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Hmophilie

Cours IFSI

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Voie intrinsque
Collagne
XII

Voie extrinsque

XIIa

XI

Thromboplastine tissulaire

IX

XIa

VII

VIIa

IXa

VIII X

Ca

2+

Xa V 2+ Ca

Prothrombine

Thrombine

Tronc commun aux deux voies de la coagulation

Fibrinogne

Fibrine
XIII

Ca

2+

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Fibrine stable

Hmophilie : dfinition
hmophilie A (dficit en FVIII) : 1 naissance/5000 de sexe masculin hmophilie B (dficit en FIX) : 1 naissance/30000 de sexe masculin La plus frquente des anomalies hmorragiques graves
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Hmophilie
transmission lie lX, rcessive gne du FVIII en Xq28 gne du FIX en Xq27

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Chromosome X

Bras long

Mutation du gne du facteur VIII

Bras cou rt

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Diagnostic
Clinique : syndrome hmorragique chez un sujet de sexe masculin Biologique : allongement isol du TCA, corrig par laddition de plasma tmoin Dosage spcifique du FVIII et du FIX : qui va mettre en vidence le dficit
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FVIII
Circule dans le plasma associ au facteur von Willebrand 330 kDa 1/2 vie de 10 16 h Activ en FVIIIa sous laction de la thrombine (IIa) et du Xa

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Principales anomalies molculaires responsables dhmophilie A


Dltions et insertions : 3 5 % des hmophilies A (svres) Inversion dans lintron 22 (identifie en 1993) : recombinaison intrachromosomique entre deux squences homologues : la plus frquente des anomalies responsables dhmophilie A svre

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Facteur VIII Chromosome X

2-6

7-13

14

15-22

23-25 26

Tlomre

Centromre

2-6

7-13

14

15-22

23-25 26
Centromre

Tlomre

Facteur VIII

15-22

14

7-13

2-6

23-25 26

Tlomre

Centromre

Pathologie molculaire du gne du FACTEUR VIII : inversions


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Hmophilie B
Le FIX : srine-protase, vitamine K dpendant PM 57 kDa 1/2 vie 25 h Activ par le VIIa/FT ou le XIa, le IXa forme un complexe avec le VIIIa pour activer le FX
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Anomalies molculaires responsables dhmophilie B


Surtout anomalies ponctuelles (mutations non-sens, faux-sens, dltions dun seul nuclotide), anomalies dpissage de lARN Dltions : 2 % des hmophilies B (svres)

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Svrit de lhmophilie : corrle


au taux de FVIII ou FIX Svre ou majeure : < 1 % : nombreux accidents hmorragiques spontans modre : 2 5 % : moins daccidents spontans mais hmorragies provoques aussi graves que dans lhmophilie svre mineure : > 5 %
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Caractristiques des hmorragies


Sites hmorragiques ferms : hmatomes, hmarthroses Secondaires un traumatisme minime, retardes Dure++ Pas de saignement cutano-muqueux Dbut lors de lapprentissage de la marche (hmophilie majeure)
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Localisation des hmorragies


Hmarthroses : 70-80 % musculaires et hmatomes souscutans : 10-20 % systme nerveux central : < 5 %, risque hmorragique en relation avec traumatismes minimes, gravit +++ hmaturies frquentes
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Consquences
Arthropathie hmophilique : paississement
de la synoviale, synovite chronique, rosion de los sous-chondral

Genou, cheville, coude : lIRM permet de


dceler prcocment la destruction cartilagineuse

Carence martiale ou anmie aige svre Danger des hmatomes compressifs


(plancher bouche, psoas, creux poplit, loge antrieure avant-bras, nerf sciatique)
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Situations risque
Injections IM interdites chez lhmophile Extractions dentaires Interventions chirurgicales Ponctions Biopsies, tout geste traumatique
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Hmophilie modre et mineure Hmarthroses : rares dans lhmophilie modre, absentes chez lhmophile mineur Risque hmorragique si chirurgie ou extraction dentaire ++ Lhmophilie mineure peut tre diagnostique trs tard dans lexistence
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Diagnostic des conductrices ( carriers )


