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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-055-A-50

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Encphalomyopathies mitochondriales
G Serratrice C Desnuelle

Rsum. Larticle sur les encphalomyopathies mitochondriales a t rnov par les progrs biochimiques et gntiques. Une premire partie rappelle les principales donnes fondamentales dans ces domaines. La smiologie et la dmarche diagnostique sont ensuite analyses. Ces varits, trs complexes et multisystmiques, sont spares en deux grands chapitres : altrations de lacide dsoxyribonuclique mitochondrial (dltions, duplications, mutations ponctuelles) et formes dhrdit nuclaire.
2001 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : mitochondrie, syndrome de Kearns et Sayre, gntique mitochondriale, syndrome de Fukuhara.

Introduction
Les encphalomyopathies mitochondriales forment un groupe trs htrogne de maladies, progressivement runies sur la conjonction de lanalyse morphologique des tissus et de leur tude biochimique et biologique molculaire. Les mitochondries sont des organites subcellulaires dont la fonction princeps est la production dnergie chimique sous forme dacide adnosine triphosphorique (ATP) couple la consommation doxygne (phosphorylation oxydative) dont la composante terminale, ou chane respiratoire, est un ensemble molculaire constitu par cinq complexes enzymatiques dont quatre ont la proprit particulire dtre placs sous un double contrle gntique mitochondrial et nuclaire. Le terme d encphalomyopathie mitochondriale fait maintenant rfrence aux dysfonctions molculaires limites ce complexe mtabolique. Ces maladies sont diffuses lensemble de lorganisme, correspondent des carences focalises de production dnergie et peuvent avoir un mode de transmission gntique aussi bien mitochondrial, cest-dire maternel, que nuclaire, cest--dire mendlien. Lexpression clinique est gnralement multitissulaire sous forme densembles syndromiques varis dont certains sont parfaitement identis, les tissus le plus nergie-dpendants tels les muscles squelettiques et cardiaques, le systme nerveux et neurosensoriel, mais aussi le rein ou les systmes endocriniens tant le plus souvent concerns, seule lassociation des atteintes restant de fait caractristique. Il nexiste actuellement aucune tude permettant den prciser la prvalence, mais on saccorde reconnatre que ces pathologies sont encore largement sous-diagnostiques. Il est ncessaire desquisser lvolution des ides qui ont abouti aux concepts actuels.

CONCEPT INITIAL DOPHTALMOPLGIE NUCLAIRE

Von Grafe en 1868 en Allemagne, puis Sir Johnatan Hutchinson en 1879 en Grande-Bretagne, avaient observ des cas dophtalmoplgie progressive. On comprend qu la n du XIXe sicle, un tel tableau dophtalmoplgie externe respectant les pupilles, sans priodes de rmission ni dexacerbation, fut, sur des bases essentiellement cliniques, mis en parallle avec des amyotrophies prenant leur origine dans les neurones de la corne antrieure de la moelle. Ds lors fut avanc, en 1890 par Beaumont, un ophtalmologiste anglais, et en 1892 par Mobius, un neurologiste allemand, le terme d ophtalmoplgie nuclaire progressive , indiquant que la faiblesse des muscles oculomoteurs trouvait sa cause dans une dgnrescence de leurs noyaux dorigine. Cette conception fut accueillie avec faveur aprs la description de 22 cas par Wilbrand et Saenger en 1900, et surtout aprs la premire autopsie, effectue en 1928 par Langdon et Cadwalader, qui affirmrent lorigine nuclaire de lophtalmoplgie. Seul, Fuchs avait mis quelques doutes, ds 1890, la lecture de la biopsie dun muscle releveur de la paupire, et stait interrog sur lventualit dune forme localise de dystrophie musculaire. Cette rserve nempcha cependant pas lide dune atteinte nuclaire primitive dtre considre comme justie et elle fut uniformment admise jusquau milieu du XXe sicle.
NOTION DE MYOPATHIE OCULAIRE

volution des ides


Les premires descriptions cliniques taient loin dimaginer une origine mitochondriale des manifestations dordre ophtalmologique.

En effet, ce nest quen 1951 que Kiloh et Nevin, entreprenant chez de tels patients des biopsies des muscles oculaires et des muscles des membres, mettent en doute la signication des lsions nuclaires et classent lensemble des cas publis sous ltiquette myopathies oculaires , terme qui, justi par lintgrit des noyaux oculomoteurs dans quelques cas autopsis, devient un dogme pendant deux dcennies. Cependant, deux constatations remettent en cause cette notion : dune part, la coexistence, signale dans un certain nombre de cas par Rosenberg et al (1968), danomalies nerveuses priphriques ou centrales ; dautre part, la combinaison, qui avait t observe ds 1958 par deux ophtalmologistes amricains, Kearns et Sayre, danomalies systmiques telles que rtinite pigmentaire et bloc cardiaque. Ds lors, en 1968, Drachman avance le terme dophtalmoplgie plus , cest--dire associe telle ou telle anomalie du systme nerveux central ou priphrique. De surcrot, par une exprimentation animale dcisive, le mme auteur dmontre

Georges Serratrice : Professeur mrite de neurologie, service de neurologie et de maladies neuromusculaires (Pr J Pouget), centre hospitalier universitaire de la Timone, 1, chemin de lArme-dAfrique, 13005 Marseille, France. Claude Desnuelle : Professeur de biologie cellulaire, chef de service, service de mdecine physique et maladies neuromusculaires, hpital de lArchet, 151 route Saint Antoine-Ginestire, BP 3079, 06000 Nice cedex 03, France.

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Serratrice G et Desnuelle C. Encphalomyopathies mitochondriales. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-055-A-50, 2001, 13 p.

