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REPUBLIQUE FRANAISE

Direction de lEvaluation des Mdicaments et des Produits Biologiques Dpartement de Pharmacovigilance

Saint-Denis, le 24 Janvier 2012

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE Compte rendu de la runion du mardi 22 novembre 2011

Etaient prsents : Membres de la Commission nationale de pharmacovigilance : M. CARON (prsident) M. VIAL (vice-prsident) Mme ANGLADE (reprsentant de la Direction Gnrale de la Sant) M. MALLARET (reprsentant de la Commission Nationale des Stupfiants et des Psychotropes) Mme FALIP (reprsentante de la Direction Gnrale de lAfssaps) Mme BARBAUD M. BERNARD M. CAMENEN M. CAMUS (supplant de Mme DE LARRE DE LA DORIE-LEROY) M. CARLIER M. CHENIQUE M. DERAY M. ESCHALIER M. GIROUD Mme GUY M. HAZEBROUCQ M. JACQUES M. JAVAUDIN Mme JEAN-PASTOR Mme JONVILLE-BERA Mme LAINE-CESSAC Mme LAROCHE Mme LEMER M. LIEVRE M. MERLE M. MONTASTRUC Mme PAULMIER-BIGOT Mme PERAULT-POCHAT M. SAVIUC M. TESTE Mme VEYRAC (supplante de Mme SGRO)

143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tl. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr

DGS : Mme COLONNIER Membres supplants prsents : M. ANDREJAK M. WESTPHAL CRPV : M. LE BOISSELIER

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DOSSIERS TRAITES PAR LABORATOIRES

GSK : Suivi national de pharmacovigilance de Gardasil- Cerbarix (vaccins papilloma- virus) SANOFI PASTEUR MSD : Suivi national de pharmacovigilance de Gardasil- Cerbarix (vaccins papilloma- virus)

AMDIPHARM : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques BAYER SANTE SAS : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques BIOGARAN : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques CHIESI SA : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques LISA PHARMA : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques MEDA PHARMA : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques PFIZER HOLDING France : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques PIERRE FABRE MEDICAMENTS : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques SANOFI AVENTIS : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques SIGMA TAU : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques TEVA SANTE : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques UCB PHARMA : Enqute relative aux drivs ergots et risque de fibrose et de valvulopathies cardiaques

JANSSEN CILAG : Enqute officielle de pharmacovigilance relative au mthylphnidate NOVARTIS PHARMA : Enqute officielle de pharmacovigilance relative au mthylphnidate SHIRE PHARMACEUTICALS : Enqute officielle de pharmacovigilance relative au mthylphnidate

NYCOMED France : Enqute officielle de pharmacovigilance relative au Gutron (midodrine) et hypotension orthostatique

ASTELLAS France : Suivi national de pharmacovigilance de Protopic (tacrolimus topique) ASTELLAS Europe : Suivi national de pharmacovigilance de Protopic (tacrolimus topique)

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GESTION DES CONFLITS DINTERETS Deux situations de conflit dintrt majeur concernant les drivs de lergot de seigle ont t dclares et values pralablement la sance de la commission nationale de pharmacovigilance : - M. Eschalier, responsable du centre rgional de pharmacovigilance de Clermont-Ferrand ayant particip un groupe dexpert sur lantalgie, mis en place par le laboratoire Sanofi-Aventis, a quitt la sance lors du traitement du dossier concernant les drivs de lergot de seigle. - M. Camenen, pharmacien lhpital Necker Enfants malades, effectuant un stage de qualification de pharmacien responsable dun tablissement pharmaceutique au sein du laboratoire Sanofi-Aventis, a quitt la sance lors du traitement du dossier concernant les drivs de lergot de seigle.

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TABLE DES MATIERES

I - INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 27/09/2011 ...................................... 6

II - ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE RELATIVE AUX VACCINS ANTI-PAPILLOMAVIRUS HUMAINS (HPV) ......................................................................................................................................................... 7

III - ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE RELATIVE AUX DERIVES ERGOTES ET RISQUE DE FIBROSE ET DE VALVULOPATHIES CARDIAQUES............................................................................................ 11

IV ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE CONCERNANT LE METHYLPHENIDATE............... 39

V - ENQUETE OFFICIELLE GUTRON (MIDODRINE) .......................................................................................... 42

VI - SUIVI DU RISQUE DE CANCER A LONG TERME SOUS PROTOPIC 0,03% ET 0,1% POMMADE (TACROLIMUS)......................................................................................................................................................... 45

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I - INTRODUCTION ET ADOPTION DU COMPTE-RENDU DE LA CNPV DU 27/09/2011 Le compte rendu de la CNPV du 27 septembre 2011 a t adopt sans modification. Par ailleurs, le dpartement de pharmacovigilance a procd une explication de vote de la CNPV concernant le dossier Arixtra, notamment la proposition de communication auprs des professionnels de sant o 13 membres se sont abstenu, 12 ont vot pour et un membre contre. Il a alors t convenu dinclure la note post-CN suivante :

Note Post-CN : explication de vote

Concernant la mesure de communication lattention des professionnels de sant propose par la DGS, la commission stant abstenue 13 voix, aucune tendance de vote na t dgage. La dcision revient donc lAfssaps, qui en labsence ce jour de remboursement de la forme dose 1,5 mg, estime que cette communication nest pas justifie. Pour rappel, une lettre aux prescripteurs, alertant sur le risque hmorragique li lutilisation dArixtra et annonant la mise disposition prochaine de la forme 1,5 mg, avait dj t adresse par lAfssaps en 2007.

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II - ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE RELATIVE AUX VACCINS ANTI-PAPILLOMAVIRUS HUMAINS (HPV)

1. Introduction Ds la mise sur le march des vaccins anti-HPV (Gardasil en 2006 puis Cervarix en 2008), lAfssaps a mis en place un plan national de gestion des risques (PGR) en complment du PGR europen pour ces deux vaccins. Ce PGR national comporte : Un suivi des effets indsirables assur par le centre rgional de pharmacovigilance (CRPV) de Bordeaux comportant notamment la transmission des donnes de pharmacovigilance et la rdaction de rapports de scurit par les fabricants, la communication des donnes de ventes et de prescription et lorganisation rgulire de points tlphoniques. Un suivi du registre national des grossesses pour le Gardasil, confi au CRPV de Lyon, les cas nationaux, canadiens et amricains dexposition avec ce vaccin durant la grossesse tant enregistrs dans un registre international de grossesse Une tude visant valuer le risque ventuel de maladies auto-immunes (MAI) chez les sujets exposs un vaccin anti-HPV versus une population de sujets non exposs. Cette tude a t rendue possible grce la contribution de la Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS), qui a mis disposition de lAfssaps les donnes du Systme National dInformation InterRgimes de lAssurance Maladie (SNIIR-AM). La participation dun Groupe national rfrent mis en place par lAfssaps, compos dexperts cliniciens et pidmiologistes, charg, danalyser les ventuels cas de manifestations auto-immunes qui pourraient tre notifies au rseau des CRPV et aux laboratoires et danticiper la mise en place dtudes pidmiologiques en France pour la surveillance de ces vaccins.

La Commission Nationale a pris connaissance : Du bilan des donnes de pharmacovigilance recueillies par le rseau national des CRPV et des laboratoires Sanofi Pasteur MSD et GlaxoSmithKline depuis la mise sur le march des vaccins antiHPV jusquau 20 septembre 2011 dans le cadre de lenqute officielle initie par lAfssaps en novembre 2006 et confie aux CRPV de Bordeaux et Lyon. Des rsultats intermdiaires de deux tudes pharmaco-pidmiologiques valuant le risque de MAI aprs vaccination anti-HPV : une tude de cohorte mene par lAfssaps partir des donnes du SNIIR-AM et une tude cas-tmoins ralise la demande du laboratoire Sanofi Pasteur MSD et mene par la socit LA-SER partir des donnes du rseau dtude pharmaco-pidmiologique PGRx-maladies auto-immunes.

2. Bilan des donnes de pharmacovigilance rapportes depuis la mise sur le march des vaccins antiHPV jusquau 20 septembre 2011 Pour le Gardasil, un total de 1672 notifications spontanes, dont 352 cas graves, a t rapport pour plus de 4,3 millions de doses de Gardasil dlivres sur le march national depuis novembre 2006 jusquau 20 septembre 2011, soit un taux de 38 notifications spontanes et de 8 cas graves/100 000 doses. Ces 1672 notifications correspondent 4615 effets indsirables, plusieurs effets pouvant tre cods pour une mme notification. Les effets indsirables recueillis concernent principalement des ractions attendues, transitoires, et le plus souvent sans caractre de gravit (Tableau ci-dessous).

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Quant au Cervarix, depuis sa mise sur le march en mars 2008 jusquau 21 septembre 2011, le nombre de doses distribues en France est peu important, de lordre de 131 000 doses (dont 24% dchantillons), pour 25 notifications spontanes, dont 9 graves (taux de notifications respectivement de lordre de 19 et 7/100 000 doses). La nature des effets indsirables est comparable celle observe pour Gardasil. Le taux de notifications estim daffections auto-immunes pour chacun de ces deux vaccins est de lordre de 2/100 000 avec une prdominance daffections dmylinisantes (0,97/100 000 pour Gardasil, soit un nombre de cas observs infrieur celui attendu dans la population gnrale). Enfin, lexamen des donnes du registre international de grossesse fait tat de 2406 cas dexposition au Gardasil durant la grossesse, dont 3,1% de cas en France. Un suivi prospectif de ces grossesses est actuellement disponible pour 1432 patientes vaccines dans le mois prcdent ou aprs le dbut de la grossesse. Le nombre de cas de malformations majeures (29), de fausses couches spontanes (83) et de mort ftale in utero (11) est comparable au nombre de cas attendus de chacune de ces complications dans la population gnrale des femmes enceintes (cf ci-dessous). Le taux de prmaturit (12,3%) est plus lev que celui attendu (environ 7% en France) mais ne peut tre interprt en labsence de groupe de comparaison ou de prise en compte des facteurs de risque de prmaturit.

3. Etude de cohorte sur les donnes du SNIIR-AM (Afssaps/Cnamts) En complment du PGR europen des vaccins HPV, lAfssaps a mis en place des mesures additionnelles nationales, parmi lesquelles une tude visant valuer le risque ventuel de maladies auto-immunes (MAI) chez les sujets exposs un vaccin anti-HPV versus une population de sujets non exposs. Une cohorte de jeunes filles affilies au Rgime gnral de lAssurance Maladie, nes entre 1983 et 1996, a t constitue en 2007 (jeunes filles ges de 11 24 ans lentre dans la cohorte) et suivie pendant trois ans. Pour chaque sujet inclus, les donnes relatives aux consommations mdicamenteuses, aux Affections de Longue Dure (ALD), ainsi quaux hospitalisations taient recueillies. 8
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Afin de saffranchir du biais li au changement de rgime d'Assurance Maladie, la population de ltude a t restreinte aux sujets gs de 11 15 ans lentre dans la cohorte. Les jeunes filles non vaccines (aucun remboursement dun vaccin HPV) ou pour lesquelles au plus trois remboursements dun vaccin HPV taient recenss (jeunes filles vaccines), et chez qui aucune prise en charge au titre dune ALD pour MAI ntait liste leur entre dans la cohorte, taient ligibles. Pour chacune dentre elles, une mise en ALD pour MAI tait recherche, la date de dbut dALD tant considre comme la date de dbut des symptmes. Au total, 1 774 622 jeunes filles ges de 11 15 ans lentre dans la cohorte ont t incluses dans ltude parmi lesquelles 33,8 % ont reu au moins une dlivrance dun vaccin anti-HPV. Chez les jeunes filles vaccines, lge moyen la premire dlivrance tait de 15 ans.

Aprs trois ans de suivi de la cohorte, 1103 mises en ALD pour MAI ont t recenses au total. A la date du mois de novembre 2011, lanalyse intermdiaire des rsultats montre que les taux dincidence, toutes MAI confondues, ne sont pas significativement diffrents chez les patientes vaccins comparativement aux non vaccinse : respectivement 2,01/10 000 patients-anne vs 2,09/10 000 patients-annes (HR = 1,08 [0,91 1,29] dans le modle de Cox retenu avec ajustement sur lge et sur laffiliation la CMU complmentaire).

4. Etude cas-tmoins mene partir des donnes du rseau dtudes pharmaco-pidmiologique PGRxmaladies auto-immunes (socit LA-SER) Le systme PGRx est une systmatisation de la mthodologie cas-tmoins avec, pour objectif, la constitution en continu dune base de donnes sur 14 maladies dont neuf maladies auto-immunes. Les cas sont collects prospectivement via un rseau de centres spcialiss en France et au Canada. Paralllement et indpendamment des patients tmoins sont recruts en mdecine gnrale. La prsente tude, mene partir du systme PGRx, sinscrit parmi les mesures mises en uvre dans le cadre du PGR europen de la spcialit Gardasil. Mise en place linitiative de lAfssaps (Rapporteur du dossier dAMM), ltude visait valuer le risque ventuel de maladies auto-immunes (MAI) associ la vaccination anti-HPV par Gardasil. Les MAI cibles taient les suivantes : sclrose en plaques et autres affections dmylinisantes centrales (MSCD), connectivites (CTD : lupus rythmateux systmique, polyarthrites, myosite et dermatomyosite), purpura thrombopnique idiopathique (ITP), diabte de type I (T1DM), thyrodites auto-immunes (AITD), et syndrome de Guillain-Barr (GBS). Au total, parmi les cas et les tmoins collects dans la base de donnes PGRx, 26/247 cas et 232/995 tmoins (23,3%), ns entre 1985 et 1997, ont reu au moins une injection de Gardasil pendant la priode dfinie risque (2 ans pour les CTD, MSCD et AITD, 6 mois pour les PTI et 2 mois pour les GBS). Aprs ajustement sur lge, les antcdents de MAI, la rgion de naissance, la prise de contraceptifs oraux dans les deux annes prcdentes, le statut tabagique, la consommation dalcool, les autres vaccinations et lactivit professionnelle, les analyses prliminaires ne montrent pas dassociation entre la vaccination par Gardasil et la survenue de MAI - tout risque de MAI confondu (OR = 0,73 [0,45 1,18]. Les rsultats pour chacune des MAI surveilles (ITP, MSCD, CTD, AITD et GBS) sont similaires ; ltude nest cependant pas assez puissante pour conclure dfinitivement une absence de risque entre Gardasil et chaque MAI considre.

