- Debilidad
- Letargo
- Cambios en EEG
GRAVES
- Ataxia
- Convulsiones
- Disartria
- Incoordinacin
- Delirium
- Coma
INTOXICACION
DIAGNOSTICO
CLINICO
38
DIAGNOSTICO CLINICO
SUSPENSION DEL FARMACO
LITEMIA CONFIRMATORIA
HEMODIALISIS O SOBRECARGA DE SODIO
RECORDAR
Sntomas gastrointestinales en
tratamiento a largo plazo
Sospechar INTOXICACION
Con menor frecuencia, se observa aparicin de psoriasis o reactivacin de una
preexistente, rash maculopapuloso y, ms raramente, alopecia (la cual tambin puede
ser producida por el hipotiroidismo).

EFECTOS HEMATOLOGICOS
Lo ms frecuente es la aparicin de leucocitosis con neutrofilia y linfopenia. Se
trata de un efecto adverso reversible con la suspencin del tratamiento.

INTOXICACION POR LITIO

La causa ms comn de intoxicacin es la alteracin en el balance de sodio,
aunque tambin puede darse en pacientes con alteraciones renales, enfermedades
sistmicas que disminuyan el flujo sanguneo renal o en pacientes que reciben drogas
que interaccionan con el litio aumentando su nivel plasmtico.
El diagnstico es clnico y se confirma con el resultado posterior de la litemia.
La signosintomatologa est dada por alteraciones gastrointestinales durante el
tratamiento a largo plazo. Consisten en nuseas, vmitos y diarrea. Tambin es
frecuente la falla renal y las alteraciones neurolgicas tales como ataxia, temblor,
delirio, alucinaciones, disartria, irritabilidad neuromuscular, convulsiones, estupor y
coma.
El manejo del paciente intoxicado depende de la gravedad del cuadro. Ante la
sospecha del mismo debe suspenderse la administracin de litio, an antes de
confirmar su nivel en sangre.
En cuadros leves el manejo del paciente es ambulatorio, slo hay que esperar a
que la litemia retorne a valores teraputicos e investigar la posible causa de intoxicacin
para prevenir futuros episodios.
En cuadros moderados se debe internar al paciente. La litemia y la natremia
deben ser estrechamente controladas, y si no existen contraindicaciones (insuficiencia
cardaca congestiva, insuficiencia renal, etc.) puede administrarse solucin fisiolgica
por infusin intravenosa de 150 a 200 ml/hora.
Cuando la intoxicacin es grave o la litemia es mayor o igual a 3 mmol/l se
considera una emergencia mdica. En estos pacientes, adems del soporte de las
funciones vitales, est indicado administrar una sobrecarga de sodio o hemodilisis
para acelerar la eliminacin del litio.

39
USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA

El litio atraviesa la barrera placentaria alcanzando iguales niveles sanguneos en
la madre y el feto.
Dado que esta es una droga de categora D, para su indicacin durante el
embarazo es importante realizar una evaluacin riesgo beneficio, ya que su
administracin durante el primer trimestre est asociada a malformaciones cardacas.
En la leche materna alcanza concentraciones cercanas al 50% de las plasmticas
pudiendo causar intoxicacin en el neonato lo que se evidencia clnicamente por la
aparicin de cianosis, letargo e hipotona.

INTERACCIONES

FARMACODINAMICAS

-Depresores del SNC (alcohol, barbitricos, benzodiazepinas, etc.) y
antihipertensivos: se observa sedacin y cuadros confusionales.
-ATC e IMAO: el litio potencia su accin.
-Antipsicticos: puede producirse encefalopata, ms frecuentemente con haloperidol.
Adems, debido al bloqueo D
2
en la zona quimiorreceptora gatillo (efecto antiemtico),
los antipsicticos pueden enmascarar los sntomas de alarma (nuseas y vmitos) de la
intoxicacin por litio.
-Quinidina y digoxina: potencian la alteracin de la conduccin del nodo sinusal.

FARMACOCINETICAS

Drogas que aumentan la litemia:
-Diurticos: las tiazidas y los antagonistas de la aldosterona disminuyen el clearance
renal de litio, mientras que los diurticos de asa y los ahorradores de potasio causan
menores alteraciones de la litemia.
-AINE: la disminucin de la excrecin de litio estara relacionada con la inhibicin de
la sntesis de prostaglandinas renales. Los AINE ms frecuentemente involucrados son
diclofenac, ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, cido mefenmico, piroxicam y
sulindac. No se ha observado aumento de la litemia con el uso de aspirina, siendo el
AINE de eleccin en estos pacientes.
-Antimicrobianos: metronidazol, tetraciclinas.
-IECA

Drogas que disminuyen la litemia:
-Diurticos: Tanto la acetazolamida como los diurticos osmticos disminuyen la
reabsorcin tubular del litio.
-Metilxantinas: interfieren con el clearance renal del litio.

INDICACIONES

Psiquitricas: tratamiento de la mana aguda y profilaxis del trastorno bipolar (efecto
antirrecurrencial). Posee menor eficacia para la profilaxis de la depresin recurrente y
para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo.

No psiquitricas: cefalea en racimo.
40
DOSIS Y ADMINISTRACION

Previamente al inicio del tratamiento con litio, se debe solicitar al paciente un
electrocardiograma, una evaluacin renal (creatininemia y clearence de creatinina) y
una evaluacin de hormonas tiroideas. Dichos estudios deben repetirse cada seis meses
durante el tratamiento.
La dosis inicial es de 300 mg dos veces al da. Dicha dosis debe ser menor en
pacientes ancianos y/o con disfuncin renal. La dosis teraputica se establece con la
litemia que, como se dijo anteriormente, se realiza cada cinco das. Se recomienda
incrementar las dosis lentamente para minimizar los efectos adversos. Una vez que se
alcanza el rango teraputico, se debe realizar un dosaje de litio en sangre cada noventa
das aproximadamente. El litio puede administrarse dos veces al da, a menos que los
efectos adversos relacionados con el pico plasmtico, justifique su distribucin en tres
tomas diarias.







Bibliografa:

The Phamacological Basis of Therapeutics. Goodmann and Gilmans.
Pergarmon Press Inc. 10 edicin. 2001.

Diccionario de Psicofarmacologa. 4 edicin. Editorial Polemos. 2003.

Antidepressant Therapy (at the down of the tirad millennium). Mike
Briley and Stuart Montgomery. 1998.

Farmacologa de las drogas antidepresivas y farmacologa del litio. Mara
Barreto, Juan Ingelmo, Nadia Picardi, Soledad Puppo. 2003.

Farmacologa Humana. Jess Florez. 3 edicin. 1997.

Management of trycyclic antidepressant intoxication. Nukad Ismail,
Raymond M. Hakim.

Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Julio Moizeszowicz. 2002.

Treatment of depression. Randall H. Paulsen, Wayne Katon, Paul
Cicchanowsky. 2003.