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lanne suivante le peu de signication des anomalies des muscles oculaires considres comme myognes, puisquil les reproduit par section des nerfs oculomoteurs. cette poque, la conception des ophtalmoplgies progressives se limite un dualisme lmentaire : la plupart correspondent des dystrophies musculaires primitives, un autre groupe ressortit vraisemblablement une origine nerveuse. On doit ajouter ici pour mmoire le destin diffrent des myopathies dites oculopharynges qui, elles aussi lors de leur individualisation en 1915 par Taylor, avaient t attribues une dgnrescence des noyaux oculomoteurs, pneumogastriques et glossopharyngs. Mais les travaux ultrieurs de Victor et al (1962) tablirent leur autonomie tenant en particulier leur survenue tardive, la coexistence danomalies lamentaires intranuclaires et surtout, la constante intgrit du systme nerveux central.
DCOUVERTE DANOMALIES MORPHOLOGIQUES MITOCHONDRIALES

Bien que cette analyse biochimique apparaisse prcise, les essais de classication purement biochimique [30, 68] restrent hasardeux du fait de labsence de correspondance clinique. Ceci explique que certains se refusrent toute tentative de classication, selon eux illusoire. Ds lors, se dgage une vue uniciste des faits selon laquelle des anomalies non spciques sous-tendent une smiologie non spcique : non seulement ophtalmoplgies et manifestations musculaires diverses mais troubles neurologiques, atteintes hpatiques ou rnales multitissulaires. On saccorde actuellement limiter le domaine des encphalomyopathies mitochondriales aux dcits de la chane respiratoire.
TAPE GNTIQUE ACTUELLE

Ainsi, bien que correspondant la description des myopathies oculaires, certaines ophtalmoplgies progressives saccompagnaient datteintes du systme nerveux, en particulier dune encphalopathie spongiforme dont lorigine restait mystrieuse (Daroff et al, 1966 et Castaigne et al, 1971). Dans de tels cas, des anomalies mitochondriales taient observes en microscopie lectronique, aussi bien dans le systme nerveux que dans les muscles des membres, en particulier au cours de myopathies descendantes (Lees et Liversedge, 1962), terme signiant lextension du processus dystrophique aux muscles de la ceinture scapulaire. Il sagissait de mitochondries plioconiales (Shy et al, 1966), cest--dire augmentes en nombre et mgaconiales (Shy et Gonatas, 1964), cest--dire augmentes de taille contenant des crtes allonges ou concentriques et des inclusions paracristallines. cet aspect ultrastructural correspondait, en microscopie optique, limage caractristique dcrit par Olson et al (1972), celle des bres rouges dchiquetes (ragged red ber), communment dnommes par le sigle RRF, visibles sur les colorations au trichrome de Gomori et galement intensment ractives aux colorations oxydatives. Ds lors, les auteurs prcdents proposrent de runir lensemble des manifestations cliniques et des modications histologiques sous le terme de syndrome oculo-cranio-somatique . Ainsi se faisait jour la notion de mitochondriopathie diffuse, susceptible datteindre la plupart des organes riches en nergie, notamment le cur, le foie, les muscles et lencphale.
PROGRS BIOCHIMIQUES

La biologie molculaire sest peu peu dveloppe avec, entre autres, les travaux dAnderson et al [1] en 1981, de Wallace [117] en 1987, de Holt et al [46] en 1988. Ainsi, il est apparu que les troubles de la phosphorylation oxydative taient secondaires des dcits uniques ou multiples des cinq complexes de la chane respiratoire mitochondriale. Selon le systme universel, la majorit des protines mitochondriales fonctionnelles et lensemble des protines de rgulation sont codes par le gnome nuclaire. Cependant, fait remarquable, les mitochondries possdent un acide dsoxyribonuclique (ADN) circulaire qui contrle lexpression de 13 sous-units protiques de la chane respiratoire et de 22 acides ribonucliques de transfert (ARNt). Ds lors, les classications actuelles reposent sur des bases gntiques molculaires et se sparent en : altrations de lADN mitochondrial, quil sagisse de dltions, de duplications ou de mutations ponctuelles ; dfauts de gnes nuclaires.

Biochimie et gntique mitochondriales


Les mitochondries, dextrme abondance dans les tissus riches en nergie, sont prsentes dans le cytoplasme de toutes les cellules des mammifres, de quelques dizaines plusieurs centaines selon le type. Ces organites ont une forme ovalaire et possdent une double membrane qui dlimite deux compartiments de taille ingale : un espace intermembranaire et la matrice. Cette organisation structurale permet la mitochondrie dassurer diffrentes fonctions mtaboliques. La matrice est le sige de nombreuses fonctions des mtabolismes intermdiaires, comme la bta-oxydation des acides gras, le cycle de Krebs, ou encore le cycle de lure dans les cellules hpatiques. Lorganisation avec un systme de double membrane interne impermable et de structure plisse externe permable assure les mcanismes de la phosphorylation oxydative qui couplent aux ractions doxydation-rduction de la membrane interne, formant la respiration cellulaire, la phosphorylation de lATP, toujours dans la membrane interne, mais par rcupration des protons pomps hors de la matrice lors de ces ractions et qui nont pu diffuser librement hors de lespace intermembranaire. La mitochondrie joue galement diffrents rles dans la dtoxication des cellules, en particulier dans le stress oxydatif avec limination des radicaux libres, dans la rgulation des concentrations calciques, et elle permet une amplication des mcanismes effecteurs de lapoptose en activant les cascades de caspases. Les tapes du mtabolisme mitochondrial se droulent schmatiquement en cinq phases : traverse active de la membrane par les mtabolites ; oxydation des mtabolites dans la matrice ;

