Hacia un nuevo screening gentico en reproduccin asistida

Herencia y enfermedad

Todos los seres humanos somos portadores de mltiples mutaciones y rasgos que causan variabilidad gentica. La mayora de personas que son portadoras de mutaciones causantes de enfermedades genticas no son conscientes de ello. Entre un 2-3% de los recin nacidos presentan una alteracin gentica, que son responsables del 40-50% de la mortalidad infantil. De estas alteraciones, 1 de cada 100 se debe a una enfermedad monognica.

Herencia y enfermedad: Enfermedades Monognicas

Se han descrito ms de 7.000 enfermedades monognicas, de las cuales aproximadamente el 16% tiene un patrn de herencia recesivo.1
Aproximadamente 1 de cada 300 recin nacidos presentar una enfermedad monognica autosmica recesiva o ligada al cromosoma X.2 Las mutaciones recesivas pueden pasar desapercibidas durante generaciones. En enfermedades autosmicas recesivas, si la persona presenta una mutacin en su ADN pero no manifiesta la enfermedad se denomina portador sano. Los portadores no tienen por qu padecer sntomas ni tener antecedentes familiares.

Inherencia Autosmica Recesiva

Para detectar si un individuo es portador de una enfermedad concreta debe realizarse un estudio gentico.

1.Bell, C.J et al, 2011. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med. 3(65):65ra4 2. Fuente: Biomedical Sciences: Essential Laboratory Medicine. ISBN : 978-0-470-99774-1

Exitos de programas de cribado

Down

Metabolopatas:

Grupos Etnicos:

Cribado pan etnico

Recomendaciones de las Sociedades Americanas, Gentica y Obstetricia

Seleccin de donantes

Actualmente en las clnicas de reproduccin asistida o bancos de donantes se procede por ley a realizar una prueba gentica de los gametos (ya sean vulos o esperma), para determinar la posible presencia de 3 enfermedades hereditarias: Sndrome del Frgil X Fibrosis qustica Atrofia muscular espinal

Seleccin de donantes

Actualmente en las clnicas de reproduccin asistida o bancos de donantes se procede por ley a realizar una prueba gentica de los gametos (ya sean vulos o esperma), para determinar la posible presencia de 3 enfermedades hereditarias: Sndrome del Frgil X Fibrosis qustica Atrofia muscular espinal

9292 LEY 14/2006, de 26 de mayo, sobre tcnicas de reproduccin humana asistida. CAPTULO II Participantes en las tcnicas de reproduccin asistida Artculo 5. Donantes y contratos de donacin. 6. Los donantes debern tener ms de 18 aos, buen estado de salud psicofsica y plena capacidad

Seleccin de donantes

9292 LEY 14/2006, de 26 de mayo, sobre tcnicas de reproduccin humana asistida. CAPTULO II Participantes en las tcnicas de reproduccin asistida Artculo 5. Donantes y contratos de donacin.
6. Los donantes debern tener ms de 18 aos, buen estado de salud psicofsica y plena capacidad .. Su estado psicofsico deber cumplir las exigencias de un protocolo obligatorio de estudio de los donantes que incluir sus caractersticas fenotpicas y psicolgicas, as como las condiciones clnicas y determinaciones analticas necesarias para demostrar, segn el estado de los

conocimientos de la ciencia y de la tcnica existentes en el momento de su realizacin, que los donantes no padecen enfermedades genticas, hereditarias o
infecciosas transmisibles a la descendencia.

Seleccin de donantes

9292 LEY 14/2006, de 26 de mayo, sobre tcnicas de reproduccin humana asistida. CAPTULO II Participantes en las tcnicas de reproduccin asistida Artculo 5. Donantes y contratos de donacin.
6. Los donantes debern tener ms de 18 aos, buen estado de salud psicofsica y plena capacidad .. Su estado psicofsico deber cumplir las exigencias de un protocolo obligatorio de estudio de los donantes que incluir sus caractersticas fenotpicas y psicolgicas, as como las condiciones clnicas y determinaciones analticas necesarias para demostrar, segn el estado de los

conocimientos de la ciencia y de la tcnica existentes en el momento de su realizacin, que los donantes no padecen enfermedades genticas, hereditarias o
infecciosas transmisibles a la descendencia.

