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ADENOCARCINOME DU PANCRÉAS ET DE L’AMPOULE DE VATER

Rédaction : J.L. Legoux, M. Ducreux, Relecture : B. Chauffert, P. Hammel, P. Michel, F. Mornex, T. Conroy

I. BILAN PRETHERAPEUTIQUE

1.Bilan d'extension

- Echographie abdominale,

- Scanner spiralé pancréatique et hépatique, ou Pancréato-IRM.

- Radiographie pulmonaire,

Ce bilan sera complété, lorsque la lésion paraît résécable et si le patient est opérable, par :

§ une échoendoscopie (surtout pour les cancers de la tête et du crochet)

§ un scanner spiralé thoracique

En plus de l'étude lésionnelle, sera précisée une éventuelle dilatation du canal de Wirsung d’amont, situation chirurgicalement favorable.

Options :

Reconstruction vasculaire par scanographie

Angio-IRM.

TEP Scan (FDG-glucose) en cas de doute sur une lésion métastatique en TDM

TEP Scan (FDG-glucose) en cas de doute sur une lésion métastatique en TDM

et/ou IRM en l’absence de diabète Une laparoscopie exploratrice sera pratiquée s'il existe un doute clinique ou morphologique sur l'existence d'une carcinose péritonéale.

Diagnostic anatomo-pathologique :

- Si la tumeur paraît résécable et si le patient est opérable, la biopsie pré-

opératoire n’est pas indiquée. Si elle est nécessaire (traitement néo-adjuvant), la preuve histologique de malignité sera fournie par ponction sous échoendoscopie ou sous laparoscopie plutôt que par voie transpariétale, bien que le risque de dissémination péritonéale induit par cette dernière et ses conséquences cliniques (1)

ne soient pas établies (étude rétrospective non randomisée, publiée sous forme d’abstract).

- Si la lésion n’est pas résécable du fait un envahissement loco-régional ou de

métastases à distance on réalisera une biopsie de la tumeur la plus facilement accessible : biopsie hépatique à l'aiguille fine sous contrôle échographique ou scanographique en cas de métastase hépatique, biopsie pancréatique sous contrôle scanographique ou écho-endoscopique selon les possibilités locales. Ces gestes potentiellement douloureux sont à réaliser au mieux sous anesthésie générale.

Orienté

d'anesthésie :

par

les

antécédents,

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l'examen

clinique

et

la

consultation

- Etat nutritionnel (% d'amaigrissement, protidémie, albuminémie)

- Examen respiratoire (EFR, gazométrie)

- Examen cardiaque (ECG, échographie)

- Etude de la coagulation.

Les patients ictériques devront avoir de principe une vitaminothérapie K parentérale (vitamine K : 20 mg en perfusion IV en 1 heure dans 125 ml de sérum glucosé 5 %,

si TP <

50 %, ou IM si TP de 50 à 90%.

3. Bilan complémentaire selon chimiothérapie envisagée

- ECG et consultation de cardiologie éventuelle pour 5FU et hyperhydratation du cisplatine - Examen neurologique (neuropathie périphérique?) et créatininémie pour cisplatine

4.

Classification :

 
 

Classification TNM (UICC 2002) des cancers du pancréas

Tis : in situ, T1 : limitée au pancréas < 2 cm dans sa plus grande dimension,

 

T2 : limitée au pancréas > 2 cm dans sa plus grande dimension, T3 : extension extra-pancréatique sans atteinte de l'axe coeliaque ou de l'artère mésentérique supérieure

T4 : extension extra-pancréatique avec atteinte du tronc coeliaque ou de l'artère

mésentérique supérieure

 

N0 : pas de métastase ganglionnaire, même si moins de 10 ganglions examinés

Nx : ganglions non évalués, N1 : envahissement ganglionnaire métastatique régional :

 

- Pour les 3 portions : péripancréatique, mésentérique proximal et du pédicule hépatique,

-

Pour les tumeurs de la tête seulement : pyloriques et coeliaques

 

Pour les tumeurs du corps et de la queue seulement : hile splénique et queue du pancréas

-

M0 : pas de métastase M1 : métastases à distance

 

L’examen d’au moins 10 ganglions est nécessaire à l’évaluation correcte du statut ganglionnaire.