Phnotypique :

Hmophilie A : ratio FVIIIc/vWF < 0,7 Hmophilie B : ratio FIXc/FIX Antigne < 0,7 mais si normal (>0,7) ne permet pas dexclure le diagnostic (lyonisation du chromosome X : inactivation au hasard de lun des deux chr. X, grande dispersion des valeurs normales du FVIII)
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Diagnostic des conductrices


Gnotypique : recherche de lanomalie molculaire : tablit avec certitude le diagnostic de conductrice Permet de proposer un diagnostic antnatal pour une future grossesse

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Femme conductrice

XX
H

XY

XX
fille saine
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XY
fils sain

XX
H

XY
H

fille conductrice

hmophile
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Diagnostic antnatal
Sadresse aux femmes conductrices dhmophilie majeure Ncessite la connaissance de lanomalie molculaire Ponction de trophoblaste 12 SA : caryotype pour le diagnostic de sexe et recherche de lanomalie molculaire si ftus de sexe masculin 1/3 mutations de novo : inaccessible au diagnostic antnatal
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Traitement substitutif

1 : la demande 2 : prophylactique

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Traitement substitutif : produits


Perfusion IV lente de FVIII ou FIX :
soit dorigine plasmatique traits par solvantsdtergents et nanofiltration soit obtenus par gnie gntique (facteurs recombinants ) :

FVIII plasmatique : Factane-LFB FIX plasmatique : Betafact, Mononine FVIII recombinant : Kogenate-Bayer, Helixate-Nexgen, Refacto, Advate FIX recombinant : Benefix
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Traitement substitutif : principes


La posologie dpend du poids du patient, du taux de facteur initial, de la svrit de lhmorragie ou du risque hmorragique (type de chirurgie) 1 U/kg de FVIII taux FVIII de 2% 1 U/kg de FIX taux FIX de 1%

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Traitement substitutif : exemple


Pour obtenir un taux de 100% de FVIII chez 1 patient hmophile A majeur de 70 kg, il faut injecter 50 UI/kg de FVIII soit 3500 UI Le taux rsiduel (8 h aprs linjection) sera de 50% Pour maintenir ce taux, il faudra renouveler les injections toutes les 8 12 heures

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Traitement dune hmarthrose


Vue tt : 1 injection IV unique de 20 30 UI/kg de FVIII, ou 30 40 UI/kg de FIX, et reprise des activits constitue :1 injection IV le plus tt possible de 20 30 UI/kg de FVIII, ou 30 40 UI/kg de FIX, renouveler 12H et 24H plus tard, en fonction de lvolution
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Traumatisme crnien
Injection immdiate de 50 UI/kg de FVIII ou 80 UI/kg de FIX puis scanner crbral Lsion au scanner : avis neurochirurgical en urgence, injection toutes les 8 H de FVIII ou toutes les 12 H de FIX ou perfusion continue : taux circulant de 80%
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Traitement substitutif chez lhmophile A mineur


Desmopressine (DDAVP) : MINIRIN Ncessit dun test au MINIRIN pour juger de lefficacit (permet daugmenter le taux de FVIII) 0,3 g/kg en perfusion IV lente de 30 minutes Restriction hydrique (risque hyponatrmie) Surveillance TA et FC (tachycardie)

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Traitement substitutif : complications


Infectieuses (risque viral) Immunisation avec apparition dautoanticorps inhibiteurs anti-FVIII (6 12%) ou anti-FIX (trs rare)
dtection dun inhibiteur par mlange plasma malade/plasma tmoin : absence de correction de lallongement du TCA Dilutions successives du plasma malade dans le plasma tmoin : titration de linhibiteur en Units Bethesda

Ractions immuno-allergiques (choc anaphylactique)


