Cap p tulo

Comunicacin entre neuronas

En 1921, Otto Loewi llev a cabo un experimento, ahora muy conocido, sobre el control de la frecuencia cardaca, cuyo diseo se le present en un sueo. Una noche, que se haba quedado dormido mientras lea una novela corta, se despert de forma sbita y completa, con la idea totalmente formada. Esboz el plan del experimento en un trozo de papel y volvi a dormirse. A la maana siguiente no poda descifrar lo que haba escrito aunque saba que era importante. Todo el da estuvo abstrado, mirando ocasionalmente sus anotaciones, pero desconcertado acerca de su significado. La noche siguiente se despert de nuevo y record vvidamente las ideas del sueo de la noche anterior. Afortunadamente, an las recordaba la maana siguiente. Enseguida, Loewi estuvo preparado y realiz con xito el experimento. El experimento de Loewi consisti en estimular elctricamente el nervio vago de una rana, que conduca impulsos del cerebro al corazn, mientras el corazn estaba sumergido en un recipiente lleno de lquido. Ese lquido, entre tanto, se haca fluir a otro recipiente que contena un segundo recipiente que tena un segundo corazn al que Loewi no estimul elctricamente. Como se muestra en la figura 5-1, el lquido simplemente flua desde un recipiente al otro a travs de un tubo. Loewi registr la frecuencia de los latidos de ambos corazones. La estimulacin elctrica disminuy la frecuencia de latidos del primer corazn pero, lo ms importante fue que el lquido que pas del primer recipiente al segundo
Nervio vago Dispositivo estimulador 1 Se estimula el nervio vago del corazn de la rana 1. 2 Se traslada el lquido del primer recipiente al segundo. Dispositivo de registro

Bao de sales Traslado de lquido Corazn de la rana 1 Frecuencia de los latidos cardacos Corazn de la rana 2

Fig. Experimento de Otto Loewi de 1921 que demuestra la neurotransmisin. El nervio vago que conduce impulsos al corazn de la rana mantenido en un bao de sal es estimulado elctricamente, lo cual disminuye la frecuencia cardaca. El lquido del bao se traslada a otro recipiente que contiene un segundo corazn. El registro elctrico del segundo corazn revela que su frecuencia tambin disminuye. El experimento demuestra que una sustancia qumica liberada por el nervio vago del primer corazn puede reducir la frecuencia del segundo corazn.

5-1

Estimulacin

3
El registro cardaco de la rana 1 muestra una frecuencia menor de latidos despus de la estimulacin...

4 ...que el registro cardaco de la rana 2 despus del paso de lquido.

5 El mensajero es una sustancia qumica liberada por el nervio vago.

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100 PARTE I GENERALIDADES

disminuy tambin la frecuencia de los latidos del segundo corazn. Indudablemente, el lquido, de alguna manera transportaba un mensaje sobre la velocidad a la cual el corazn deba latir. Pero de dnde provena originariamente el mensaje? El nico modo de que pudiera haber llegado al lquido era por una sustancia qumica liberada a partir del nervio vago. Esta sustancia qumica se deba haber disuelto en el lquido en cantidad suficiente como para influir en el segundo corazn. Por lo tanto, el experimento demostr que el nervio vago contiene una sustancia qumica que le comunica al corazn que disminuya su frecuencia de latidos. Ms adelante, Loewi identific que esa sustancia qumica era la acetilcolina (ACh). En experimentos consecutivos, Loewi estimul otro nervio, llamado nervio acelerador y obtuvo una aceleracin de la frecuencia cardaca. Adems, el lquido que baaba al corazn acelerado aument la frecuencia de los latidos de un segundo corazn que no fue estimulado elctricamente. Loewi descubri que la sustancia qumica que transmita el mensaje para acelerar la frecuencia cardaca era la adrenalina o epinefrina. En conjunto, estos experimentos complementarios demostraron que las sustancias qumicas del nervio vago y el nervio acelerador modulan la frecuencia cardaca: una inhibe los latidos del corazn y la otra los excita.

as sustancias qumicas liberadas por una neurona en un rgano objetivo se denominan actualmente neurotransmisores qumicos o, sencillamente, neurotransmisores. Las neuronas que liberan un neurotransmisor qumico de cierto tipo reciben un nombre acorde con el transmisor. Por ejemplo, las que presentan terminales que liberan acetilcolina (Ach) se denominan neuronas colinrgicas y las que liberan adrenalina son llamadas adrenrgicas. Esta denominacin de las neuronas segn sus neurotransmisores qumicos nos ayuda a saber algo ms sobre las conductas en las que toman parte. La sinapsis es el lugar en donde se produce la comunicacin qumica por medio de un neurotransmisor. En este captulo, examinamos primero la estructura general de las sinapsis; en segundo lugar, los mecanismos que permiten la liberacin de un neurotransmisor en una sinapsis y en tercer trmino, los tipos de sinapsis que hay en el encfalo. Veremos de qu modo un grupo de neuronas en el que todas utilizan el mismo neurotransmisor pueden constituir un sistema que regula cierto aspecto de la conducta. Cuando este sistema es daado, aparecen trastornos neurolgicos.

Estructura de la sinapsis
El descubrimiento de Otto Loewi de la regulacin de la frecuencia cardaca fue el primero de dos hallazgos importantes que proporcionaron la base para nuestro conocimiento actual del modo en el que se comunican las neuronas. El segundo tuvo que esperar al invento del microscopio electrnico, que permiti a los cientficos ver la estructura de una sinapsis. Los primeros micrgrafos electrnicos utilizables, construidos en la dcada de 1950, pusieron de manifiesto muchas de las estructuras de una sinapsis, como la sinapsis tpica que se observa en el centro de la fotomicrografa de la figura 5-2. En la parte superior de esta fotomicrografa, aparecen el axn y su terminal y en la parte inferior se ve la dendrita. Las sustancias granulares redondeadas en el terminal son vesculas ocupadas por el neurotransmisor. La banda oscura de material inmediatamente por dentro de la dendrita contiene los receptores para el neurotransmisor. El terminal y la dendrita no estn en contacto, sino que se hallan separados por un pequeo espacio. Las tres partes principales de una sinapsis, como se aprecia en la figuNeuropsicologa Humana 2006. Editorial Mdica Panamericana

CAPTULO 5 COMUNICACIN
(A) Neurona presinptica Mitocondria: orgnulo que proporciona energa a la clula. Dendrita de neurona postsinptica Membrana presinptica (B) Axn Terminal presinptico Pie terminal Membrana presinptica Vesculas sinpticas Hendidura sinptica Espina dendrtica de la neurona postsinptica

ENTRE NEURONAS

101

Vescula sinptica: grnulo redondeado que contiene el neurotransmisor. Grnulo de almacenamiento: compartimiento grande que contiene vesculas sinpticas. Canal

Hendidura sinptica: pequeo espacio que separa el terminal presinptico y la espina dendrtica postsinptica.