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5. Discussion Lanalyse des donnes de pharmacovigilance rapportes mi-septembre 2011 par le CRPV de Bordeaux ainsi que celle des cas de grossesse expose fin mai 2010 par le CRPV de Lyon, nont identifi aucun nouveau signal concernant la scurit de ces vaccins aprs administration de plus de 4 millions de doses de vaccins anti-HPV. En effet, ce bilan confirme des effets indsirables dj connus, avec une majorit deffets locaux. Il confirme galement des effets indsirables dj identifis, notamment en France, ds les premiers mois de commercialisation, avec la possible survenue de syncopes, parfois convulsivantes ou accompagnes de traumatisme/fracture dus une chute brutale, ainsi que la survenue dadnopathies. Le taux de notifications estim de cas de syncope aprs Gardasil est de lordre de 4/100 000 doses. Afin de minimiser le risque de blessure conscutif un pisode syncopal postvaccinal, lAfssaps a recommand une surveillance de la personne vaccine durant les 15 minutes suivant la vaccination. Toutefois, ces recommandations semblent peu mises en pratique puisquen 2011 des cas de syncopes avec blessure restent notifis. Les donnes de la notification spontane ne peuvent pas apporter de rponse compltement satisfaisante au dbat sur lventuel lien entre vaccination et maladies auto-immunes. Ce bilan permet tout au plus de sassurer quil ny a pas un nombre particulirement important de maladies auto-immunes ou un type particulier de lune de ces maladies par rapport ce qui est attendu dans la population cible en dehors de toute vaccination. Le CRPV de Bordeaux a soulign que pour le Gardasil, le nombre de cas daffections dmylinisantes notifis arrivait largement en tte des maladies auto-immunes avec 43 cas, sans nanmoins apporter dexplication lexception dun possible biais de notification li au dossier trs mdiatis en France du risque de SEP aprs vaccination contre lhpatite B. Afin de conforter les donnes de notification, le recours aux tudes de pharmaco-pidmiologie est utile. Lventualit dune majoration du risque de survenue de diverses maladies auto-immunes aprs vaccination anti-HPV a t examine partir des donnes de deux tudes pidmiologiques ralises en France (tude de cohorte vaccines/non vaccines ralise par lAfssaps partir de la base de donnes SNIIRAM et tude cas-tmoins ralise par la socit LA-SER et mene partir des donnes du rseau dtudes pharmaco-pidmiologique PGRx-maladies auto-immunes). Les rsultats prliminaires de ces tudes sont concordants et ne montrent pas dassociation significative entre cette vaccination et le risque de survenue de ces maladies auto-immunes. La puissance de ces deux tudes a t juge suffisante par les membres de la CNPV pour valider leur pertinence. Lensemble de ces rsultats est concordant avec les donnes de surveillance internationale et les rsultats dtudes pidmiologiques ralises dans dautres pays, notamment dtudes rcemment publies qui faisaient partie du PGR europen. Les dclarations deffets indsirables ne montrent pas de signal particulier. Les donnes des tudes pharmaco-pidmiologiques ne montrent pas de lien statistiquement significatifs entre vaccination et maladies auto-immunes.

6. Conclusions de la Commission nationale de pharmacovigilance Compte-tenu de lensemble de ces prsentations, les membres de la Commission Nationale ont, lunanimit, adopt les conclusions suivantes : 1. Rappel des recommandations pratiques aux mdecins-vaccinateurs afin de minimiser le risque daccident traumatique conscutif la survenue dune syncope vaso-vagale aprs vaccination. Ces recommandations consistent en une vaccination du sujet en position allonge ou de relaxation, et une surveillance de 15 mn aprs vaccination. 2. Harmonisation des sections 4.8 Effets indsirables du RCP des deux vaccins, en raison du dcalage entre les rvisions du RCP des deux vaccins au niveau europen.

3. Maintien dun suivi renforc de pharmacovigilance cibl sur les affections auto-immunes. 4. Poursuite de ltude de cohorte vaccines/non vaccines dont les rsultats, cohrents avec les donnes nationales et internationales disponibles, devront tre affins par un groupe dexperts afin de sassurer que lensemble des biais ont t correctement pris en compte. Ces rsultats seront complts par une analyse des donnes relatives aux hospitalisations (donnes du Programme de mdicalisation des systmes dinformation (PMSI). Les rsultats dfinitifs feront lobjet dune diffusion sur le site de lAfssaps

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III - ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE RELATIVE AUX DERIVES ERGOTES ET RISQUE DE FIBROSE ET DE VALVULOPATHIES CARDIAQUES
CRPVs rapporteurs : Amiens, Grenoble, Lyon, Saint-Etienne, Toulouse Date de passage en Comit Technique de pharmacovigilance : 07/10/2011

La plupart des drivs de lergot de seigle sont reconnus comme pouvant tre responsables de fibrose, notamment pulmonaire, rtro-pritonale ou valvulaire cardiaque. Le risque de valvulopathie semble en grande partie li aux proprits agonistes partielles de forte affinit quexercent certains de ces mdicaments sur les rcepteurs 5HT2B, comme cest notamment le cas pour la cabergoline, lergotamine et le mthysergide, alors que le lisuride est un antagoniste de ces mmes rcepteurs. A la suite des comits techniques de janvier et de fvrier 2011, une enqute officielle portant sur lensemble des drivs ergots autoriss en France ( lexclusion de la mthylergomtrine) a t ouverte et confie aux Centres Rgionaux de Pharmacovigilance (CRPV) dAmiens, Grenoble, Lyon, Saint-Etienne et Toulouse. Les mdicaments concerns sont la bromocriptine, la cabergoline, la dihydroergocristine, la dihydroergocryptine, la dihydroergotoxine, le lisuride, la nicergoline, le mthysergide, lergotamine, et la dihydroergotamine. Pour chacun de ces mdicaments, les cas de la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV), enregistrs depuis le 1er janvier 1984, ont t extraits partir des termes MedDRA valvulopathies selon le High Level Group Term (HLGT) correspondant, fibroses selon une liste de Low level Term (LLT) propose par lAfssaps, et hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) selon le High Level Term (HLT) correspondant. Les donnes de la notification spontane des laboratoires pharmaceutiques ont t obtenues pour chaque CRPV rapporteur, sauf pour le mthysergide, lergotamine et la dihydroergotamine.

BROMOCRIPTINE, CARBERGOLINE, DIHYDROERGOCRYPTINE, LISURIDE CRPV de Lyon - PARLODEL, BROMOKIN, Bromocriptine, Comprims 2,5mg, 5mg et 10mg Agoniste dopaminergique Procdure nationale Antagoniste faible Mda, SanofiAventis DOSTINEX, CABERGOLINE TEVA Cabergoline Comprims 0,5 mg Agoniste dopaminergique Procdure nationale Agoniste Pfizer, Tva AROLAC, DOPERGINE Lisuride Comprims 0,2mg et 0,5 mg Agoniste dopaminergique Procdure nationale Antagoniste Lisapharm, Bayer VASOBRAL Dihydroergocryptine Comprims 0,2mg Vasodilatateur priphrique Procdure nationale Inconnue Chiesi

Noms commerciaux DCI Formes pharmaceutiques Classe pharmacologique Procdures denregistrement Action sur les rcepteurs 5-HT2B Titulaires des AMM -

La bromocriptine est indique dans la prvention ou linhibition de la lactation, dans lhyperprolactinmie, le prolactinome et la maladie de Parkinson. Les formes doses 5mg et 10mg sont uniquement indiques dans la maladie de Parkinson. La cabergoline est indique dans lhyperprolactinmie idiopathique ou lie la prsence dun microadnome ou dun macroadnome hypophysaire. Le lisuride est indiqu dans linhibition de la lactation (pour la spcialit Arolac uniquement), dans les hyperprolactinmies symptomatiques et la maladie de Parkinson. La forme 0,5 mg est uniquement indique dans la maladie de Parkinson. La dihydroergocryptine est indique dans le traitement du dficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet g ( lexclusion de la maladie dAlzheimer et des autres dmences) et comme traitement dappoint du syndrome de Raynaud.

Rsultats : Pour la bromocriptine, 78 cas ont t retenus : - 6 cas de valvulopathie mono- ou plurivalvulaire (atteinte mitrale dans 6 cas, aortique dans 4 cas et tricuspide das 1 cas), - 69 cas de fibrose, majoritairement pleuropulmonaires (39) ou rtro-pritonales (29) - 3 cas dHTAP (aucun cas dHTAP primitive nest signal). 11
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La majorit des cas de valvulopathie et de fibrose concerne des patients traits pour une maladie de Parkinson (57/75). La dose moyenne cumule au moment du diagnostic est de lordre de 40g pour des dures moyennes de traitement de 43 67 mois selon quil sagit dune fibrose pleuropulmonaire ou rtropritonale ou dune valvulopathie. Un seul dcs a t notifi. Selon les donnes de ventes entre 2001 et 2010, lincidence estime des valvulopathies et des fibroses serait de 0,86 1,7 cas par million de DDD dans la maladie de Parkinson et de 0,22 1,3 cas par million de Defined daily doses (DDD) dans les hyperprolactinmies. Pour la cabergoline, 8 cas ont t retenus : - 7 cas de valvulopathie (atteinte aortique dans 4 cas et mitrale dans 3 cas), - 1 cas de fibrose rtro-pritonale. La dure moyenne dexposition avant la survenue des premiers signes vocateurs est de 41 mois pour les valvulopathies. Selon les donnes de ventes entre 2000 et 2010, lincidence estime des valvulopathies et des fibroses est de 0,7 cas par million de DDD dans les hyperprolactinmies. Pour le lisuride, un seul cas de fibrose pleurale peu informatif a t notifi en 1996, ceci tant mettre en regard avec un niveau de vente infrieur celui de la bromocriptine et une action antagoniste des rcepteurs 5HT2B. Pour la dihydroergocryptine, 4 cas ont t retenus : - 1 cas de valvulopathie chez une patiente coexpose au benfluorex, - 3 cas de fibroses pulmonaires dont un pour lequel une autre tiologie est voque.

Conclusion du rapporteur : Les donnes issues de lenqute officielle sur le risque de fibrose et de valvulopathies nattirent pas lattention vers un nouveau signal, lensemble de ces effets indsirables tant dj clairement mentionn dans le rsum des caractristiques de ces mdicaments. Le rapporteur demande cependant que la place de la bromocriptine dans la stratgie de prise en charge de la maladie de Parkinson (en 1re intention selon le rsum des caractristiques du Produit - RCP) soit discute en regard du risque de fibrose non cardiaque observ. De la mme faon, le rapporteur souhaiterait une rvaluation de la place respective dans larsenal thrapeutique, des diffrents mdicaments utiliss dans les hyperprolactinmies, en prenant en compte la structure ergote ou non ergote des alternatives thrapeutiques disponibles, et en soulignant que malgr sa structure ergote, le lisuride ne semble pas associ un risque important de fibrose. Enfin, le rapporteur demande une harmonisation des RCP des spcialits base de cabergoline (CABERGOLINE TEVA et DOSTINEX) et lajout dans tous les RCP des spcialits concernes dune contre-indication en cas dantcdents dvnements indsirables pulmonaires associs ladministration de drivs ergots.

Discussion et Conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance : Les membres de la Commission Nationale de Pharmacovigilance ont t informs par lAfssaps quune rvaluation du rapport bnfice/risque des spcialits base de dihydroergocryptine tait en cours. Les groupes de travail concerns se sont prononcs sur un bnfice insuffisant dans les indications revendiques. Au vu des avis des groupes de travail et des donnes de pharmacovigilance, la Commission Nationale sest prononce lunanimit pour un rapport bnfice/risque dfavorable des mdicaments contenant de la dihydroergocryptine. Concernant la bromocriptine, pour laquelle le risque de fibroses pulmonaire et rtropritonale et, un moindre degr de valvulopathie, est bien tabli, la Commission Nationale a demand, lunanimit, une rvaluation du rapport bnfice/risque, dans lindication Maladie de Parkinson dune part, et dans lindication hyperprolactinmie dautre part (lindication de la bromocriptine dans linhibition de la lactation faisant lobjet actuellement dune enqute spcifique de pharmacovigilance). Par ailleurs, la Commission nationale de pharmacovigilance a galement demand que soit discute la place de la bromocriptine dans la stratgie thrapeutique de la maladie de Parkinson par rapport aux autres agonistes dopaminergiques, ergots ou non ergots, si la rvaluation du bnfice/risque par la commission dAMM apparaissait favorable dans cette indication. Enfin, la Commission nationale de Pharmacovigilance a vot lunanimit pour une rvaluation du rapport bnfice/risque des spcialits base de cabergoline dune part, et base de lisuride dautre part, dans les indications autorises.

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DIHYDROERGOCRISTINE et DIHYDROERGOTOXINE CRPV de Toulouse ISKEDYL, ISKEDYL FORT,(dihydroergocristine) HYDERGINE(dihydroergotoxine) Dihyrdoergocristine, raubasine Dihydroergotoxine fort : comprim 0,6/2,4 mg Iskdyl/Iskdyl dihydroergocristine + 4,8/19,2 mg raubasine Hydergine : solution buvable 1mg/ml, comprim 4,5 mg

Noms commerciaux DCI Formes pharmaceutiques

Classe Vasodilatateur priphrique pharmacologique Action sur les Inconnue rcepteurs 5-HT2B Procdures Procdure nationale denregistrement Laboratoire Pierre Fabre Titulaires des AMM Laboratoire Sigma Tau La dihydroergocristine et la dihydroergotoxine sont indiques dans le traitement du dficit pathologique cognitif et neuro-sensoriel chronique du sujet g ( lexclusion de la maladie dAlzheimer et des autres dmences) et dans le traitement dappoint des baisses dacuit visuelle et des troubles du champ visuel prsums dorigine vasculaire.

Rsultats :
Valvulopathie Dihydroergocristine Pas de cas Fibrose pulmonaire 6 cas (base nationale et industrie) : - aux doses usuelles, - dlai dapparition connu pour 3 cas (de 15 mois, 33 mois et 6 ans) - volution favorable larrt pour 2 cas et imprcise pour les autres cas -association dautres mdicaments suspects dans 3 cas 3 cas (littrature) : - doses usuelles dans 2 cas et 9 mg/jour dans 1 cas - dlai dapparition de 8 mois, 9 ans et 15 ans, - Amlioration larrt en 2 et 6 mois pour 2 cas et gurison en 3 semaines pour le dernier cas 3 cas : - patients gs de 60 87 ans - pas de notion de surdosage - dlai de survenue connu dans 1 cas (plusieurs annes) - volution inconnue dans 2 cas et favorable 10 mois aprs larrt dans 1 cas Fibrose rtropritonale 1 cas (littrature) HTAP 1 cas succinct (patiente de 54 ans traite pendant 3 ans par dihydroergocristine.)

Dihydroergotoxine

Pas de cas

3 cas : - patients gs de 60 87 ans - dlai de survenue connu dans 2 cas (35 ans et 20 ans) - volution favorable dans 1 cas, inconnue dans 1 cas et rgression partielle aprs arrt et chirurgie dans 1 cas

Pas de cas

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Conclusion du rapporteur : Le nombre de cas retrouvs de fibrose avec ces mdicaments reste trs faible compte tenu des chiffres de ventes et de la dure du suivi. Aucun cas de valvulopathie na t rapport. Le rapporteur souligne labsence de la mention fibrose pulmonaire dans le RCP de la dihydroergotoxine et souhaiterait que les risques de ractions fibrosantes soient plus dtaills dans les RCP de ces produits, et harmoniss avec les mentions incluses dans les RCP des ergots dopaminergiques antiparkinsoniens, comme celui de la bromocriptine. Le rapporteur conclut quune rvaluation du rapport bnfice-risque est justifie.