La spcicit des anomalies morphologiques mitochondriales ntait cependant pas absolue, tant susceptible de se rencontrer dans diverses maladies neuromusculaires, parfois mme dans un muscle normal. De ce fait, une analyse biochimique plus prcise devenait ncessaire. Elle avait t inaugure en 1962 par Luft qui avait dcrit une anomalie isole du couplage oxydation-phosphorylation dans un syndrome pseudothyrodien. Elle fut suivie par la description danomalies spciques de la pyruvate dshydrognase (PDH), du dcit en carnitine palmityl transfrase (CPT), du dcit en carnitine, puis des anomalies des complexes de la chane respiratoire. Elle fut surtout dveloppe dans une efflorescence de travaux dont les plus reprsentatifs sont sans doute ceux de Di Mauro et al [30, 32], de Morgan-Hugues [68], entre autres. Ces anomalies complexes se ramnent aux ventualits schmatiques suivantes : insuffisance de transport des molcules nergtiques lintrieur des mitochondries (par exemple dcit en CPT lorigine de certaines myoglobinuries deffort) ; dfaut dutilisation de substrats comme le pyruvate, lorigine de certains cas dencphalite ncrosante de Leigh ; anomalies du cycle de Krebs, dexpression surtout nonatale ; et principalement dfauts des cinq complexes de la chane respiratoire qui constituent dsormais le noyau des encphalomyopathies mitochondriales.
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production dun mtabolite commun, lactyl-coenzyme A qui est oxyd dans le cycle de Krebs ; passage des produits rduits par la chane respiratoire o se droule une srie de ractions aprs lesquelles laccepteur dhydrogne est loxygne, ce qui produit de leau ; lnergie libre dans cette suite de rductions et doxydations est destine la pompe protons transmembranaire et sert la production dATP. Lactyl-coenzyme A, produit commun du mtabolisme intramitochondrial, va tre oxyd par les ractions se produisant dans le cycle de Krebs, tandis que sont librs le nicotinamideadnine-dinuclotide hydrogn (NADH-H+) et le avine-adninedinuclotide hydrogn (FADH-H +). Ainsi, le cycle citrique de Krebs est la voie nale commune, et cest dans la matrice que se droule loxydation de lactyl-coenzyme A, venue des trois voies mtaboliques glucidique, protique, lipidique. Cest alors que le NADH-H + et le FADH-H +, librs par loxydation des sucres et des graisses, doivent tre en permanence roxyds en entrant dans la chane respiratoire des mitochondries.
STRUCTURE ET FONCTION DE LA CHANE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE

mentionner, ladnine nuclotide translocase (ANT), qui permet lchange ADP-ATP contre son gradient de concentration. Ceci caractrise la phosphorylation oxydative. Le couplage entre oxydation et phosphorylation est li au gradient dions H + cr par la chane respiratoire et utilis par le complexe V.
GNOME MITOCHONDRIAL HUMAIN

Chez lhomme, la chane respiratoire est compose dune centaine de polypeptides cods pour une petite part par le gnome mitochondrial (13 sous-units) et pour la majeure partie par le gnome nuclaire (environ 80 sous-units) [40] . Cette chane respiratoire est organise en cinq complexes multienzymatiques : le complexe I (ou NADH-coenzyme CoQ rductase) contenant environ 49 sous-units ; le complexe Il (ou succinate-CoQ rductase) comprenant quatre sous-units exclusivement codes par le gnome nuclaire ; le complexe III (ou ubiquinone-cytochrome C rductase), form de 11 sous-units ; le complexe IV (ou cytochrome C oxydase [COX]), form de 13 sous-units ; le complexe V (ou ATP-synthase), form de 16 sous-units. Chacun des complexes enzymatiques de I IV contient des sites rdox (accepteurs et donneurs dlectrons) constitus de avoprotines, de protines fer-soufre ou de cytochromes. Fonctionnellement [43], le complexe I prend en charge les lectrons librs par loxydation du NADH form au cours du cycle de Krebs ou lors de loxydation des acides gras et les transfre au coenzyme Q (encore dit ubiquinone). De la mme faon, le complexe II rcupre les lectrons partir du FADH-H + produit lors de loxydation du succinate par la succinate dshydrognase (SDH) qui participe la fois au cycle de Krebs et la chane respiratoire, puisque sous-unit constitutive du complexe II. Les lectrons ainsi rcuprs au niveau des complexes I et Il sont transfrs jusquau complexe III par le coenzyme Q qui est un transporteur mobile dlectrons pouvant exister sous deux formes rduites et oxydes (ubiquinone et ubiquinol). Le complexe III cde ensuite les lectrons au cytochrome C qui est une protine membranaire priphrique, transporteur mobile dlectrons jusquau complexe IV. Ce dernier cde ensuite les lectrons loxygne, qui est laccepteur ultime puisque possdant le plus haut potentiel rdox, avec production deau (H2O). Paralllement au transfert squentiel des lectrons le long de ces diffrents complexes, un pompage de protons (H+) depuis la matrice vers lespace intermembranaire se ralise au niveau des complexes I, III et IV, gnrant une force protomotrice constitue par un gradient de pH et un potentiel membranaire gnr par le transfert des lectrons le long de la chane respiratoire. Le retour des protons dans la matrice au travers de lunit hydrophobe FO du complexe V permet la libration dnergie utilise pour la phosphorylation de lADP en ATP au niveau de lunit hydrophile FI de ce complexe. Une protine de transport spcique de lATP est importante