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Tecnologas:

Tecnologa Array

NGS regiones determinadas

Detection Rates
Disease Gene (# Mutations) Ethnic Groups African American Ashkenazi Jewish Asian American European Hispanic African American Ashkenazi Jewish Asian American European Hispanic Detection Rate ~81% ~97% ~55% ~93% ~77% ~71% ~90% ~93% ~95% ~91% Carrier Rate 1/61 1/23 1/94 1/25 1/59 1/66 1/41 1/53 1/35 1/117 Residual Risk 1/316 1/767 1/205 1/343 1/257 1/121 1/350 1/628 1/632 1/1,061

Cystic Fibrosis

CFTR (99)

Spinal Muscular Atrophy

SMN1 (Ex7 deletion)

Bloom Syndrome
Canavan Disease Familial Dysautonomia

BLM (2)
ASPA (4) IKBKAP (3)

Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish European

Ashkenazi Jewish

97% 99% 47%

~>99%

1/134 1/55 Unknown

1/31

1/3,350 1/2,750 Unknown

<1/3,000

Fanconi Anemia Type C

Gaucher Disease

FANCC (6)
GBA (9)

Ashkenazi Jewish
Ashkenazi Jewish

~99%
~96%

1/101
1/15

1/10,100
1/375

2/24/2014

Genetic Testing. Simplified.

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Detection Rates
Disease Mucolipidosis Type IV Niemann-Pick Type A/B Tay-Sachs Disease Ataxia-Telengiectasia Corticosterone Methyloxidase Deficiency II Familial Hyperinsulinism Familial Hyperinsulinism Gene (# Muts) MCOLN1 (3) SMPD1 (5) HEXA (7) ATM (1) CYP11B2 (4) ABCC8 (7) KCNJ11 (6) Ethnic Groups Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish French Canadian North African Jewish Iranian Jewish Ashkenazi Jewish Finnish Arabic Ashkenazi Jewish European Japanese Chinese Detection Rate ~96% ~97% 62% 85% 97% 95% 99% 44% 40% 99% 75% 89% 80% Carrier Rate 1/97 1/115 1/31 1/65 1/81 1/32 1/52 1/112 Unknown 1 in 71 1 in 177 1 in 177 1 in 177 Residual Risk 1/2,425 1/3,833 1/82 1/433 1/2,025 1/533 1/2,600 1/196 Unknown 1/7,100 1/708 1/1,609 1/885

Glycogen Storage Disease 1A

G6PC (10)

2/24/2014

Genetic Testing. Simplified.

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Detection Rates
Disease Gene (# Muts) AGL (4) Ethnic Groups North African Jewish Faroese European Detection Rate >99% >99% 46% Carrier Rate 1/35 1/30 1/159 Residual Risk 1/3,500 1/3,000 1/294

Glycogen Storage Disease 3

Familial Mediterranean Fever

FMF (12)

Ashkenazi Jewish North African Jewish Armenian Arab

Ashkenazi Jewish
Amish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish European Habbanite Jewish Polish

71% 94% 90% 71%

>99%
98% ~95% >99% ~44% 50% ~54%

1/81 1/5 1/5 1/4

1/92
1/10 1/97 1/94 1/101 1/5 1/79

1/279 1/83 1/50 1/10

1/9100
1/500 1/1921 1/9,400 1/180 1/9 1/172

Joubert Syndrome 2 Maple Syrup Urine Disease 1A Maple Syrup Urine Disease 1B Maple Syrup Urine Disease 3 Metachromatic Leukodystrophy

TMEM216 (2)

BCKDHA (4)
BCKDHB (3) DLD (2) ARSA (8)

2/24/2014

Genetic Testing. Simplified.