Discussion et Conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance : Une rvaluation du rapport bnfice/risque des spcialits base de dihydroergocristine ou dihydroergotoxine est en cours. Les groupes de travail concerns se sont prononcs en faveur de labsence de bnfice pour ces spcialits dans les indications revendiques. Au vu de lavis des groupes de travail et des donnes de pharmacovigilance, la Commission Nationale sest prononce lunanimit pour un rapport bnfice/risque dfavorable de ces mdicaments dans les indications autorises.

NICERGOLINE Rapporteur : CRPV dAmiens SERMION, NICERGOLINE BIOGARAN, EG, MYLAN, QUALIMED, RANBAXY, TEVA nicergoline

Noms commerciaux

DCI Formes Glules 5 mg et 10 mg pharmaceutiques Classe Vasodilatateur priphrique pharmacologique Action sur les Inconnue rcepteurs 5-HT2B Procdures Procdure nationale denregistrement Laboratoires Sanofi-Aventis, Biogaran, Titulaires des AMM Labo, Mylan, Qualimed, Ranbaxy, Teva

EG

La nicergoline est indique dans le traitement du dficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet g ( lexclusion de la maladie dAlzheimer et des autres dmences), dans le traitement dappoint de la claudication intermittente des artriopathies chroniques oblitrantes des membres infrieurs (stade 2) et dans le traitement dappoint des baisses dacuit visuelle et troubles du champ visuel prsums dorigine vasculaire.

Rsultats : Au total, 23 cas ont t rapports (13 par les CRPV et 10 par les laboratoires Sanofi-Aventis) pendant la priode de lenqute (cf tableau ci-dessous). Aucun na t dclar aux laboratoires gnriqueurs. Valvulopathie
4 cas classs valvulopathie : - 2 cas de dcompensation cardiaque sur des atteintes valvulaires au cours dessais cliniques - 1 rtrcissement aortique aprs 20 ans de traitement par SERMION - 1 cas enregistr en mai 2011 de double valvulopathie survenue 13 ans aprs arrt de benfluorex (pris entre 1990 et 1994) et sous traitement poursuivi par la nicergoline (dj prescrit en 1988 et poursuivi jusqu 2011)

Fibrose pulmonaire
13 cas : - patients gs, dans 9 cas sur 12, de 70 ans ou plus - volution favorable dans 2 cas, ayant pu entrainer le dcs dans 1 cas, inconnue dans 5 cas, favorable larrt dans 4 cas et en cours dans 1 cas

Fibrose rtropritonale
2 cas : - patients de 67 et 46 ans - dures de traitement et volutions non prcises

Fibrose pleurale
3 cas : - aprs 10 ans, 18 ans et plusieurs annes de traitement - volution favorable dans 1 cas et inconnue dans 2 cas

HTAP
1 cas : - patiente de 79 ans traite depuis plusieurs annes - volution favorable

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Par ailleurs, ont galement t rapports : - 15 cas dpanchement pleuraux dvolution favorable ou inconnue, souvent peu documents, - 5 cas de pneumopathie interstitielle dvolution favorable ou inconnue larrt, et 2 cas trs peu documents de pneumopathie interstitielle dvolution fatale. Conclusion du rapporteur : Les donnes rapportes dans le cadre de lenqute officielle confirment le risque de fibrose pulmonaire et pleurale dj clairement mentionn dans les rubriques Effets indsirables des RCP concerns. Par ailleurs, elles indiquent galement la possibilit de survenue de fibroses rtropritonales (ne figurant pas dans le RCP), et ne permettent pas dexclure un risque dHTAP et datteintes valvulaires. La majorit des cas retenus correspond des prises prolonges voire trs prolonges de nicergoline. Discussion et Conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance : LAfssaps a inform les membres de la Commission Nationale de Pharmacovigilance quune rvaluation du rapport bnfice/risque des spcialits base de nicergoline tait en cours. Les groupes de travail concerns, se sont prononcs sur labsence de bnfice pour ces spcialits dans les indications revendiques. Au vu des avis des groupes de travail concerns et des donnes de pharmacovigilance, la Commission nationale sest prononce lunanimit pour un rapport bnfice/risque dfavorable de la nicergoline dans les indications revendiques.

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METHYSERGIDE - Rapporteur : CRPV de Grenoble (Michel MALLARET) 1 Introduction Noms commerciaux DCI Formes pharmaceutiques Classe pharmacologique Action sur les rcepteurs 5-HT2B Procdures denregistrement Titulaires des AMM DESERNIL mthysergide Comprim 1,65mg Antimigraineux, agoniste partiel des rcepteurs srotoninergiques Agoniste partiel Procdure nationale Laboratoire Amdipharm

Le mthysergide (DESERNIL) est indiqu dans le traitement de fond de la migraine, et les algies vasculaires de la face, la posologie de 2 3 comprims par jour avec interruption de 1 mois tous les 6 mois. La commission de la transparence (CT) a conclu un rapport bnfice/risque faible et considr quil sagit un mdicament de 3me intention avec Service Mdical Rendu (SMR) modr. Le mthysergide et son mtabolite, la mthylergonovine sont des agonistes partiels de forte affinit pour les rcepteurs 5-HT2B impliqus dans la survenue de fibroses. Cet agonisme partiel leur assure une affinit plus forte (fixation pour des concentrations plus faibles, ds la concentration de 10-10 M) que les agonistes pleins (par exemple, la mthylergonovine a une affinit 100 fois plus forte que la norfenfluramine). Les chiffres de vente du mthysergide en 2010 sont de 36695 botes. Pour lanne 2010, il a t estim que le nombre de patients traits avec respect des recommandations dinterruption de 6 mois de lAMM tait de 1970 et celui des patients traits sans respect de cette recommandation tait de 1810.

2 Mthode Les cas analyss sont ceux de troubles des valves cardiaques/valvulopathies, hypertensions pulmonaires, fibroses associs la prise de mthysergide, colligs par le rseau des CRPV depuis le 1er janvier 1984 jusqu'au 31 juillet 2011. Les cas du laboratoire nont pas t reus suite un changement dexploitant.

3 Rsultats Au total, 12 cas ont t dclars pendant la priode de lenqute et un 13me notifi aprs a t inclus dans lenqute : - 11 cas de fibrose rtropritonale, - 2 cas de polyvalvulopathie cardiaque. La dure de traitement moyenne tait de 52,5 mois, le dlai moyen de survenue des EI tait de 18,2 mois. Dans 3 cas de fibrose rtropritonale, la fentre thrapeutique a t respecte. La littrature1 rapporte des cas de fibrose rtropritonale essentiellement en cas de non-respect des dures de prescription (> 6 mois : 136 cas), mais galement en cas de respect des dures de prescriptions (< 6 mois : 12 cas). Le respect des fentres de prescription (1 mois tous les 6 mois) nempche donc pas le risque de survenue de fibrose.

4 Conclusions du rapporteur Les recommandations de fentre thrapeutique ne sont pas respectes en France le plus souvent. De plus, malgr le respect de ces mesures, 3 cas de fibroses ont t notifis, soulignant linsuffisance de la fentre thrapeutique pour viter la survenue de fibroses. Le msusage, la prescription hors AMM probables et la pharmacodpendance aux ergots participent lusage prolong.

Rascol A et al. Antimigraineux en Pharmacologie Clinique, bases de la thrapeutique Expansion Scientifique Franaise. Giroud, Math, Meyniels Eds 1988 ; 1182-205.

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Le mthysergide est inscrit sur liste II et est donc renouvelable sans nouvelle prescription, ce qui renforce le risque de msusage et de non respect de la fentre thrapeutique. Le rapporteur conclut donc quune rvaluation du bnfice/risque de cette spcialit est ncessaire, au vu de la nature de la pathologie traite (migraine, algie vasculaire de la face), de la gravit des cas de fibrose, parfois mortelles sous traitement par mthysergide dans la littrature, mais aussi de la frquence de survenue des valvulopathies puisque plus de 3% de souffles cardiaques, audibles au stthoscope, apparaissent chez le migraineux aprs mise sous traitement par mthysergide1 Si au dcours de la rvaluation, le rapport bnfice/risques tait considr comme favorable, le rapporteur propose dinscrire le mthysergide sur la liste I des substances vnneuse et de limiter son utilisation prolonge : - en restreignant sa dure de prescription (infrieure 3 mois) ; - en dconseillant le renouvellement des prescriptions par une information aux prescripteurs, pharmaciens, patients et des valuations avant et aprs action ; - en limitant lusage hors AMM par une prise en charge des patients dpendants aux ergots par des structures spcialises ; - en mettant en place un plan de minimisation du risque, au besoin inscrit dans un Plan de Gestion de Risques ; - en rvisant le RCP du mthysergide, et notamment sa rubrique pharmacologie, en prcisant quil sagit dun agoniste partiel des rcepteurs srotoninergiques et non pas un antagoniste comptitif de la srotonine.

5 Conclusions de la Commission Nationale de Pharmacovigilance La CNPV a t informe que le rapport bnfices/risques du mthysergide dans le traitement de fond de la migraine avait t rvalu par le groupe de travail Pharmaco-Toxico-Clinique du 6 octobre 2011 o il a t propos de rserver le produit en dernire ligne, chez le patient souffrant dau moins 4 crises de migraines par mois et avec arrt du traitement au bout de 3 mois. La CNPV estime que le mthysergide doit tre inscrit en liste I des substances vnneuses et a propos que sa prescription soit rserve aux neurologues avec une surveillance chographique/radiographique ( la recherche dune valvulopathie mais aussi dune fibrose rtropritonale ou pleurale). La CNPV a estim que le RCP du mthysergide devait tre modifi pour ajouter la surveillance renforce et pour modifier la rubrique 5.1. La CNPV ne sest pas prononce sur le rapport bnfice/risque du produit en labsence de prcision sur son bnfice et a approuv les mesures proposes par le rapporteur

Bana DS et al. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974; 88:640-55. 17
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ERGOTAMINE 1 - Introduction Noms commerciaux DCI Formes pharmaceutiques Classe pharmacologique Action sur les rcepteurs 5-HT2B Procdures denregistrement Titulaires des AMM GYNERGENE CAFEINE Ergotamine + cafine Comprim 1mg ergotamine + 100 mg cafine Antimigraineux, agoniste partiel des rcepteurs srotoninergiques Agoniste partiel Procdure nationale Laboratoire Amdipharm

Lergotamine (GYNERGENE CAFEINE) est indique dans le traitement de la crise de migraine, la posologie maximale de 6 comprims par jour en 3 prises, en se limitant 10 comprims par semaine. La commission de la transparence a conclu un rapport bnfice/risque moyen et considr quil sagit un mdicament de 2me intention avec SMR modr. Lergotamine est un agoniste partiel et forte affinit pour les rcepteurs 5-HT2B. En 2010, les chiffres de vente taient de 206 809 botes avec une dure moyenne de traitement estime de 32,5 jours (HAS).

2 Mthode Les cas analyss sont ceux de troubles des valves cardiaques/valvulopathies, hypertensions pulmonaires, fibroses associs la prise dergotamine, colligs par le rseau des CRPV depuis le 1er janvier 1984 jusqu'au 31 juillet 2011. Les cas du laboratoire nont pas t reus suite un changement dexploitant.

3 Rsultats Au total, 4 cas ont t dclars pendant la priode de lenqute, survenant pour des prises chroniques suprieures 180 mois dans 2 cas et correspondant - un cas de fibrose rtropritonale, - un cas de fibrose pleurale, - une hypertension pulmonaire sans prcision, - une polyvalvulopathie chez une patiente ayant par ailleurs reue de la dexfenfluramine te du benfluorex La littrature confirme que lusage prolong de cette substance, qui ne correspond pas lindication du traitement de la crise, et la pharmacodpendance favorisent la survenue de valvulopathies. Lestimation du nombre de patients traits en chronique en France nest pas connue.

4 Conclusions du rapporteur Le rapporteur conclut la ncessit dune rvaluation du bnfice/risque de cette spcialit dans la migraine du fait dun usage hors AMM comme traitement de fond et donc en dehors de la crise migraineuse. Il propose galement de mettre en place des mesures pour limiter cette utilisation prolonge : - en rduisant la dure de prescription et la possibilit de renouvellement avec des informations aux prescripteurs, pharmaciens, patients et des valuations avant et aprs action, en bnficiant des donnes de la CNAM. - en limitant, de manire importante, le nombre de comprims contenus dans le conditionnement car le nombre actuel de 20 comprims nest pas adapt au traitement de la crise de migraine et constitue une incitation la poursuite du traitement. - en enqutant sur lusage hors AMM, - en incitant prendre en charge les patients dpendants aux ergots par des structures spcialises, - en mettant en place un plan de minimisation du risque, - en rvisant le RCP pour mieux informer le mdecin, le pharmacien et le patient. Le rapporteur note que les valvulopathies avec les drivs de lergot sont trop peu connues des cliniciens, des pharmaciens et des patients. 18
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5 Discussion et conclusions de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Lutilisation relle de lergotamine est mal connue, notamment en traitement prolong o le risque apparat le plus important. Il a t suggr de demander les donnes de ventes et dutilisation lassurance maladie mais lestimation qui pourrait en tre tire exposerait vraisemblablement un biais important puisque ce mdicament est souvent achet et non rembours (prix faible). La ncessit dune rvaluation du bnfice-risque de lergotamine est a t vote lunanimit. En cas de bnfice/risque jug favorable, les mesures proposes par le rapporteur pour limiter une utilisation prolonge sont approuves.

DIHYDROERGOTAMINE (DHE) - Rapporteur : CRPV de Saint-Etienne (Claire GUY) 1 - Introduction Noms commerciaux DCI Formes pharmaceutiques IKARAN, SEGLOR, TAMIK DIERGOSPRAY, DHE AMDIPHARM Dihydroergotamine (DHE) Comprim LP, Solution buvable, glule, lyophilisat oral, capsule, solution injectable, solution pour pulvrisation nasale Antimigraineux, agoniste partiel des rcepteurs srotoninergiques

Classe pharmacologique Action sur les Agoniste partiel rcepteurs 5-HT2B Procdures Procdure nationale denregistrement Pierre Fabre Mdicament, Titulaires des AMM IPRAD, Amdipharm Ltd

UCB

Pharma,

La DHE possde une action pharmacologique complexe associant une action sur les rcepteurs adrnergiques , dopaminergiques et srotoninergiques Cest un agoniste partiel des rcepteurs 5HT2B. Les spcialits IKARAN comprim libration prolonge, IKARAN, solution buvable en gouttes, TAMIK capsule, DHE AMDIPHARM solution buvable et DHE AMDIPHARM comprim sont des formes orales de DHE ; elles sont indiques dans le traitement de fond de la migraine, lamlioration des symptmes en rapport avec linsuffisance veinolymphatique et proposes dans le traitement de lhypotension orthostatique. Les spcialits SEGLOR glule, lyophilisat oral et solution buvable, sont indiques dans le traitement de fond de la migraine et proposes dans le traitement de lhypotension orthostatique. La spcialit DIERGO SPRAY, en pulvrisation nasale est indique dans la crise de migraine avec ou sans aura. La spcialit DHE AMDIPHARM forme injectable est indique dans le traitement de la crise de migraine.

