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ENCYCLOPDIE MDICO-CHIRURGICALE 17-048-A-10

17-048-A-10

Manifestations neurologiques lies au virus HTLV-1


D Smadja P Cabre S Olindo H Merle A Lezin JC Vernant
R s u m . La manifestation neurologique cardinale de linfection par le virus HTLV-1 (human T-cell lymphotropic virus type 1) est une paraparsie spastique progressive associe des troubles gnitosphinctriens, dnomme mylopathie associe au HTLV-1, ou paraparsie spastique tropicale (TSP/HAM [tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy]). La TSP/HAM est une entit clinique homogne dont la description a t effectue chez les sujets vivant au Japon, aux Antilles, aux Seychelles et en Amrique du Sud, o linfection HTLV-1 est endmique, avec une prvalence variant de 8,6 128 pour 100 000 habitants. La TSP/HAM sobserve galement chez des sujets originaires de ces zones dendmie. Les donnes anatomopathologiques sont en faveur dune mningomylite chronique touchant prfrentiellement la moelle dorsale basse. Linfection in vivo des cellules neuronales et gliales par le virus HTLV-1 ou la restriction de son expression aux lymphocytes inltrant la moelle pinire est toujours un sujet controvers. Les thrapeutiques utilises (corticodes, immunomodulateurs, traitement antirtroviral) nont pas deffet durable sur lvolution du handicap. Des tudes ultrieures sont requises pour mieux comprendre lhistoire naturelle de la TSP/HAM et dterminer les mcanismes impliqus dans sa pathognie an de mieux cibler les thrapeutiques values.
1999, Elsevier, Paris.

Introduction
Le virus HTLV-1 est le premier rtrovirus humain. Il a t isol en 1980 partir des lymphocytes dun patient porteur dun lymphome T. En 1985, en Martinique, une haute prvalence danticorps dirigs contre HTLV-1 fut observe chez les patients souffrant de paraparsie spastique tropicale [19] dont la description initiale avait t effectue 20 ans auparavant chez des sujets Jamacains. Lassociation paraparsie spastique tropicale et HTLV-1 a ensuite rapidement t conrme dans les autres zones dendmie du virus HTLV-1, et en particulier au Japon o laffection a t dnomme mylopathie associe au virus HTLV-1 [73]. Lappellation TSP/HAM a nalement t accepte pour dsigner cette maladie, faisant ainsi abstraction du paramtre gographique. Le virus HTLV-2, qui partage certaines similarits gntiques, structurelles et fonctionnelles avec le virus HTLV-1, et dont le lien avec la TSP/HAM nest pas formellement tabli [16] , ne fera pas partie de notre propos. Nous naborderons pas non plus les localisations neurologiques des leucmies/lymphomes T de ladulte lies au virus HTLV-1.

Virologie de HTLV-1
Structure molculaire du virus [18, 21]
Le virus HTLV-1 est un rtrovirus de type C, appartenant la sous-famille des oncovirus, bien quaucun oncogne nait encore t identi. Le gnome

Elsevier, Paris

Didier Smadja : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Philippe Cabre : Praticien hospitalier. Stphane Olindo : Assistant. Agns Lezin : Biologiste. Jean-Claude Vernant : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de neurologie . Harold Merle : Praticien hospitalier, service dophtalmologie. Centre hospitalier universitaire de Fort-de-France, hpital Pierre-Zobda-Quitman, BP 632, 97261 Fort-de-France cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Smadja D, Cabre P, Olindo S, Merle H, Lezin A et Vernant JC. Manifestations neurologiques lies au virus HTLV-1. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Neurologie, 17-048-A-10, 1999, 9 p.

proviral, dune longueur de 9 032 paires de bases (pb), est caractris par la rptition de squences nommes LTR5 et LTR3 (long terminal repeats), entre lesquelles sont localiss des gnes codants : gag, pol, env et Px (g 1). Le gne gag code le core viral protique. Cette rgion est dans un premier temps traduite en une protine prcurseuse (Pr 55) qui est ensuite clive en trois protines matures p19, p24 et p15. La protase Pr est code cheval sur la rgion gag et pol. Le gne pol, le plus grand, code pour une protine de 896 acides amins comprenant la transcriptase inverse et lintgrase. Le gne env code une protine glycosyle (gp62), laquelle sera clive en deux glycoprotines matures de lenveloppe, la gp46, protine de surface, et la gp21, protine transmembranaire. Le gne Px est une squence unique et spcique de HTLV-1 de prs de 2 Kpb, situe en position 3 du gne env ; elle contient trois gnes rgulateurs transcrits en un acide ribonuclique (ARN) messager qui, aprs un double pissage, aboutit la traduction des trois protines p40 tax, p27 rex et p21 x : p40 tax agit au niveau des LTR5 en activant la transcription virale ; p27 rex participe la rgulation posttranscriptionnelle en inhibant le double pissage de lARN messager transcrit partir de Px, donc la synthse de p40 tax. Le statut de rplication virale dpend de lactivit dominante de p40 tax et de p27 rex. Le rle de p21 x demeure pour linstant inconnu. La protine p40 tax permet daugmenter lactivit transcriptionnelle de nombreux gnes de la cellule hte [97]. Ainsi, son interaction avec le facteur transcriptionnel NFB aboutit la transactivation des gnes codant pour linterleukine 2 (IL2), la chane alpha du rcepteur lIL2, le tumor necrosis factor-alpha (TNF-), le TNF-, le tumor growth factor-bta (TGF-). Par un mcanisme non encore prcis, p40 tax peut transactiver les gnes codant pour lIL1, lIL6, lacide dsoxyribonuclique (ADN) polymrase , les molcules du complexe majeur dhistocompatibilit de classe I (CMH-I) et la protine dadhrence OX40. La drgulation de la cellule hte dans des fonctions aussi essentielles que la croissance, le cycle et ladhrence cellulaires, ainsi que la production de cytokines pro-inammatoires, rend compte de la pathognicit du virus.

Viropidmiologie
Linfection HTLV-1 est endmique dans le Bassin caraben, lAmrique centrale et du Sud, lAfrique intertropicale, lAfrique du Sud et le Japon. Les taux de sroprvalence sont en gnral infrieurs 10 % : 2,2 % en Martinique, 4,2 % la Barbade, 6,2 % la Jamaque, 6 % dans certains villages gabonais, 10 % chez les bonis de la Guyane franaise, mais peuvent atteindre 30 % au sud-ouest de larchipel nippon.

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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

Neurologie

LTR U3 R U5 GAG POL ENV pX

LTR U3 R U5

pidmiologie clinique
Modes de transmission du virus HTLV-1
De nombreuses tudes pidmiologiques ont montr que la contamination intrafamiliale par HTLV-1 seffectuait horizontalement par voie sexuelle (le plus souvent dans le sens homme-femme) et verticalement par lallaitement maternel [33], voire plus rarement par voie placentaire. Il a t dmontr quau sein des couples o le mari est initialement sropositif et lpouse srongative, aprs 10 ans de vie commune, 60 % des femmes deviendront sropositives, alors que le risque de contamination dans le sens femmehomme reste ngligeable, si lpouse est initialement sropositive. Le risque de transmission du virus HTLV-1 de la mre lenfant par le lait maternel est estim 20 %. La transfusion par produits cellulaires infects est la troisime voie de transmission bien identie [71]. La transmission par des seringues contamines chez les toxicomanes a galement t dcrite. HTLV-1 est toutefois considr comme ayant une faible contagiosit et sa prsence endmique, principalement parmi des populations insulaires (Jamaque, Martinique, Seychelles, Japon) et amrindiennes isoles [69], illustre bien limportance de lisolement gographique et/ou culturel pour sa propagation.