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Consquences de la prsence dun inhibiteur


inefficacit du traitement ncessit dune tolrance immune : (fortes doses) utilisation de FVII activ recombinant (Novoseven) lors des accidents hmorragiques ou situations risque (chirurgies) Inhibiteurs anti-FIX : trs rares, situation grave, risque de choc anaphylactique et syndrome nphrotique

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Traitement prventif
Injections intra-musculaires interdites Pas daspirine ni AINS Substitution si : chirurgie, extractions dentaires, rducation fonctionnelle Vaccination contre lhpatite A et B ducation du patient et de la famille Carte dhmophile
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Traitement prophylactique
But : Prvenir les accidents hmorragiques, en particulier les hmarthroses et amliorer le pronostic fonctionnel articulaire Amliorer la qualit de vie Perfusions rgulires 2 3 fois/semaine de 20 30 UI/kg
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Traitement chez lhmophile avec inhibiteur


Tolrance immune : doses leves quotidiennes (100 200 UI/kg, 1 2 fois/j) jusqu disparition de linhibiteur Si pisode hmorragique : FVII activ recombinant (Novoseven) : injections IV ( vie de 2 heures) : 3 injections de 90 g/kg 2 h dintervalle ou 1 seule injection de 270 g/kg
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Futur
Molcules longue dure daction (pgyles) Voie sous-cutane Thrapie gnique

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Cas clinique
Enfant 20 mois, nombreux hmatomes, pas dhmarthrose Pas dantcdent familial dhmophilie TCA 89 s, TCK 92 s, TP 100% FVIII < 1% Inversion intron 22 gne du FVIII chez la mre (conductrice) et lenfant
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Cas clinique (suite)


Actuellement g de 8 ans, scolarit normale Traitement prophylactique par FVIII recombinant : injections sur veines priphriques Pas de complication 1 frre g de 2 ans, dveloppement dun inhibiteur 8 JCPA ( 10 mois) Tolrance immune dbute 20 mois Traitement des accidents hmorragiques par rFVIIa
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C.I.V.D.
coagulation intra-vasculaire dissmine Cours IFSI

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Introduction
Syndrome acquis au pronostic svre Activation systmique de la coagulation Dpts multiples de fibrine et consommation des inhibiteurs : tat dhypercoagulabilit (thrombi intravasculaires) Phnomnes hmorragiques : consommation des facteurs de coagulation Dfaillances dorganes (dfaut dapport en O2)
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Clinique
Hmorragie (chirurgie, obsttrique) : ecchymoses tendues ou aux points de ponction, ptchies Ischmie (thromboses) et dfaillance dorganes en ranimation Le diagnostic doit tre le plus prcoce possible Symptomatologie lie la pathologie sousjacente : infection, cancer, traumatisme grave, complication obsttricale, accident transfusionnel, envenimation.
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CIVD : approche physiopathologique


daprs Elalamy I, Coagulation intravasculaire dissmine, EMC 5Elsevier SAS, Paris), Hmatologie, 13-022-C-20, 2006

Activation gnralise de la coagulation (SASC) Gnration de thrombine (IIa) Consommation des inhibiteurs

Risque thrombotique

Fibrinolyse ractionnelle

Consommation des facteurs de coagulation

Risque hmorragique
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05/05/2009 SASC : syndrome dactivation systmique de la coagulation

CIVD : facteurs dclenchants


Libration de facteur tissulaire cancers :utrus, prostate, poumon ou production de Facteur Tissulaire par les macrophages (leucmies aiges) lsions endothliales par agents infectieux
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CIVD : facteurs dclenchants


activation de la coagulation : consommation d antithrombine (AT) et de Protine C (PC) activation de la fibrinolyse : PDF (produits de dgradation de la fibrine) inhibent la polymrisation de la fibrine : hmorragie PAI (inhibiteur de lactivateur du plasminogne) : microthrombi et dfaillance multiviscrale
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CIVD : tiologies (1)


Infections svres : bactriennes :
mningites mningocoque, pneumocoque, septicmies, virales : hpatites, infections herps simplex, CMV, VIH, virus fivres hmorragiques (Ebola), paludisme P. falciparum aspergillose, rickettsioses ...