2 Mthode Lenqute nationale de pharmacovigilance a repris tous les cas notifis en France du 01/01/1994 au 31/03/2011 aux diffrents Laboratoires et aux CRPV partir des termes MedDRA valvulopathies selon le HLGT correspondant, fibroses selon une liste de LLT propose par lAfssaps, et hypertension artrielle pulmonaire (HTAP) selon le HLT correspondant, et ce que la DHE soit code en suspect, concomitant ou interaction.

3 Rsultats Lanalyse fait apparatre : - 21 cas de fibroses (11 rtropritonales, 3 mdiastinales, 4 pleurales, 1 myocardique et 2 pulmonaires). Dans deux observations, il est mentionn une fibrose multiple : mdiastinale et rtropritonale dans 1 cas, et rtropritonale et pleurale dans 1 cas. 19
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- 6 cas de valvulopathies. Dans 5 cas, on retrouve un autre mdicament suspect associ (Mdiator, Clance). A noter que, depuis la fin de la priode denqute, 7 nouveaux cas ont t notifis (dont 5 avec du Mdiator en mdicament suspect). - 5 cas dHTAP, hors contexte de valvulopathie. Dans 4 cas, on retrouve un anorexigne associ. Lanalyse de la littrature retrouve 5 publications faisant tat de divers cas de fibroses aprs un traitement prolong par DHE, et aucun cas de valvulopathie ou HTAP.

4- Conclusions du rapporteur Les fibroses font suite des traitements prolongs et peuvent tre graves. Elles sont mentionnes dans les RCP des diffrentes spcialits. Concernant les valvulopathies et les HTAP il ny a pas de signal fort, mais la notification rcente de nouveaux cas et le mcanisme daction pharmacologique de la DHE ne permettent pas dexclure ce risque.

5 Discussion et conclusions de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Le groupe de travail Pharmaco-Toxico-Clinique du 6 octobre 2011 a propos un retrait de lindication du traitement de fond de la migraine pour la DHE, celle-ci tant moins efficace que le mthysergide dans cette indication. La rvaluation du B/R de la DHE sera revue dans lindication hypotension orthostatique , en mme temps que celle du Gutron et du Praxinor. La CNPV a conclu lunanimit que la balance B/R de la DHE dans le traitement de fond de la migraine nest pas favorable. Le groupe de travail Pharmaco-Toxico-Clinique du 6 octobre 2011 a propos la suppression de cette indication pour les spcialits base de DHE par voie orale. Pour la DHE indique dans le traitement de la crise (spray nasal et forme injectable) le rapport bnfice/risque reste favorable en encadrant la prescription pour limiter la dure dutilisation. Il est demand de diminuer le nombre dunits dans le conditionnement, de modifier linformation pour avertir sur le risque en usage prolong et dinscrire les spcialits en liste I.

Post-CN: Ce dossier a t examin par la commission dAMM le 15 dcembre 2011 qui a conclu un rapport bnfice risque ngatif pour tous les produits sauf ceux indiqus dans la maladie de Parkinson et linhibition de la lactation. Aussi, un arbitrage sous larticle 31 de la Directive 2004/27/CE a t dclench afin quune valuation soit mene au niveau europenne, et qui aboutira une dcision de la commission europenne contraignante pour tous les tats membres.

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ANNEXE

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Rsum des caractristiques pharmacodynamiques communes, notamment srotoninergiques, de certains drivs de lergot de seigle CRPV Grenoble, St Etienne, Amiens, Lyon, Toulouse

CNPV 22 novembre 2011

Trans Am Clin Climatol Assoc. 1967 : 79-92

Les drivs de lergot de seigle ont une structure pharmacologique proche de la srotonine : ils vont interfrer avec les rcepteurs srotoninergiques ; il est donc important de faire un rappel sur ce neuromdiateur et sur la dcouverte progressive des rcepteurs la srotonine (5-HT) puis des rcepteurs 5-HT2 et enfin des rcepteurs 5HT2B.

Rappel sur la srotonine La srotonine (5 hydroxytryptamine, 5-HT) est un agent vasoactif, un modulateur de lactivit musculaire lisse de lappareil cardiovasculaire, du tractus gastro-intestinal ; elle augmente lagrgation plaquettaire ; cest galement un neuromdiateur du systme nerveux central. La srotonine a t tudie dans les annes suivant 1930 (Erspamer) puis isole par Page. Au cours de pathologies tumorales, elle peut tre scrte en grande quantit par les tumeurs carcinodes dont les symptmes regroupent de nombreux signes srotoninergiques , y compris les valvulopathies. Rappel sur les rcepteurs srotoninergiques A partir des donnes initiales des effets srotoninergiques, les premiers chercheurs ont fait lhypothse que la srotonine agissait sur de multiples rcepteurs (actuellement 7), ce qui a t confirm par les tudes de clonage. Les rcepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4-7 sont coupls avec la protine G ( superfamille , Rhodopsin-like G proteincoupled receptor - GPCR -), les rcepteurs 5-HT 3 sont associs un canal ionique. Le dernier consensus international a t publi en 1994 par lInternational Union of Pharmacology Classification of Receptors (IUPHAR) (Hoyer D et al., 1994).

A Rappel physiologique : de la srotonine aux rcepteurs 5-HT2B

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Le groupe des rcepteurs 5-HT2 comprend les rcepteurs 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2c. Les substances qui agissent sur les rcepteurs 5-HT2 ont surtout des effets sur le systme nerveux central, notamment des antipsychotiques atypiques qui sont des agonistes inverses des rcepteurs 5-HT2A et des anorexignes ou des antipsychotiques atypiques qui sont des agonistes des rcepteurs 5-HT2c Le rcepteur 5-HT2B est prsent dans de nombreux tissus, surtout dans lappareil cardio-vasculaire, le tractus gastro-intestinal (la contraction srotonine-dpendante du fundus gastrique, dcouverte en 1959, est lie, entre autres, la stimulation du rcepteur 5-HT2B), los ; le rcepteur 5-HT2B est moins prsent dans le cerveau : il est peu impliqu dans les effets des substances psychoactives et les travaux de Duxon (et al., 1997) sur un effet de type anxiolytique chez le Rat demandent confirmation. Nanmoins, des tudes gntiques et pharmacologiques rcentes montrent que le rcepteur 5-HT2B est impliqu dans les effets biologiques de la mthylnedioxymethamphtamine (MDMA ou ecstasy ) ou de la fenfluramine. Les rcepteurs 5-HT2B sont impliqus au niveau cardiaque o ils rgulent la structure musculaire cardiaque comme le suggre dj le dveloppement cardiaque anormal chez la Souris K.O. pour le rcepteur 5-HT2B. La stimulation des rcepteurs 5-HT2B induit une prolifration des fibroblastes valvulaires* cardiaques, conduisant une valvulopathie svre. Les modifications exprimentales valvulaires chez le Rongeur (la distribution tissulaire de ces rcepteurs est similaire celle de lHomme) se traduisent par une augmentation de lexpression du rcepteur 5-HT2B et une diminution de lexpression du transporteur de la srotonine. (A signaler que les rcepteurs 5-HT2B sont surexprims en cas dinsuffisance cardiaque). Dans les fibroblastes et les cellules musculaires lisses, lactivation des rcepteurs 5-HT2B induit des mitoses et la scrtion de cytokines proinflammatoires et des composants de la matrice extra-cellulaire. Les rcepteurs 5-HT2B sont impliqus dans la vasoconstriction artrielle pulmonaire. Au niveau du systme nerveux central, la stimulation des rcepteurs 5-HT2B induit une inhibition prsynaptique et des effets comportementaux. Par ailleurs, les rcepteurs 5-HT2B participent la rgulation de la libration de srotonine via son transporteur. * valves cardiaques humaines sur lesquelles on trouve, exprims, les rcepteurs 5-HT2B davantage que les rcepteurs 5-HT2A (Fitzgerald et al., 2000).

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Peu de ligands sont slectifs pour le rcepteur 5-HT2B alors quil y a de nombreux agents non slectifs pour ce rcepteur, se fixant galement sur le rcepteur 5-HT2C. Certains sont slectifs comme le BW-723C86 ; dautres sont non slectifs comme la chlorphentermine, laminorex, la norfenfluramine, la cabergoline, le pergolide, le mCPP, la MDMA ; dautres sont des antagonistes comme le RS-127,445. Rcepteurs 5-HT2B, dsensibilisation, down-regulation , internalisation et tolrance pharmacodynamique ? Aprs stimulation par un agoniste, la dsensibilisation et la down-regulation des rcepteurs coupls la protine G jouent un rle important dans les mcanismes dhomostasie. Linternalisation des rcepteurs 5-HT2B est de survenue plus rapide que celle aprs stimulation des rcepteurs 5-HT2A et 5-HT2C . A noter que la stimulation de rcepteurs 5-HT2B modifie galement linternalisation des rcepteurs 5-HT1B et vice-versa (Janoshazi A et al., 2007), notamment lorsquils sont co-exprims dans la mme cellule. La dsensibilisation et lventuelle internalisation des rcepteurs est secondaire laction dun agoniste : elles participent la tolrance pharmacodynamique dune substance mais nempchent pas la substance davoir ses effets pharmacologiques et toxiques aigus ou chroniques.

B Les drivs de lergot de seigle


Les drivs de lergot de seigle (claviceps purpurea, un parasite des crales responsable de lergotisme) ont t tudis ds 1906. Les drivs de lergot de seigle sobtiennent par extraction partir de diverses souches du champignon ou par synthse partielle ou totale. Les deux principales familles des composs qui comportent le noyau ttracyclique de lergoline ont t identifies : les alcalodes amins (6-mthyl-ergoline, acide lysergique, lysergide (LSD), mthysergide, mthylergonovine, ergomtrine appele galement ergonovine-, lisuride, lysergol, lergotrile, mtergoline) et les alcalodes peptidiques (ergotamine, dihydroergotamine, ergosine, groupe de lergotoxine : ergocornine, ergocristine, dihydroergocristine, -ergocryptine, -ergocryptine, dihydroergotoxine, bromocriptine, nicergoline). Lergotoxine est un mlange d ergocornine, dergocristine et dergocryptine. La cabergoline et la nicergoline sont galement des drivs de lergot de seigle.

I Pharmacodynamie des drivs de lergot de seigle


Il existe une parent de structure entre la srotonine et les drivs de lergot de seigle (exemple : mthysergide)

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Le risque dergotisme (vasoconstriction aboutissant une gangrne des extrmits, ou feu de St Antoine ) nest plus du au parasite du seigle (claviceps purpurea) mais aux drivs synthtiques mdicamenteux qui peuvent induire galement des lsions fibrosantes cardio-thoraciques et parfois rtropritonales. En raison de la discussion de ce rapport sur les drivs de lergot de seigle et leurs effets fibrosants cardiothoraciques, ce rappel pharmacodynamique sera approfondi quant aux effets srotoninergiques de ces substances, et plus particulirement aux interactions avec les rcepteurs 5-HT2B. Les drivs de lergot de seigle ont une pharmacodynamie complexe : un exemple de cette complexit est leur activit oppose, vasoconstrictrice (ergotisme) ou vasodilatatrice, selon la substance, le contexte (prsence dun agoniste, etc.) et le tissu concern. Ds 1906, Dale a montr que lergotoxine inverse laction hypertensive de ladrnaline (voir Revue dans Tran MA et al., 1983). Selon les meilleurs traits de Pharmacologie, on peut dceler des affirmations, en apparence contradictoires (une substance peut tre prsente agoniste ou antagoniste sur le mme rcepteur), lies en ralit, aux conditions exprimentales dcrites trs diffrentes. Si certains drivs sont des agonistes complets ou des antagonistes, dautres - cest une connaissance plus rcente - sont des agonistes partiels, ce qui explique leur forte affinit pour les rcepteurs, leurs comportements de type agoniste ou antagoniste en fonction de la prsence pralable ou pas du ligand naturel ou dun agoniste, mais aussi la difficult de les dplacer de leurs rcepteurs en cas dergotisme. Les proprits pharmacologiques de ces drivs de lergot de seigle traduisent leurs interactions avec 3 populations de rcepteurs : adrnorcepteurs , dopaminergiques et srotoninergiques. Le spectre des effets est donc fonction de la substance, de la dose utilise, des substances associes, des rcepteurs (concerns par leffet recherch ou indsirable) et de leur rpartition dans les tissus et organes. Ainsi, pour un rcepteur donn, laffinit varie selon lalcalode et/ou le territoire concern. Les effets des alcalodes de lergot de seigle incluent des effets agonistes, agonistes partiels et antagonistes sur les adrnorcepteurs et les rcepteurs de la srotonine, mais aussi des actions agonistes ou agonistes partielles sur les rcepteurs dopaminergiques du systme nerveux central. 1) Effets sur les systmes et organes (voir Revue dans Katzung, 2004 et Goodman & Gilmans 11ime dition) - Systme nerveux central Lergot de seigle, comme ses drivs, a des effets centraux bien rpertoris (hallucinations connues depuis lAntiquit pour le parasite de la crale ; hallucinations du lysergide LSD et du mthysergide ; convulsions). Les hallucinations sont partiellement lies leffet dopaminergique de ces substances ; nanmoins, ces effets centraux sont aussi lis lagonisme, au niveau des rcepteurs 5-HT2 crbraux, notamment pour le LSD (agonisme 5-HT2 pr- ou post-synaptique crbral - leffet antagoniste 5-HT2 du LSD nexisterait quau niveau priphrique-) et pour le mthysergide (agonisme partiel). Certains drivs de lergot de seigle ont un effet agoniste partiel ou complet dopaminergique, ce qui explique leur utilisation dans le traitement de la maladie de Parkinson et celui de lhyperprolactinmie. - Muscle lisse vasculaire Leffet des alcalodes de lergot dpend des espces et des vaisseaux concerns. Lergotamine et substances apparentes contractent (effet agoniste ) la plupart des vaisseaux sanguins de lHomme, de manire prvisible, durable et importante. Cet effet est associ un blocage de leffet des autres agonistes et une inversion des effets de ladrnaline. Cette dualit est la consquence dun agonisme partiel de lergotamine au niveau des adrnorcepteurs avec, secondairement, dissociation trs lente de la substance de ce mme rcepteur. Bien que la plus grande partie de la vasoconstriction provoque par les drivs de lergot puisse tre attribue des effets sur les adrnorcepteurs , une autre partie rsulte deffets sur les rcepteurs 5-HT2B. 25
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Lorsque les drivs de lergot se comportent comme des antagonistes (effet agoniste partiel), ils ont un effet vasodilatateur, expliquant quils puissent tre proposs pour prvenir la phase ischmique de la migraine. - Muscle lisse utrin Leffet agoniste et srotoninergique de contraction et de relaxation rythmique utrine par ces drivs est fonction de ltat hormonal et de la prdominance croissante des adrnorcepteurs , au cours de la grossesse. - Autres muscles lisses Les manifestations indsirables digestives (nauses, vomissements, diarrhe) de ces drivs sont lies, outre les effets dopaminergiques centraux (sur le centre chimique du vomissement ou area postrema), leurs effets priphriques sur les rcepteurs srotoninergiques gastro-intestinaux, notamment les rcepteurs 5-HT2B. 2) Effets sur les rcepteurs Un exemple manifeste de lagonisme partiel de plusieurs drivs de lergot de seigle est visualis (cf graphique cidessous reproduit dans Katzung, 2004 : Mller-Schweinitzer, 1992*) : les segments dartre basilaire humaine se contractent sous leffet de lergotamine (ERG), de la dihydroergotamine (DHE) et de la mthylergonovine (MT), mtabolite du mthysergide. Cet effet apparat une concentration plus faible (en raison de la forte affinit de ces 3 drivs de lergot) que la noradrnaline (NE) et que la srotonine (5-HT). Ces drivs de lergot ont un effet plafond, la diffrence de la noradrnaline et de la srotonine, agonistes complets.
*Mller-Schweinitzer E in 5 hydroxytryptamine Mechanisms in Primary Headaches. Oleson J. Saxena PR Eds, Raven Press, 1992

Effets sur les adrnorcepteurs Lergotamine et la dihydroergotamine sont des agonistes partiels sur les adrnorcepteurs des vaisseaux sanguins ainsi qu un degr moindre, lergonovine* et la mthylergonovine (voir revue dans Goodman& Gilmans, 11ime dition). Lhydrognation des drivs de lergot favorise une activit de type antagoniste quils soient agonistes partiels ou antagonistes. Ainsi, lergocristine et la dihydrocristine sont des antagonistes 1 et agonistes 2 (Roquebert et Demichel, 1987). A signaler quil existe un effet stimulant au niveau des veines (vnoconstriction) pour la dihydroergotamine, lergocristine et la dihydrocristine. Le mthysergide aurait peu ou pas deffet sur ces rcepteurs, la diffrence de son mtabolite (mthylergonovine). La bromocriptine est un agoniste des rcepteurs 1 et un antagoniste des rcepteurs post-synaptiques 2. La nicergoline est un antagoniste des rcepteurs 1 vasculaires. *Dans Katzung (2004), lergonovine - ergomtrine - est considre comme un agoniste.

