Betalactamasa

Beta-lactamasa

Identificadores -lactamasa

Smbolo

Pfam

PF00144

InterPro

IPR001466

PROSITE

PS00146

SCOP

PF00144

La betalactamasa (a veces usado con el guion: beta-lactamasa) es una enzima (EC 3.5.2.6) producida por algunas bacterias y es responsable por la resistencia que stas exhiben ante la accin de antibiticos betalactmicos como las penicilinas, las cefalosporinas, monobactamicos y carbapenmicos (carbapenemasas). Todos estos antibiticos tienen un elemento en comn dentro de su estructura molecular denominado anillo betalactmico, un anillo qumico de cuatro tomos. Las lactamasas rompen el anillo, desactivando las propiedades antimicrobianas de la molcula. Las betalactamasas por lo general son producidas por bacterias Gram negativas en forma secretada. Por lo general, las cepas resistentes a la penicilina se relaciona directamente con el porcentaje de cepas productoras de betalactamasa.1

Es el mecanismo de resistencia a los -lactmicos ms importante en las enterobacterias y otros bacilos gramnegativos. Las -lactamasas pueden ser cromosmicas o plasmdicas.2

Clasificacin[editar]
Se han descrito ms de 200 -lactamasas diferentes.3 Algunas son especficas para penicilinas (es decir, penicilinasas) o cefalosporinas (es decir, cefalosporinasas), mientras que otras tienen un espectro amplio de actividad, incluyendo algunas que son capaces de inactivar la mayora de antibiticos - lactmicos. Este ltimo grupo de -lactamasas (lactamasas de espectro ampliado [BLEAs]) es problemtico porque con frecuencia estn codificadas en plsmidos y pueden transferirse de un organismo a otro.4 Las -lactamasas se clasifican segn los sustratos sobre los que actan, las sustancias capaces de inhibirlas y la similitud en sus secuencias de aminocidos. Las clasificaciones ms utilizadas son las de Ambler y la de Bush-Jacoby-Medeiros. La clasificacin de Ambler distingue cuatro clases de -lactamasas en funcin de sus secuencias aminoacdicas. Las de las clases A, C y D son serina -lactamasas y las de clase B metalobetalactamasas dependientes de zinc. Por su parte, la clasificacin de Bush-JacobyMedeiros separa las -lactamasas en funcin de su perfil hidroltico y de sus inhibidores y distingue cuatro categoras y mltiples subgrupos. Dentro del grupo 2 (penicilinasas sensibles al cido clavulnico) se encuentra el subgrupo 2be, que engloba a ms de 200 lactamasas de espectro extendido (BLEE) derivadas de TEM, de SHV o del tipo CTX-M, que se caracterizan por generar un distinto nivel de resistencia a cefalosporinas de tercera generacin, recuperable en presencia del cido clavulnico. En agosto de 2009 las lactamasas derivadas de TEM alcanzaban ya la TEM-174 (segn numeracin consecutiva desde la TEM-1) y, en el caso de las derivadas de SHV, la ltima reflejada era la SHV-127. Entre todas ellas se encuentran -lactamasas de los subgrupos 2b (de amplio espectro), 2be (BLEE) y 2br (resistentes a inhibidores).5

Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)[editar]

Las betalactamasas clsicas tienen codificacin plasmidial y resistencia a bencilpenicilina, aminopenicilina, carboxipenicilina y ureidopenicilina, pero no hidrolizan de forma significativa las cefalosporinas. Sin embargo, el uso de estas ltimas ha favorecido la seleccin positiva de cepas que producen nuevas variedades de betalactamasas de los grupos TEM y SHV capaces de hidrolizar las cefalosporinas de tercera generacin, lo cual les ha valido el nombre de "betalactamasas de espectro extendido"(BLEE, o ESBL por su denominacin en ingls extended spectrum betalactamase), de las cuales se han detectado ms de 40 variedades de genotipo TEM y 10 de tipo SHV. No obstante, un denominador comn de estas BLEE es la sensibilidad al cido clavulnico, y su diagnstico se demuestra mediante la sinergia entre el clavulnico y una cefalosporina de tercera generacin como la cefotaxima. Para ello, se realiza una prueba de epsilometra con una tira impregnada de una cefalosporina de tercera generacin y otra con la misma cefalosporina acompaada de cido clavulnico. La prueba se considera positiva cuando existe sinergia entre ambos compuestos, es decir, cuando el halo de inhibicin en la zona de los dos compuestos es sensiblemente mayor que dnde solo encontramos la cefalosporina.

Historia[editar]

En 1983, en Alemania se detect un nuevo grupo de enzimas a las que se llam betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que podan hidrolizar cefalosporinas de espectro extendido, en las que se incluyen la cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, as como algunos monobactmicos como el aztreonam.6 Clsicamente, estas BLEE derivan de genes TEM-1, TEM-2 o SHV-1, por mutaciones que alteran la configuracin aminoacdica alrededor del sitio activo de estas betalactamasas, lo cual les otorga la capacidad de ampliar su espectro de accin sobre los betalactmicos. Adems, un creciente nmero de BLEE que no provienen de TEM ni SHV estn empezando a ser descritas, estando adems codificadas por plsmidos, lo cual les concede la capacidad de transmitir horizontalmente los genes de resistencia.7 Por tanto, las opciones de tratamiento en casos de patologas causadas por BLEEs son cada vez ms limitadas, siendo el carbapenem el tratamiento de eleccin en estos casos, aunque lamentablemente comienzan a reportarse casos de resistencia a este betalactmico.
Tipos[editar] Betalactamasas tipo TEM (Clase A)[editar]