ARNm gnomique

pr53 pr p19 p24 p15 pol Intgrase gp62

Transcriptase inverse

+
gp46

gp21

intron 1

intron 2

ARNm pX p40Tax p27Rex ps21Rex ?

Prvalence et incidence de la TSP/HAM


La TSP/HAM sobserve principalement dans les zones dendmie de HTLV1 [78] : Bassin caraben [59, 93], Amrique centrale et du Sud [14, 79], Afrique quatoriale [40], Seychelles [80], Mlansie, Afrique du Sud [7], Japon [72]. Des cas sporadiques ont t rapports dans des pays non endmiques, tels que les tats-Unis, lEurope occidentale ou la Chine, habituellement chez des immigrants originaires de pays endmiques [11] , mais aussi chez des autochtones. Le mode de contamination, chez ces derniers, est li le plus souvent une transfusion de produits sanguins contamins ou une contamination sexuelle par un sujet porteur du virus. Cependant, chez certains patients, aucune source de contamination na pu tre identie et certains auteurs ont suggr la possibilit de microfoyers endmiques, comme en Italie du Sud. Lincidence de la TSP/HAM varie de 0,04/100 000 habitants/an Kyushu, (Japon) 6,3/100 000 habitants/an Tumaco, (Colombie [79]). Le Bassin caraben prsente une incidence intermdiaire, tel le taux de 1,7/100 000 habitants/an observ Trinidad et Tobago [59]. La prvalence de la maladie varie largement selon les pays, oscillant entre 8,6/100 000 habitants Kyushu, Japon et 128/100 000 habitants Mah, (Seychelles) [80]. Les donnes pidmiologiques sont parses pour le continent africain o une prvalence de 50/100 000 habitants a t rapporte au Zare [85]. lintrieur dun pays, la prvalence de la TSP/HAM augmente avec celle de la sropositivit pour le HTLV-1, mais cette corrlation est trs loin de la linarit [40]. Au Japon, la frquence de la TSP/HAM parmi les individus porteurs de HTLV-1 est de 0,07 0,25 %. Elle semble nettement suprieure en Martinique, environ 2 4 %. Dans certaines communauts, le pourcentage des individus HTLV-1 positifs atteints de TSP/HAM peut tre trs lev, comme dans les communauts juives iraniennes originaires de Mashad

1 Structure molculaire du virus HTLV-1. ARNm : acide ribonuclique messager. LTR : long terminal repeats.

Lanalyse molculaire des souches virales des diffrentes rgions dendmie a permis de constater une remarquable stabilit gnomique de HTLV-1 nexcdant pas 2 8 % de variation entre les principaux gnotypes [97] . Cette faible variabilit gnomique constitue un outil prcieux, pour ltude la fois de lorigine de ce vieux rtrovirus et de sa dissmination terrestre par le biais des migrations humaines les plus anciennes (g 2). La forte homologie de squences entre les souches camerounaises et gabonaises de HTLV-1 et le rtrovirus simien STLV-1 suggre une transmission humaine partir des chimpanzs dAfrique centrale [58]. Le foyer africain a permis la dissmination du virus dans le Bassin caraben par la traite des esclaves partir du XVIIe sicle, aboutissant secondairement son apparition en Floride et dans certains pays du nord de lAmrique du Sud. Le foyer japonais de lle dHokkado se serait propag sur la cte pacique du Canada lors de la dernire priode glacire par des migrations humaines travers le dtroit de Behring, tandis que le foyer des les mridionales de larchipel nippon se serait export au Brsil par le biais des populations chasses pendant lentre-deux guerres.

2 Zones dendmie et modes de diffusion de linfection HTLV-1.

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Neurologie

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1


Tableau II. chelle dinvalidit dOsame.
Grade
1 2 3 4 5 6 7 8 9

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migres en Isral ou aux tats-Unis, o 23 % des individus sont sropositifs et 68 % dentre eux sont atteints de TSP/HAM. Les facteurs gntiques et/ou environnementaux dterminant la survenue de laffection chez, en gnral, une petite minorit de sujets infects sont mal lucids. La TSP/HAM semblait initialement affecter majoritairement les sujets de race noire et de faible niveau conomique vivant dans les rgions tropicales [77] . Sa prdominance au Brsil dans la population blanche nuance toutefois cette hypothse [3, 5]. Une rcente tude cas-tmoins effectue en Jamaque a mis en vidence quun jeune ge lors du premier rapport sexuel et un nombre de partenaires suprieur cinq au cours de la vie sexuelle entire augmentaient le risque de dvelopper une TSP/HAM [47]. Il est galement acquis quun sujet victime dune transfusion par produits sanguins contamins peut prsenter une sroconversion et une TSP/HAM dans les 6 mois suivant la contamination [25].

Handicap fonctionnel
Marche et course normales Marche normale mais difficults pour courir Marche spastique Marche spastique et incapable de courir Marche ncessitant un appui monopodal Marche ncessitant un appui bipodal Marche limite 10 mtres avec appui bipodal Marche limite 5 mtres avec appui bipodal Marche impossible, rampe en saidant des quatre membres Rampe en saidant des deux membres suprieurs Ne peut ramper mais peut se retourner dans son lit Ne se retourne pas dans son lit, peut bouger les orteils Totalement grabataire

Manifestations cliniques de la TSP/HAM


Quelle que soit lorigine gographique du patient, le tableau clinique de la TSP/HAM a une certaine homognit et correspond aux anciennes descriptions des paraparsies spastiques tropicales endmiques. Lge moyen de dbut de la TSP/HAM se situe peu aprs 40 ans. La maladie apparat rarement avant 20 ans et aprs 70 ans. La survenue avant 15 ans est exceptionnelle. Dans la majorit des sries, il existe une prdominance fminine, avec un sex-ratio femme/homme allant de 1,5/1 au Japon 3,5/1 en Martinique.

10 11 12 13

Signes de dbut (tableau I)


Le dbut est insidieux, sans prodromes ni facteurs dclenchants. Les symptmes initiaux quasi constants sont les troubles de la marche et la faiblesse des membres infrieurs. Le dbut est galement souvent marqu par des lombalgies, irradiant ou non de manire mal systmatise dans les membres infrieurs, siges dune sensation de raideur. Des paresthsies type dengourdissements, de brlures ou de picotements des membres infrieurs sont parfois prsentes ds ce stade. Les troubles urinaires (mictions imprieuses, dysurie et pollakiurie) sont souvent inauguraux. Limpuissance est frquente. Linstallation des signes peut se faire sur un mode subaigu, en particulier dans les formes post-transfusionnelles, voire exceptionnellement aigu dans un tableau voquant un infarctus de lartre spinale antrieure [95]. Linterrogatoire sattache retrouver lexistence de cas familiaux de TSP/HAM. Les formes familiales sont observes dans approximativement 10 % des cas, mais atteignent 23 % aux Seychelles [80]. Des cas conjugaux ont t observs en Colombie et en Martinique, ainsi que des cas multiples dans 10 des 25 familles tudies au Zare. Un antcdent transfusionnel potentiellement contaminant est mis en vidence linterrogatoire chez 13 20 % des patients au Japon, 17 % en Martinique.