La mitochondrie est le seul organite subcellulaire possdant son propre ADN (mtDNA des Anglo-Amricains), hrit de la mre, et capable de synthtiser un ensemble rduit mais vital de 13 protines. LADN mitochondrial est prsent en copies multiples (de deux dix en moyenne) dans chaque mitochondrie de lorganisme [1, 12]. Ces molcules sont distribues en petits groupes dans la matrice mitochondriale, vraisemblablement lie la membrane interne [90]. Chez les mammifres, lADN prsent dans les mitochondries des cellules somatiques reprsente peine 1 % de lADN cellulaire total. cause dun phnomne damplication lors de la maturation des ovocytes, on peut observer jusqu 100 000 copies du gnome mitochondrial dans ces cellules, ce qui reprsente alors un tiers de lADN total [83]. Cest dans ce mcanisme que Poulton et al [85] voient lorigine des anomalies de sgrgation de lADN mitochondrial, thorie du goulot de bouteille (bottle neck). Le gnome mitochondrial des mammifres est une molcule dADN bicatnaire, circulaire, de relativement petite taille. Anderson et al [1] ont publi en 1981 la squence complte des 16 569 nuclotides de ce gnome, rcemment corrige. Cet ADN contient deux chanes codantes qui peuvent tre spares sur un gradient de chlorure de csium traduisant la distribution asymtrique des guanines et cytosines. Le brin lourd (H), riche en guanine, contient des gnes contigus sans intron, fait remarquable, qui codent pour 12 sousunits de la chane respiratoire, deux ARN ribosomiaux (ARNr) (12S et 16S) et 14 ARNt. Certaines phases de lecture sont chevauchantes. Le brin lger (L), riche en cytosines, ne code que pour une seule sous-unit de la chane respiratoire et pour huit ARNt. La seule rgion non codante du gnome mitochondrial est la boucle de dplacement ou D loop, qui stend sur environ 700 paires de bases et qui contient lorigine de rplication du brin lourd et les origines de transcription des deux brins. Cette boucle de dplacement est une zone de rgulation o agissent directement des protines codes par le gnome nuclaire ncessaires la rplication et la transcription de cet ADN mitochondrial. Lorigine de rplication du brin lger est situe en zone codante du gnome au sein dun groupe de gnes codant pour des ARNt [115, 119]. Le gnome mitochondrial est trs polymorphe, notamment dans la rgion de la boucle de dplacement. Si lon se rfre une base de donnes de squences mitochondriales humaines, on saperoit que dans cette rgion, un changement de base a t rapport pour quasiment un nuclotide sur deux. Entre deux individus, la squence de lADN mitochondrial varie en fait de 0,3 % en moyenne [18]. La rplication de lADN dune mitochondrie peut se produire nimporte quel moment du cycle cellulaire, non limite la phase S. Elle nest ni synchronise avec la rplication du gnome nuclaire, ni avec celle des autres mitochondries. Le processus est nanmoins contrl pour que le nombre total de molcules dADN mitochondrial double avant chaque division cellulaire an que chaque cellule lle en conserve une quantit constante. La biosynthse des mitochondries est ralise par croissance, puis division des organites [84]. linterphase, la masse des mitochondries double puis se divise en deux au moment de la mitose. Les mitochondries se rpartissent alors au hasard dans les cellules lles. Cest ce que lon appelle la sgrgation mitotique. Ainsi, si deux populations dADN mitochondrial diffrentes (sauvages et mutes) coexistent dans les mitochondries dune cellule mre, au bout de quelques divisions cellulaires, par ce processus alatoire, on peut assister la perte complte dune population dans certaines cellules. Ces cellules sont dites homoplasmiques car elles contiennent un seul type dADN mitochondrial. En revanche, dautres cellules peuvent maintenir le mlange des deux types dADN mitochondrial dans des proportions variables et reprsentent alors des cellules
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htroplasmiques. Lorsque la proportion dADN mitochondrial mut atteint un seuil critique, le phnotype de la cellule change rapidement : un dfaut dans une ou plusieurs units de la chane respiratoire apparat et engendre un dcit nergtique dltre pour la cellule. Par extension, on parle aussi dhtroplasmie au niveau tissulaire, de sorte que le processus de sgrgation mitotique rend galement compte du phnomne de la spcicit tissulaire frquemment observ dans les cytopathies mitochondriales. Les corrlations gnotype-phnotype sont beaucoup plus complexes dans le cas dune population homoplasmique dADN mitochondrial prsentant une mutation pathogne. Lapparition et lexpression tissulaire de la maladie semblent tre sous linuence de facteurs gntiques et environnementaux qui restent encore peu connus. La transcription de lADN est ralise partir de deux promoteurs, un pour chaque brin situ dans la D loop et fonctionnant en direction oppose. La transcription gnre deux molcules dARN gante contenant chacune une copie complte dun des brins dADN mitochondrial. Ces grands transcrits polycistroniques sont ensuite remanis par coupure nuclasique au niveau des ARNt pour librer les diffrents ARN codants. Il est noter que pour le transcrit cod par le brin lger qui ne produit quun seul ARN messager et huit ARNt, 90 % du transcrit est dgrad. La traduction des ARN mitochondriaux est initie par un rsidu de N-formylmthionine et fait intervenir un code gntique spcique la mitochondrie qui dvie du code universel au niveau de quatre codons. Pour utiliser ce code particulier, la mitochondrie synthtise ses propres ARNt. Ils sont moins nombreux que pour le code universel, puisque 22 ARNt suffisent pour la synthse protique mitochondriale. Mais ici les rgles dappariement entre codons et anticodons sont moins rigides, de nombreux ARNt reconnaissent nimporte quel nuclotide en troisime position du codon. Enn, les mitochondries ne sont pas transmises selon un mode mendlien mais selon une transmission cytoplasmique, non mendlienne. Chez les mammifres, lhrdit mitochondriale est maternelle [38] car lors de la fcondation, seul le noyau du spermatozode pntre dans lovule, de sorte que le contenu cytoplasmique du zygote est exclusivement dorigine maternelle. En conclusion, lhrdit mitochondriale diffre de lhrdit mendlienne. Elle est transmise uniquement par lovocyte et non pas par un ensemble de gnes nuclaires du pre et de la mre. Elle est donc uniquement maternelle. Des centaines de gnomes mitochondriaux proviennent ainsi de la mre. La sgrgation des squences dADN mitochondrial pendant lovogense varie selon les gnrations et diminue selon le phnomne du goulot de bouteille . Ceci explique quune mutation dADN est transmise au hasard dans les gnrations de cellules, ce qui aboutit trois situations schmatiques : soit homoplasmie normale, dite wild-type (avec peu ou pas de mutations) ; soit htroplasmie (mixit de gnomes mutants et normaux) ; soit mutants homoplasmiques (gnomes uniquement mutants). Ceci est la raison dune grande htrognit et dune profonde originalit. En cas dhtroplasmie, plusieurs gnotypes dADN mitochondrial coexistent. La rplication de lADN mitochondrial et la division mitochondriale sont des processus stochastiques, cest--dire comportant une variable alatoire. Aussi, la cellule en division produit chez un descendant, lors de la sgrgation mitotique, un mlange variable de mitochondries et de gnomes. La consquence clinique est une variabilit datteinte tissulaire, par exemple une anomalie de la chane respiratoire prsente dans certains tissus mais pas dans dautres. Toutefois, ceci ne se produit que si le nombre dADN mitochondrial mutant dpasse un certain seuil. Malgr lhrdit maternelle, la transmission nest pas limite lX mais stend galement aux deux sexes. La majorit des descendants est concerne, thoriquement lensemble, ce qui fait que le nombre de sujets atteints est beaucoup plus lev que dans une hrdit dominante. Les mutations sont beaucoup plus importantes que dans lhrdit nuclaire et le systme de rparation beaucoup moins efficace.
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Enn, comme chaque cellule contient de multiples copies dADN mitochondrial, un effet seuil produit des variations phnotypiques considrables selon les modes homo- ou htroplasmiques de la transmission. Cependant, le nombre de gnomes mutants varie selon le tissu considr.
HRDIT NUCLAIRE