Membrana postsinptica Espina dendrtica

Terminal presinptico

El neurotransmisor es liberado en el espacio sinptico. Membrana postsinptica

Espina dendrtica

Receptor postsinptico: sitio al que se une un neurotransmisor.

ra 5-2, son el terminal axnico, la membrana que envuelve el partes de esta sinapsis son caractersticas de la mayoextremo de una espina dendrtica adyacente y el espacio, ra de las sinapsis. Obsrvese que las vesculas en el terminal liberan al neurotransmisor en la hendidura muy pequeo, que separa estas dos estructuras. Ese espacio sinptica por medio de exocitosis y, luego, el neuropequeo se denomina hendidura sinptica. La membrana que transmisor se une a los receptores en la membrana est sobre el extremo de la espina dendrtica se conoce como postsinptica. B. Microfotografa electrnica de una membrana postsinptica. El parche de material oscuro en la sinapsis en la cual el terminal axnico se conecta con membrana postsinptica se compone sobre todo, de molcuuna espina dendrtica. Rodeando a la sinapsis central hay otras sinapsis, clulas gliales, axones y dendritas. las proteicas especializadas para recibir mensajes qumicos. Se observan vesculas redondeadas que contienen Tambin hay algunos parches oscuros en la membrana presisustancia neurotransmisora dentro del terminal. El nptica la membrana del terminal axnico, pero son ms material oscuro en el lado postsinptico de la sinapsis difciles de ver. Estn constituidos en gran parte por molcucontiene receptores y sustancias relacionadas con la las proteicas, que funcionan en su mayora como canales y funcin de los receptores (Microfotografa cortesa de Jeffrey Kleim). bombas, aunque algunos son lugares receptores. Dentro del terminal axnico hay muchas otras estructuras especializadas, por ejemplo, mitocondrias (los orgnulos que cubren las necesidades energticas de las clulas) y grnulos redondeados, denominados vesculas sinpticas, que contienen el neurotransmisor qumico. Algunos terminales axnicos presentan grnulos ms grandes, llamados grnulos de reserva, que contienen cierto nmero de vesculas sinpticas. En la micrografa se puede observar, asimismo, que la sinapsis (situada en el centro) est estrechamente rodeada por numerosas estructuras, como clulas gliales, otros axones y prolongaciones dendrticas y otras sinapsis.

Fig.

5-2

Principales partes de una sinapsis. A. Las

Etapas de la neurotransmisin
La informacin es transmitida a travs de una sinapsis en cuatro etapas bsicas: 1) las molculas del neurotransmisor son sintetizadas y almacenadas en el terminal axnico; 2) el transmisor es transportado hasta la
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membrana presinptica y liberado en respuesta a un potencial de accin; 3) el transmisor interacta con los receptores de membrana de la clula diana localizada en el otro lado de la sinapsis y 4) el transmisor es inactivado (o seguir funcionando indefinidamente). Estos pasos se muestran en la figura 5-3.

1
Sntesis: los bloques de construccin de una sustancia transmisora son importados al terminal...

4
Inactivacin: el transmisor es captado nuevamente por el terminal o inactivado en la hendidura sinptica.

Sntesis y almacenamiento del transmisor

Precursores qumicos

Existen dos vas fundamentales para la elaboracin de los neurotransmisores. Algunos se forman en el terminal axnico a partir de principios bsicos derivados de los aliNeurotransmisor mentos. Las protenas transportadoras de la membrana celular captan de la sangre los precursores qumicos reque...donde el ridos (a veces, estas protenas transportadoras toman de la neurotransmisor es sangre neurotransmisores ya totalmente formados). Las sintetizado y mitocondrias, en el terminal axnico, suministran la enerempaquetado en vesculas. ga para la sntesis de esos neurotransmisores a partir de sus precursores qumicos. Otros neurotransmisores son elaborados en el cuerpo celular segn las instrucciones conteni2 3 das en el ADN de la neurona, envueltos por membranas en Liberacin: Accin sobre el los corpsculos de Golgi y transportados en los microtbuen respuesta a un receptor: potencial de accin, la el transmisor atra-viesa los hasta el terminal axnico. Tambin existen pruebas de membrana libera el la hendidura sinptica que el ARNm es transportado hasta la sinapsis, donde sirve transmisor por y se une a un receptor exocitosis. sobre la membrana como mensajero para la formacin de un transmisor en el postsinptica. interior de la sinapsis, en vez de en los ribosomas circundantes al ncleo. Estos dos modos bsicos de sntesis, uno en el cual el transmisor es sintetizado u obtenido a partir de principios constitutivos de nutrientes y otro en el cual es una protena derivada del ADN, divide a las sustancias neurotransmisoras en dos grandes clases, se describir en una seccin posterior Fig. Pasos en la transmisin de este captulo. sinptica en una sinapsis generalizada. En el terminal axnico, los neurotransmisores elaborados de cualquiera de estas maneras son recogidos en membranas que forman vesculas sinpticas. Estas vesculas se almacenan de tres modos: 1) algunas se acumulan en grnulos de almacenamiento, como se mencion antes; 2) otras son fijadas a los filamentos en el terminal y 3) otras son adosadas a la membrana presinptica, preparadas para su liberacin en la hendidura sinptica. Cuando se libera una vescula desde la membrana presinptica, otras vesculas se desplazan para ocupar su lugar, de modo que tambin estn preparadas para ser liberadas cuando sea necesario.

5-3

Liberacin del neurotransmisor

Qu es exactamente lo que desencadena la liberacin de una vescula sinptica y el paso de su neurotransmisor a la hendidura sinptica? La respuesta es un potencial de accin. Cuando un potencial de accin se propaga en la membrana presinptica, los cambios de voltaje en la membrana ponen en marcha el proceso de liberacin. Los iones de calcio (Ca2+) desempean un papel importante en estos sucesos. La membrana presinptica es rica en canales de calcio sensibles al voltaje y el lquido extracelular circundante es abundante en Ca2+. Como se muestra en la figura 54, la llegada del potencial de accin abre estos canales de calcio sensibles al voltaje, permitiendo la entrada de calcio en el terminal axnico. Los iones de calcio que entran se unen a una sustancia qumica llamada calmodulina y se forma un complejo que participa en dos acciones qumicas:
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CAPTULO 5 COMUNICACIN una reaccin libera las vesculas unidas a la membrana presinptica y la otra libera las vesculas unidas a los filamentos en el terminal axnico. Las vesculas liberadas desde la membrana presinptica introducen su contenido en la hendidura sinptica mediante el proceso de exocitosis, en el cual, la membrana que rodea a las sustancias transmisoras se fusiona con la membrana de la sinapsis. Las vesculas que antes estaban unidas a los filamentos son, luego, transportadas hacia la membrana para reemplazar a las vesculas recin liberadas.
1 Cuando un potencial de accin alcanza el terminal, abre los canales del calcio.

ENTRE NEURONAS

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2 Los iones de calcio que entran se unen a la calmodulina y forman un complejo.

Activacin de sitios receptores

Cuando el neurotransmisor ha sido liberado de las vesculas en la membrana presinptica, se difunde a travs de la Potencial hendidura sinptica y se une a molculas proteicas especiade accin lizadas alojadas en la membrana postsinptica. Estas molculas proteicas se denominan receptores activados por el transmisor o, sencillamente, receptores, porque reciben a la sustancia transmisora. La clula postsinptica puede ser afectada en una de las tres maneras generales, segn el tipo de neurotransmisor y la clase de receptores de la membrana postsinptica. Primero, el transmisor puede despolarizar la membrana postsinptica y ejercer, de ese modo, una accin excitadora; segundo, el transmisor puede hiperpolarizar la membrana postsinptica y ejercer una accin inhibidora sobre la clula postsinptica; tercero, el transmisor puede iniciar alguna de una amplia variedad de secuencias de reacciones qumicas susceptibles de ocasionar modificaciones morfolgicas en la sinapsis, crear nuevas sinapsis o generar otros cambios en la clula. Ms adelante describiremos los tipos de receptores que median estos efectos diferentes. Adems de actuar sobre los receptores de la membrana postsinptica, un neurotransmisor puede interactuar con receptores sobre la membrana presinptica, es decir, que puede tener influencia sobre la clula que acaba de liberarlo. Los receptores presinpticos capaces de activar a un neurotransmisor se denominan autorreceptores, la que seala que reciben mensajes de su propio terminal axnico. Qu cantidad de neurotransmisor se necesita para enviar un mensaje? En la dcada de 1950, Bernard Katz y col. ofrecieron una respuesta. Registrando la actividad elctrica de las membranas postsinpticas en los msculos, detectaron pequeas despolarizaciones espontneas, a las que les dieron el nombre de potenciales postsinpticos en miniatura (PPM). Los PPM variaban en tamao, pero ste siempre pareca ser un mltiplo del potencial ms pequeo. Estos investigadores llegaron a la conclusin de que el potencial ms pequeo es producido por la liberacin del contenido de una sola vescula sinptica. Los autores denominaron a esta cantidad de neurotransmisor quantum (cuanto). Para producir un potencial postsinptico con una influencia importante sobre la membrana postsinptica, como la propagacin de un potencial de accin, una neurona presinptica debe liberar simultneamente muchos cuantos. Los resultados de experimentos posteriores demostraron que el nmero de cuantos liberados desde la membrana presinptica en respuesta a un nico potencial de accin depende de dos factores. Uno es la cantidad de Ca2+ que llega al terminal axnico en respuesta al potencial de accin y el otro es el nmero de cuantos liberados desde la membrana a la espera de ser expulsadas. Las sinapsis sometidas a