Obsttricales : clampsie, hmatome


rtro-placentaire, embolie amniotique, placenta praevia

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CIVD : tiologies (2)


Tumorales : carcinomes (prostate, pancras,
colon, estomac, rein, ovaires, sein), neuroblastomes, mlanomes, hmopathies malignes (Leucmie aigue promylocytaire ou LAM3) lsions tissulaires massives : brlures, CEC, traumatismes, venins de serpent hmolyses intra-vasculaires Malformations vasculaires : angiomes tendus

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CIVD : clinique
1. Formes aiges : syndrome hmorragique svre et brutal : hmorragies cutano-muqueuses,
gastro-intestinales Thromboses : hypoxie, hypoperfusion

2. Formes chroniques : syndrome


hmorragique discret limit quelques ecchymoses, thromboses de la microcirculation
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CIVD : diagnostic
Contexte favorisant Manifestations hmorragiques : purpura
extensif, ecchymoses, hmorragies diffuses, saignement des plaies opratoires

Manifestations thrombotiques :
Coma Gangrne des extrmits Anurie SDRA Ischmie des membres
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Schma de la coagulation
Voie endogne ou intrinsque Voie exogne ou extrinsque

XI IX VIII X II Fg
XIa

VII / VIIa
IXa

Xa IIa Fb
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Voie finale commune


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V o ie in tr in s q u e

V o ie e x tr in s q u e

T h r o m b in e

F ib r in e
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CIVD : diagnostic biologique


Dpistage : plaquettes (50-100 G/l ou < 50 G/l) allongement TCA, TQP, TT fibrinogne FV Confirmation : Hyper-fibrinolyse : prsence de PDF et de complexes solubles (test l thanol) Facteurs de pronostic : Antithrombine, Protine C, protine S
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CIVD
T.Q.P. = T.C.A. = Fibrinogne =
F II, VII, X = N ou

FV= P.D.F. =

ou

Test thanol = + Plaquettes

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CIVD : traitement
1.Traitement tiologique prcoce et efficace :
Antibiothrapie TTT dun tat de choc

2. Traitement transfusionnel :
concentrs plaquettaires Plasma Frais Congel Antithrombine (pas de rduction de la mortalit) Protine C active recombinante : rduction significative de la mortalit mais risque accru dhmorragie intra-crbrale si thrombopnie majeure
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CIVD : cas clinico-biologique


20 ans, polytraumatisme Hb 73 g/l plaquettes 96 G/l TP 16 % FV 12 %, FII et FX 25 % TCA > 120 s/33 s fibrinogne 0.3 g/l PDF > 50 g/ml

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CIVD : cas clinico-biologique


26 ans, polytrauma Hb 91 g/l plaquettes 107 G/l TP 41 % FV 37 %, FII 41 % , FX 37 % TCA 41 s/33 s fibrinogne 1.2 g/l PDF > 10 g/ml et < 50 g/ml
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volution aprs soins intensifs : H+2 Hb 112 g/l plaquettes 123 G/l TP 85 % TCA 36 s/33 s fibrinogne 2.3 g/l

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CIVD : LAM3 (leucmie aige


mylode de type 3 ou leucmie aige promylocytaire)
Leucocytes 10.3 G/l Hb 93 g/l

plaquettes 43 G/l TP 58%


FV 77%, FII 85%, FX 48% TCA 37 s/33 s fibrinogne 1.5 g/l

PDF > 50 g/ml thanol positif


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Leucocytes 0.8 G/l dont blastes 35 % Hb 71 g/l plaquettes 40 G/l TP 71% TCA 41 s/33 s fibrinogne 1.4 g/l PDF > 10 et < 50 g/ml
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FIN !

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