Elle reste cependant prdominante au cours des maladies mitochondriales puisque lADN mitochondrial ne contrle quenviron 10 % des protines mitochondriales. LADN nuclaire contrle la synthse des autres protines, soit 90 % dentre elles, dans les ribosomes cytoplasmiques. Leur produit est ensuite transport du cytoplasme lintrieur de la mitochondrie. Une srie dvnements marque cette translation complexe. Les protines mitochondriales sont synthtises sous forme de grands prcurseurs qui contiennent, en plus de squences protiques matures, des protines dites leaders qui fonctionnent comme des signaux (address signals). Leur rle est la fois denvoyer un signal vers les rcepteurs intramembranaires spciques et de les reconnatre ; puis linteraction entre peptides et rcepteurs permet la translocation des peptides prcurseurs travers la membrane, ce qui ncessite de lnergie. lintrieur de la matrice, les peptides leaders sont clivs par des peptidases mitochondriales et les protines matures sont assembles dans leur destination nale.
COORDINATION ENTRE GNES MITOCHONDRIAUX ET NUCLAIRES

Elle est harmonieuse entre gnes mitochondriaux et nuclaires. Il est vraisemblable que les produits des gnes nuclaires contrlent les gnes mitochondriaux. Cette htrognit gntique, propre la mitochondrie, explique la diversit des erreurs gntiques qui portent sur les gnes mitochondriaux (mutations, dltions ou dpltions), sur les gnes nuclaires, ou ventuellement sur la coordination entre gne nuclaire et gne mitochondrial. De mme, bien que lADN mitochondrial soit dorigine exclusivement maternelle, lerreur gntique conduisant lanomalie mitochondriale provient aussi bien de la mre (par altration de lADN mitochondrial) que du pre (par altration de lADN nuclaire). De surcrot, diverses mitochondriopathies sont sporadiques, tandis que dautres sont dues des facteurs environnementaux.

Smiologie
Les maladies mitochondriales sont trs htrognes, variables dans leur expression lintrieur dune mme famille, monotissulaires ou multisystmiques, purement myopathiques ou encphalomyopathiques avec de frquents chevauchements, rapidement fatales ou lentement progressives ou xes, survenant aussi bien la naissance que dans lenfance ou chez ladulte et mme chez le sujet g. Les tissus qui consomment le plus dnergie, comme le muscle, le cerveau et le cur sont le plus svrement atteints, mais la phosphorylation oxydative est ubiquitaire. Aussi, latteinte de tissus trs divers suggre parfois, surtout chez lenfant, une origine mitochondriale. Sans entrer dans une classication clinique qui serait injustie, il convient de connatre plusieurs ventualits.
SMIOLOGIE CLINIQUE

Atteintes musculaires pures ou prvalentes


Les myopathies oculaires sont le prototype des maladies mitochondriales. Jadis tiquetes ophtalmoplgies nuclaires progressives, elles ont t rattaches par Kiloh et Nevin une dystrophie musculaire, avant dtre reconnues dorigine mitochondriale. Traduites par un ptosis et une ophtalmoplgie progressive sans diplopie, elles stendent parfois aux muscles des

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DMARCHE DIAGNOSTIQUE

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ceintures. Ce sont alors les myopathies oculaires descendantes. Les anomalies mitochondriales sont prsentes dans les muscles. Le cerveau est le sige dune encphalopathie spongiforme. Ces lments sparent de faon absolue ces formes des myopathies oculopharynges, dystrophies musculaires des sujets gs, de transmission autosomique dominante, indemnes de toute mitochondriopathie, aussi bien dans les muscles que dans le systme nerveux central qui est normal. Les myalgies deffort et les syndromes dintolrance leffort marqus par une sorte de claudication intermittente musculaire, quils saccompagnent ou non de myoglobinurie, sont un autre mode frquent dexpression dun dysfonctionnement mitochondrial qui doit tre spar des autres anomalies mtaboliques, notamment des enzymes glycolytiques lorigine de syndromes analogues. Un autre groupe est celui des myopathies proximales ou diffuses avec faiblesse et atrophie musculaires de ladulte et surtout celui des myopathies prcoces : nonatale bnigne ou fatale du nourrisson. Enn, il reste les cas antrieurement dcrits sous le terme actuellement abandonn dophtalmoplgies plus , cest--dire de myopathies oculaires associes diverses atteintes du systme nerveux : atrophie optique, pilepsie, syndrome crbelleux. Ces formes ont plutt leur place dans le groupe suivant.

Des mutations lintrieur des gnes mitochondriaux ou de nimporte quel gne nuclaire des protines de la chane respiratoire peuvent amener au dcit de cette dernire. Les tests gntiques ont considrablement volu ces dernires annes, avec en particulier possibilit de screener lensemble de lADN mitochondrial par technique single strand conformation polymorphism (SSCP), ce qui permet, par dfaut, de reconnatre un phnotype par mutation nuclaire avec les consquences sur le conseil gntique qui en dcoulent. Nanmoins, lidentication molculaire de ces mutations reste encore dlicate et souvent non routinire. Elle demeure ltape nale dune dmarche diagnostique dont les lments sont les suivants : reconnatre un phnotype ; rechercher les perturbations mtaboliques gnrales daccompagnement ; affirmer latteinte du muscle squelettique ; analyser biochimiquement les composs de la chane respiratoire ; raliser les analyses biologiques molculaires ad hoc.

Reconnatre un phnotype
Les mitochondries reprsentent un systme ubiquitaire subcellulaire. Comme il est signal prcdemment, lensemble des tissus peut tre concern lors dun dcit. Les tissus le plus nergie-dpendants, tels que le systme nerveux et neurosensoriel ou les muscles squelettiques et cardiaque, sont les plus souvent affects, seule lassociation des atteintes prcdentes tant vritablement caractristique. Les manifestations neurologiques les plus spciques semblent donc tre : myopathie oculaire, rtinite pigmentaire, hypoacousie, pilepsie myoclonique, syndrome crbelleux, atrophie optique, neuropathie priphrique, intolrance leffort. Bien souvent, chez un individu donn ou dans une famille, un symptme est plus particulirement au premier plan, mais les situations les plus caractristiques sont reprsentes par des ensembles syndromiques (indiqus plus loin) o les manifestations prcdentes sassocient de faon variable, sont domines par une seule, soit associes des manifestations non neurologiques comme une cardiomyopathie, une tubulopathie rnale ou une endocrinopathie.