Complejo Calmodulina Iones de calcio

3 Este complejo se une a vesculas, liberando algunas de los filamentos e induciendo a otras a unirse a la membrana presinptica y a vaciar su contenido.

Fig. Liberacin de un transmisor. Cuando un potencial de accin alcanza el terminal, se abren los canales del calcio (Ca2+) sensibles al voltaje. El lquido extracelular adyacente a la sinapsis tiene una alta concentracin de iones de calcio que fluyen, luego, en el terminal axnico. El calcio se une a las vesculas sinpticas en el conjunto de vesculas libres para inducirlas a unirse a la membrana presinptica y expulsar su contenido en la hendidura sinptica. El calcio tambin se une a las vesculas fijadas a los filamentos y las libera, de modo que puedan desplazarse hacia la membrana presinptica, donde se encuentran disponibles para su liberacin.

5-4

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una actividad frecuente, como las que se contraen con el msculo en ejercicio, desarrollan ms Ca2+ y vesculas sinpticas que las sinapsis poco activadas.

Desactivacin del neurotransmisor

La transmisin qumica no sera un sistema de mensajeros muy eficaz si las molculas de neurotransmisor permanecieran dentro de la hendidura sinptica, ocupando y estimulando a los receptores. En ese caso, la clula postsinptica no estara en condiciones de responder a los mensajes posteriores que la clula presinptica podra enviar. Por lo tanto, una vez que un neurotransmisor ha cumplido su funcin, es eliminado rpidamente de los sitios receptores y de la hendidura sinptica. Esta eliminacin del neurotransmisor tiene lugar, al menos, de cuatro formas. Primero, parte del neurotransmisor se difunde ms all de la sinapsis simplemente y deja de estar disponible para unirse a los receptores. Segundo, el transmisor es inactivado o degradado por enzimas presentes en la hendidura sinptica. Tercero, el transmisor puede ser captado nuevamente en el terminal axnico para su utilizacin posterior o los subproductos de la degradacin de las enzimas pueden ser captados en el terminal para ser utilizados de nuevo en la clula. La molcula proteica responsable de esta recaptacin es una bomba o transportador de membrana. Cuarto, algunos neurotransmisores son captados por las clulas gliales vecinas que tambin tienen transportadores Dendrodendrticas: las dendritas envan mensajes a otras apropiados. Las clulas gliales pueden condendritas. tener enzimas que siguen degradando al neurotransmisor en partes ms pequeas. Axodendrticas: el terminal Las clulas gliales pueden exportar al transaxnico de una neurona hace sinapsis sobre la espina misor o a sus partes constitutivas, otra vez, dendrtica de otra. hacia las neuronas para su utilizacin. Como ya se mencion, un terminal axAxoextracelular: terminal sin nico tiene mecanismos qumicos que permiobjetivo especfico. Secreta el transmisor en el lquido ten al axn regular la cantidad de neuroextracelular. transmisor en su terminal. Cuando el terminal no tiene una actividad frecuente, las Axosomtico: el terminal axnico enzimas que se hallan en su interior pueden termina en el cuerpo celular. degradar el exceso de transmisor. Los subproductos de esta degradacin estn disAxosinptico: el terminal axnico termina en otro terminal. puestos, entonces, para otros usos o son expulsados de la clula. Por otra parte, si el Axoaxnico: el terminal axnico terminal es muy activo, la cantidad de neutermina en otro axn. rotransmisor elaborado y almacenado aumenta. Por ejemplo, el ejercicio fsico Axosecretorio: el terminal intenso que crea una alta demanda de ACh axnico termina en un pequeo vaso sanguneo y secreta el en las uniones neuromusculares conduce a transmisor directamente en la un aumento en la cantidad de ACh que se sangre. est produciendo en los terminales y los prepara de modo que respondan a las altas demandas futuras.

Dendritas

Cuerpo celular Axn

Capilar

Fig. Tipos de sinapsis en el sistema nervioso central. Un terminal axnico puede terminar en una dendrita, sobre otro terminal axnico, en un cuerpo celular o en un axn. Tambin puede terminar en un capilar sanguneo o en los msculos o terminar libremente en el espacio extracelular. Adems, las dendritas pueden formar conexiones sinpticas entre s.

5-5

Tipos de sinapsis
Hasta ahora hemos descrito una sinapsis genrica, con las caractersticas que tienen la

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CAPTULO 5 COMUNICACIN mayora de ellas. Pero, en realidad, hay muchos tipos de sinapsis, especializadas en cuanto a su localizacin, su estructura y su funcin.

ENTRE NEURONAS

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Variaciones en las conexiones sinpticas

La figura 5-5 muestra varios tipos de sinapsis. En un tipo, el terminal axnico de una neurona se encuentra con una dendrita o una espina dendrtica de otra neurona. Se trata de una sinapsis axodendrtica y se ilustra en la figura 5-2. Otro tipo de sinapsis, con la que ya estamos familiarizados, es la sinapsis axomuscular, en la cual un axn hace sinapsis con un msculo, como la estudiada por Otto Loewi. Otros tipos de sinapsis son las sinapsis axosomticas, en las que un terminal axnico hace sinapsis con un cuerpo celular; las sinapsis axoaxnicas, en las que un terminal axnico hace sinapsis con otro axn y las sinapsis axosinpticas, en las que el terminal axnico termina en otra sinapsis. Los terminales axnicos que no tienen ningn objetivo especfico, sino que secretan sus transmisores qumicos de manera inespecfica en el lquido extracelular, se denominan sinapsis axoextracelulares. Adems, hay sinapsis axosecretoras, en las que un terminal axnico hace sinapsis con un capilar sanguneo y secreta su transmisor directamente en la sangre. Por ltimo, no es necesario que las sinapsis incluyan siquiera un nico terminal axnico; las dendritas pueden enviar mensajes a otras dendritas a travs de sinapsis dendrodendrticas. Con esta amplia gama de tipos, las sinapsis constituEspina dendrtica yen un sistema de liberacin de sustancias qumicas de notable versatilidad. Pueden liberar transmisores qumicos en sitios sumamente especficos o distribuir sus menEje de la Sinapsis dendrita sajes de forma ms difusa. Por ejemplo, las sinapsis pueexcitadora den ejercer un control directo sobre las acciones de una neurona mediante el envo de transmisores qumicos a Cuerpo las dendritas, el cuerpo celular o el axn. A travs de las celular conexiones axosinpticas, tambin pueden ejercer un control fino sobre los impulsos desde otra neurona a una Sinapsis inhibidora clula. Y, al excretar transmisores en el lquido extracelular o en la sangre, pueden modular la funcin de grandes extensiones de tejido o, incluso, de la totalidad del cuerpo. En efecto, muchas de las hormonas que circulan Cono en la sangre y tienen amplias influencias sobre el cuerpo axnico son, en realidad, transmisores secretados por neuronas.

