Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2002;18(1):7-24

Artculos de revisin
Instituto de hematologa e Inmunologa

ESFEROCITOSIS HEREDITARIA: ASPECTOS CLNICOS, BIOQUMICOS Y MOLECULARES

Lic. Mayeln Herrera Garca y Dra. Marianela Estrada del Cueto

RESUMEN
La esferocitosis hereditaria (EH) es una enfermedad caracterizada por anemia hemoltica de severidad variable, con presencia de esferocitos en sangre perifrica y una respuesta clnica favorable a la esplenectoma. Con el desarrollo de nuevas tcnicas se encontraron las primeras alteraciones bioqumicas de las protenas de la membrana eritrocitaria, y posteriormente, se han podido precisar las alteraciones moleculares mediante las tcnicas del ADN recombinante. La EH es una enfermedad muy heterognea que se produce por un defecto intrnseco del glbulo rojo, y existen otras alteraciones secundarias a esta afeccin. La prueba ms utilizada para el diagnstico de la EH es la fragilidad osmtica del glbulo rojo. Se ha demostrado que esta enfermedad es producida por defectos de las protenas que intervienen en las interacciones verticales entre el esqueleto de la membrana y la bicapa lipdica. El tratamiento de eleccin en la EH es la esplenectoma, ya que es el ms efectivo en el control de la anemia, aunque la sobrevida de los glbulos rojos permanece acortada y los esferocitos no desaparecen. Este proceder se indica en pacientes con anemia hemoltica severa o en individuos moderadamente asintomticos pero que presentan litiasis vesicular. DeCS: ESFEROCITOSIS HEREDITARIA/diagnstico; ESFEROCITOSIS HEREDITARIA/ gentica; ADN RECOMBINANTE; PROTEINAS DE LA MEMBRANA/qumica; PROTEINAS RECOMBINANTES/qumica; ESPLENECTOMIA; MEMBRANA ERITROCITICA/qumica.

ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA

La membrana del glbulo rojo es la responsable de las propiedades mecnicas y de la mayora de las funciones fisiolgicas de la clula.1

Est formada por una bicapa lipdica plana, donde predominan en el 80 % los fosfolpidos y el colesterol y en menor medida los glicolpidos y aminofosfolpidos, distribuidos asimtricamente. De igual forma, se encuentran embebidas parcial o totalmente en ella las protenas integrales de membrana, unidas fuertemente por

enlaces apolares. Su libre desplazamiento a travs de esta bicapa contribuye a mantener su fluidez. 2 Las protenas perifricas interactan entre s para formar una malla o enrejado que recubre la cara interior de la doble capa de fosfolpidos y son las responsables de la estabilidad y las propiedades viscoelsticas de la membrana.3 Entre estas protenas se destacan la espectrina (Sp), la ankirina (banda 2.1, 2.2, 2.3 y 2.6), la banda 4.1, la banda 4.2, la banda 4.9, la aducina, la tropomiosina y la banda 7. Otras protenas perifricas se disponen hacia la cara exterior de la bicapa lipdica y ellas son fundamentalmente antgenos de grupo sanguneo4 (fig.1). La banda 3 representa el 25 % del total de las protenas integrales. Est constituida por 2 dominios estructurales: el dominio citoplasmtico, que es el encargado de la unin con las protenas del esqueleto, y el sitio transmembranoso que mantiene el contacto con el medio extra e intracelular, proporcionando los canales responsables del transporte de iones bicarbonato (HCO3)

y cloruros (CI). Adems, posee un sitio de glicosilacin capaz de unir antgenos para el grupo sanguneo I/i 5 e interviene activamente en la eliminacin de eritrocitos envejecidos.6 Las glicoforinas son un grupo de protenas integrales caracterizadas por su elevado contenido en cido silico. Las glicoforinas A,B,C y D son las ms importantes y constituyen los sustratos antignicos de los diferentes grupos sanguneos. La glicoforina C contribuye a la estabilidad de la membrana gracias a su interaccin con protenas perifricas, adems de participar en el intercambio inico transmembranoso.7 La Sp es la protena ms abundante y adems la principal responsable del mantenimiento del enrejado proteico.8 Est compuesta por 2 subunidades y enrolladas de forma antiparalela, las que se unen por sus extremos para formar tetrmeros. Estas 2 subunidades estn constituidas por secuencias repetitivas de 106 aminocidos, las que se enlazan para formar una triple hlice9 (fig.2).

Glicoforina A Banda 3 Banda 3 4,2 Ankirina Banda 3 Banda 3

p55

Glicoforina C

Aducina 4,9 Actina

espectrina

espectrina

Tropo miosi na

Tropomodulina Interacciones horizontales

FIG. 1. Estructura de la membrana eritrocitaria.

espectrina C N Sitio de Unin nucleacin actina/4,1 espectrinaUnin a la ankirina

espectrina NH3 espectrina

N C Sitio de nucleacin Sitio de unin del calcio

Sitio de auto-asociacin

FIG.2. Estructura del tetrmero de espectrina (Sp). Se observa la triple hlice de las unidades repetitivas, los sitios de autoasociacin de la Sp y los sitios de nucleacin donde comienza la interaccin lateral entre las cadenas y de la Sp.

La ankirina (ANK) est compuesta por 3 subunidades estructurales correspondientes a 3 dominios funcionalmente diferentes: regulador, de unin a la membrana y de unin a la Sp. Su contribucin a la integridad de la membrana es decisiva, ya que constituye un importante punto de anclaje a la doble capa lipdica a travs de la banda 3.10 La actina es una protena organizada en forma de protofilamentos helicoidales estabilizados por la interaccin con la Sp, la protena 4.1 y la tropomiosina.11 Otra de las protenas que integran el citoesqueleto es la protena 4.1, cuya funcin fundamental es estabilizar la unin espectrina-actina y contribuir a fijar el esqueleto a la bicapa lipdica.12 El mantenimiento de la forma y estabilidad de la membrana es tambin responsabilidad de otras protenas. Entre ellas est la protena 4.2, que acta como modulador para estabilizar la interaccin ankirina-banda 3.13 La banda 4.9, la aducina y la tropomiosina, protegen la estabilidad de la actina.14 Los estudios moleculares han permitido conocer la localizacin cromosmica de estas protenas, as como la

secuencia nucleotdica de cada uno de los genes (tabla 1). Las interacciones proteicas determinantes de la integridad de la membrana eritrocitaria son de 2 tipos: verticales y horizontales.2-4 Interacciones verticales fijan el esqueleto a la doble capa lipdica. estabilizada por la ANK y modulada por la protena 4.2. Unin entre la protena 4.1 y la banda 3. Interacciones horizontales son responsables de la estabilidad global del esqueleto. Unin entre molculas de Sp para formar dmeros y oligmeros de mayor peso molecular. Unin entre la Sp, actina y la protena 4.1, estabilizada por la protena 4.9.

Defectos en algunas de estas protenas pueden dar lugar a trastornos clnicos en los cuales est involucrada la estabilidad del glbulo rojo. Entre ellos los ms

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