Examen neurologique
Troubles sensitivomoteurs
La phase dtat est domine par une paraparsie ou une paraplgie spastique symtrique dans deux tiers des cas et lgrement asymtrique dans le tiers restant. La marche est constamment raide, le patient tant dailleurs souvent plus gn par la spasticit que par la symptomatologie dcitaire, tel point que labsence de spasticit des membres infrieurs rend elle seule le diagnostic de TSP/HAM improbable [10]. La faiblesse musculaire prdomine
Tableau I. Signes de dbut de la tropical spastic paraparesis/HTLV-1 associated myelopathy (TSP/HAM).
tude
Martinique (n = 25) [93] Brsil (n = 34) [3] Afrique du Sud (n = 24) [7] Colombie (n = 50) [79] Seychelles (n = 21) [80] Angleterre (n = 21) [11] France (n = 21) [24]

la racine des membres infrieurs. Les muscles le plus svrement atteints sont les moyens fessiers, les adducteurs et les psoas iliaques [70]. Les groupes musculaires distaux des membres infrieurs sont relativement pargns, except les triceps suraux. Les rexes ostotendineux sont pyramidaux. Un signe de Babinski bilatral est la rgle, et une trpidation pileptode des chevilles est frquemment retrouve. Les signes sensitifs objectifs des membres infrieurs sont prsents chez 27 53 % des patients, mais leur discrtion contraste toujours avec lintensit des symptmes moteurs [3, 7, 93]. Ils comportent des troubles lgers de la sensibilit thermoalgsique tmoignant de latteinte du faisceau spinothalamique ou des cordons postrieurs sous la forme dune hypoesthsie vibratoire distale, voire dun trouble de la sensibilit picritique de mme topographie. La proprioception peut tre touche, mais de manire toujours discrte. Lexistence dun niveau sensitif thoracique ou lombaire lors dun examen n est admise par les auteurs brsiliens [3] et sud-africains [7], mais nie par les auteurs japonais. Les rflexes cutans abdominaux sont en revanche le plus souvent abolis. Les anomalies les plus frquentes des membres suprieurs consistent en un syndrome pyramidal rexe, incluant frquemment un signe de Hoffmann bilatral. Le retentissement fonctionnel est toutefois modeste puisque seuls les auteurs sud-africains dcrivent un dcit moteur chez 50 % des patients [7]. Les signes sensitifs objectifs ne sont rapports en revanche dans aucune srie, et il nexiste jamais de maladresse gestuelle dorigine proprioceptive au cours de la TSP/HAM. Lvaluation du handicap fonctionnel de la TSP/HAM utilise lchelle dinvalidit dOsame, qui comporte 13 grades quantiant uniquement le retentissement moteur (tableau II). Elle prsente, comme avantages certains, sa simplicit et sa trs faible variabilit intra- et interobservateurs. Son inconvnient majeur est celui dune surreprsentation de certains stades intermdiaires aux dpens des stades extrmes. Par ailleurs, les stades 5 et 6 englobent des patients dont la gne fonctionnelle est trs variable en termes de dcit, de spasticit et de cintique de marche.

Troubles gnitosphinctriens
Contrairement aux troubles sensitivomoteurs, ils ont fait lobjet de trs peu de travaux spciques. Il sagit pourtant dun symptme cardinal de la TSP/HAM, source dun handicap manifeste dans la vie sociale des patients. Ils sont quasi constants en Martinique [70] et au Brsil [3], et ont une frquence leve, voisine de 80 % dans dautres rgions. La quantication des troubles gnitosphinctriens a permis de constater en Martinique quils sont troitement corrls avec lvolution du handicap moteur [70]. Une franche dissociation entre les troubles moteurs et les troubles gnitosphinctriens semble donc une atypie clinique au cours de la TSP/HAM. Les troubles sphinctriens urinaires sont domins par les mictions imprieuses et la pollakiurie diurne et surtout nocturne, avec parfois jusqu dix mictions dans la nuit. Une dysurie associe est frquente ; elle tait mme note chez 21 des 25 patients (84 %) dImamura et al [38] qui prsentaient des troubles vsicaux. Ces symptmes urinaires saggravent progressivement et peuvent aboutir une incontinence urinaire totale. Outre la gne fonctionnelle vidente, les troubles vsicosphinctriens font courir le risque dinfection urinaire et dhydronphrose. Ainsi, Komine et al [46] dcrivent un rsidu postmictionnel de 50 320 mL chez 14 de leurs 16 patients, et Imamura [37] rapporte une frquence dinfection urinaire ds la premire visite de 34 % (17 sur 50 cas), tandis que 10 % dentre eux avaient une hydronphrose et 65,2 % une dformation de la vessie. Une urtrostomie est parfois ncessaire, et les septicmies dorigine urinaire reprsentent la principale cause de mortalit prmature au cours de la TSP/HAM. Une constipation opinitre est trs frquente et prcoce, mais aucun travail ne lui a t spciquement consacr.
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Dcit moteur membres infrieurs


100 % 97 % 100 % 100 % 80 % 85 % 76 %

Lombalgies
40 % ? ? 85 % 42 % 71 % 19 %

Paresthsies
44 % 21 % 45 % 98 % 80 % 80 % 9%

Signes urinaires
96 % 94 % 78 % 96 % 47 % 57 % 42 %

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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

Neurologie

Tableau III. volution de la tropical spastic paraparesis/HTLV-I-associated myelopathy (TSP/HAM)


tude
Martinique (n = 58) [70] Brsil (n = 34) [3] Afrique du Sud (n = 24) Colombie (n = 50) [79] Seychelles (n = 21) [80] Angleterre (n = 21) [11] Japon (n = 90) [71] France (n = 21)
[24] [7]

Dure moyenne volution (ans)


6,3 7 <2 14 10 10 15 6

Fauteuil ou lit
9% 9% 50 % 36 % 38 % 33 % 15 % 24 %

Appui mono- ou bipodal


47 % 91 % 41 % 40 % 38 % 57 % 49 % 52 %

Marche sans aide


44 %

9% 24 % 24 % 10 % 36 % 24 %

Mme si la TSP/HAM est une affection du sujet dge mr, voire g, les troubles gnitaux (perte de libido, anorgasmie, dyspareunie, troubles de lrection) sont pniblement ressentis chez les patients dsireux de garder une activit sexuelle.