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Stade IA

T1

N0

M0

Stade IB

T2

N0

M0

Stade IIA

T3

N0

M0

Stade IIB

T1, T2, T3

N1

M0

Stade III

T4

Tout N

M0

Stade IV

Tout T

Tout N

M1

Classification TNM (UICC 2002) des cancers de l'ampoule de Vater

Tis : intra-épithéliale ou chorion, T1 : limitée à l'ampoule et au sphincter d'Oddi T2 : extension à la paroi duodénale, T3 : extension au pancréas T4 : extension aux tissus mous péri-pancréatiques ou à d'autres organes ou structures de voisinage;

N0 : pas de métastase ganglionnaire (même si moins 10 ganglions examinés) Nx : ganglions non évalués N1 : ganglions métastatiques régionaux : péri-pancréatiques, pyloriques, , mésentériques proximaux, cystiques, péricholédociens . Les ganglions de la queue du pancréas et hilaires spléniques sont cotés M1.

M0 : pas de métastases M1 : métastases à distance (dont ganglions de la queue du pancréas et/ou spléniques)

L’examen d’au moins 10 ganglions est nécessaire à l’évaluation correcte du statut ganglionnaire.

II.SURVEILLANCE

1.

Après résection à visée curative

-

Examen clinique tous les 3 mois

-

Les examens paracliniques sont demandés

- en fonction des symptômes (radio du thorax, échographie et/ou scanner abdominal, ou scanner abdomino-thoracique)

- ou selon les protocoles des essais thérapeutiques.

-

En l'absence de bénéfice démontré sur la survie d’un diagnostic précoce de récidive tumorale, le dosage répété du CA 19-9 sérique ne peut être recommandé en routine.

2.

Au cours du traitement palliatif

 

-

Les examens paracliniques seront demandés, si traitement hors protocole :

- en fonction des symptômes (radio du thorax, échographie et/ou scanner abdominal)

- ou selon les protocoles dans les essais thérapeutiques.

- ou pour évaluer l'efficacité d'un traitement par RT et/ou CT à la recherche de la résécabilité secondaire d’un cancer localement avancé.

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- Après drainage biliaire par endoprothèse :

- Clinique + biologie (tests hépatiques) toutes les 6-8 semaines

- Echographie en cas de cholestase.

- Changement d'endoprothèse en cas d'infection ou d'ictère avec dilatation des voies biliaires mais pas en cas envahissement tumoral intra-hépatique (échographie).

- En cas de suspicion de sténose duodénale : TOGD, endoscopie haute

III. TRAITEMENT

III. TRAITEMENT

Introduction

Préalables au traitement

En cas de suspicion de tumeur maligne chez un malade opérable, une résection d’emblée doit être proposée. Cependant, en cas de forme atypique (sujet jeune, absence de douleurs ou d’altération de l’état général, marqueurs tumoraux normaux…), une biopsie pré-opératoire peut être discutée pour éliminer une pancréatite pseudo-tumorale. Une preuve histologique est également nécessaire avant chimiothérapie ou radiothérapie palliative ; elle doit être obtenue par ponction du site tumoral le plus accessible (métastases hépatiques ou tumeur primitive).

La pose d’une prothèse biliaire ne doit être proposée que si l’option d’un traitement chirurgical a été récusée en comité multidisciplinaire. En cas d’urgence (angiocholite, prurit), le drainage endoscopique ou radiologique doit être fait avant de poursuivre le bilan de résécabilité.

Sur le plan thérapeutique, les cancers de la région vatérienne peuvent être assimilés aux cancers du pancréas mais leur pronostic est meilleur.