Atteintes neurologiques prvalentes


Elles sont tantt isoles tantt complexes. Les atteintes neurologiques plus ou moins isoles sont sensorielles (atrophie optique de Leber au cours de laquelle le muscle est indemne, surdits progressives, rtinites pigmentaires), crbelleuses (syndromes crbelleux, ataxies rechute), pileptiques et myocloniques (syndrome de Fukuhara, quelques cas de syndrome de Ramsay Hunt), pisodes vasculaires crbraux familiaux chez des sujets jeunes, retards intellectuels et mme neuropathies priphriques, surtout sensitives et axonales. Le dtail de certaines de ces formes est donn plus loin. Il faut noter que si ces atteintes neurologiques sont le plus souvent isoles et alors difficilement rattachables une anomalie mitochondriale, elles sont parfois le rsultat dune exploration systmatique au cours dune mitochondriopathie (cest le cas de la plupart des neuropathies priphriques), ou sassocient un ptosis ou une ophtalmoplgie (ce sont alors les ophtalmoplgies plus ). Les encphalopathies complexes sobservent lectivement chez lenfant. Les unes dpendent danomalies biochimiques dtermines, par exemple lacidose lactique congnitale ou lencphalopathie ncrosante de Leigh, dautres sont de nature plus incertaine : la dgnrescence neuronale dAlpers, la trichopoliodystrophie de Menkes, la dgnrescence spongieuse du nvraxe, le syndrome de Wolfram associant diabte, atrophie optique, surdit.

Rechercher les perturbations mtaboliques gnrales daccompagnement


Le dosage de certains substrats mtaboliques dans le sang, les urines ou le liquide cphalorachidien (LCR) peut tre une aide au diagnostic, mais sa normalit na pas de caractre dexclusion. Une acidose mtabolique, llvation srique du rapport lactate-pyruvate (suprieur 20), de lalanine, des corps ctoniques, des intermdiaires du cycle tricarboxylique et/ou une aminoacidurie gnralise peuvent tre un lment diagnostique important. Laugmentation dlimination des esters de la carnitine peut tre associe une diminution de sa concentration dans le sang et dans les tissus. Ltude des urines de 24 heures permet lvaluation des acides organiques et amins. Un certain nombre de prcautions techniques doivent tre prises pour la ralisation des prlvements, en particulier linuence du garrot sur la concentration en pyruvate, la temprature de conservation du sang et des urines pour les diffrents dosages. Dune manire gnrale, les urines doivent tre maintenues 4 C tout au long de la collection et les chantillons sanguins, prlevs jeun strict, doivent tre dilus avec de lacide perchlorique 7 %. La bicyclette ergomtrique diffrencie les intolrances lexercice dorigine mitochondriale de celles provenant danomalies glycolytiques lorsque la capacit maximale arobie (VO2 max) qui reprsente la consommation maximale doxygne, est diminue, que le seuil anarobie est diminu, que la lactacidmie dj haute au repos slve anormalement leffort. La force de travail musculaire est diminue. Les rapports volume ventilatoire/consommation
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Atteintes multisystmiques
Le chef de le est le syndrome de Kearns et Sayre dont on sait dsormais lindividualit gntique. Prennent galement place ici les atteintes du pancras exocrine et de la moelle osseuse ou syndrome de Pearson, des cardiomyopathies de lenfant avec blocs, la cardiomyopathie hypertrophique, le syndrome de Barth, des anomalies endocriniennes diverses (retard pubertaire, nanisme, strilit, diabte, hypoparathyrodie), des hpatopathies. Les atteintes et les combinaisons sont trs diverses puisque tous les organes ayant de grands besoins de phosphorylation-oxydation sont susceptibles dtre en cause. Le rle dune atteinte mitochondriale dans la maladie dAlzheimer, de Parkinson et dHuntington est en discussion. On conoit ainsi que toute classication clinique est impossible. La smiologie est trop protiforme pour servir de l directeur. Elle est nanmoins indispensable en clinique pour souponner une maladie mitochondriale.

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doxygne et volume ventilatoire/production de gaz carbonique sont augments, le dbit cardiaque maximal est augment par rapport la consommation doxygne. La diffrence artrioveineuse doxygne est diminue. La spectroscopie de rsonance magntique nuclaire analyse la fonction mitochondriale au repos et lexercice. Au repos, le rapport phosphore inorganique/phosphocratine tmoin de la phosphorylation oxydative est augment. Aprs lexercice, la rgnration de la phosphocratine est insuffisante et le rapport phosphate inorganique/phosphocratine augmente. Cependant, ces anomalies ne sont pas spciques et sobservent au cours de diverses ncroses musculaires.

Analyser biochimiquement les composs de la chane respiratoire


La mesure de lactivit enzymatique des complexes de la chane respiratoire mitochondriale sur chantillons de muscle squelettique est utile dans une optique de classication de ces maladies. Leur tude en pratique diagnostique est capitale pour guider les analyses biologiques molculaires, surtout lorsquune orientation spcique nest pas donne par le phnotype clinique. Techniquement, certaines quipes prfrent utiliser du tissu frais, ce qui est mthodologiquement trs lourd. Du tissu musculaire congel prlev lors de la biopsie est tout fait utilisable, condition de sassurer quune conglation 80 C immdiate a bien t faite lors du prlvement. Pour dterminer les activits spciques des enzymes de la chane respiratoire, lactivit des complexes I, III et IV permet dapprhender les possibilits de ux des protons travers chaque complexe, alors que la dtermination des activits des complexes I et III, ou II et III, apprcie le ux lectronique le long de la chane respiratoire. La spcicit de ces mesures est contrle par lutilisation dinhibiteurs spciques et elles ne peuvent tre ralises que dans des laboratoires possdant une grande habitude et de nombreux contrles internes de lensemble des ractifs utiliss. Une uniformisation des techniques danalyse et de lexpression des rsultats reste ncessaire pour une utilisation en pratique diagnostique courante.