Symptmes sus-mdullaires
Quelques auteurs ont observ un down-beat nystagmus au cours de la TSP/HAM, suggrant que les lsions puissent stendre la partie basse du tronc crbral [96]. Latteinte des nerfs crniens est discute, mais des cas de neuropathie optique ont t rapports, comme dans 15 % des cas historiques jamacains, aux Seychelles et au Japon [99]. Dans ce cas, il est difficile de trancher entre une TSP/HAM et une forme mdullaire progressive de sclrose en plaques (SEP) associe une srologie HTLV-1 fortuitement positive. Latteinte crbelleuse, limite un tremblement daction, est prsente chez 20 % des patients examins aux Seychelles [80]. Elle semble beaucoup plus exceptionnelle aux Antilles. Latteinte des fonctions cognitives est rapporte de manire trs anecdotique au cours de la TSP/HAM. Il sagit vraisemblablement de la coexistence dune dmence dgnrative chez des patients volontiers gs.

volution (tableau III)


Le prol volutif de la TSP/HAM est progressif et les tableaux ponctus de rmissions rapports par quelques auteurs japonais sont anecdotiques [52]. La majorit des sries de TSP/HAM concordent sur un point : lexistence dune phase de plateau atteinte aprs quelques annes. La priode prcdant cette phase de plateau est nanmoins variable et juge aussi courte que 1 an par les auteurs brsiliens [4, 5], ce qui parat tonnamment bref. Globalement, aprs 10 ans dvolution, un tiers des patients martiniquais se dplace sans aide, un tiers marche avec une ou deux aides, le dernier tiers est dpendant dun fauteuil roulant pour se dplacer [70]. Le handicap moteur est toutefois variable selon lorigine gographique comme latteste la svrit volutive observe chez les sujets sud-africains, dont 50 % sont conns au lit ou au fauteuil roulant aprs une dure moyenne dvolution infrieure 2 ans [7], tandis que seulement 8 % des patients brsiliens ont atteint ce statut aprs une dure moyenne de 7 ans [3]. Les facteurs individuels prdictifs dun handicap moteur svre ont t peu tudis. Un ge de dbut prcoce et une contamination transfusionnelle augureraient dune progression plus rapide et dun handicap plus svre. En fait, deux tudes (japonaise et martiniquaise), en identiant deux sous-groupes lentement progressif et rapidement progressif de TSP/HAM, ont conclu que ni le sexe, ni lge de dbut, ni les antcdents de transfusion sanguine ne sont des lments discriminants pour le pronostic [49, 70] . Lespoir de dterminer un facteur pronostique de la TSP/HAM reposerait donc essentiellement sur un paramtre biologique. Les deux tudes sus-cites concordent sur lintrt des perturbations humorales non spciques, en mettant en vidence quun taux lev dimmunoglobulines (Ig) A sriques, et une forte synthse intrathcale dIgG sont corrls avec lvolutivit de la TSP/HAM. Lhistoire naturelle de la TSP/HAM reste nanmoins encore dcrire, car la quasi-totalit des sries souffrent de faiblesses mthodologiques : caractre transversal et non longitudinal, biais de recrutement pouvant expliquer les disparits gographiques, faible nombre de patients, chelle de handicap non adapte, biais de mmorisation concernant le dbut de laffection.

lymphocytes sont des cellules ATL-like noyau en tre et au cytoplasme hyperbasophile. Il est rare dobserver de telles cellules chez le sujet HTLV-1 positif asymptomatique [21]. La srologie HTLV-1 est positive en enzyme linked immunosorbent assay (Elisa), mais ce test, trs sensible, ncessite une conrmation en Western Blot, qui est plus spcique. Ce dernier est considr comme positif sil visualise au moins les bandes p24, p19 et gp46. Le titre des anticorps anti-HTLV-1 sriques, au cours de la TSP/HAM, est en gnral trs lev, nettement suprieur celui des sujets sropositifs mais neurologiquement asymptomatiques [18]. La srologie HTLV-1 est constamment positive au cours de la TSP/HAM. Des cas avec srologie ngative et recherche positive de lADN proviral dans les lymphocytes circulants par la technique de polymerase chain reaction (PCR) ont t dcrits pisodiquement, mais nont pas reu de conrmation. Ltude du liquide cphalorachidien (LCR) est une tape clef dans le diagnostic de la TSP/HAM. Dans le LCR, il existe souvent une pliocytose modre (< 50 cellules/mm3) prdominance lymphocytaire. Il est possible de trouver des lymphocytes atypiques similaires ceux observs dans le sang priphrique, ainsi que des lymphocytes activs. La protinorachie est normale ou discrtement augmente. Des bandes oligoclonales dIgG sont frquemment prsentes, la fois dans le sang et le LCR [18, 20], la diffrence de ce qui est observ dans la SEP o elles ne sont prsentes que dans le LCR. Certaines de ces bandes contiennent des IgG diriges contre HTLV-1. La synthse intrathcale dIgG et la prsence dun haut titre danticorps antiHTLV-1 dans le LCR sont quasiment constantes. Elles ont des sensibilits respectives de 0,95 et 0,85 dans la TSP/HAM [75] . En revanche, chez lindividu sropositif asymptomatique, il est rare de mettre en vidence, dans le LCR, des anticorps anti-HTLV-1. La rponse immunologique intrathcale est polyspcique au cours de la TSP/HAM [44] et dirige entre autres contre la gp21, sopposant la raction immunitaire globale contre les virus communs observe dans la SEP [76].

lectrophysiologie
Les potentiels voqus moteurs dtectent un ralentissement de la conduction motrice centrale [100]. Ce ralentissement concerne les bres pyramidales destines aux membres suprieurs et infrieurs, mais suggre une atteinte prfrentielle de la moelle thoracolombaire. Les potentiels voqus visuels sont anormaux dans 30 % des cas et les potentiels voqus auditifs suggrent une extension supraspinale des lsions dans 25 % des cas [21]. Les anomalies constates lors de ltude du rexe trigminofacial confortent cette hypothse [54, 55]. Les potentiels voqus somesthsiques se sont rapidement rvls comme une exploration paraclinique de choix dans la TSP/HAM. Le temps de conduction centrale (TCC), obtenu par stimulation du nerf sural, est augment dans approximativement 50 % des cas. Cet allongement nest pas corrl avec la prsence de troubles sensitifs objectifs, mais lest fortement avec le handicap moteur du patient [65] . Le TCC semble reter dlement les lsions mdullaires dorsolombaires et constituer ainsi un outil utile dans lvaluation de lefficacit de futurs protocoles thrapeutiques au cours de la TSP/HAM. Les potentiels voqus somesthsiques des membres suprieurs sont altrs, surtout chez les patients originaires des Antilles [55], soulevant la question dune atteinte plus importante de la moelle cervicale ou plutt de la coexistence frquente du canal cervical troit dans cette population. Les tudes urodynamiques montrent, dans environ 70 % des cas, lassociation dune hyperactivit vsicale, dune dyssynergie vsicosphinctrienne et dune baisse de la sensibilit vsicale [46]. Ce prol caractristique est bien corrl avec la topographie mdullaire basse des lsions. La pollakiurie est lie le plus souvent lhyperrexie du dtrusor, plus rarement la baisse de capacit effective de la vessie en raison dun important rsidu postmictionnel, et la dysurie sexplique en rgle par la dyssynergie vsicosphinctrienne et parfois par lhyperactivit du dtrusor lors de la phase de vidange vsicale [37].

Explorations complmentaires
Sang et liquide cphalorachidien
La numration formule sanguine ne montre pas danomalies. La vitesse de sdimentation est normale ; acclre, elle doit faire rechercher une maladie associe la TSP/HAM. Sur le frottis sanguin, un cytologiste averti peut trouver des lymphocytes atypiques noyau indent ou convolut, qui peuvent reprsenter de 1 20 % des lymphocytes circulants [21]. Enn, 1 5 % des
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Neurologie

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

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3 Imagerie par rsonance magntique de lencphale, coupe axiale pondre en T2. Hypersignaux punctiformes dissmins de la substance blanche.