Zonas activas grandes Hendidura amplia

Material denVesculas so sobre las membranas redondeadas Zonas activas pequeas Hendidura estrechas

Mensajes excitadores e inhibidores

A pesar de la gran variedad de sinapsis y de los muchos niveles de control que implica la versatilidad de las sinapsis, en definitiva solo transmiten dos tipos de mensajes: excitadores o inhibidores. Es decir, que un neurotransmisor aumenta o disminuye la probabilidad de que la clula con la cual entra en contacto genere un potencial de accin. Segn este sistema de doble mensaje, las sinapsis pueden dividirse en sinapsis excitadoras e inhibidoras. Ambos tipos de sinapsis varan tanto en su localizacin como en su aspecto. Segn se muestra en la figura 5-6, las sinapsis excitadoras se sitan sobre el eje o las espinas de las dendritas, mientras que las sinapsis inhibidoras se hallan principalmente en el cuerpo celular. Adems, las sinapsis excitaMaterial escaso sobre las Vesculas membranas aplanadas

Fig.

Dos tipos de sinapsis del sistema nervioso. Las sinapsis excitadoras se encuentran sobre las espinas y los cuerpos de las dendritas de la neurona y las sinapsis inhibidoras se hallan sobre el cuerpo neuronal. Las caractersticas estructurales de las sinapsis excitadoras e inhibidoras difieren en la forma de las vesculas, la densidad del material en la membrana presinptica, el tamao de la hendidura y el tamao de la zona activa postsinptica.

5-6

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PARTE I GENERALIDADES doras tienen vesculas sinpticas redondeadas, mientras que las vesculas de las sinapsis inhibidoras son aplanadas. Por otra parte, el material que compone las membranas presinpticas y postsinpticas es ms denso en una sinapsis excitadora que en una sinapsis inhibidora y la hendidura de las sinapsis excitadoras es ms ancha. Por ltimo, la zona activa en una sinapsis excitadora es ms grande que en una sinapsis inhibidora. Las diferentes localizaciones de las sinapsis excitadoras e inhibidoras dividen a una neurona en dos zonas: un rbol dendrtico excitador y un cuerpo celular inhibidor. Esta disposicin sugiere dos vas alternativas de interaccin de los mensajes excitadores e inhibidores. Un modelo describe que la excitacin penetra por las dendritas y se propaga al cono axnico, donde puede desencadenar un potencial de accin que desciende a lo largo del axn. Si el mensaje ha de ser detenido, el lugar ms eficiente para inhibirlo es cerca del cono axnico, origen del potencial de accin. Este modelo es de una interaccin excitadora-inhibidora considerada desde la perspectiva inhibidora, en la que la inhibicin se define como el bloqueo de la excitacin: esencialmente una estrategia de cortar el paso. Otro modelo acerca de forma en que podran interactuar estos dos tipos de mensajes seala que la estimulacin excitadora supera un estado de inhibicin habitualmente constante. Si el cuerpo celular, normalmente, est inhibido, la nica forma de que se genere un potencial de accin en el cono axnico es reducir la inhibicin continua del cuerpo celular. En esta estrategia de abrir las puertas, el mensaje excitador es similar a una carrera de caballos preparada para correr en el hipdromo, pero se debe retirar primero la inhibicin de la puerta de salida. Es probable que existan ambos tipos de mecanismos en el sistema nervioso, de acuerdo con el circuito neural y el comportamiento en cuestin. El neurlogo ingls John Hughlings-Jackson reconoci la aparente ausencia patolgica de inhibicin en ciertos trastornos neurolgicos humanos, muchos de los cuales se caracterizan por sntomas que parecen estar liberados como consecuencia de la prdida de una influencia inhibidora normal. Hughlings-Jackson denomin al proceso liberacin de funcin. En esta situacin, una conducta dada siempre est lista para ser emitida pero, normalmente, slo ocurre cuando se libera la inhibicin. Si se lesiona el mecanismo inhibidor, la conducta tiene lugar continuamente y no es voluntaria. Un ejemplo es un movimiento involuntario, como un temblor, denominado discinesia (del griego dys, alterado, y kinesia, movimiento). En una discinesia, algo parece estar faltando que, de otro modo, impedira el movimiento involuntario. Posteriormente, en este captulo, describiremos algunos otros ejemplos de conducta liberada.

Tipos de neurotransmisores
En la dcada de 1920, despus del descubrimiento de Otto Loewi de que las sustancias qumicas excitadoras e inhibidoras controlan la frecuencia de los latidos del corazn, muchos investigadores consideraron que el cerebro funciona de una forma muy similar. Suponan que deben existir clulas enceflicas excitadoras e inhibidoras y que la adrenalina y la acetilcolina eran los transmisores por medio de los cuales funcionaban estas neuronas. En ese momento, no podan haber imaginado lo que sabemos hoy: el cerebro humano emplea hasta 100 neurotransmisores para controlar nuestras conductas, sumamente complejas y adaptables. Aunque en la actualidad solo conocemos con certeza unas 50 sustancias que actan como transmisores, nos encontramos en el centro de una revoNeuropsicologa Humana 2006. Editorial Mdica Panamericana

CAPTULO 5 COMUNICACIN lucin experimental en este campo. Pocos cientficos pueden poner lmite al nmero final de transmisores que se encontrarn. En esta seccin describimos el modo en que se identifican esos neurotransmisores y examinamos las categoras de los que son conocidos en la actualidad.

ENTRE NEURONAS

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Identificacin de neurotransmisores
La figura 5-7 muestra cuatro criterios para identificar neurotransmisores: 1) la sustancia qumica debe ser sintetizada en la neurona o estar presente en ella; 2) cuando la neurona es activada, la sustancia qumica debe ser liberada y producir una respuesta en alguna clula diana; 3) la misma respuesta debe obtenerse cuando se coloca experimentalmente la sustancia qumica sobre el blanco y 4) debe existir un mecanismo para eliminar la sustancia de su lugar de accin una vez que ha realizado su tarea. Mediante la aplicacin sistemtica de estos criterios, los investigadores pueden determinar cules de los muchos miles de molculas qumicas que existen en las neuronas son neurotransmisores. Los criterios para identificar un neurotransmisor son de aplicacin relativamente fcil en el sistema nervioso perifrico, sobre todo, en el estudio de las uniones neuromusculares accesibles, en donde solo existe un neurotransmisor principal, la acetilcolina. Pero no es fcil identificar transmisores qumicos en el sistema nervioso central. En el cerebro y la mdula espinal, miles de sinapsis se encuentran agrupadas alrededor de todas las neuronas, lo cual impide un fcil acceso a una nica sinapsis y sus actividades. En consecuencia, para muchas de las sustancias que se creen que son neurotransmisores del sistema nervioso central, solo se han encontrado parcialmente los cuatro criteFig. Cuatro criterios para determirios que se necesitan como prueba. Una sustancia qunar si una sustancia qumica es un neurotransmisor. mica de la que se sospecha que es un neurotransmisor, pero que no ha pasado an todas las pruebas se denomina transmisor dudoso (supuesto). La acetilcolina (Ach) fue la primera sustancia identi1 2 ficada como neurotransmisor en el sistema nervioso Cuando es liberada central. Esta identificacin se facilit mucho gracias al La sustancia qumica espontneamente o debe ser sintetizada o argumento lgico que previ su presencia aun antes de mediante estimulacin existir en la neurona. elctrica, la sustancia que se hubiera obtenido una prueba experimental. qumica debe producir Todos los axones de las neuronas motoras que salen de una respuesta en la clula objetivo. la mdula contienen Ach y cada uno de estos axones tienen un colateral dentro de la mdula que hace sinapsis sobre una interneurona cercana que forma parte del sistema nervioso central. Como el axn principal del msculo libera Ach, los investigadores sospecharon que su colateral tambin podra liberarla. Pareca poco probable que dos terminales del mismo axn utilizaran diferentes neurotransmisores. Conociendo cul era la sustancia qumica que se deba Sustancia qumica buscar, se simplific en gran parte la tarea de encontrarla y probar tambin que, en efecto, haba un neurotransmisor en esta localizacin. Incidentalmente, el 4 3 circuito formado por el colateral del axn y la interSe debe obtener la Debe existir un mecanisneurona en la mdula espinal acta como circuito de misma respuesta mo de eliminacin o retroalimentacin que le permite a la neurona motora cuando la sustancia recaptacin una vez realise coloca zado el trabajo del neuroinhibirse a s misma y no ser sobreexcitada si recibe experimen-talmente transmisor. muchos estmulos excitadores desde otras partes del en el objetivo. sistema nervioso central.