Traitement pré- et post-opératoire

Les essais en faveur d'une RT-CT néo-adjuvante [2] ou adjuvante [3] méritent confirmation avant de recommander ce traitement. L'analyse d'un grand essai EORTC ne montrait pas de bénéfice significatif d'une RT-CT adjuvante (4].

Un grand essai récemment publié par l'ESPAC a inclus 299 patients traités dans un plan factoriel par chirurgie seule, chirurgie suivie de chimiothérapie, chirurgie suivie de radiothérapie ou de chimio-radiothérapie [5]. La radiothérapie ne semblait pas avoir d’effet bénéfique et était plutôt toxique, mais cette étude ne permet pas de rejeter la radiothérapie ou la radio- chimiothétapie post-opératoire comme inefficace car elle n’a pas été réalisée selon les critères conformationnels modernes. Elle n’incite pas à la proposer hors essai thérapeutique. En revanche, la chimiothérapie adjuvante seule, par 5FU et acide folinique, apportait un bénéfice hautement significatif, bien que les 6 cycles prévus n’aient été administrés qu’à 50 % des patients :

amélioration de la survie sans récidive de 9,4 à 15,3 mois, de la survie globale de 15,5 à 20,1 mois, soit en survie à 5 ans, 21 % versus 8 % dans le bras sans chimiothérapie. Ces résultats ont été confirmés après inclusion dans une méta-analyse regroupant les 5 derniers essais randomisés (6). Un abstract publié à l’ASCO 2005 (7), concernant 368 patients randomisés en post-

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opératoire entre gemcitabine et chirurgie seule rapporte une différence de survie sans progression (14.2 versus 7.5 mois, p<0.05) en faveur de la chimiothérapie. Le groupe ESPAC a abandonné le bras chirurgie seule de son essai en cours (désormais FUFOL vs gemcitabine).

Cancers localement avancés

Des études ont montré que la chimiothérapie et la RT-CT dans les tumeurs localement avancées [8-11] et la CT en cas de métastases [12, 13] pouvaient augmenter la qualité et la durée de survie par rapport au traitement palliatif. Ces données justifient un traitement complémentaire en cas de résection R1 ou R2 d’un adénocarcinome pancréatique. L’effet de la radio-chimothérapie reste cependant discutable et l’essai FFCD-SFRO 2000-01 évalue l’intérêt de ce traitement vs la chimiothérapie seule, chez des patients présentant un cancer localement avancé, opérés ou non. Parmi les patients ayant initialement une extension artérielle empêchant une résection, 10 à 20 % pourraient être rendus résécables après ce type de traitement et une ré- évaluation après sa mise en œuvre est importante.

Cancers métastatiques

La CT par 5FU [13] ou 5FU-acide folinique (Flv) [13] reste la référence pour certains malgré sa faible efficacité. Elle augmente significativement la survie et le confort des patients métastatiques par rapport au traitement symptomatique.

La gemcitabine (Gemzar®) a obtenu l'AMM en Europe pour le cancer du pancréas métastatique. Dans un essai randomisé, elle était supérieure au 5FU seul en terme de survie et d’amélioration de la qualité de vie [15]. Son administration en perfusion prolongée (10 mg/m²/mn) semble augmenter son efficacité mais au prix d’une toxicité plus élevée (16).

Les résultats prometteurs de l'association FU-CDDP (FU 5j-CDDP [17], LV5FU2-CDDP (18,19), doivent être confirmés par des essais multicentriques de phase III. L'essai de phase III de la FNCLCC incluant plus de 200 malades montrait une tendance non significative en faveur du FU-CDDP [16]. L’étude de phase III de la FFCD (0301) compare la séquence, en deux lignes successives, gemcitabine puis LV5FU2 simplifié-cisplatine versus LV5FU2 simplifié-cisplatine puis gemcitabine. Il s’agit du premier essai stratégique évaluant deux lignes de chimiothérapie dans les adénocarcinomes pancréatiques.