Critres majeurs : paraparsie symtrique associe un syndrome pyramidal des membres infrieurs incluant un signe de Babinski bilatral ; absence ou caractre modr des troubles sensitifs objectifs des membres infrieurs ; tableau dinstallation progressive sans rmission ; absence de compression et daugmentation de volume de la moelle pinire en IRM ; prsence danticorps anti-HTLV-1 dans le LCR ; Critres mineurs : lvation franche des anticorps anti-HTLV-1 dans le srum ; atrophie diffuse de la moelle pinire thoracique en IRM ; existence dun taux lev dIgG dans le LCR. Le diagnostic de TSP/HAM est retenu en prsence des cinq critres majeurs et dau moins deux des trois critres mineurs. En pratique, la TSP/HAM peut en imposer pour une forme mdullaire progressive de SEP, dautant que les perturbations du LCR et lIRM sont proches dans ces deux affections. Cependant, ce problme diagnostique se pose rarement, la TSP/HAM tant habituellement trs rare dans les zones de haute et moyenne prvalences de la SEP. Aux Antilles, le canal cervical troit, qui a une prvalence trs leve, reprsente lcueil diagnostique le plus dlicat chez un sujet sropositif. Lexistence de troubles sensitifs profonds, et surtout dune maladresse gestuelle jamais observe dans la TSP/HAM, ainsi que des troubles gnitosphinctriens discrets, prend alors toute sa valeur, de mme bien sr que limagerie mdullorachidienne [ 1 0 ] . Les formes dinstallation rapidement progressive, en fait peu frquentes, peuvent voquer dautres causes mdicales de mylopathie inammatoire, comme les mylites lupiques et les formes mdullaires de neuromylites optiques dont la rpartition gographique se recoupe avec celle de la TSP/HAM aux Antilles, en Afrique centrale et au Japon [92, 94].

Pathognie de la TSP/HAM
Anatomopathologie des lsions mdullaires
Les lsions mdullaires de la TSP/HAM concernent la substance blanche et touchent principalement les cordons latraux [39]. Pour une raison inconnue, elles prdominent toujours nettement dans la moelle dorsale basse, entre D7 et D12. On retrouve cependant des lsions un moindre degr sur toute ltendue de la moelle, et galement de faon parcellaire dans le tronc crbral et les hmisphres. Ces lsions consistent en une svre dmylinisation, une raction astrocytaire, une prolifration microgliale, une perte daxones et des inltrats mononucls privasculaires, leptomnings et parenchymateux, composs de macrophages et de lymphocytes B et surtout T [39, 86]. Ces inltrats inammatoires voluent au cours du temps : abondants au dbut de laffection, bien que parfois modestes ce stade prcoce [40], ils se rarent progressivement pour parfois disparatre compltement dans des cas trs volus. Au dbut, les lymphocytes CD 4 et CD 8 sont rpartis galement au sein des inltrats, tandis que tardivement, les CD 8 prdominent largement [86].

4 Imagerie par rsonance magntique de la moelle, coupe sagittale pondre en T1. Atrophie diffuse de la moelle dorsale.

Explorations neuroradiologiques
Dans prs de 80 % des cas, limagerie par rsonance magntique (IRM) de lencphale montre des lsions de haut signal dans la substance blanche priventriculaire ou profonde en squences T2 (g 3). Laspect observ peut tre quali de petite SEP , dans la mesure o la frquence des lsions de petite taille de la substance blanche profonde et de topographie soustentorielle, ainsi que des lsions de grande taille priventriculaires est moindre dans la TSP/HAM que dans la SEP [23]. Limagerie de la moelle pinire en IRM montre souvent une moelle dorsale atrophique (g 4). Cet aspect est considr par les auteurs japonais comme un critre diagnostique de poids de la TSP/HAM [52], mais il nexiste pas ce jour dtude semi-quantitative de ce paramtre dont lventuelle corrlation avec le handicap moteur est inconnue. Plus rarement, lIRM mdullaire met en vidence un hypersignal dorsal diffus sur les squences pondres en T2, et de faon exceptionnelle une prise de contraste focale peut tre observe [57].

tudes viro-immunologiques de la moelle


Le virus HTLV-1 semble tre prsent dans la moelle, mais sa recherche a abouti des rsultats contradictoires. Plusieurs tudes en PCR in situ ont dtect la prsence dADN proviral intgr dans le gnome de nombreux lymphocytes inltrants CD 4 qui pourraient donc reprsenter, tout comme dans le sang, le rservoir principal de virus [48, 84]. Dautres auteurs ont cependant trouv de lADN proviral dans des aires de la moelle dpourvues dinltrats, suggrant quil puisse galement tre prsent dans le gnome de cellules nerveuses [43]. Lexistence ventuelle dune rplication virale au sein des cellules qui hbergent le virus est, elle, trs dbattue. Par une technique dhybridation in situ (HIS), Lekhy et al [53] ont dtect de lARN messagertax dans des cellules non lymphocytaires dont certaines taient de nature astrocytaire. Cependant, Moritoyo et al [66], avec la mme technique, ont dmontr une rplication virale uniquement dans des lymphocytes inltrants CD 4, tandis que Tangy et al [84] nont trouv aucune trace de rplication virale dans la moelle de plusieurs cas, que ce soit par HIS ou par reverse transcriptase-PCR. Cette expression virale, trs faible ou nulle, contraste fortement avec les nombreuses observations dmontrant une forte activation des lymphocytes inltrants et des cellules gliales au sein des lsions. Ainsi, lexpression du CMH de classes I et II est leve dans tous ces types de cellules [63]. Une forte production de cytokines pro-inammatoires dans le systme nerveux central (SNC) a t atteste par la dmonstration de taux levs, dans le LCR de patients TSP/HAM, dinterfron-gamma (IFN-), de IL6, IL1-, granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), et de TNF-. Lexpression
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Critres diagnostiques de la TSP/HAM


Le diagnostic de TSP/HAM repose sur lassociation dun tableau clinique de mylopathie progressive et de la dtection danticorps anti-HTLV-1 dans le sang et le LCR. Lexclusion pralable des autres diagnostics possibles de mylopathie, en particulier dune compression de la moelle pinire, est ncessaire. Des auteurs japonais ont rcemment propos les critres suivants pour porter le diagnostic positif de TSP/HAM [52] :

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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

Neurologie

IgG raction croise CD4 autoractif (1) CD4 autoractif (1)

Hypothse auto-immune
Elle prvoit lattaque des cellules du SNC par des CD 4 autoractifs ou lorigine dune raction croise du fait dpitopes communs HTLV-1 et au SNC. Une homologie peptidique entre la protine virale p19, lpithlium thymique et un sous-groupe doligodendrocytes a ainsi t suggre [74]. Nagai et al [67] ont montr quun clone de lymphocytes T circulants reconnaissait la fois des pitopes dHTLV-1 et des antignes spinaux, et scrtait des quantits considrables dIFN- , de TNF- et dIL6. Une raction croise est galement suggre par Levin et al [56], qui ont trouv dans le srum des patients TSP/HAM, et pas chez les sropositifs neurologiquement asymptomatiques, un anticorps de type IgG, dirig contre la protine tax et reconnaissant un antigne du SNC de 33 kDa. Dun autre ct, Hara et al [28] ont identi dans les lsions mdullaires des lymphocytes T comportant des motifs de surface V-bta CD 3, galement trouvs dans les lsions de SEP et dencphalomylite allergique exprimentale. Ces cellules T autoractives pourraient tre infectes au hasard, sactiver et se propager dans le SNC. Un argument supplmentaire en faveur dune auto-immunit est le fait que linfection HTLV-1 annule la ncessaire prsence des molcules de costimulation de la famille B7, exprimes par les tissus, pour quune autoractivit soit effective [31]. Il reste cependant dmontrer que la prsence de cellules autoractives dans le SNC nest pas un piphnomne, et conrmer et identier prcisment les antignes spinaux croiss. Leur ventuelle spcicit dans la rgion basse de la moelle dorsale reprsenterait un argument capital en faveur de leur responsabilit.