5-7

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PARTE I GENERALIDADES En la actualidad se utiliza el trmino neurotransmisor de manera mucho ms amplia que cuando los investigadores intentaron por primera vez identificar estas sustancias qumicas. El trmino neurotransmisor ya no est limitado a las sustancias que transportan un mensaje de una neurona a otra influyendo en el voltaje de la membrana postsinptica, sino que abarca, asimismo, a sustancias qumicas con pocos efectos sobre el voltaje de la membrana pero que, en cambio, inducen efectos como la modificacin de la estructura de una sinapsis. Adems, los investigadores han descubierto que los neurotransmisores no solo se comunican del modo ortodoxo, impartiendo un mensaje desde el lado presinptico de una sinapsis hasta el lado postsinptico, sino tambin, a veces, en direccin opuesta. Para complicar todava ms este tema, diferentes tipos de neurotransmisores pueden coexistir en la misma sinapsis, lo cual plantea el interrogante de con qu contribuye exactamente cada uno en la transmisin del mensaje. Para descubrirlo, los investigadores deben aplicar mezclas de distintos transmisores en la membrana postsinptica. Otra complicacin es que algunos transmisores son gases y actan de una manera tan diferente de un neurotransmisor clsico como la Ach que es difcil compararlos. Como los neurotransmisores son tan diversos y funcionan de formas tan distintas, la definicin de lo que es un transmisor y los criterios utilizados para identificarlos se han vuelto cada vez ms flexibles en los ltimos aos. Se puede imponer cierto orden sobre este aspecto tan complicado clasificando los neurotransmisores en tres grupos en relacin con la base de su composicin: 1) transmisores de molculas pequeas; 2) transmisores peptdicos (tambin llamados neuropptidos) y 3) gases transmisores. Describiremos brevemente las principales caractersticas de cada grupo y mencionaremos algunos de los miembros representativos.

Transmisores de molculas pequeas

Los primeros transmisores identificados fueron los transmisores de molculas pequeas, uno de los cuales es la Ach. Como su propio nombre indica, todos son molculas pequeas. Cuando un transmisor de molcula pequea es liberado de un terminal axnico, puede ser reemplazado rpidamente en la membrana presinptica. Estos transmisores tambin actan de forma relativamente rpida en comparacin con otros. Los transmisores de molculas pequeas o sus componentes principales se derivan de los alimentos que ingerimos. En consecuencia, sus niveles y sus actividades en el organismo pueden estar influidos por la dieta. Este hecho es importante para el Neurotransmisores de Cuadro diseo de los frmacos que afectan al sistema nervioso. molculas pequeas Muchas de las sustancias neuroactivas estn diseadas para que alcancen el cerebro de la misma manera que los transmiAbreviatura Transmisor sores de molculas pequeas o sus precursores qumicos. ACh Acetilcolina El cuadro 15-1 enumera algunos de los transmisores de Aminas molculas pequeas mejor conocidos. Adems de la Ach, se DA Dopamina citan cuatro aminas, que son sustancias qumicas que contieNE Noradrenalina nen un grupo amino (-NH) en su estructura qumica y cuatro EP Adrenalina aminocidos que contienen un grupo carboxilo (COO) ade5-HT Serotonina ms de una amina. Hay, aparte, algunas sustancias que, a Aminocidos veces, son clasificadas como transmisores de molculas pequeGlu Glutamato as. En el futuro es probable que los investigadores descubran cido gamma-aminobutrico GABA tambin otros nuevos. Gly Glicina Algunas de las aminas incorporadas en el cuadro 5-1 se sinH Histamina tetizan por la misma va bioqumica y, de ah, que estn rela-

5-1

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CAPTULO 5 COMUNICACIN cionadas. En el cuadro han sido agrupadas. Uno de esos grupos consiste en las aminas: dopamina, noradrenalina o norepinefrina y adrenalina o epinefrina (que, como ya dijimos, es el transmisor excitador del corazn). La figura 5-8 muestra que la epinefrina es el tercer transmisor producido por una secuencia bioqumica aislada. Su precursor qumico es la tirosina, un aminocido abundante en los alimentos. La enzima tirosina hidroxilasa convierte a la tirosina en L-dopa, que es transformada secuencialmente por otras enzimas en dopamina, noradrenalina y, finalmente, adrenalina. Un hecho interesante acerca de esta secuencia bioqumica es que la cantidad de la enzima tirosina hidroxilasa en el organismo es limitada y, en consecuencia, tambin lo es la velocidad con la cual se producen la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina, independientemente de la cantidad de tirosina presente o ingerida. Este factor limitante de la velocidad puede ser evitado con la administracin oral de L-dopa y a eso se debe que sta sea utilizada en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, cuya causa es una insuficiencia de dopamina. Dos de los aminocidos transmisores, glutamato y cido gamma-aminobutrico (GABA), tambin estn ntimamente relacionados: el GABA se forma por una modificacin simple del glutamato (fig. 5-9). Estos dos transmisores se denominan caballos de tiro del sistema nervioso porque muchas sinapsis los utilizan. En el cerebro anterior y el cerebelo, el glutamato es el principal transmisor excitador y el GABA es el principal transmisor inhibidor (el aminocido glicina es un transmisor inhibidor mucho ms frecuente en el tronco encerflico y en la mdula espinal). Es interesante el hecho de que el glutamato se encuentra ampliamente distribuido en las neuronas, pero solo se convierte en un transmisor cuando es incluido de manera apropiada en las vesculas del terminal axnico.

ENTRE NEURONAS

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Tirosina Tirosina hidroxilasa

L-Dopa

DOPA descarboxilasa Dopamina Dopamina -hidroxilasa Noradrenalina Fenetanolamina N-metiltransferasa H2N Adrenalina COOH COOH COOH CH2 CH2 CH2 CH2 CH H2N CH2

Fig. Una sola secuencia bioqumica produce tres neurotransmisores: dopamina, noradrenalina y adrenalina. Una enzima distinta es responsable de cada paso sinttico.