L'association gemcitabine-cisplatine n'a pas pour l'instant montré d'amélioration de survie globale versus la gemcitabine seule, malgré l'inclusion de 107 patients dans une étude de phase II continuée en phase III (20). L’association gemcitabine-oxaliplatine (GEMOX), étudiée en phase III (21), n’a pas apporté de bénéfice significatif en survie globale (9 mois versus 7,1 mois, p = 0.13) mais seulement en survie sans progression (5,8 mois versus 3,7 mois, p = 0.038), de réponse tumorale et de bénéfice clinique. Dans cette étude portant sur 313 patients, 52 % ont reçu une seconde ligne. Les associations gemcitabine - irinotécan (22) et gemcitabine - tipifarnib (Zarnestra) (23) n’ont montré aucun avantage sur la gemcitabine seule dans

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de grandes études de phase III.

Une autre vaste étude de phase III, rassemblant 569 patients localement avancés ou métastatiques (76 %), publiée uniquement sous forme d’abstract (24), a comparé la gemcitabine seule à son association avec l’erlotinib (Tarceva, 100mg/j per os). L’association a montré un bénéfice modeste mais significatif en survie sans progression et en survie globale (survie à 1 an de 24 % versus 17 %, p = 0.025), au prix d’une diarrhée plus fréquente, mal décrite pour l’instant. Cet inhibiteur de la tyrosine-kinase (anti-EGFr) est donc candidat à une utilisation dans cette pathologie lorsqu’il sera disponible.

Recommandations

1) Résécable non métastatique, résection R 0

Essais :

- FFCD-EORTC (phase II-III) 40013-22012 : chirurgie suivie de

gemcitabine versus gemcitabine puis radio-chimiothérapie comportant de la gemcitabine (cancers de la tête du pancréas seulement)

- AURC-ESPAC 03 : FUFOL (x 6) post-opératoire vs gemcitabine post- opératoire.

Recommandations hors essai Chirurgie suivie d’une chimiothérapie par un schéma associant 5 FU et acide folinique pendant 6 mois (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simplifié (accord d'experts)

2) Résécable non métastatique, Résection R1 ou R2

Essai Essai FFCD-SFRO 2000-01 (phase III) : gemcitabine seule vs RT-CT (5FU- cisplatine-RT) suivie de gemcitabine

Recommandations hors essai Chimiothérapie post-opératoire seule :

- Schéma associant 5 FU et acide folinique pendant 6 mois (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simplifié, avec adjonction éventuelle de cisplatine (accord d'experts)

- Ou (option) gemcitabine (accord d’experts)

Ou chimio-radiothérapie :

- RT avec chimiothérapie concomitante à base de 5FU (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simplifié (accord d’experts), si la récupération post- opératoire la permet. Et 6 mois de chimiothérapie par une association 5FU-acide folinique (niveau de preuve B), par exemple LV5FU2 standard ou simplifié (accord d'experts), pouvant être débutée avant la chimio-radiothérapie et l'encadrer. Le cisplatine peut être associé (accord d’experts). Si la gemcitabine est utilisée, elle doit être interrompue pendant le mois précédant et le mois suivant la radiothérapie.

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3) Non résécable, non métastatique

Essais

FFCD-SFRO 2000-01 (phase III) : gemcitabine seule vs RT-CT (5FU- cisplatine-RT) suivie de gemcitabine.

GERCOR D03-1 (phase II) : étude de faisabilité de l’oxaliplatine en association radiochimiothérapie concomitante, avec recherche de la dose optimale.

Recommandations hors essai

Traitement palliatif local si ictère (drainage chirurgical, endoscopique ou transhépatique), puis

a) si opérable : RT-CT (5FU ou cisplatine ou 5FU-cisplatine ou LV5FU2 cisplatine) puis réévaluer les possibilités chirurgicales en cas de réponse ( « second look ») (niveau de preuve C).

b) si inopérable : traitement symptomatique ou CT (gemcitabine) à discuter. Si douleurs pancréatiques non contrôlées par les traitements antalgiques usuels et la chimiothérapie, RT à visée antalgique ou alcoolisation coeliaque.