Effets sur les rcepteurs dopaminergiques Lergonovine et la mthylergonovine sont des agonistes partiels sur les rcepteurs dopaminergiques crbraux (voir revue dans Goodman& Gilmans, 11ime dition). Leffet mtisant de lergotamine est trs probablement induit par son interaction avec les rcepteurs dopaminergiques de larea postrema. La bromocriptine est un 26
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agoniste des rcepteurs dopaminergiques D2, utilis dans le traitement de la maladie de Parkinson et de lhyperprolactinmie.

Effets des drivs de lergot de seigle sur les rcepteurs srotoninergiques Bien que la plus grande partie de la vasoconstriction provoque par les alcalodes de lergot puisse tre attribue des effets agonistes partiels sur les adrnorcepteurs , une partie pourrait rsulter deffets sur les rcepteurs de la 5-HT (Katzung, 2004). Certains drivs ont une affinit leve pour les rcepteurs pr-synaptiques, alors que dautres sont plus slectifs pour des rcepteurs post-synaptiques. Cette affinit des drivs de lergot de seigle pour les rcepteurs srotoninergiques 5-HT2 crbraux a t tudie par Hagen JD et al. (1994). Mme sil est not des diffrences importantes daffinit de ces substances pour ces rcepteurs selon leur origine quelle soit humaine ou animale, laffinit (Ki) de ces drivs est leve pour les rcepteurs 5-HT2 crbraux humains : ergonovine (2,3 0,3 nM), mtergoline (2,4 0,3 nM), dihydroergotamine (4,6 0,3 nM), lisuride (4,4 1 nM), ergotamine (5,2 2 nM), pergolide (10 4 nM), mthysergide (17 3 nM), nicergoline (230 20 nM). La dihydroergocryptine a une plus grande slectivit pour les rcepteurs srotoninergiques 5-HT1 que pour les rcepteurs 5-HT2 (Beart PM et al., 1986), outre ses effets sur les rcepteurs . Sont des agonistes partiels sur les rcepteurs srotoninergiques 5-HT2 des vaisseaux sanguins, lergotamine, lergonovine, mthylergonovine et le mthysergide (voir revue dans Goodman& Gilmans, 11ime dition). Lhydrognation (DHE) des drivs de lergot rduit les effets agonistes (partiels) de ceux-ci : la dihydroergotamine est, malgr cette attnuation, un agoniste partiel de rcepteurs 5-HT de certains muscles lisses. La vnoconstriction de la dihydroergotamine et de la dihydrocristine fait intervenir les rcepteurs 5-HT1 (MllerSchweinitzer, 1990). La bromocriptine aurait des effets antagonistes faibles. La dihydroergocristine serait un antagoniste non comptitif des rcepteurs srotoninergiques (Coppi G, 1992), un agoniste partiel des rcepteurs 5-HT1B pour Kemp et al. (1999). Peu dtudes concernent les effets de la nicergoline, en dehors de son antagonisme des adrnorcepteurs . Nanmoins des tudes anciennes (Mirzoyan RS et al., 1989) signalent leffet de la nicergoline sur les rcepteurs srotoninergiques : cette substance se comporte comme un antagoniste en bloquant les effets vasoconstricteurs de la srotonine sur les artres crbrales du Lapin. A plus forte concentration (10-4 M), la nicergoline inhibe la recapture de la srotonine dans le modle des synaptosomes de Rat. a) Affinit des drivs de lergot de seigle sur les rcepteurs srotoninergiques 5-HT2B Lergotamine, le mthysergide, le pergolide et la cabergoline ont une forte affinit pour les rcepteurs 5-HT2B . Plus rcemment, le screening de diffrentes substances par divers auteurs (Huang XP et al., 2009 ; voir revue dans Hutcheson et al., 2011) confirme leffet agoniste de la mthylergonovine (mtabolite du mthysergide), de puissance quivalente sur les rcepteurs 5-HT2B que la norfenfluramine (mtabolite du benfluorex) et que la srotonine.

Leffet agoniste de la cabergoline (et du pergolide) sur les rcepteurs 5-HT2B est confirm par les travaux de Newman-Tancredi (2002) qui montre galement que le lisuride est un antagoniste puissant sur ces rcepteurs, la bromocriptine ayant des effets antagonistes modrs. 27
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On connait mieux le mcanisme pharmacologique des drivs de lergot de seigle sur les rcepteurs 5-HT2B car la substitution sur lazote (N6) du pergolide ou de la cabergoline ou sur la chaine latrale (C8) du pergolide modifie grandement lagonisme de ces substances sur ces rcepteurs (Grneman et al., 2008 ; Kekewska et al., 2011). b) Activit fonctionnelle des drivs de lergot de seigle aprs fixation sur les rcepteurs srotoninergiques 5-HT2B La fixation dune substance agoniste sur un rcepteur est suivie de diverses activits fonctionnelles qui peuvent tre mesures : Huang (et al., 2009) a tudi plusieurs activits fonctionnelles lies la stimulation des rcepteurs 5-HT2B. Au cours de lvaluation, en aveugle, de 2.200 principes actifs de mdicaments autoriss aux USA par la FDA et substances en cours dvaluation, peu (27) taient des agonistes des rcepteurs 5-HT2B. La plupart taient des agonistes connus de ces rcepteurs. Parmi ceux-l, on dcle des substances agonistes, connues galement pour induire des valvulopahies : la norfenfluramine, lergotamine, la dihydroergotamine, lergomtrine - ergonovine -, la mthyl ergonovine, la cabergoline et le pergolide. Les diffrentes actions fonctionnelles lies la stimulation des rcepteurs 5-HT2B sont : 1. La stimulation de flux entrant de calcium dans des cellules FlpIn HEK293 (HEK : Human Embryonic Kidney) exprimant le rcepteur 5-HT2B.

2. Lactivation dun facteur de transcription NFAT (Nuclear Factor Activated in T cells) tait mesure en utilisant une -lactamase stimule par lactivation des rcepteurs 5-HT2B. 3. La phosphorylation dune kinase (ERK 1/2 ou Extracellular signal-Regulated Kinase) induite par un agoniste au niveau de cellules FlpIn HEK293 (HEK : Human Embryonic Kidney) exprimant le rcepteur 5-HT2B. 4. La stimulation dune translocation de -arrestine stimule par lactivation des agonistes des rcepteurs 5-HT2B. 5. Laccumulation dInsP (Inositol phosphate : IP) du fait de la stimulation de lhydrolyse du phosphatidylinositide dans des cellules FlpIn HEK293 exprimant le rcepteur 5-HT2B. (Setola V et al., 2003)

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Les cellules interstitielles valvulaires cardiaques humaines expriment des rcepteurs 5-HT2B fonctionnels coupls lhydrolyse du phosphatidylinositide. Ainsi, comme le montre le schma ci-dessous, les agonistes des rcepteurs 5-HT2B entranent une accumulation dIP, visualisant lactivation de ces rcepteurs (Setola V et al., 2003).

6. La rponse prolifrative dans des cellules FlpIn HEK293 exprimant le rcepteur 5-HT2B. Cette rponse prolifrative rend compte de la rponse fibrosante tissulaire des substances stimulant ces rcepteurs 5-HT2B. Le test est le XTT (ttrazolium hydroxide) cell proliferation assay (Roche Applied Science). La rponse prolifrative de ces cellules (exprimant le rcepteur 5-HT2B) est augmente, lors de lexposition pendant 48heures, aux substances signales ci-dessous (Huang, 2009).

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Les agonistes des rcepteurs 5-HT2B (Setola V et al., 2003) induisent la mitognse des cellules intersitielles valvulaires cardiaques humaines. Setola la montr pour la fenfluramine, la norfenfluramine, la MDA, la MDMA mais na pas tudi, pour cette exprience, les drivs de lergot. La mitognse de ces cellules est bloque par les antagonistes des rcepteurs 5-HT2B-2C (Setola V et al., 2003). Ces tudes (notamment Huang et al., 2009) ont montr que dautres substances (non drives des ergots de seigle) taient des agonistes des rcepteurs 5-HT2B : la guanfacine, loxymtazoline, la xylomtazoline, la quinidine, le fenoldopam et le ropinirole, ce dernier tant certes 526 moins puissant que le pergolide dans le test de la -lactamase et 77 fois moins puissant que la norfenfluramine dans le test de la -arrestine. Le schma ci-dessous rsume les actions fonctionnelles (entre de Calcium, phosphorylation de kinase, lactamase, InsP, -arrestine) sur des rcepteurs 5-HT2B par diffrentes substances : plus la reprsentation colore de leffet de la substance est claire (jaune), plus la substance induit une activit fonctionnelle ; linverse, plus la reprsentation est sombre (jusquau noir), plus lactivit est faible.

II Discussion sur les drivs de lergot de seigle, rcepteurs 5-HT2B, valvulopathies et fibroses diverses
Ds 1966, chez les patients prenant un driv de lergot de seigle (mthysergide ; mthysergide et DHE dans un cas dcrit en 1967), (Graham JR et al., 1966 ; Graham JR, 1967), il est signal des cas de fibrose pulmonaire et myocardique, pouvant sassocier des atteintes valvulaires et une atteinte des cordages valvulaires. Ces donnes ont t confirmes au cours du temps (Mason JW et al., 1977). En 1974, des souffles cardiaques taient dcrits par Bana et al. chez des patients traits en continu, entre 1959 et 1966, par mthysergide : dans leur srie 30
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denviron 1.000 patients, lincidence de survenue de souffles cardiaques tait de 3,6 %. Linterruption du mthysergide tait souvent suivie dune disparition des souffles cardiaques. Chez les patients dcds (Bana DS et al., 1974), notamment aprs une chirurgie cardiaque, latteinte valvulaire et des cordages tait similaire celle induite par les tumeurs carcinodes, ce qui avait justifi, chez les patients sous mthysergide, la recherche dune telle tiologie, en pratiquant une recherche (ngative dans ces cas) du mtabolite urinaire (5-HIAA) de la srotonine. En 1992, Redfield et ses collaborateurs notaient que la similitude entre srotonine, mthysergide et ergotamine peut suggrer un mcanisme physiopathologique commun entre la valvulopathie induite par les alcalodes de lergot et celle induite par les tumeurs carcinodes (excs de libration de srotonine dans ce dernier cas). Depuis ces premiers cas, dautres cas ont t publis et les mcanismes pharmacologiques ont t prciss pour expliquer la gnse de la fibrose endocardique, valvulaire cardiaque mais aussi rtropritonale et pleurale. Nanmoins, il persiste des incertitudes : les drivs de lergot de seigle ne sont pas les seules substances pouvant induire une valvulopathie : celle-ci nest donc pas lie la classe chimique de ces substances. Comme le montrent les discussions entre diffrents auteurs (Chaudhuri et al., 2004 ; Rascol et al., 2004), les valvulopathies semblent lies lagonisme des substances sur les rcepteurs 5-HT2B . Dautres mcanismes physiopathologiques devront tre recherchs dautant que certains modles exprimentaux (Rat Sprague-Dawley) de valvulopathies (paississement, augmentation des glycosaminoglycanes et diminution du collagne) induites par 7 jours dinjection sous-cutane de srotonine font intervenir les rcepteurs 5-HT2B mais aussi le transporteur de la srotonine (dsensibilisation) (Elangbam CS et al.,2008). Dautres rcepteurs peuvent tre concerns dans la gnse des valvulopathies, notamment le rcepteur 5-HT2A : son activation induit galement une mitognse cellulaire ; les valves cardiaques humaines ont des niveaux levs dARN messager de rcepteurs 5-HT2A (Fitzgeral et al., 2000). La cabergoline induit des valvulopathies cardiaques chez le Porc avec activation de kinase (ERK), un initiateur de prolifration cellulaire mais aussi stimulation de la matrice extracellulaire (collagne et glycosaminoglycane) : ces effets sont bloqus soit par un antagoniste des rcepteurs 5-HT2A soit des rcepteurs 5-HT1B (Kekewska A et al., 2011). Il existe des exceptions puisque la bromocriptine qui induit des fibroses naurait pas deffet sur les rcepteurs 5HT2B ou serait un antagoniste faible (Newman-Tancredi A et al., 2002) : il est donc ncessaire de rechercher des interactions avec dautres rcepteurs que les rcepteurs 5-HT2B pour expliquer ces effets indsirables de la bromocriptine. Dans le cas o le driv na pas deffet agoniste sur les rcepteurs 5-HT2B , la fibrose pourrait tre li un effet sur le rcepteurs 5-HT2A (la bromocriptine est un agoniste partiel sur ce rcepteur NewmanTancredi, 2002) ou sur le rcepteurs 5-HT1B (le lisuride est un agoniste de ce rcepteur) (Newman-Tancredi, 2002) . Si les valvulopathies induites par les drivs de lergot de seigle peuvent rgresser au moins partiellement - larrt de ces mdicaments, les donnes exprimentales montrent la possibilit de survenue rapide des lsions. Par ailleurs, labsence de rgression de certaines lsions valvulaires rend hasardeuse la prconisation dun usage intermittent. Un possible msusage prolong de ces substances et la pharmacodpendance aux drivs de lergot, dcrite par Beau-Salinas et al. (2010), favorisent certainement le risque de survenue de valvulopathies. Les donnes de la littrature rcente (Huang et al, 2009 ; Setola V, communication personnelle) montrent que, parmi des milliers de molcules values ( screening ) par la FDA (USA), lagonisme des rcepteurs 5-HT2B avec ses consquences fonctionnelles est recherche pour toutes ces nouvelles substances : le cas chant, il ny a pas dautorisation de mise sur le march de nouveaux agonistes de ces rcepteurs ou pas de nouvelles indications pour de vieux mdicaments (guanfacine) quon dcouvre tardivement tre des agonistes de ces mmes rcepteurs. De nouvelles thrapeutiques sont envisages : sont galement actuellement valus des antagonistes des rcepteurs 5-HT2B mais aussi 5-HT2A afin de dvelopper des traitements des fibroses pulmonaires (idiopathiques ou iatrognes) et cardiaques.