5-8

Glutamato

GABA

Fig. El glutamato, principal neurotransmisor excitador, y el cido gamma-aminobutrico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor del cerebro, estn relacionados. La eliminacin del grupo carboxilo (COOH) del glutamato produce GABA. Los modelos de relleno de espacio de los dos neurotransmisores muestran que sus formas son diferentes, lo cual les permite unirse a receptores distintos.

5-9

Cuadro 5-2 Neurotransmisores peptdicos

Familia Opioides Neurohipofisinas Secretinas Insulinas Gastrinas Somatostatinas Ejemplo Encefalina, dinorfina Vasopresina, oxitocina Pptido inhibidor gstrico, pptido liberdor de la hormona de crecimiento Insulina, factores de crecimiento insulcos Gastrina, colecistocinina Polipptidos pancreticos

Transmisores peptdicos
Los 50 o ms transmisores peptdicos cadenas cortas de aminocidos han sido agrupados en las familias enumeradas en el cuadro 5-2. Como se describi en el captulo 3, los aminocidos se unen entre s por enlaces peptdicos para formar cadenas, lo cual explica el nombre de esta clase de neu-

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PARTE I GENERALIDADES rotransmisores. Los pptidos transmisores se constituyen directamente a partir de las instrucciones contenidas en el ADN de la clula. Aunque en algunas neuronas se forman en el terminal axnico, en su mayor parte son ensamblados en los ribosomas, empaquetados en el interior de una membrana por los corpsculos de Golgi y transportados a travs de los microtbulos hasta los terminales axnicos. La totalidad del proceso de sntesis y transporte es relativamente lenta en comparacin con la de los transmisores de molculas pequeas. Por consiguiente, una vez que son utilizados, estos transmisores no son reemplazados rpidamente. Los pptidos ejercen una enorme variedad de funciones en el sistema nervioso, lo que puede presumirse por su abundancia en ste. Funcionan como hormonas, son activos en las respuestas al estrs, estimulan la unin entre la madre y el hijo, probablemente facilitan el aprendizaje y ayudan a regular la ingesta y la bebida, as como el placer y el dolor. Por ejemplo, desde hace mucho tiempo se sabe que el opio, obtenido de la cpsula de la amapola, produce euforia y disminuye el dolor. El opio y un grupo de sustancias qumicas relacionadas, por ejemplo, la morfina, parecen simular las acciones, no de uno, sino de tres pptidos: metaencefalina, leuencefalina y beta-endorfina (el trmino encefalina deriva de encephalon, que significa en la cabeza, mientras que endorfina es una forma abreviada de morfina endgena). Una parte de la cadena de aminocidos presenta una estructura similar en los tres transmisores peptdicos. Presumiblemente, el opio se parece a esta parte de la cadena. El descubrimiento de los pptidos opioides naturales sugiri que uno o ms de ellos podra desempear un papel en el control del dolor. Sin embargo, los pptidos opioides parecen tener algunas funciones en el cerebro y, por lo tanto, es posible que no sean transmisores especficos del dolor. Al contrario de los transmisores de molculas pequeas, los transmisores peptdicos no se unen a los canales inicos y, por lo tanto, no tienen efectos directos sobre el voltaje de la membrana postsinptica. En cambio, activan receptores que influyen directamente en la estructura y en la funcin celular. Como los pptidos son cadenas de aminocidos degradadas por procesos digestivos, generalmente, no pueden ser administrados por va oral como los frmacos, al contrario de los transmisores de molculas pequeas.

Gases transmisores
Los gases solubles xido ntrico (NO) y monxido de carbono (CO) constituyen los neurotransmisores ms raros que se han identificado hasta ahora. No son almacenados en vesculas sinpticas ni son liberados de stas; en cambio, son sintetizados cuando se necesitan. En sntesis, cada gas se difunde lejos del sitio en donde se elabor, atraviesa fcilmente la membrana celular y se vuelve inmediatamente activo. El xido ntrico es un neurotransmisor particularmente importante porque sirve como mensajero en muchas partes del organismo. Controla los msculos de las paredes intestinales y dilata los vasos sanguneos en las regiones enceflicas que se encuentran en actividad (lo cual permite que estas regiones reciban ms sangre). Tambin dilata los vasos sanguneos de los rganos genitales y, por lo tanto, promueve la ereccin peneana en los varones. A diferencia de los neurotransmisores clsicos, el xido ntrico se produce en muchas partes de una neurona, como las dendritas. El frmaco citrato de sildenafil (nombre comercial Viagra) es un tratamiento ampliamente utilizado para la disfuncin erctil masculina y acta potenciando la accin del NO.

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CAPTULO 5 COMUNICACIN

ENTRE NEURONAS

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Tipos de receptores para neurotransmisores

Cuando un neurotransmisor es liberado de una sinapsis, atraviesa la hendidura sinptica y se une a un receptor. Lo que sucede a continuacin depende del tipo de receptor. Existen dos clases generales de receptores: receptores ionotrpicos y receptores metabotrpicos. Cada uno de ellos produce un efecto diferente sobre la membrana postsinptica.

El transmisor se fija al lugar de unin

El poro se abre y permite la entrada y salida de iones

Lquido extracelular

Ion

Receptores ionotrpicos

Sitio de unin

Los receptores ionotrpicos permiten el desplazamiento de iones a travs de una membrana (el sufijo trpico significa dirigirse hacia). Como Lquido Poro Poro se ve en la figura 5-10, un receptor ionotrpico intracelular abierto cerrado tiene dos partes: un lugar de unin al neurotransmisor y un poro o canal. Cuando el neurotransmisor se fija al lugar de unin, el receptor modifica su forma, abre el poro y permite que fluyan los iones a travs de l o cierra el poro y bloquea el flujo de iones. Como la unin del transmisor al Fig. Los receptores ionotrpicos son protenas que constan de dos receptor va seguida rpidamente por una respartes funcionales: un lugar de fijacin y un poro. Cuando un transmisor puesta de paso (apertura o cierre del poro recepse une a un lugar de fijacin, la forma del receptor cambia y se abre o se tor) que afecta de forma directa al flujo de iones, cierra el poro. En el ejemplo que se muestra, cuando el transmisor se fija al lugar de unin, el poro se abre y los iones pueden fluir a travs de l. los receptores ionotrpicos ocasionan cambios muy rpidos en el voltaje de la membrana. Estructuralmente, los receptores ionotrpicos son similares a los canales sensibles al voltaje, que se explicaron en el captulo 4. Estn compuestos por algunas subunidades de membrana dispuestas a modo de ptalos alrededor del poro, situado en el centro. Dentro del poro hay un segmento de forma cambiante que hace que aqul se abra o se cierre, lo cual regula el flujo de iones que lo atraviesa.