14

Detection Rates
Disease Inclusion Body Myopathy 2 Amegakaryocytic Thrombocytopenia Abetalipoproteinemia Usher Syndrome, Type 1F Usher Syndrome, Type 3 Walker-Warburg Syndrome Nemaline Myopathy Polyglandular Autoimmune Syndrome Gene (# Muts) GNE (1) MPL (1) MTTP (2) PCDH15 (1) CLRN1 (3) FKTN (1) NEB (1) AIRE (6) Ethnic Groups Iranian Jewish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish Finnish Ashkenazi Jewish Ashkenazi Jewish Iranian Jewish Finnish Detection Rate >99% Unknown 75% >75% ~98% ~95% >99% >99% >99% ~89% Carrier Rate 1/20 1/75 1/131 1/147 1/120 1/134 1/150 1/108 1/48 1/80 Residual Risk 1/2,000 Unknown 1/524 1/588 1/6000 1/2680 1/15,000 1/10,800 ,800 1/727

2/24/2014

Genetic Testing. Simplified.

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Objetivo del cribado preconcepcional Disminuir incidencia de enfermedades, como Tay-sachs o Talasemia Mtodos
Reproduccin asistida con donante Diagnstico preimplantacional Interrupcin de la gestacin afecta

Objetivo del cribado preconcepcional Disminuir incidencia de enfermedades, como tay-sachs o talasemia Mtodos
Reproduccin asistida con donante Diagnstico preimplantacional Interrupcin de la gestacin afecta

Comparacin de tcnicas

212 enfermedades Detecta variaciones ya conocidas como patognicas No secuencia genes 24 % de portadores (no enfermedades leves)

Ms de 200 y subiendo Puede detectar variantes de significado incierto (11%) Secuencia completamente 72 genes 50-60% de portadores

Bell, C.J et al, 2011. Carrier testing for severe childhood recessive diseases by next-generation sequencing. Sci Transl Med. 3(65):65ra4 Genetics in medicine Vol 15, March 2013 number 3

Predisposicin de baja penetrancia

MTHFR HFE baja penetrancia FV Leiden 20210 Protombina

23.453 individuos testados Genetics in medicine Vol 15, March 2013 number 3

23.453 individuos testados Genetics in medicine Vol 15, March 2013 number 3

23.453 individuos testados Genetics in medicine Vol 15, March 2013 number 3

Estrategia de Cribado: Aplicacin clnica

Aquellas parejas sin antecedentes que estn planeando ser padres y que deseen conocer con anterioridad la probabilidad que tienen de presentar un hijo con alguna enfermedad monognica de las incluidas en la prueba de cribado. Parejas en las que alguno de los dos miembros tengan antecedentes familiares de enfermedad monognica. Aquellas parejas que recurren a tcnicas de fecundacin in vitro y que requieren donantes de vulos o esperma, como criterio para la seleccin del donante.

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Recombine: Acciones preventivas El cribado de portadores reduce la carga de enfermedades genticas

Permite la prevencin: Consejo gentico Diagnstico Gentico Preimplantacional

Uso de gametos de donantes

Test prenatal Diagnstico y tratamiento temprano:

Consejo gentico
Reduccin de la mortalidad Mejora de la calidad de vida Reduccin del coste diagnstico

Recombine: Estudios y publicaciones

Development and Improvement of a New Multi-Genetic Test for the Detection of 175 of the Most Highly Penetrant Monogenic Diseases Horcajadas J A, Fischer J, Ketterson K, Bisignano A American Society for Reproductive Medicine. (Award Winning Abstract: October 2012) A Comparison of Array Technologies and Next Generation Sequencing Technologies in Preconception Genetic Diagnosis Bisignano A, Ketterson K, Fischer J, Wells D, Horcajadas J American Society for Reproductive Medicine. (Poster: October 2012) Past performance of assisted reproduction technologies as a model to predict future progress: a proposed addendum to Moores law Cohen J, Alikani M, Bisignano A Reproductive Biomedicine Online. (Paper: September 2012) Development of a comprehensive, cost effective microarray-based genetic test for 216 of the most highly penetrant monogenic diseases Horcajadas J A, Munn S, Fischer J, Ketterson K, Wells D, Bisignano A European Society of Human Reproduction and Embryology. (Poster: July 2012) Reply: PGD and aneuploidy screening for 24 chromosomes by genome-wide SNP analysis: a responsible path towards greater utility Bisignano A, Wells D, Harton G, Munn S Reproductive Biomedicine Online. (Reply: November 2011) PGD and aneuploidy screening for 24 chromosomes: advantages and disadvantages of competing platforms Bisignano A, Wells D, Harton G, Munn S Reproductive Biomedicine Online. (Commentary: June 2011)
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