2
AutoantigneCMH II

CD4 infect

CD4 infect
Peptide viralCMH I

IFN-

TNF-
Microglie active

Cellule rsidente SNC


Peptide viralCMH I

IL-1

3 1

MMPg CD8 anti-HTLV-1

CD8 anti-HTLV-1

Priphrie

SNC

Physiopathologie de la TSP/HAM. (1) ou ragissant contre un antigne crois. 1. Hypothse cytotoxique ; 2. hypothse auto-immune ; 3 : hypothse du tmoin innocent . SNC : systme nerveux central ; CMH : complexe majeur dhistocompatibilit ; TNF : tumor necrosis factor ; IFN : interfron ; IL : interleukine ; Ig : immunoglobuline ; MMP : mtalloprotinase.

Hypothse du tmoin innocent


Elle spcule lexistence dune raction immune au sein du SNC, mais dnue de toute spcicit pour les cellules du SNC. Dans cette hypothse, la cible de la raction immune, mdie par les CD 8, est reprsente par les CD 4 infects et ayant inltr le SNC [63]. Au sein des inltrats, le nombre de CD 8-CTL est en effet corrl avec la quantit dADN proviral hberg dans les CD 4 [89]. La plupart des cellules en voie dapoptose sont des lymphocytes de type CD 45RO, qui correspondent bien au tropisme cellulaire in vivo dHTLV-1 [89]. De plus, beaucoup de lymphocytes T inltrants expriment fortement loncoprotine bcl-2 de rsistance lapoptose. Arai et al [1] ont montr que les lymphocytes infects taient rsistants au processus de surveillance immune mdi par fas. Ces derniers faits pourraient rendre compte du caractre chronique du processus inammatoire dans la moelle, llimination des CD 4 inltrants infects ne se faisant que trs progressivement. Les lsions de la moelle, dans cette hypothse, rsulteraient de laction des cytokines mylinotoxiques : IL1- scrte par les CD 8CTL, et/ou TNF- produit par les macrophages/cellules microgliales aprs activation par lIFN- scrt par les CD 4 infects. De plus, la protine tax, relargue par les CD 4 dtruits, serait capable dinduire la production de cytokines par la microglie [15]. Cependant, lhypothse du tmoin innocent requiert lexistence dune expression virale par les CD 4 infects, mais, comme nous lavons vu, celle-ci ne fait pas lunanimit, et parat en tout tat de cause trs faible. Ltude dinltrats mdullaires un stade trs prcoce de la maladie serait peut-tre plus rentable, mais de tels prlvements sont excessivement rares. la suite de certains auteurs [74], on peut proposer plusieurs phases dans la pathognie de la TSP/HAM : lafflux de CD4 infects dans la moelle serait soit non spcique, li limportance de la charge provirale circulante, soit spciquement li une auto-immunit ou une immunit croise. Lautoimmunit serait amplie chez des sujets gntiquement prdisposs, et facilite par la ngation de la costimulation des molcules B 7. Le terrain gntique semble en effet jouer un rle, comme lattestent dune part lidentication de certains haplotypes HLA associs au dveloppement de la TSP/HAM et une forte raction humorale sanguine et intrathcale [45], et dautre part le fait que seule la souche de rat WKAH dveloppe une paraplgie aprs injection de cellules infectes [62]. La raction croise serait, elle, lie la production danticorps anti-tax reconnaissant des pitopes spinaux qui ne seraient produits que dans une faible proportion de sujets sropositifs pour HTLV-1. Secondairement, la poursuite du processus serait sous la dpendance des CD8-CTL, lorigine dune forte production de cytokines dltres sur la myline centrale et des mtalloprotinases 9 qui faciliterait lafflux de ces CD 8 dans la moelle. La rsistance des CD 4 infects lapoptose rendrait compte de llimination trs lente de linfection virale locale, et donc de la chronicit du processus qui conduit une atrophie dnitive de la moelle.

de ces cytokines au sein des lsions mdullaires diminue avec le temps et semble corrle avec le ratio CD 4/CD 8 dans les inltrats [87]. Une expression de cytokines a galement t trouve dans les astrocytes et la microglie [87]. Plusieurs dentre elles (TNF- et IL1-) sont potentiellement toxiques pour la myline centrale. Les lymphocytes des patients TSP/HAM sont plus adhrents lendothlium humain in vitro que ceux des sropositifs HTLV-1 neurologiquement asymptomatiques, spontanment ou sous leffet de lIFN- [35]. Les couples de molcules LAF-1/ICAM-1 [9] et VLA 4/VCAM1 [88] semblent jouer un rle majeur dans respectivement ladhrence puis la migration des lymphocytes dans le SNC. Cette migration implique galement laction des mtalloprotinases, notamment la 9, qui dgrade la barrire hmatoencphalique [22].

Hypothses physiopathologiques
Toutes ces donnes immunovirologiques suggrent fortement un rle de premier plan des protines pro-inammatoires dans la gense des lsions mdullaires, alors mme que le virus sy exprime peu ou pas, et quil na pas ce jour t identi de mutations du gnome viral qui lui confreraient un neurotropisme [18]. La physiopathologie exacte de la TSP/HAM demeure cependant incertaine. Trois hypothses, qui ne sexcluent pas, ont t proposes (g 5).

Hypothse cytotoxique
Elle suggre une attaque spcique de cellules rsidentes du SNC infectes par des lymphocytes cytotoxiques (CTL) de type CD 8. Ces cellules nerveuses seraient contamines par des CD 4 infects ayant migr dans le SNC. Lattaque serait dclenche par la prsentation, la surface de ces cellules nerveuses infectes, dun complexe CMH classe I - peptides viraux immunognes de 8 10 aminoacides bta-2 microglobuline - complexe reconnu par des CD 8-CTL anti-HTLV-1 spciques. Cette hypothse sest fonde sur la dcouverte dune proportion leve dans le sang et le LCR [27] et mme dans la moelle [57] de patients TSP/HAM exprimant lantigne HLAA2, de CD 8-CTL, spciques dun pitope en position 11-19 de la protine HTLV-1- tax . Ces CTL spciques, dont lexpansion est oligoclonale, reprsenteraient jusqu 13,87 % des CD 8 circulants, avec une proportion 2,5 fois suprieure dans le LCR compare au sang [27] . Ils pourraient reprsenter la source des protines pro-inammatoires, et persistent mme un stade volu de la maladie [8]. Par la suite, la possible dmonstration dune expression virale dans des cellules nerveuses, dont des astrocytes [53], et la capacit de ceux-ci, lorsquils sont transfects in vitro, dactiver lexpression du TNF- [60] sont venues renforcer lhypothse cytotoxique. Cependant, dautres tudes semblent la contredire. Ainsi, Daenke et al [13] nont pas trouv de diffrence quantitative de la rponse CD 8-CTL anti-HTLV-1 dans le sang entre patients TSP/HAM et neurologiquement asymptomatiques et, comme nous lavons signal, lexistence dune rplication virale au sein de cellules nerveuses nest pas conrme par plusieurs autres auteurs. Le paradoxe de cette hypothse est la coexistence dune charge provirale leve, jusqu 10 % des lymphocytes circulants, et dune frquence toute aussi leve de CD 8CTL anti-HTLV-1 spciques chez les patients TSP/HAM : plutt que dltres, ces CTL pourraient tre utiles, bien quinsuffisants, dans les processus visant liminer linfection virale.
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Traitements de la TSP/HAM
Les diffrents traitements jusqu prsent valus dans la TSP/HAM sont bass sur la nature inammatoire des lsions mdullaires, au moins au dbut de la maladie. La corticothrapie per os 1 mg/kg/j a t la premire thrapeutique propose [72]. Les rsultats initialement prsents chez des patients japonais