5-10

Receptores metabotrpicos
Al contrario del receptor ionotrpico, el receptor metabotrpico carece de poro propio a travs del cual pueden fluir los iones, aunque tiene un lugar de unin para el neurotransmisor. Por medio de una serie de pasos, los receptores metabotrpicos ocasionan cambios en los canales inicos cercanos o en la actividad metablica de la clula (es decir, una actividad que requiere un gasto de energa, significado del trmino metablico). La figura 5-11A muestra el primero de estos dos efectos. El receptor metabotrpico consiste en una protena nica que atraviesa la membrana celular. La porcin externa del receptor es un lugar para la unin del transmisor, mientras que la porcin interna traduce el mensaje del transmisor en actividad bioqumica dentro de la clula. La porcin interna del receptor se asocia a una protena de una familia llamada protenas de unin a nucletidos de guanilo (protenas G). La protena G consta de tres subunidades, una de las cuales es la subunidad . Cuando un neurotransmisor se une al receptor metabotrpico asociado a la protena G, la subunidad se separa de las dos unidades restantes y se puede unir, entonces,
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PARTE I GENERALIDADES a otras protenas de la membrana celular o del citoplasma de la clula. Cuando la subunidad se une a un canal inico cercano en la membrana, la estructura de ste cambia y se modifica el flujo de iones que lo atraviesan. Si el canal ya est abierto, la subunidad lo puede cerrar y, si se encuentra cerrado, lo puede abrir. Este cambio en el canal y el flujo de iones a travs de la membrana afecta al potencial elctrico de la membrana. La unin de un neurotransmisor a un receptor metabotrpico tambin puede desencadenar reacciones celulares ms complejas que las que se muestran en la figura 5-11A. Estas reacciones se resumen en la figura 5-11B. Todas comienzan cuando la subunidad separada se une a una enzima, lo que, a su vez, activa a otra sustancia qumica llamada segundo mensajero (el neurotransmisor es el primer mensajero). Un segundo mensajero, como su nombre indica, transmite un mensaje a otras estructuras en el interior de la clula. Primero, puede unirse a un canal de la membrana y causar un cambio de estructura en el canal y alterar, as, el flujo inico a travs de la membrana. Segundo, puede iniciar una reaccin que hace que las molculas proteicas dentro de las clulas queden incorporadas a la membrana celular y, como resultado, se forman nuevos canales inicos. Tercero, puede enviar un mensaje al ADN de la clula estimulndole para que inicie la produccin de una nueva protena. Ningn neurotransmisor se asocia con un slo tipo de receptor ni con un slo tipo de funcin sobre la clula postsinptica. En una localizacin, un neurotransmisor puede unirse a un receptor ionotrpico y tener un efecto excitador sobre la clula objetivo. En otra localizacin, el mismo transmisor puede unirse a un receptor metabotrpico y tener una funcin inhibidora. Por ejemplo, la acetilcolina ejerce un efecto excitador sobre los msculos esquelticos, en donde activa a un receptor inotrpico, pero tiene un efecto inhibidor sobre el corazn, donde activa a un receptor metabotrpico. Adems, cada transmisor puede unirse a diferentes tipos de receptores ionotrpicos o

(A) Canal inico acoplado a receptor metabotrpico Transmisor Ion Receptor

(B) Enzima acoplada a receptor metabotrpico

El transmisor se une al receptor en ambos tipos de reaccin.

Transmisor

Receptor

Protena G Canal inico cerrado

Transmisor unido al receptor

La unin del transmisor desencadena la activacin de la protena G en ambos tipos de reacciones.

Protena G Enzima

Transmisor unido al receptor

La subunidad de la protena G se une a un canal y produce en ste un cambio estructural que permite que los iones lo atraviesen.

Subunidad

Canal inico abierto

La subunidad se une a una enzima, que activa a un segundo mensajero.

Subunidad Segundo mensajero Activa el ADN Activa el canal inico

El segundo mensajero puede activar otros procesos celulares.

Fig. A. Un receptor metabotrpico acoplado a un canal tiene un lugar de fijacin y est unido a una protena G. Cuando un neurotransmisor se fija la zona de unin, la subunidad a de la protena G se separa del receptor, se une al canal inico y hace que ste cambie su conformacin de modo que en este dibujo los iones pueden fluir a travs de su poro. B. Un receptor metabotrpico acoplado a una enzima tambin tiene un lugar de unin y una protena G unida. Cuando un neurotransmisor se une al sitio de fijacin, la subunidad de la protena G se separa y se fija a una enzima. La enzima, entonces, activa a un compuesto llamado segundo mensajero, que inicia una serie de pasos bioqumicos que activan a los canales inicos u otros procesos celulares (en algunos casos, el segundo mensajero activa al ADN de la clula).

5-11

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CAPTULO 5 COMUNICACIN metabotrpicos. Por ejemplo, en cualquier lugar del sistema nervioso, la acetilcolina puede activar distintas variantes de cualquier tipo de receptor.

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Funciones de los neurotransmisores

Cuando Otto Loewi describi a la acetilcolina como un transmisor inhibidor del corazn y a la adrenalina como un transmisor excitador, surgi la idea de que estos transmisores podran formar parte de sistemas ms grandes que fueran excitadores o inhibidores en relacin con todas las conductas. La idea de que los transmisores especficos, en cualquier lugar donde se encuentren, forman sistemas con una funcin comn ha conducido al concepto de que el sistema nervioso podra estar dividido en sistemas en funcin del tipo de neurotransmisor. Cuando los investigadores comenzaron a estudiar por primera vez los neurotransmisores, tambin pensaron que cualquier neurona dada contendra solo un transmisor en todos sus terminales axnicos. Esta idea se denomin ley de Dale, en homenaje a su creador. Sin embargo, los nuevos mtodos de coloracin de sustancias neuroqumicas han demostrado que la ley de Dale es una simplificacin excesiva. Una nica neurona puede utilizar un transmisor en una sinapsis y un transmisor diferente en otra sinapsis, como lo han demostrado David Sulzer y col. Adems, pueden coexistir diferentes transmisores en el mismo terminal o en la misma sinapsis. Por ejemplo, en algunas terminales se ha observado que los pptidos coexisten con transmisores de molculas pequeas y ms de uno de estos transmisores puede ser encontrado en una sola sinapsis. En algunos casos, ms de un transmisor puede estar contenido en una sola vescula. Toda esta complejidad contribuye a un nmero desconcertante de combinaciones de neurotransmisores y sus receptores. Cules son las funciones de tantas combinaciones? No hay una respuesta completa. Sin embargo, es muy probable que esta gran cantidad de combinaciones se encuentre crticamente relacionada con los tipos diferentes de comportamientos humanos. Afortunadamente, el estudio de la neurotransmisin se puede simplificar si se tiene en cuenta al transmisor dominante que se encuentra en el interior de un terminal axnico dado. En la mayora de los casos, la neurona y su transmisor dominante pueden estar relacionados con cierto tipo de funcin conductual. En esta seccin describimos algunas de las conexiones que existen entre los neurotransmisores y el comportamiento. Algunos neurotransmisores del sistema nervioso central tienen funciones muy especficas. Por ejemplo, distintos transmisores qumicos preparan especficamente a la hembra del ciervo de cola blanca para la estacin de apareamiento, en otoo. Con el comienzo del invierno, un conjunto diferente de sustancias bioqumicas adopta la nueva funcin especfica de facilitar el desarrollo del feto. La madre pare en primavera y est sometida a otro grupo de sustancias bioqumicas con funciones sumamente especficas, como la influencia qumica que le hace posible reconocer a su propio cervatillo y la que le permite amamantarlo. Los transmisores que toman parte en estas funciones tan especficas suelen ser neuropptidos. Por el contrario, otros neurotransmisores, en el sistema nervioso central, tienen funciones ms generales que contribuyen a que el organismo lleve a cabo las tareas diarias. Esas funciones ms generales son ejercidas principalmente por los transmisores de molculas pequeas. Por ejemplo, como ya mencionamos, los transmisores de molculas pequeas GABA y glutamato son los ms abundantes en el cerebro; el GABA tiene efecto inhibidor y el glutamato excitador.
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PARTE I GENERALIDADES Otros cuatro transmisores de molculas pequeas acetilcolina, dopamina, noradrenalina y serotonina parecen tener la funcin general de asegurar que las neuronas en partes distantes del cerebro acten en conjunto al ser estimuladas por el mismo neurotransmisor. Las neuronas que contienen estos transmisores se llaman comnmente sistemas reticulares activadores ascendentes. Se las puede comparar con el suministro de energa elctrica de una casa, en el que un cable de la lnea elctrica se dirige a cada habitacin de la casa, pero el aparato al que llega difiere segn la habitacin. Describiremos esta funcin con un poco ms de detalle. Los cuatro sistemas reticulares activadores ascendentes, clasificados segn el transmisor dominante en sus neuronas, son los sistemas colinrgico, dopaminrgico, noradrenrgico y serotoninrgico. La figura 5-12 muestra la localizacin de las neuronas en cada uno de estos cuatro sistemas, en donde el cuerpo de las flechas indica el recorrido de los axones y sus puntas los terminales axnicos. Los cuatro sistemas estn organizados de modo similar ya que los cuerpos celulares de sus neuronas slo se hallan en unos pocos ncleos del tronco enceflico o prximos a ste, mientras que los axones de las clulas estn ampliamente distribuidos en el cerebro anterior, el tronco del encfalo y la mdula espinal. La figura 5-12 resume las funciones conductuales y los trastornos cerebrales en los que se ha implicado a cada uno de los cuatro sistemas activadores ascendentes. El sistema colinrgico ascendente contribuye a la actividad elctrica normal de las clulas de la corteza en una persona en estado de alerta y mentalmente activa y parece desempear un papel en la conducta en un estado de vigilia normal. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer, que comienza con olvidos leves y degenera hasta una disfuncin importante de la memoria, muestran prdida de estas neuronas colinrgicas en la necropsia. Una estrategia teraputica que actualmente se persigue en la enfermedad de Alzheimer es desarrollar frmacos que estimulen al