El tipo TEM-1 es el que con ms frecuencia se encuentra en bacterias gramnegativas. Ms del 90% de las resistencias a ampicilina en Escherichia coli son debidas a la produccin de TEM-1, y tambin en la resistencia a penicilinas que podemos observar en Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae, en aumento. A pesar de que las betalactamasas de tipo TEM se encuentran principalmente en E. coli y Klebsiella pneumoniae se comienzan a encontrar con cada vez mayor asiduidad en otros tipos de bacterias gramnegativas. La sustitucin aminoacdica responsable del fenotipo BLEE permite el acceso a nuevos sustratos, pero la apertura del sitio activo para la entrada del betalactmico incrementa la susceptibilidad a inhibidores de la betalactamasa, como el ya mencionado clavulnico. Las sustituciones simples en las posiciones 104, 164, 238 y 240 producen el fenotipo BLEE, pero se pueden encontrar muchas combinaciones de estas sustituciones para dar lugar a los ms de 140 tipos de betalactamasas clase A que se han descrito, siendo las clases TEM-10, TEM-12 y TEM-26 las ms comunes en los Estados Unidos,8 9 10 con ligeras diferencias en otros pases. Tambin es necesario destacar que aunque los tipos TEM-1, TEM-2 y TEM13 se encuentran con mucha frecuencia, no son BLEEs, tan slo betalactamasas comunes.11
Betalactamasas tipo SHV (Clase A)[editar]

El tipo SHV-1 comparte un 68% de identidad aminoacdica con TEM-1, y su estructura es relativamente similar. El tipo SHV-1 es ms habitual en "K. pneumoniae", y es responsable de ms del 20% de las resistencias a ampicilina mediadas por plsmidos en esta especie. En esta familia de BLEEs tambin encontramos modificaciones en la disposicin de los aminocidos alrededor del centro activo, habitualmente en las posiciones 238 o 238 y 240. Se conocen ms de 60 variedades de SHV, siendo el tipo predominante de BLEE en Europa y en los Estados Unidos, pero halladas de forma ubicua en el resto del planeta, siendo los ms comunes el tipo SHV-12 y SHV-5.12

Betalactamasas tipo CTX-M (Clase A)[editar]

Estas enzimas reciben su nombre por su especial actividad contra la cefotaxima, as como otros substratos betalactmicos como ceftazidima, ceftriaxona, o cefepime. Este genotipo es un buen ejemplo de betalactamasas cromosmicas, encontradas normalmente en especies de "Kluyvera", un grupo relativamente raro de patgenos comensales. Estas enzimas no estn muy relacionadas con las TEM o SHV, ya que solo muestran un 40% de identidad con las mismas. Se conocen actualmente ms de 80 tipos de CTX-M, de las cuales algunas son ms activas contra ceftazidima que contra cefotaxima. Adems, se han encontrado en cepas de Salmonella enterica serovar typhimurium y en E.coli, pero tambin han sido descritas en otras especies de Enterobacteriaceae y son la BLEE predominante en algunas partes de Suramrica, hallndose tambin en Europa del Este, siendo los tipos CTX-M-14, CTX-M-3, y CTX-M-2 los ms habituales. CTX-M-15 es, desde el 2006 el tipo de BLEE con mayor prevalencia en aislamientos de E.coli en el Reino Unido.13
Betalactamasas tipo OXA (Clase D)[editar]

Las betalactamasas tipo OXA son conocidas como las menos comunes pero tambin como la nica variedad que puede hidrolizar la oxacilina y otras penicilinas relacionadas con estafilococos. Estas betalactamasas difieren de TEM y SHV en que son de la clase molecular D y del grupo funcional 2d. Las betalactamasas tipo OXA confieren resistencia a ampicilina y a cefalotina y se caracterizan por su gran actividad hidrolgica contra la oxacilina y cloxacilina, y el hecho de que son pobremente inhibidas por el cido clavulnico. Mientras que la mayora de BLEEs se han encontrado en E. coli y K. pneumoniae y otras enterobacterias, la BLEE tipo OXA ha sido encontrada principalmente en P. aeruginosa, normalmente en muestras aisladas de Turqua y Francia. Los distintos tipos de OXA son resistentes principalmente a ceftazidima, pero OXA-17 otorga gran resistencia a cefotaxima y cefepime, mucho mayor que a ceftazidima. Son comunes en Acinetobacter baumannii, donde se pueden encontrar OXA(23-40-51-58-143) confiriendo resistencia a imipenem.
Otras betalactamasas de espectro extendido[editar]

Otras BLEEs mediadas por plsmidos son los tipos PER, VEB, GES y IBC, que se han descrito pero que no son comunes, y se han encontrado principalmente en P. aeruginosa en un nmero limitado de regiones: PER-1 se aisl en Turqua, Francia e Italia; VEB-1 y VEB-2 en cepas del Sudeste Asitico y GES-1, GES-2 e IBC-2 en muestras de Sudfrica, Francia y Grecia. PER-1 es tambin comn en especies multiresistentes de acinetobacter en Corea y Turqua.

Penicilinasa[editar]
La penicilinasa es, un tipo especfico de -lactamasas que se caracteriza por tener especificidad por las penicilinas, hidrolizando el anillo betalactmico. El peso molecular de la mayora de estas enzimas es de aproximadamente 50.000. Las penicilinasas fueron las

primeras -lactamasas en ser descubiertas, aisladas de la bacteria Gram negativa Escherichia coli en 1940, poco antes de que la penicilina se usara comercialmente.14