III Conclusion
Les drivs de lergot de seigle interagissent avec les adrnorcepteurs , les rcepteurs dopaminergiques et srotoninergiques. Ces drivs sont, pour la plupart, des agonistes partiels des rcepteurs 5-HT2B. Lergotamine, le mthysergide ont une forte affinit pour les rcepteurs 5-HT2B. Encore plus instructives sont les actions fonctionnelles (preuve dun effet biologique aprs fixation sur le rcepteur) lies la stimulation des rcepteurs 5-HT2B par lergotamine, la dihydroergotamine, lergomtrine - ergonovine -, la mthyl ergonovine et la cabergoline (ainsi que le pergolide et la norfenfluramine). On peut donc retenir que lergotamine, la dihydroergotamine, lergomtrine - ergonovine , la mthyl ergonovine et la cabergoline sont des agonistes (habituellement partiels) des rcepteurs 5-HT2B. Labsence de donnes rcentes sur la dihydrocryptine, la dihydrocristine et la nicergoline ne permet pas de conclure sur ces substances et leurs effets potentiels sur les rcepteurs 5-HT2B dcouverts aprs le dveloppement de ces molcules. La bromocriptine et le lisuride sont des antagonistes plus ou moins puissants de ces mmes rcepteurs. Les drivs de lergot de seigle sont reconnus, pour la plupart (voire rapports spcifiques de chaque substance) et depuis longtemps, comme pouvant induire divers tableaux cliniques de fibrose, notamment de fibrose valvulaire 31
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cardiaque. Il faut rappeler nanmoins que tous les drivs de lergot de seigle ne sont pas dcrits comme inducteurs de valvulopathie, selon les donnes actuelles de la littrature et que tous ne sont pas des agonistes des rcepteurs 5-HT2B. Diffrents modles exprimentaux existent comme, pour exemple, celui des valvulopathies cardiaques du Porc induites par la cabergoline (Kekewska et al., 2011). Tous les drivs de lergot de seigle, induisant une valvulopathie, sont des agonistes des rcepteurs 5-HT2B ( lexception de la bromocriptine) : ces substances ont une forte affinit pour ces rcepteurs ; leurs effets fonctionnels, secondaires la stimulation de ces rcepteurs, ont t dmontrs, y compris leurs effets prolifratifs (Huang XP et al., 2009). Dautres substances qui ne sont pas des drivs de lergot de seigle mais des agonistes (norfenfluramine) des rcepteurs 5-HT2B peuvent induire galement des valvulopathies. 1) Il y a donc une grande plausibilit pharmacologique pour que les drivs de lergot de seigle agonistes des rcepteurs 5-HT2B puissent induire une valvulopathie srotoninergique proche de celle induite par les tumeurs carcinodes ; les lsions fibrosantes dautres tissus peuvent tre galement expliques par de tels effets. 2) Labsence deffet (si elle tait dmontre) dun driv sur les rcepteurs 5-HT2B nest pas suffisante pour ne pas imputer un driv de lergot une valvulopathie inexplique : en effet, dautres mcanismes de lsions fibrosantes valvulaires sont possibles, notamment lagonisme des rcepteurs 5-HT2A et 5-HT1B. 3) Il serait souhaitable que les drivs de lergot de seigle, non tudis quant leur effet sur les rcepteurs 5HT2B, le soient pour viter ces complications de fibrose varie, en raison dune mconnaissance de ces substances. 4) Des tudes exprimentales (modles de mitose de cellules interstitielles valvulaires humaines ou de valvulopathie Animale) pourraient tre effectues systmatiquement ou en cas daffinit de substances pour des rcepteurs srotoninergiques. 5) Toutes ces donnes pharmacologiques exposes justifient, au vu du risque, une rvaluation du rapport bnfice-risque de ces drivs de lergot de seigle. et valvulopathie 6) La plausibilit pharmacologique entre agonistes des rcepteurs 5-HT2B srotoninergique justifie que tous les agonistes des rcepteurs 5-HT2B , y compris les non ergots, soient galement rvalus.

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V ENQUETE OFFICIELLE DE PHARMACOVIGILANCE CONCERNANT LE METHYLPHENIDATE


Rapporteur : CRPV Reims Nom commercial

Ritaline

Ritaline LP

Concerta LP

Quasym LP

Medikinet

DCI Forme pharmaceutique

Mthylphnidate Comprim Comprim 20 mg, 18 mg, 36 mg, 54 10 mg, 20 mg, 5 mg, 20 mg, libration modifie 10 mg 30 mg et 40 mg mg 30 mg
5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg non commercialiss

Classe pharmacologique Procdure denregistrement

Sympathomimtique daction centrale Procdure nationale AMM 5 mai 2003 Reconnaissance mutuelle AMM 28 mars 2003 SMR important SMR important ASMR IV (avis du ASMR IV (avis du 14 janvier 2004) 29 octobre 2003)

Reconnaissance Procdure mutuelle dcentralise AMM du 18 juillet 2011 SMR important Avis de ASMR V Transparence Pas dintrt de date de lavis sant publique attendu (avis du 10 mars 2010) Novartis Novartis Pharma Janssen Cilag Shire Medice Arzneimittel Titulaire de lAMM Pharma Ptter GmbH & Co.KG Trouble dficitaire de lattention avec hyperactivit (TDAH) chez lenfant de plus de 6 ans. Indication (Ritaline:Narcolepsie avec ou sans cataplexie, en cas dinefficacit du modafinil, chez ladulte et lenfant de plus de 6 ans) Conditions de Prescription limite 28 jours prescription et de Prescription initiale hospitalire annuelle rserve aux spcialistes en neurologie, psychiatrie et pdiatrie, et aux centres du sommeil. dlivrance Renouvelable par tous les mdecins.

Procdure nationale, AMM 31 juillet 1995 la SMR important / ASMR II (avis du 12 juin 2002)

I. Introduction Les donnes de scurit demploi du mthylphnidate ont t prsentes au Comit Technique du 28 juin 2011. Ce point sur la mise jour des donnes fait suite au Comit Technique du 05 mai 2009 et la Commission Nationale du 24 novembre 2009. Pour rappel, les rsultats de larbitrage europen dclench en juillet 2007 concernant la rvaluation du rapport bnfice/risque des produits base de mthylphnidate avait conduit de nouvelles recommandations par lEMA (cf. Point dinformation Afssaps du 23 janvier 2009), et un rsum des caractristiques du produit (RCP) commun toutes les spcialits base de mthylphnidate avait t adopt. Les prcdents points dataient du 19 dcembre 2000 (Ritaline) et du 7 fvrier 2006 (Ritaline, Ritaline LP, Concerta LP). Le rapporteur rappelle que le mthylphnidate a une structure chimique apparente lamphtamine, et son activit amphtamine-like.

II. Mthode Le CRPV rapporteur a analys : - les cas o le mthylphnidate tait cod en suspect dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV) ainsi que les donnes nationales et internationales fournies par les laboratoires commercialisant le mthylphnidate sur la priode du 1er janvier 2009 au 31 dcembre 2010. - le rapport priodique de pharmacovigilance couvrant la priode du 01/11/2008 au 31/10/2009 (procdure UK/H/PSUR/0068/001), les derniers rapports priodiques de pharmacovigilance des laboratoires Janssen, Novartis et Shire du 11 aot 2008 au 31 octobre 2010 (selon les laboratoires) ; - le plan de gestion des risques europen et les rapports de lEMA ; - les donnes de vente de 2005 2010 du mthylphnidate : donnes GERS ; - les donnes de remboursement et de prescription : donnes XPONENT, donnes EPPM (Etude Permanente de la Prescription Mdicale), donnes de lenqute MEDICAM 2009.

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III. Rsultats et discussion Cas notifis en France entre le 1er janvier 2009 et le 31 dcembre 2010 : Cas notifis aux CRPV du 01/01/09 au 31/12/10 26 (13 graves) 11 (4 graves) 3 (1 grave) 1 cas en commun 2 (1 grave) 2 ou 3 Cas notifis aux laboratoires du 01/01/09 au 31/12/10 55 (12 graves) 48 (10 graves) Total 81 59 3 ou 4

Ritaline et Ritaline LP Concerta LP Association Ritaline + Concerta Prise conscutive de Ritaline puis Concerta et vice-versa Medikinet (pas dAMM ni de commercialisation en France sur la priode considre) Total

1 (grave)

43

104

147

Depuis le dernier point, le CRPV rapporteur souligne une augmentation des cas dutilisation hors AMM de mthylphnidate dans les observations notifies, et note aussi lapparition de troubles rectiles, de troubles visuels (dyschromatopsies et troubles daccommodation), dun pisode de trouble du contrle des impulsions, et dune rhizalyse. Il note galement une augmentation des notifications de msusage (26 prescriptions hors AMM avec le Concerta LP et 28 avec la Ritaline ou Ritaline LP), et une augmentation du nombre de notifications concernant la prise du mthylphnidate au cours de la grossesse qui soulve la question de remettre une contre-indication chez la femme enceinte dans le RCP. Depuis le dbut de la commercialisation du mthylphnidate en 1991 jusquau 31 dcembre 2010 : - 133 notifications ont t enregistres dans la BNPV qui concernent 87 garons et 19 filles de moins de 18 ans (ge moyen de 10 ans +/- 3 ans) et 27 adultes (18 hommes, 9 femmes). Les dclarations dans le cadre dune utilisation hors AMM reprsentent 37,6% des notifications. - 535 notifications ont t enregistres par les laboratoires Novartis et Janssen-Cilag. Le profil de risque est similaire pour les deux formes de mthylphnidate (libration rapide et libration prolonge). Les manifestations neuropsychiatriques, en particulier les convulsions, les troubles du comportement, les hallucinations et les syndromes dpressifs, sont les plus frquents (41%), suivis des affections cardiaques et vasculaires (14%) et des affections de la peau et des tissus sous-cutans (14%). Les donnes des derniers PSURs internationaux (priode du 01/11/2008 au 31/10/2009) nont pas conduit une remise en cause du rapport bnfice/risque favorable du mthylphnidate dans les indications actuelles par lagence europenne. Durant la priode considre (2009-2010), un total de 7162 notifications a t enregistr par les laboratoires pharmaceutiques, dont 330 cas danorexie ou perte de poids. Les titulaires dAMM doivent, pour le prochain PSUR (dpt prvu fin 2012), surveiller plus particulirement les effets indsirables suivants : bruxisme, troubles rectiles, syndromes de sevrage, pistaxis, risques pr-conceptionnels paternels, spina-bifida et/ou atteintes du tube neural en cas de traitement chez la femme enceinte, troubles psychotiques et alopcie en surdosage ; Ils doivent galement fournir des donnes dinteractions mdicamenteuses et proposer des mesures de minimisation du risque de dtournement, abus et usage hors AMM. Dans les donnes cumules depuis sa commercialisation, le mthylphnidate a t utilis dans plus de 66 indications hors-AMM . Un point a t ralis sur les conclusions de la commission nationale des Stupfiants et Psychotropes du 16 juin 2011, qui a mis galement en vidence une utilisation hors AMM du mthylphnidate en France (favorise notamment par des dons et des deals de traitement, ainsi que par un nomadisme mdical et pharmaceutique), et une utilisation par voie injectable du mthylphnidate. Les donnes de ventes GERS (ville et hpital) montrent une augmentation constante du nombre de traitements annuels par mthylphnidate entre 2005 (11324) et 2010 (22361). Les donnes EPPM et les donnes de la base de donnes XPONENT refltent une progression constante du nombre de botes vendues (+ 18% entre 2008 et 2010), sans toutefois pouvoir distinguer sil sagit dune augmentation de la prvalence du TDAH, une meilleure prise en charge thrapeutique de cette pathologie ou une augmentation des posologies ou dun dtournement. Les donnes de lenqute MEDICAM 2009 montrent une diffrence de + 20% (comparaison donnes XPONENT / MEDICAM) entre le nombre de boites vendues et le nombre de botes rembourses (diffrence dj releve en 2009). Selon les donnes EGB, le nombre de patients traits par mthylphnidate est valu 38364 en 2010. Des prescriptions initiales sont faites par des mdecins gnralistes, alors que les conditions de prescription imposent une prescription initiale hospitalire annuelle. 40
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Le plan de gestion des risques europen inclut une tude dutilisation europenne (donnes de prescription IMS), une tude pharmaco-pidmiologique de la FDA visant tudier les effets cardiovasculaires long-terme, une tude de suivi long-terme des retards de croissance et de la maturation sexuelle (MTA study), et une mtaanalyse sur le risque de comportement suicidaire. Dans le cadre de ce PGR, un site internet lusage des professionnels de sant, en aide la prescription et la surveillance, est propos comme seul outil ducatif. De lavis du CRPV rapporteur, le PGR devrait tre renforc sur le plan national, le programme dinformation et de formation propos dans le PGR europen tant insuffisant, et ltude dutilisation europenne comprenant pour la France une extrapolation faite partir dun chantillon trop faible de prescriptions.