Sistema colinrgico (acetilcolina): participa en el mantenimiento de los patrones del EEG de vigilia del neocrtex. Se piensa que desempea un papel en la memoria al mantener la excitabilidad neuronal. Se cree que la muerte de neuronas colinrgicas y la disminucin de la acetilcolina en el neocrtex estn relacionados con la enfermedad de Alzheimer. (Tipos de receptores: cinco tipos de receptores muscarnicos, Ncleos M1-M5; cuatro basales subtipos de del cerebro receptores Ncleos anterior nicotnicos, N1mesenceflicos N4.) Sistema adrenrgico (noradrenalina): participa en el mantenimiento del tono emocional. Se piensa que la disminucin de la actividad noradrenrgica est relacionada con la depresin, mientras que su aumento estara relacionado con la mana (excitabilidad Tlamo excesiva). (Receptores 1, 2, 1, 2.)

Locus coeruleus

Sistema dopaminrgico (dopamina): participa en el mantenimiento de la conducta motora normal. La prdida de dopamina est relacionada con la enfermedad de Parkinson, en la cual hay Corteza Cuerpo rigidez muscular frontal calloso y dificultad de movimiento. El aumento de la actividad Ncleo caudado dopaminrgica puede estar relacionado con la esquizofrenia (Receptores D1D6.) Sustancia negra Cerebelo

Sistema serotoninrgico (serotonina): participa en el mantenimiento de los patrones de vigilia de la actividad del EEG. El aumento de la actividad serotoninrgica est relacionado con los trastornos obsesivocompulsivos, los tics y la esquizofrenia. La disminucin de la actividad serotoninrgica se relaciona con depresin. (Receptores 1A1D, 2, 3, 1p.) Ncleos de Rafe

Fig. Cuatro sistemas reticulares activadores ascendentes inespecficos. En todos ellos, los cuerpos celulares se hallan en ncleos (valos que se muestran en color) del tronco del encfalo. Los axones de estas neuronas se proyectan difusamente hacia el cerebro anterior, el cerebelo y la mdula espinal, en donde hacen sinapsis con la mayora de las otras neuronas de la estructura. Cada sistema se ha asociado a una o ms conductas o enfermedades del sistema nervioso. Nota: nmeros y letras se utilizan en los nombres de muchos receptores.

5-12

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CAPTULO 5 COMUNICACIN sistema colinrgico a potenciar el estado de alerta conductual. No obstante, las anormalidades cerebrales asociadas con la enfermedad no estn limitadas a las neuronas colinrgicas. Tambin existe un dao extenso del neocrtex y otras regiones enceflicas. En consecuencia, el papel desempeado por las neuronas colinrgicas en la evolucin del trastorno todava no est claro. Una funcin del sistema dopaminrgico ascendente es su participacin en la conducta motora. Si se pierden las neuronas dopaminrgicas, el resultado es un trastorno de rigidez extrema en el que los msculos opuestos se contraen, lo cual dificulta el movimiento. Los pacientes tambin presentan temblores rtmicos de los miembros. Este trastorno se denomina enfermedad de Parkinson. Aunque la enfermedad de Parkinson habitualmente aparece sin una causa conocida, puede ser desencadenada por la ingesta de ciertos frmacos, hecho que sugiere que stos actan como txicos selectivos o neurotoxinas en las neuronas dopaminrgicas. El sistema dopaminrgico tambin desempea un papel integral en el refuerzo, ya que muchos frmacos de los que las personas abusan parecen actuar estimulndolo. Adems, participa en la esquizofrenia, uno de los trastornos psiquitricos ms frecuentes y graves. Una explicacin para la esquizofrenia es la hiperactividad del sistema dopaminrgico. Las conductas y los trastornos relacionados con el sistema ascendente noradrenrgico han sido muy difciles de identificar. Algunos de los sntomas de la depresin pueden estar relacionados con una disminucin de la actividad de las neuronas noradrenrgicas, mientras que algunos de los sntomas de la conducta manaca (excitabilidad excesiva) pueden estar vinculados con el aumento de la actividad de esas mismas neuronas. Tanto el sistema activador reticular ascendente serotoninrgico como el colinrgico funcionan para producir un electroencefalograma (EEG) de vigilia en el cerebro anterior, pero otras funciones conductuales de la serotonina no son bien conocidas. Existen datos de que ciertos sntomas de depresin estn asociados con una disminucin de la actividad de las neuronas serotoninrgicas. En consecuencia, pueden existir dos formas de depresin, una relacionada con la noradrenalina y otra con la serotonina. Los resultados de otra investigacin sugieren que algunos de los sntomas de la esquizofrenia pueden estar relacionados con la serotonina. De nuevo, la consecuencia es que puede haber diferentes formas de esquizofrenia.

ENTRE NEURONAS

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Resumen
Las neuronas se comunican entre s liberando sustancias qumicas en sus terminales. Un terminal forma una sinapsis, que consiste en una membrana presinptica, un espacio y una membrana postsinptica. El terminal libera una sustancia qumica que atraviesa el espacio sinptico y activa a la membrana postsinptica. En la membrana postsinptica, las sustancias qumicas actan sobre los receptores para activar o inhibir la actividad elctrica de estas neuronas o modificar su funcin. Hay cuatro pasos generales en la accin del transmisor: sntesis, liberacin, accin y recaptacin de las sustancias neurotransmisoras. Los frmacos pueden influir en cada proceso bioqumico. Por lo tanto, comprender cmo funcionan los neurotransmisores puede ser una fuente de conocimiento no so lo acerca de la conducta normal, sino tambin de los mecanismos por medio de los cuales muchos frmacos influyen en la conducta. Asimismo, numerosas enfermeNeuropsicologa Humana 2006. Editorial Mdica Panamericana

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PARTE I GENERALIDADES dades y estados neurolgicos pueden tener como base una disfuncin de los neurotransmisores. Por ejemplo, los sistemas inespecficos de acetilcolina, dopamina, noradrenalina y serotonina se han asociado con diferentes enfermedades cerebrales. Por esto, su tratamiento tambin se facilita por el conocimiento de la funcin de los neurotransmisores.

Bibliografa
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