Affirmer latteinte du muscle squelettique


La suspicion dune atteinte de la chane respiratoire justie une biopsie musculaire. En microscopie optique, la coloration de trichrome de Gomori modi dcouvre les RRF. Cet aspect est d laccumulation soussarcolemmique et intermyobrillaire de mitochondries. Une molcule-signal, la neurotrophine 4, jouerait un rle dans la prolifration mitochondriale [ 11 6 ] . De plus, les colorations histochimiques des enzymes mitochondriales conrment laccumulation excessive des mitochondries (SDH, NADHttrazolium rductase [TR]) et orientent vers un dcit enzymatique spcique (COX). Ces anomalies ne sont cependant pas spciques et sobservent dans des maladies non mitochondriales. Inversement, les RRF sont absentes dans des maladies mitochondriales authentiques, notamment celles dont lanomalie sige en dehors de la chane respiratoire, par exemple le dcit en CPT ou en complexe PDH (PDHC). Il arrive mme que certaines anomalies de la chane respiratoire, comme le dcit en COX du syndrome de Leigh, ne soient pas accompagnes de RRF. Les mitochondries sont visibles en microscopie lectronique. Le nombre de mitochondries normales est augment (peioconial myopathy de Shy et al, 1966). Leur taille est augmente, donnant des mitochondries gantes avec des crtes orientes de manire anarchique (megaconial myopathy de Shy et Gonatas, 1964). Des inclusions intramitochondriales paracristallines en galons , condensation intermembranaire de cratine kinase, ou des inclusions osmiophiles sont prsentes. En dehors du muscle, les anomalies mitochondriales sobservent dans les glandes sudorales, les muscles lisses cutans. La dcouverte post mortem de mitochondriases intracardiaques est dapprciation difficile, compte tenu de la richesse du cur en mitochondries. Enn, une coloration intense des vaisseaux intramusculaires avec la SDH a t propose comme test dans certaines formes comme le syndrome MELAS (mitochondrial myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis and strokes-like episodes). Limmunocytochimie des sous-units contrles par le gnome nuclaire de la COX peut tre utile car elles sont souvent surexprimes dans les dcits mtaboliques, de mme que lhybridation in situ du muscle avec des sondes spciques de lADN mitochondrial permet essentiellement de dtecter les patients qui ont une quantit rduite dADN mitochondrial (syndrome de dpltion de lADN mitochondrial). Lorsque ces lments sont prsents, le diagnostic de maladie mitochondriale peut tre affirm, les analyses biologiques molculaires ntant alors indiques en pratique que dans lobjectif dun conseil gntique. Toutefois, les maladies de la chane respiratoire qui sont causes par des mutations en rgion codante de lADN mitochondrial ou par des mutations de lADN nuclaire ne montrent que rarement des signes datteinte musculaire morphologique. Lanalyse anatomopathologique peut donc tre normale ou montrer des modications neurognes, des altrations myognes non spciques comme une atrophie ou une hypertrophie de types de bres, une accumulation lipidique, quelques dpts de glycogne.
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Raliser les analyses biologiques molculaires ad hoc


En raison du phnomne dhtroplasmie, les analyses biologiques molculaires dans le cadre des maladies mitochondriales sont beaucoup plus informatives lorsquelles sont conduites sur ADN extrait dun chantillon musculaire biopsique immdiatement congel, les analyses sur prlvements sanguins ntant reprsentatives que dans le cadre datteinte homoplasmique comme la maladie de Leber. Les analyses sur tissus autres, comme cellules buccales ou cheveux, nont pas encore t lobjet dtude signicative corrlative statistique. Les possibilits diagnostiques sont accrues dans notre exprience par des confrontations clinicogntiques ou dans le cadre de protocole biochimicogntique an de diriger lanalyse molculaire du gnome mitochondrial avec le plus de prcision possible. Il est important de remarquer que parmi la cinquantaine de mutations de lADN mitochondrial actuellement connue, la plupart ne sont exprimes que dans quelques rares familles. Toutefois, an dliminer une mutation de lADN mitochondrial chez le sujet atteint, une analyse par SSCP et squenage direct des variants doit permettre de dtecter les cas avec mutations de lADN nuclaire.

Autres explorations
Il va de soi que dautres explorations recherchent, selon lextension de latteinte tissulaire, lexcrtion urinaire dacides organiques, des modications de llectrortinogramme ou de laudiogramme, une hypodensit des noyaux gris centraux, des calcications encphaliques, une rduction dutilisation crbrale du glucose et de loxygne enregistre sur camra positons. Elles ne sont cependant pas spciques dune anomalie mitochondriale.

Altrations de lacide dsoxyribonuclique mitochondrial


Deux principaux groupes de mutations de lADN mitochondrial sont sparer : les grands rarrangements de lADN mitochondrial, soit dltions tendues sporadiques, soit duplications sporadiques ou dhrdit maternelle. Ces formes sont peu prs constamment associes une ophtalmoplgie ; les mutations ponctuelles dhrdit maternelle, le plus souvent htroplasmiques, cest--dire coexistant avec un nombre variable

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dADN normal. Plus de 50 varits de mutations ponctuelles sont actuellement identies. Quatre dentre elles paraissent dune plus grande frquence : mutation dA en G en 3243 dans le syndrome MELAS ; mutation de G en A en 8344 pour le syndrome myoclonic epilepsy and ragged red bers (MERRF) ; mutation de T en G en 8993 pour le neurogenic muscle weakness, ataxie, rtinite pigmentaire (NARP) ; mutation de A en G en 11778 pour la maladie de Leber. En outre, certaines mutations sont lorigine de phnotypes nouveaux ou atypiques, dautres sont prsentes avec des tableaux cliniques diffrents.
DLTIONS ET DUPLICATIONS

Le nombre des dltions varie dans les diffrents tissus, selon le principe de lhtroplasmie. Il sagit surtout de dltions gantes, dpassant parfois 9 kb. Dans un tiers des cas environ, cette dltion dite commune porte sur 4 977 paires de bases. Les cas sont le plus souvent sporadiques. La marque clinique la plus spcique des dltions est lophtalmoplgie progressive, soit isole, soit associe des anomalies multisystmiques caractrisant le syndrome de Kearns et Sayre. Le syndrome de Pearson, galement caractristique de ce groupe, est une pancytopnie avec brose pancratique de lenfance, habituellement fatale mais voluant, chez les patients qui survivent, vers un syndrome de Kearns et Sayre, ce qui prouve la parent de ces trois groupes datteintes [46].