IV. Conclusions du rapporteur Malgr une commercialisation depuis plus de 50 ans et de nombreuses demandes, nous ne disposons pas ce jour d'tude long terme sur les risques lis l'utilisation du mthylphnidate. Le risque cardiovasculaire long terme, le retentissement sur la taille finale, les risques crbrovasculaires long terme, le risque suicidaire, le risque de mort subite font toujours l'objet de dbats. La notification spontane n'est pas adapte pour confirmer ou infirmer ces risques dans la population traite. Les dtournements observs sont principalement raliss dans le but de diminuer la sensation de fatigue, d'amliorer les capacits attentionnelles ou de substituer la cocane pour voie intranasale ou intraveineuse. Les conclusions des rapports prcdents sont toujours d'actualit : - Existe-t-il un "glissement" des prescriptions vers des indications hors AMM chez l'adulte ? - Existe-t-il un problme de prescription et/ou de dlivrance ? - Le mthylphnidate est-il prescrit de faon rationnelle ? Est-il prescrit dans le cadre de ses indications ? - Le risque d'effets indsirables long terme est-il correctement valu ? Le rapporteur rappelle la ncessit de mettre en place un suivi prospectif des enfants traits par mthylphnidate voire un plan de gestion des risques national. La poursuite du suivi de pharmacovigilance national, la mise en place d'tudes prospectives, l'mission de recommandations du bon usage des traitements du THADA lui apparaissent ncessaires la surveillance de cette molcule : - aux effets indsirables long terme non prciss, - l'indication particulire dans le cadre d'une pathologie dont les critres diagnostiques sont bass sur 2 classifications diffrentes, et dont la population cible n'est pas encore bien prcise. V. Conclusions Suite aux propositions du CRPV rapporteur, la commission nationale de pharmacovigilance sest prononce lunanimit en faveur de : - la poursuite du suivi national du mthylphnidate, avec un nouveau point dans un an ; - la diffusion par les laboratoires dune information, approuve par lAfssaps, destination des familles et des professionnels de sant (prescripteurs et pharmaciens) afin de rappeler les conditions de prescription, de dlivrance et dutilisation du mthylphnidate, ainsi que les effets indsirables et les recommandations de surveillance de ses effets indsirables ; - ltude, par lAfssaps, des modalits disponibles en France pour renforcer le respect des conditions de prescription et de dlivrance (ex : Conseil de lOrdre des Pharmaciens, Ordre des mdecins, socits savantes, ARS), et la ncessit dattirer lattention de la Caisse dAssurance Maladie, afin quelle mette en place un suivi des drives dutilisation du mthylphnidate. - la requte auprs des laboratoires, dans le cadre du suivi national, de fournir des donnes pharmacologiques, notamment sur laffinit du mthylphnidate pour certains rcepteurs et en particulier le rcepteur 5HT2B, en raison dun risque cardiovasculaire potentiel. - de continuer appuyer la demande europenne dune tude pour valuer les effets long-terme du mthylphnidate, en complment des tudes dj menes dans le cadre du plan de gestion des risques europen.

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V - ENQUETE OFFICIELLE GUTRON (MIDODRINE)


CRPV rapporteur : CRPV de Caen

1.

Introduction GUTRON Midodrine Comprim Alpha-adrnergique priphrique, sympathomimtique Procdure Nationale Nycomed France

Nom commercial DCI Forme pharmaceutique Classe pharmacologique Procdure denregistrement Titulaire de lAMM

Gutron (midodrine) a obtenu une AMM nationale en 1992. Il sagit dun anti-hypotenseur possdant des proprits sympathomimtiques directes portant slectivement sur les rcepteurs alpha-adrnergiques priphriques. Il est indiqu dans le traitement de lhypotension orthostatique svre survenant notamment dans le cadre des maladies neurologiques dgnratives (maladie de Parkinson, maladie de Shy-Drager, atrophie olivo-pontocrbelleuse). En 2007 le CEIP de Caen a t charg dune enqute officielle sur lvaluation du potentiel dabus et de dpendance de la spcialit PRAXINOR. Les rsultats ont t prsents lors du comit technique des CEIP du 29 novembre 2007 puis lors de la Commission nationale des stupfiants et des Psychotropes du 1 dcembre 2007. Suite une prsentation au comit technique de Pharmacovigilance, en mai 2008, une enqute officielle concernant lensemble des spcialits indiques dans lhypotension orthostatique (Heptamyl, Heptaminol Richard, Yohimbine Houde, Praxinor, Effortil, Etilefrine Serb, et Gutron) a t conduite en 2008 et 2009. Le Comit technique du 30 juin 2009 a alors conclu quil ne semblait pas y avoir de problme majeur de sant publique avec ces spcialits mais a dcid de la prolongation de lenqute sur Gutron. De ce fait, lenqute officielle a t prsente au Comit Technique le 10 mai 2011 qui a propos son passage en Commission Nationale de Pharmacovigilance. 2. Rsultats Ce suivi prsente lensemble des donnes de Pharmacovigilance portant sur les cas graves et suspects depuis la commercialisation de la midodrine jusquau 22 avril 2011 pour les cas de la BNPV, et jusquau 1er fvrier 2011 pour les cas fournis par la firme NYCOMED France, en France et ltranger. Les cas non graves en France ont t tudis entre 2007 et 2011 (donnes de la firme NYCOMED France + BNPV). Concernant les cas non graves, en France, 17 cas ont t notifis depuis le 1er janvier 2007. Trois effets cardiovasculaires ont t observs : 1 malaise vagal, 2 cas dhypertension artrielle, dont un cas en surdosage. Concernant les cas graves, 108 dossiers ont t dclars depuis 1996 dont 42 en France. Treize cas supplmentaires (dont 6 en France) ont t rapports depuis la dernire enqute de pharmacovigilance (priode depuis la commercialisation jusquau 24/09/2009). Les 108 cas graves concernent 57 femmes et 50 hommes (1 non renseign), pour un ge moyen de 63 ans. On constate une stabilit globale des notifications depuis 2001 ( pondrer avec leur faible volume de ventes annuel), sans augmentation du nombre annuel de cas depuis la dernire enqute. Les principaux effets graves sont : - cardiovasculaires, soit 40,7% (44) des dossiers graves. Parmi ces EIG, on retrouve 12 cas dhypertension et 11 cas daccidents vasculaires crbraux, dont 5 hmorragiques et deux dcs. Un cas daccident vasculaire crbral ischmique transitoire survenu en 2009 chez un homme de 87 ans a galement t notifi depuis la prcdente enqute. A noter que ce patient recevait en mme temps un traitement base de Sglor et de Vidora. Lge moyen des patients ayant prsent ces EIG cardiovasculaires est de 65 ans (en excluant deux ges extrmes). Ltude des facteurs de risque cardiovasculaires a montr la prsence dau moins un facteur de risque dans 40 cas, avec un antcdent de lEIG cardiovasculaire en question dans au moins 7 cas. La prsence de pathologies associes listes comme contre-indication dans le RCP de Gutron a t retrouve chez 19 patients (8 cardiopathies, 2 antcdents dAVC, 1 vasculopathie oblitrante, 2 neuropathies diabtiques, 1 hypertension artrielle et 5 insuffisances rnales chroniques). Le traitement par un autre mdicament dont lassociation est dconseille dans le RCP a t retrouv dans 5 cas (4 fois avec la bromocriptine et 1 fois avec la digoxine). - neurologiques : 14 cas (vertiges, grand mal pileptiques, confusion mentale, agitation) 42
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- dermatologiques : 6 cas (ruptions bulleuses et rythme) - gastro-intestinaux : 6 cas (colite, diarrhe) Sur la totalit de la priode, il y a eu 11 dcs, dont 4 en France (2 morts subites, 1 dfaillance rnale, 1 arrt cardiaque suite un arrt du traitement par GUTRON d une ischmie crbrovasculaire. Sur les donnes franaises entre 2001 et 2010, le taux de notification moyen est de 16 EIG pour 10 000 patients/an. Sur les donnes internationales, ce taux est de 3,1 EIG pour 10 000 patients/an. On note par ailleurs une progression du nombre de patients traits, de 937 en 2001 4144 en 2010. Concernant le profil des indications, 20 concernent des patients atteints de maladies neurodgnratives sur les 34 cas provenant des CRPV. A noter quen 2010, la majorit des prescriptions tait ralise par des mdecins gnralistes puis, dans une moindre mesure, des neuropsychiatres et enfin des cardiologues. 3. Conclusions et propositions du rapporteur Le taux de notification est faible et na pas augment depuis la dernire enqute, en juin 2009. Cependant, au vu du profil deffets indsirables graves du Gutron, notamment cardiovasculaires, et compte tenu dune sortie de la rserve hospitalire en 2007, un passage de la liste II la liste I est souhaitable. Par ailleurs, une prescription inapproprie de Gutron lie la sortie de la rserve hospitalire et exposant certains patients un risque daccident cardiovasculaire ne peut tre carte, particulirement chez les patients trs gs, risque cardiovasculaire lev ou chez les patients diabtiques, qui nont pas fait lobjet dtudes avec Gutron. De ce fait, lapplication dune mesure visant maintenir la prescription du Gutron dans son indication approuve (hypotension orthostatique svre, notamment dans le cadre des maladies neurologiques dgnratives) reprsente par une restriction de la prescription initiale aux mdecins spcialistes (neurologues, cardiologues, internistes) a t propose. A noter que la HAS avait octroy le 13 dcembre 2006 un SMR important pour Gutron, contrairement aux autres spcialits indiques dans lhypotension orthostatique (Praxinor, Heptamyl) mais de SMR insuffisant. Une progression du volume des ventes est par ailleurs constate depuis 2001 en France. Lindication particulire, limite aux hypotensions orthostatiques svres notamment dans le cadre des maladies neurologiques dgnratives, devrait limiter un report de prescriptions vers les autres spcialits prescrites dans lhypotension orthostatique et drembourses pour SMR insuffisant. Il est noter que le midodrine avait fait lobjet dune procdure spciale de mise sur le march acclre par la FDA en 1996, sous condition que la firme commercialisant Gutron aux Etats-Unis conduise des tudes permettant dtablir le bnfice clinique du produit. En aot 2010, la FDA a propos le retrait du Gutron faute dtude clinique portant sur lefficacit. Ainsi, en janvier 2011, la FDA a ouvert un appel public jusquen juillet 2011 pour la conduite dtudes portant sur lamlioration des symptmes cliniques de lhypotension orthostatique par le midodrine.

4.

Discussions et conclusions de la Commission Nationale de Pharmacovigilance

Les points suivants ont t abords lors de la Commission Nationale : En 2010, la population cible se situait entre 21 000 et 29 000 patients (selon la HAS), et le nombre de patients traits par Gutron tait de 4144. La question dune ventuelle non-efficacit sest donc pose devant ces chiffres. Le rapporteur a prcis que 7 tudes defficacit versus placebo ou versus comparateurs actifs (phdrine, dihydroergotamine et fludrocortisone) ont t retenues dans le rapport de la HAS en 2006. Les tudes versus placebo ont mis en vidence une amlioration statistiquement significative chez les patients sous Gutron. Cependant, la faiblesse mthodologique des tudes ralises versus comparateurs actifs na pas permis dtablir de conclusion formelle sur lefficacit thrapeutique du Gutron. Le laboratoire concern na pas fourni dlments supplmentaires ce sujet. Il a t galement voqu que le nombre de patients traits tait peut tre sous-estim car ce nombre a t calcul sur la base dune posologie journalire de 30mg/j (les comprims tant de 2,5mg/j, alors que les patients rpondent souvent des doses infrieures 30 mg/j). Il a t soulign quil existait peu de mdicaments efficaces dans cette indication et que les seuls mdicaments defficacit prouve taient les minralo-corticodes, non dnus deffets indsirables graves.

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Dautre part, une rvaluation du rapport bnfice/risque a t initie pour Gutron ainsi que pour tous les autres anti-hypotenseurs, suite au groupe de travail cardio thrombose qui sest tenu le 24 mars dernier. Les rsultats de cette rvaluation sont attendus pour le premier trimestre 2012.

5. Conclusions Les membres de la CNPV ont vot : - A lunanimit pour le passage de la liste II la liste I de Gutron. - A la majorit (14 voix) contre la restriction de la prescription initiale certains mdecins spcialistes, 4 voix pour et 2 abstentions.

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VI - SUIVI DU RISQUE DE CANCER A LONG TERME SOUS PROTOPIC 0,03% ET 0,1% POMMADE (TACROLIMUS)
Nom du rapporteur : CRPV Centre Midi-Pyrnes

1 - Introduction Nom commercial DCI Forme pharmaceutique Classe pharmacologique Procdure denregistrement ASMR/SMR PROTOPIC Tacrolimus 0,03% et 0,1% pommade Immunosuppresseur topique Europenne centralise (Irlande comme pays rapporteur) Traitement de la pousse - Dermatite atopique modre chez ladulte et lenfant : SMR insuffisant - Dermatite atopique svre chez ladulte : SMR modr - Dermatite atopique svre chez lenfant : SMR faible - ASMR: Niveau IV dans la prise en charge des adultes atteints de dermatite atopique svre du visage et du cou Traitement dentretien - Dermatite atopique modre chez ladulte et lenfant : SMR insuffisant. Avis dfavorable linscription sur la liste des spcialits remboursables Astellas Pharma

Titulaire de lAMM

Protopic (tacrolimus) est un immunosuppresseur topique indiqu dans le traitement de la dermatite atopique modre svre : - chez ladulte et l'adolescent de plus de 16 ans (pommade 0,1% et 0,03%), en cas de rponse inadquate ou dintolrance aux traitements conventionnels (dermocorticodes) ; - chez lenfant partir de 2 ans (pommade 0,03%) en cas de rponse inadquate aux traitements conventionnels (dermocorticodes) ; - chez ladulte et l'adolescent de plus de 16 ans (pommade 0,1% et 0,03%) et lenfant (pommade 0,03%) pour un traitement dentretien en vue de prvenir les pousses et de prolonger les intervalles sans pousses chez les patients avec des exacerbations trs frquentes de la maladie (au moins 4 fois par an) qui ont eu une rponse initiale un traitement par tacrolimus pommade 2 fois par jour pendant 6 semaines maximum (disparition ou quasi-disparition des lsions ou lsions lgres). Protopic enregistr selon une procdure centralise depuis fvrier 2002, est commercialis depuis mai 2003 en France. Il sagit dun mdicament dexception dont la prescription est restreinte aux dermatologues et pdiatres. Au moment de linscription au remboursement du Protopic en avril 2003, les laboratoires Astellas Pharma se sont engags, la demande du Directeur Gnral de la Sant, tudier en France, le risque carcinogne long terme chez ladulte et lenfant de ce produit dans le cadre dune tude pharmaco-pidmiologique. En parallle, la demande de la FDA et de lEMA lors de loctroi de lAMM, les laboratoires Astellas Pharma ont mis en place en mai 2005 ltude de cohorte internationale APPLES afin dvaluer le risque long terme (10 ans) de cancers cutans, de cancers systmiques et de lymphomes chez les enfants traits par Protopic. Cette tude devait inclure 8000 enfants, traits au moins 6 semaines par Protopic. Malgr des demandes rptes dans ce sens, la France ntait initialement pas prvue dans ce projet international. En novembre 2007, le projet dtude pharmaco-pidmiologique franaise a t abandonn en raison du nombre limit de patients trait en France et de la faible incidence des lymphomes ganglionnaires et cutans au profit de linclusion des patients franais dans ltude internationale APPLES. Ltude APPLES nvaluant pas le risque de lymphomes chez ladulte, un suivi national de pharmacovigilance, coordonn par le CRPV Centre Midi-Pyrnes, a t mis en place. Dans le cadre de ce suivi national, un premier point sur les donnes nationales et internationales rapportes sur la priode de fvrier 1992 fin fvrier 2008 a t prsent au Comit Technique du 4 mars 2008 et la Commission Nationale du 25 mars 2008. Il est apparu important, en complment de ltude APPLES, de poursuivre le suivi national de pharmacovigilance avec la collaboration du Groupe Franais dEtude des Lymphomes Cutans (GFELC). 45
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Ce nouveau point, couvrant la priode du 01 mars 2008 au 31 dcembre 2010, actualise les donnes du suivi national.