Neurologie

MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

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faisaient tat dune spectaculaire amlioration clinique. Cependant, il sest avr dune part que leffet bnque spuisait progressivement au cours des mois [68], et dautre part que les sujets carabens y taient nettement moins sensibles [93] . Les effets secondaires frquents en limitent galement ladministration. La corticothrapie par voie intrathcale [68] ou en bolus de fortes doses intraveineuses [2] napporte aucun bnce supplmentaire. En fait, une amlioration signicative et possiblement durable ne semble pouvoir tre observe que dans les cas trs rcents, en particulier lorsque lvolutivit du handicap est rapide [2, 68]. Dautres traitements immunomodulateurs ont ensuite t essays. Les immunosuppresseurs tels quazathioprine ou cyclophosphamide ont entran une amlioration uniquement marginale, voire anecdotique [68]. Les changes plasmatiques [81] et surtout les Ig intraveineuses (IgIV) fortes doses [51] ont t valus lors dessais ouverts sur de petites sries de patients. Lefficacit tait observe dans dix cas sur 14 cas traits par IgIV la dose de 400 mg/kg/j pendant 5 jours, et persistait au-del de 3 semaines chez quatre patients sur dix. Les paramtres corrls avec lefficacit taient des taux levs danticorps anti-HTLV-1 et dIgG intrathcaux et des anomalies importantes lIRM crbrale [51]. Cependant, leffet ventuel dune cure nest que transitoire et on ignore si leffet bnque se maintiendrait, voire se renforcerait lors de la rptition des cures dIgIV. Une amlioration portant surtout sur les troubles vsicosphinctriens a t rapporte avec le danazole, un androgne utilis dans certains dsordres auto-immuns. La vitamine C fortes doses a donn des rsultats trs spectaculaires sur une srie de sept patients japonais [41], qui nont malheureusement pas t conrms chez 16 patients martiniquais (en prparation) et dans une autre srie japonaise [68]. LIFN-, la dose quotidienne de 3 millions dunits intramusculaires pendant 28 jours a amlior dix patients sur 16 [50]. Leffet tait maintenu au quarantime jour chez la plupart des patients amliors. Dans une autre srie, sept patients ont t traits par l IFN- la dose quotidienne de 6 millions dunits pendant 2 semaines, puis cette mme dose trois fois par semaine pendant 22 semaines [98]. Une amlioration motrice fut observe chez cinq dentre eux, un sixime samliora galement mais dut stopper le traitement aprs 3 mois en raison dun syndrome dpressif. Chez les cinq rpondeurs, lamlioration se maintint jusqu 6 mois aprs la n du traitement, et leur charge provirale dans les lymphocytes circulants diminua de faon signicative pendant la priode de traitement, tandis quelle tait multiplie par 2,5 chez le patient non rpondeur. De plus, la prolifration spontane des CD 4, induite par linfection HTLV-1 [18], tait nettement rduite, mme aprs la n du traitement, les CD 8 DR + circulants et le taux srique du rcepteur soluble de lIL2 augmentant signicativement chez les sept patients. Un autre travail a montr que l IFN- diminuait in vitro lactivation dHTLV-1 [36]. Cependant, lintrt thrapeutique de cette molcule reste conrmer : dans une revue de tous leurs essais cliniques, Nakagawa et al [68] nont dcrit une amlioration clinique signicative que chez 10 parmi 43 patients traits par l IFN-, par voie intramusculaire ou orale. Dautres molcules effet immunomodulateur ont t values, toujours lors dessais non contrls, incluant la salazosulfapyridine, la mizoribine, la fosfomycine, lrythromycine, lhparine, la thyrostimulin releasing hormone (TRH) [68]. Les rsultats avancs ne permettent pas de proposer lutilisation de ces molcules comme traitement de la TSP/HAM. Enn, la zidovudine, la dose de 1 g/j pendant 6 mois, a t trs bien tolre mais na entran aucune amlioration de la mylopathie ni de modication des paramtres immunovirologiques [26]. ct de ces traitements immunomodulateurs et/ou antirtroviraux, dont aucun na fait la preuve de son efficacit reproductible et durable, il convient de ne pas ngliger les mesures symptomatiques. La rducation motrice, les antispastiques oraux, les antalgiques, les traitements actifs sur le fonctionnement vsicosphinctrien tels que la rducation, les anticholinergiques ou les a-bloquants, les sondages intermittents, voire demeure, sont toujours de mise, et actuellement les seuls utilisables en routine. Enn, il faut souligner que les mesures de prvention de linfection HTLV-1 mises en place depuis environ 10 ans dans de nombreux pays dendmie vont certainement rduire terme lincidence de la TSP/HAM. Il sagit du dpistage systmatique par srologie chez les candidats au don de sang et les femmes enceintes.

6 Biopsie musculaire dans un cas de polymyosite. Inltrat inammatoire mononucl interstitiel avec ncrose de certaines bres musculaires (HE).

Manifestations neuromusculaires lies au virus HTLV-1


Atteintes du muscle squelettique
Des signes datteinte musculaire chez des sujets HTLV-1 positifs furent assez tt dcrits [91]. La responsabilit du virus HTLV-1 dans ces manifestations repose sur plusieurs types darguments. Les souris transgniques tax dveloppent, entre autres, une atteinte musculaire progressive, qui ne comporte pas cependant dinltrats inammatoires. Des tudes pidmiologiques ont rvl une sroprvalence HTLV-1 signicativement