4) Métastatique

Essais

a) FFCD 0301 phase III : gemcitabine puis LV5FU2 cisplatine versus LV5FU2 cisplatine puis gemcitabine

b) GERCOR : GEMOX simplifié D04-1 phase II (GEMOX 1 jour versus GEMOX 2 jours).

FOLFIRINOX

c) FNCLCC-ACCORD versus gemcitabine.

11/0402 Phase

II-III :

association

Recommandations hors essai

a) Traitement palliatif local si ictère (drainage chirurgical, endoscopique ou

transhépatique)

b) Puis discuter une chimiothérapie

si bon état général : gemcitabine (Gemzar*) ou FLv ou FU-CDDP ou LV5FU2-cisplatine. Evaluer l’absence de progression toutes les 8 ou 12 semaines (scanner).

Si douleurs pancréatiques non contrôlées, RT à visée antalgique.

si mauvais état général : traitement symptomatique sans chimiothérapie

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état général, tenter une chimiothérapie de seconde ligne (avis d’experts) :

Après gemcitabine seule, LV5FU2-cisplatine ou adjonction de cisplatine (GEMCIS), ou d’oxaliplatine (GEMOX) (avis d’experts)

Après FU-CDDP ou LV5FU2-cisplatine, gemcitabine (avis d’experts)

.

Gemcitabine Gemcitabine 1000 mg/m 2 en perfusion de 30 minutes dans 250 ml de sérum physiologique à J1 toutes les semaines, 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4 Burris et al. [15]

LV-5FU2-cisplatine

Cisplatine 50 mg/m2 en perfusion de 60 mn dans 250 ml de sérum physiologique au J1 du LV5FU2

Puis acide folinique 200 mg/m2 (ou acide l-folinique 100 mg/m2) en 2 h dans 250 ml de sérum glucosé 5 % Rincer puis 5FU 400 mg/m 2 en 10 min dans 100 ml de G 5 %

en perfusion continue de 44 h dans G 5 % : infuseur portable

(QSP 220 ml, 5 ml/h (réf. LV5), pompe ou pousse-seringue portable A J2, clamper l’infuseur de H24 à H26 pour passer l’acide folinique en 2H et le 5FU bolus comme à J1 Traitement reproduit tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois).

Puis 5FU 1 200 mg/m

2

Taïeb et al [19].

Flv 5FU 500 mg/m 2 /j en bolus IV à J1 et J2 puis 40 min après : acide folinique 60 mg/m 2 /j en bolus IV à J1 et J2 tous les 14 jours Glimelius et al. [13]

FU-cisplatine 5FU 800 mg/m2/j (1000 mg/m 2 /j à cure 2 si toxicité < 3) en perfusion continue de J1 à J5 ; cisplatine 100 mg/m 2 en perfusion de 1 h à J2 tous les 28 j. Rougier et al. [16]

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Gemcitabine-cisplatine (GEMCIS)

Cisplatine 25 mg/m2 en bolus. 1 h plus tard, Gemcitabine 1000 mg/m2 en perfusion de 30 mn dans 250 ml de sérum physiologique

A J1, J8 et J15 (J1=J28)

Evaluation toutes les 8 semaines Colucci G [20]

Gemcitabine-oxaliplatine (GEMOX) Gemcitabine 1000 mg/m2 en perfusion de 10mg/m2/mn dans 250 ml de sérum physiologique à J1 toutes les 2 semaines

Oxaliplatine 100mg/m2 en perfusion de 2 heures dans 500 ml de sérum glucosé 5 %

à J2 toutes les deux semaines

Traitement reproduit tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) Louvet C [21]

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