2 - Mthode Une requte dans la Base Nationale de Pharmacovigilance (BNPV) a t faite sur la priode d u 01 mars 2008 au 31 dcembre 2010 avec Protopic en mdicament suspect pour identifier les cas de cancers. Les laboratoires Astellas ont fourni les cas franais (graves et non graves) et internationaux (graves) sur la priode considre. Collaboration avec le GFELC Le GFELC c o o r d o n n e u n registre national des lymphomes cutans q u i couvre environ 70 80 % des lymphomes cutans diagnostiqus en France. Une collaboration avec le systme de Pharmacovigilance franais a t envisage pour amliorer lidentification des nouveaux cas rapports de lymphomes cutans et faciliter le contact avec les dermatologues prescripteurs potentiels de Protopic. Suite plusieurs runions entre les reprsentants de lAfssaps, le CRPV Midi-Pyrnes et le GFELC, les modalits de la collaboration ont t tablies. Le CRPV contacte rgulirement le GFELC pour identifier de nouveaux cas qui sont documents par le CRPV Midi-Pyrnes avec laide du CRPV en charge de lenregistrement de ce cas dans la BNPV. Ces dossiers sont ensuite revus lors des runions trimestrielles du GFELC. 3 Rsultats et Discussion 3.1 - Chiffres de vente en France 2005 Protopic 0,03% (units officine) Protopic 0,1% (units officine) 45627 118321 2006 33208 95430 2007 36341 110997 2008 39640 123334 2009 42499 134126 2010 43930 147095

3.2- Donnes nationales issues de la BNPV et de la firme Entre le 01 mars 2008 et le 31 dcembre 2010, 14 cas (8 cas de la BNPV et 6 cas de la firme) ont t identifis: 4 lymphomes cutans (2 signals par le GFELC), 2 lymphomes de Hodgkin, 1 lymphome non hodgkinien, 2 carcinomes pidermodes, 2 carcinomes basocellulaires, 1 mlanome, 1 carcinome pidermode du col utrin, 1 sarcome de Kaposi. A lexception dun cas de carcinome pidermode ( non valuable ), limputabilit a t considre comme Possible dans toutes les observations. La majorit des cas (n = 13) a t notifie chez des adultes. Les 4 cas de lymphomes cutans concernaient 2 femmes (31 ans et 35 ans), 1 homme de 35 ans et 1 enfant de 10 ans. Trois cas ont t valids par le GFELC. Chez le patient de 35 ans et l'enfant de 10 ans, u n mycosis fungode a probablement t diagnostiqu tort comme u n e dermatite atopique. La dure du traitement tait renseigne dans 2 cas et tait de 8 mois et 4 ans. Le dlai d'apparition renseigne dans 1 cas, tait de 11 mois. La posologie exacte et les lieux dapplication ntaient pas connus. Tous ces patients avaient t traits par corticodes. Lvolution a t fatale pour le patient de 35 ans,le mycosis fungode stant transform en lymphome T grandes cellules. 3.3- Donnes internationales de la firme Entre le 01 mars 2008 et le 31 dcembre 2010, 78 observations internationales (excluant les 8 cas de la BNPV) de lymphomes et de cancers ont t rapportes. Il sagit de : - 11 lymphomes hodgkiniens, 12 lymphomes non-hodgkiniens et 11 lymphomes (de types non prciss). La majorit des cas (n = 33) a t dcrite chez des sujets adultes. Un seul cas est survenu chez un enfant de 9 mois (observation japonaise peu documente). Dans 25 observations, un lien possible avec le Protopic a t retenu. Limputabilit a t exclue dans 5 observations et dans les 4 restantes, limputabilit na pas pu tre value par manque dinformation. Les dlais dapparition variaient entre 2 mois et 5 ans aprs le dbut de lapplication du tacrolimus. - 3 cas de lymphomes T cutans dont 2 chez des patients adultes (dont 1 femme de 31 ans en France) et 1 chez une enfant de 9 ans (cas identifi dans la littrature). Dans tous ces cas, il sagissait de mycosis fungode. Le rle du Protopic a t exclu pour 1 observation et non valuable dans 1 autre. Une imputabilit possible a t attribue au troisime cas. - 18 cas de cancers cutans dont 5 carcinomes basocellulaires, 6 carcinomes pidermodes, 3 mlanomes, 2 46
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naevus, 1 papillome, 1 cancer de la peau sans prcision. Un lien possible avec le Protopic a t retenu dans la majorit des cas (n=13). Dans 1 cas, limputabilit a t exclue et dans 4 autres observations, limputabilit na pas pu tre value. 23 observations de cancers autres que lymphomes et cancers cutans. Une imputabilit possible a t attribue au Protopic dans 7 cas : 2 sarcomes de Kaposi, 2 cancers de la langue, 1 leucmie mylode chronique, 1 tumeur de la face et 1 cancer du testicule. Les cancers rapports plus dune fois sont : leucmie (6 cas), cancer du sein (3 cas), cancer des testicules (3 cas), sarcome de Kaposi (2 cas), cancer de la langue (2 cas).

Au 29 septembre 2010, 5872 patients ont t inclus dans ltude APPLES dont 52 en France. Trois observations de cancer (1 tumeur spinale, 1 tumeur crbrale et 1 leucmie mylode chronique) ont t rapportes dans cette tude. 3.4 - Donnes de la littrature Aucun rsultat nouveau issu dtudes de carcinognicit et de photocarcinognicit chez lAnimal na t publi depuis 2008. Les signaux de risque de cancer retrouvs chez lAnimal sont toujours discuts et les arguments voqus demeurent inchangs : donnes animales non transfrables chez lhomme et conditions exprimentales (modle animal gntiquement modifi, dose leve de tacrolimus) trs diffrentes de lutilisation recommande chez lHomme (Ring J et al1). Concernant les donnes cliniques, les publications sont discordantes. Certains auteurs alertent sur un risque possible (Weischer M et al.2, Langeland T.3, alors que dautres comme la firme pharmaceutique sont rassurants quant lutilisation du Protopic (McNeill AM et al.4, Arellano et al.5), sappuyant notamment sur le faible passage systmique de tacrolimus par voie cutane, sur un risque plus lev de prsenter un cancer chez un patient souffrant dune dermatite atopique svre et sur laugmentation des lymphomes ces dernires annes dans la population gnrale. Depuis 2008, trois tudes majeures ont t publies : Hui RL et al.6, Schneeweiss et al7. et Arana et al.8. Il sagit dtudes observationnelles rtrospectives sur des cohortes extraites de bases de remboursement amricaines. Hui RL et al. ont publi les rsultats du suivi dune cohorte rtrospective de 953 064 patients exposs ou non aux inhibiteurs de calcineurine (tacrolimus et pimcrolimus). Aprs ajustement sur lge et le genre, tous cancers confondus, il nexiste pas de diffrence entre les 2 populations. Cependant, un risque augment de survenue de lymphomes T a t mis en vidence pour les patients traits par tacrolimus, sans quil y ait toutefois de diffrence significative de risque entre le tacrolimus et le pimcrolimus en raison dun chevauchement des intervalles de confiance de lestimation du risque relatif pour ces mdicaments :

aprs ajustement sur lge et le sexe et revue systmatique des dossiers mdicaux : RR = 5,44 [2,51-11,79, p<0,0001] pour le tacrolimus et RR = 2,32 [0,89-6,07, p=0,086] pour le pimcrolimus ; aprs ajustement supplmentaire en tenant compte de co-variables : RR = 3,13 [1,41- 6,94, p=0,005] pour le tacrolimus et RR = 1,86 [0,71-4,87, p=0,204] pour le pimcrolimus.

Ltude Arana et al montre une augmentation du risque de lymphome T chez les patients traits par tacrolimus topique (OR ajust = 5,38 [2,04 14,20]). Ltude de Schneeweiss et al. montre une augmentation du risque de lymphome aussi bien chez les patients traits par tacrolimus topique que par pimcrolimus topique ou dermocorticode. 3.5 Discussion Prs de la moiti des cas (49%) de cancer rapports avec le tacrolimus topique concerne des lymphomes. En France, 4 cas de lymphomes cutans ont t rapports. Compte tenu de la faible incidence de cette pathologie en population gnrale (de lordre de 0,5 cas pour 100 000 personnes) et du nombre relativement faible de patients
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Ring J et al. The US FDA Black Box warning for topical calcineurin inhibitors. Drug Saf 2008 ; 31: 185-198 Weischer M et al. Calcineurin inhibitors and rapamycin : cancer protection or promotion ? Exp Dermatol 2007; 16: 385-393 3 Langeland T. Topical use of tacrolimus and squamous cell carcinoma on the penis. Br J Dermatol 2005; 152: 176-198 4 Weischer M et al. Calcineurin inhibitors and rapamycin : cancer protection or promotion ? Exp Dermatol 2007; 16: 385-393 5 Arellano FM et al. Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2007; 127: 808-816 6 Hui RL et al. Association between exposure to topical tacrolimus or pimecrolimus and cancers. Ann Pharmacother 2009; 43: 1956-1963 7 Schneeweiss S et al. Topical treatments with pimecrolimus, tacrolimus and medium- to high-potency corticosteroids, and risk of lymphoma. Dermatology 2009; 216: 7-21 8 Arana A et al. Lymphoma among patients with atopic dermatitis treated with topical corticosteroids (TCS) and/or topical calcineurin inhibitors (TCIs). Annual meeting of the international Society for Pharmacoepidemiology. Brighton, UK 2010b

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exposs au tacrolimus pommade, ce chiffre suggre une surveillance efficace de cet effet indsirable et montre lintrt de la collaboration avec le GFELC. Cependant, ces cas soulvent le problme du diagnostic diffrentiel entre la dermatite atopique et le lymphome cutan et les difficults documenter les observations. Les tudes pharmaco-pidmiologiques ont valu le risque de lymphomes associ la prise dinhibiteurs de la calcineurine sous forme topique. Les rsultats portent essentiellement sur les lymphomes T pour lesquels une possible association avec ces mdicaments est suggre. Ces tudes prsentent souvent des limites mthodologiques : biais protopathique, nombre limit de cas, facteurs de confusion, courte dure de suivi. Cependant, ces rsultats reposent la question de la scurit demploi du tacrolimus pommade, en particulier pour le risque de lymphomes T.

4 Au niveau europen L'tude de Hui et al a t porte la connaissance du pays rapporteur, l'Irlande, qui a demand la firme une revue de l'ensemble des donnes de la littrature et des notifications spontanes. En juin 2011, le groupe de travail europen de pharmacovigilance (Pharmacovigilance Working Party) de lAgence Europenne du Mdicament (EMA) a conclu, au vu des limites mthodologiques des tudes dj voques ci-dessus et des donnes limites des notifications spontanes, qu'une association entre le tacrolimus topique et le risque de lymphome ne peut tre tabli. Il a t demand la firme de proposer des actions afin de limiter le biais protopathique et de renforcer les mesures de minimisations.

5 Donnes dutilisation en France Les donnes d'utilisation 2010 extraites de l'Echantillon Gnraliste de Bnficiaires (EGB) montrent : - une prescription par des mdecins gnralistes (5,8% pour le Protopic 0,03%, 10,3% pour le Protopic 0,1%) - des dlivrances de Protopic 0,1% chez des patients gs entre 2 ans et 15 ans (7,7%) alors que cette formulation est rserve ladulte et ladolescent (16 ans et plus).

6 Conclusions et propositions du rapporteur Les donnes disponibles ne permettent pas dcarter un risque augment de lymphomes T chez les patients traits par Protopic. Le rapporteur propose de poursuivre le suivi national, dinformer les professionnels de sant sur le bon usage de ce mdicament et sur les risques de lymphomes lis son utilisation, de restructurer le RCP (runir toutes les informations portant sur les risques de cancer dans la rubrique Mises en garde et intgrer les lymphomes et cancers cutans rapports aprs la mise sur le march dans les troubles cutans de la rubrique Effets indsirables ), de restreindre lindication la dermatite atopique svre chez ladulte (la restriction chez lenfant se pose au vu du SMR faible) et de suivre les donnes de remboursement. Ces propositions seront portes la connaissance de lIrlande, pays rapporteur. 7 Prsentation du laboratoire Le laboratoire a expos une synthse des rsultats concernant les rcentes tudes pharmaco-pidmiologiques. Les donnes de pharmacocintique du tacrolimus pommade montrent une faible exposition systmique comparativement la forme orale. Lorsquelle est mesurable, celle-ci est transitoire. Il ny a pas daccumulation plasmatique. Au fur et mesure de la gurison de la dermatite atopique, le tacrolimus passe moins dans le sang et reste dans la peau.

8 Discussion et conclusion du Comit Technique de Pharmacovigilance du 05 avril 2011 Les donnes prsentes ne renseignent pas sur le contexte de lutilisation du Protopic (traitement dentretien, curatif) et soulvent le problme du diagnostic diffrentiel entre la dermatite atopique et le lymphome cutan. Les membres du Comit Technique de Pharmacovigilance ont exprim leur inquitude face aux rsultats de ltude de Hui et al. qui montrent un risque augment de survenue de lymphomes T pour les patients traits par tacrolimus topique. Il a t demand de rapporter ces proccupations au pays rapporteur (Irlande) et de demander de r-valuer le bnfice/risque au niveau europen. La question du contexte dutilisation du Protopic (traitement curatif, entretien) a t aussi pose. Des complments dinformations sur les donnes dutilisation, une estimation du nombre de patients traits en France et une comparaison entre incidence attendue des lymphomes T cutans dans la population gnrale et incidence observe chez les patients atteints de dermatite atopique svre traits par Protopic ont t demands. Une nouvelle information auprs des prescripteurs a t envisage. 48
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9 Discussion et conclusion de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Il a t rappel que la dermatite atopique peut avoir une forte rpercussion sur la vie sociale, professionnelle, et scolaire des patients. Les cliniciens constatent une drive des prescriptions, probablement en raison dune corticophobie croissante ou dans des dermatoses qui ne ragissent pas aux corticodes. Protopic 0,1% apparat trs efficace dans le traitement de leczma de la tte et du cou, contrairement au Protopic 0,03%. Aussi, si une valuation du rapport bnfice/risque devait tre engage, les membres recommandent de la porter sur le Protopic 0,03%. La difficult de diagnostic diffrentiel entre la dermatite atopique et le lymphome cutan a t confirme par les cliniciens. Il est dautant plus difficile tablir dans la forme dbutante de la maladie. La mise en place dune biopsie systmatique avant la mise sous traitement nest pas possible en pratique. Les membres proposent dans ces conditions de retravailler les critres de diagnostic de la dermatite atopique retenus dans ce suivi, dimpliquer plus activement les prescripteurs dermatologues et pdiatres dans cette surveillance via les socits savantes dans le cadre dune collaboration avec le CRPV Centre Midi-Pyrnes comme cela est actuellement le cas avec le GFELC. Le quorum ntant pas runi, le dossier sera rediscut et vot la prochaine sance du 24 janvier 2012.

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