plus importante chez les sujets porteurs dune polymyosite que dans la population gnrale [64]. En Martinique, o cette sroprvalence est denviron 2 %, 50 % des patients prsentant une atteinte inammatoire du muscle taient HTLV-1 positifs [81]. Il existe galement des arguments cliniques convaincants. La plupart des patients HTLV-1 positifs ayant une polymyosite, ou plus rarement une dermatomyosite, ont en effet galement des signes de TSP/HAM et/ou datteinte du systme nerveux priphrique (SNP), ce qui aboutit un tableau clinique assez spcique. Il faut noter que ces signes associs sont en rgle au second plan, les symptmes motivant la consultation initiale de cas patients tant de nature musculaire. Ainsi, parmi les sept patients martiniquais rapports [81], cinq avaient un syndrome pyramidal, cinq des troubles vsicosphinctriens, quatre une arexie achillenne et/ou une amyotrophie distale des membres infrieurs, sans autre cause de neuropathie priphrique, un seul des paresthsies des pieds. En revanche, aucun navait de troubles de dglutition, et une insuffisance respiratoire lie une atteinte des muscles respiratoires ne fut observe que chez un seul. Laugmentation des cratines phosphokinase (CPK), si elle est constante, est en gnral modre, entre trois et sept fois la limite suprieure de la normale, de mme que laugmentation de la vitesse de sdimentation. Les donnes de la biopsie musculaire comportent aussi dventuelles particularits, puisquil existe dans la moiti des cas une atrophie neurogne surajoute linltrat musculaire interstitiel et linconstante ncrose des bres musculaires (g 6) [81]. Les tudes immunovirologiques du muscle montrent que linltrat est compos de cellules mononucles o prdominent les CD 8. La rarfaction progressive de cet inltrat au cours de lvolution, voire sa disparition, ont t notes [81] . Si les bres musculaires expriment des molcules du CMH de classes I et II, elles ne semblent pas hberger de virus. Celui-ci est retrouv dans le gnome des CD 4 inltrants sous forme dADN proviral [30]. La recherche dune expression virale dans le muscle a conduit, comme dans la TSP/HAM, des rsultats contradictoires. Finalement, ces donnes sont trs proches de celles dcrites dans la TSP/HAM et laissent envisager une pathognie commune. Ce point est dimportance car latteinte musculaire offre naturellement des possibilits dtudes fondamentales bien plus tendues que latteinte mdullaire. Enn, la rponse au traitement confre une originalit supplmentaire ces polymyosites et contribue rapprocher celles-ci de la TSP/HAM sur le plan pathognique. En effet, la corticothrapie a souvent une efficacit initiale, mais qui nest que rarement durable, do la constitution progressive dun tableau clinique dallure myopathique avec amyotrophie et parsie progressive des ceintures [81]. Les autres thrapeutiques (immunosuppresseurs, danazole, IgIV) nont pas t ce jour values. Lexprience des auteurs ne laisse cependant pas prsager de rsultats satisfaisants avec ces produits. La prvalence exacte de la polymyosite au cours de linfection HTLV-1 est probablement faible (3 % environ en Martinique), ce qui explique que lon a peu de chance de lobserver en dehors des zones dendmie. Cependant, une myosite a minima au cours de la TSP/HAM est probablement beaucoup plus frquente, comme le suggrent la constante prdominance proximale du dcit moteur des membres infrieurs, laugmentation discrte mais frquente des CPK et certaines tudes de biopsie systmatique du muscle [17]. La myosite pourrait ainsi se rapprocher des manifestations inammatoires systmiques de linfection HTLV-1, particulirement frquentes chez les sujets porteurs dune TSP/HAM, mais rarement symptomatiques, que sont lalvolite lymphocytaire, le syndrome sec et luvite [61]. Dautres types datteinte musculaire chez des sujets HTLV-1 positifs ont t plus rarement dcrits. Il peut sagir de myosite inclusion [12], dune atteinte musculaire sans inltrats inammatoires, voquant laspect observ chez les souris transgniques tax.
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MANIFESTATIONS NEUROLOGIQUES LIES AU VIRUS HTLV-1

Neurologie

Enn, des donnes pidmiologiques convaincantes ont authenti le lien entre la paralysie faciale priphrique et linfection HTLV-1 [6] qui pourrait galement tre responsable dune atteinte multiple des nerfs crniens par le biais dune pachymningite hypertrophique [42].

Perspectives de recherche
lheure o nous crivons, il reste beaucoup faire dans le domaine de la TSP/HAM. Sur le plan clinique, lchelle de handicap dOsame doit tre amliore, pour les raisons voques plus haut. De plus, elle ne tient nullement compte des troubles urinaires, qui sont lorigine dun handicap souvent majeur. Lhistoire naturelle de la maladie ncessite galement dtre mieux tudie. Si lon ne peut accrditer sans rserve lobservation dauteurs brsiliens selon laquelle la maladie se stabilise ds la n de la premire anne dvolution [4, 5], il est vident, comme nous lavons signal plus haut, que de trs nombreux malades voient leur handicap atteindre un plateau stable aprs plusieurs annes. Ce plateau correspond probablement lpuisement du processus inammatoire dans la moelle, et peut-tre llimination dnitive de linfection ce niveau. Seuls les patients nayant pas atteint ce plateau, donc en phase dactivit de la maladie, devraient tre inclus dans des essais cliniques. Au-del, il parat illusoire desprer un bnce avec des produits potentiellement actifs sur le processus physiopathologique. La recherche de paramtres simples, corrls avec une forte volutivit qui laisse prvoir un handicap nal lourd, est galement requise. Des thrapeutiques agressives devraient en effet tre rserves aux patients possdant de tels indicateurs. Les rsultats dcrits plus haut doivent tre conrms et complts par dautres tudes testant en particulier des paramtres viraux (charge provirale circulante) et radiologique (masse lsionnelle lIRM). Sur le plan thrapeutique , la responsabilit des diffrents acteurs immunologiques ncessite des tudes supplmentaires, ceci dans le but de rechercher les meilleures cibles thrapeutiques. Ainsi, si les CD 8-CTL inltrants sont rellement dltres, il est thoriquement possible de les inhiber en utilisant des aminopeptides immunognes modis [32] . Les protines de linammation impliques peuvent tre bloques dans leur action par des inhibiteurs : cytokines pro-inammatoires par le rolipram [29] ou des cytokines anti-inammatoires, mtalloprotinases par leurs inhibiteurs physiologiques, molcules dadhsion par des anticorps monoclonaux [9]. Une inhibition moins spcique peut galement tre envisage, en particulier par l IFN-, linstar des formes progressives de la SEP qui partage les mmes anomalies immunologiques intrathcales. Les nouveaux antirtroviraux dvelopps dans le traitement de linfection par le virus de limmunodcience humaine (VIH) pourraient galement bncier aux patients porteurs dune TSP/HAM, mais labsence de preuve actuelle dune rplication virale signicative au sein du SNC ne permet pas dencourager cette voie thrapeutique. Enn, chez des sujets trs handicaps, lintrt du baclofne intrathcal ou de linltration de toxine botulinique doit tre valu.

7 Biopsie neuromusculaire dans un cas datteinte du systme nerveux priphrique. Atrophie neurogne dun fascicule musculaire (HE).

Atteintes du systme nerveux priphrique


Des cas de TSP/HAM comportant des signes datteinte du SNP ont t rapports travers le monde mais surtout chez des sujets carabens. Linfection HTLV-1 ne semble pas cependant reprsenter une cause de neuropathie priphrique isole, au moins en Afrique de lOuest [90]. Ces signes seraient prsents dans une proportion variable de cas, jusqu environ 20 % [80, 82]. Il sagit dune amyotrophie distale des membres infrieurs ou suprieurs, avec parfois quelques fasciculations et dune abolition des rexes achillens. Llectromyographie montre dans ces cas des signes de dnervation sans modication notable des vitesses de conduction nerveuse. La biopsie neuromusculaire rvle une atrophie neurogne des bres musculaires, parfois fasciculaire (g 7), avec, plus rarement, un aspect de vascularite ncrosante [ 9 5 ] . Un aspect globulaire des lsions de dmylinisation considr comme assez propre linfection HTLV-1 a galement t dcrit [83]. Lattribution de signes datteinte du SNP HTLV-1 est cependant souvent dlicate, en raison de la grande frquence dautres causes possibles de neuropathie priphrique, en particulier alcoolisme chronique et diabte, et de ltroitesse canalaire lombaire ou cervicale dans les populations concernes. Ces signes, quand ils peuvent tre attribus sans quivoque HTLV-1, semblent tre dapparition trs tardive. Ils peuvent tre dus soit une atteinte directe des nerfs priphriques, soit une extension des lsions mdullaires la corne antrieure de la moelle.

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Neurologie

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