rfractaire, la vacuolisation de cellules souches de la moelle osseuse, une acidose lactique et une atteinte du pancras exocrine. Comme pour les myopathies oculaires, la dltion varie de taille et de sige selon les cas. La mort survient en gnral par infection dans la petite enfance du fait de la granulopnie. Certains patients survivent et dveloppent un syndrome de Kearns et Sayre. Quil sagisse de myopathie oculaire ou de syndrome de Pearson, les patients ont habituellement une dltion isole, souvent tendue, gante, portant le plus souvent sur 4 977 paires de bases, du gne de lATPase au gne ND5 de la NADH dshydrognase. Dans 70 % des cas, les dltions sont anques par 13 rptitions directes de paires de bases, en gnral dans les rgions 8468 et 13446. Les dltions portent sur des rgions diverses de lADN mitochondrial mais respectent les zones dorigine de replication des brins lourds et lgers de lADN. Toutefois, des dltions particulirement gantes dpassant 10 kb et atteignant la rgion dorigine de replication du brin lger ont t rcemment observes. Ces dltions sont parfois prsentes dans des tissus extramusculaires comme le dmontre la technique de polymerase chain reaction (PCR) au cours des myopathies oculaires montrant que le phnotype est fonction de la quantit de dltions de lADN mitochondrial distribu dans les divers tissus. Au cours des dltions, lADN dlt est concentr dans les RRF avec une diminution de lADN normal et une augmentation de la COX. Cette focalisation des altrations est propre aux dltions.
MUTATIONS PONCTUELLES

Myopathies oculaires mitochondriales


Ces formes sporadiques, relativement bnignes, sont caractrises par une ophtalmoplgie progressive avec ptosis et parfois dcit proximal les faisant qualier de myopathies oculaires descendantes. Le dbut se fait chez ladolescent ou ladulte jeune. Lvolution est lentement progressive. Des RRF sont prsentes sur la biopsie musculaire. Un dcit en COX est frquent. Une dltion isole de lADN mitochondrial est prsente dans 50 % des cas mais son sige et sa taille diffrent considrablement selon les cas [46] . Une encphalopathie spongiforme est prsente lautopsie.

Elles sont de deux types, selon quelles affectent une rgion codante ou une rgion dARNt.

Mutations ponctuelles de lADN mitochondrial en rgion codante


Elles portent lectivement sur la chane de transport des lectrons, se limitent en gnral une enzyme de la chane respiratoire et ne comportent le plus souvent pas de RRF dans les muscles. Leur expression est, soit ophtalmologique sous forme de neuropathie optique de Leber, soit polysyndromique dans le syndrome de mutation de lATPase 6. Atrophie optique de Leber Maladie du garon ladolescence, jadis considre comme lie lX, cest une maladie de lADN mitochondrial due la substitution darginine lhistidine dans la sous-unit 4 du complexe I. Le dbut souvent aigu se fait entre 18 et 30 ans par une perte uni- puis bilatrale de lacuit visuelle par nvrite rtrobulbaire et volue vers une atrophie optique avec ccit totale. Llectrortinographie est normale. Une tlangiectasie avec pseudo-dme est visible au fond dil. Langiographie montre une rduction des capillaires car le phnomne primitif serait une vasculopathie. Un syndrome extrapyramidal avec dystonie, dysarthrie, rigidit des membres infrieurs, syndrome pseudobulbaire, hyperrexie, neuropathie priphrique, troubles de la conduction cardiaque, est souvent associ. Le scanner montre une hypodensit lorsquil existe une ncrose striatale bilatrale. Les muscles sont cliniquement intacts mais des anomalies morphologiques mitochondriales et un dcit en complexe I intramusculaire sont signals, bien que la maladie soit spciquement oculaire. De nombreux points de mutations ont t observs. Le plus courant est donc une mutation de G en A au nuclotide 11778, substituant lhistidine larginine dans le gne encodant la sous-unit 4 du complexe I (ND4). Elle est prsente dans 50 % des cas, souvent homoplasmique mais parfois htroplasmique. On connat galement de nombreuses mutations non 11778 , toutes localises dans les enzymes de la chane respiratoire, notamment aux nuclotides 3394 (de T en C), 3460 (de G en A), 4160 (de T en C), 4216 (de T en C), 4917 (de A en G), 5244 (de G en A), 7444 (de G en A), 9101 (de T en C), 9438 (de G en A), 9804 (de G en A), 11778 (de G en A), 13708 (de G en A), 14484 (de T en C), 1527 (de G en A),
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Syndrome de Kearns et Sayre


Il est habituellement dni par une triade : dbut avant 20 ans, ophtalmoplgie progressive, rtinite pigmentaire, et association, selon les cas, un bloc cardiaque, un syndrome crbelleux, une protinorachie leve ou encore une petite taille, une surdit neurosensorielle, parfois des pisodes de coma, un diabte, une hypoparathyrodie, une dmence. Llectroencphalogramme nest pas spcique. Le scanner montre des aspects dhypodensit de la substance blanche et des calcications en cas dhypoparathyrodie. La biopsie musculaire montre des RRF et un nombre variable de bres COX ngatives. Le pronostic est dans lensemble dfavorable malgr la pose dun pacemaker. La mort se produit habituellement entre 20 et 30 ans. Les dltions sont souvent importantes mais parfois absentes [120, 121]. Elles nont pas t mises en vidence chez les mres ou chez les enfants de mres atteintes. Ceci laisse penser que les dltions seraient de nouvelles mutations survenant dans la vie embryonnaire. Enn, des duplications [60] ont t dcrites dans certains cas de syndrome de Kearns et Sayre. Les essais thrapeutiques se basent sur des molcules assurant le transfert dlectrons, essentiellement le coenzyme Q10, qui fait partie du complexe III et participe au transport des lectrons du complexe I au cytochrome c. Les rsultats sont partiels et trs inconstants. Les cofacteurs vitaminiques C et K sont des adjuvants.

Syndrome de Pearson
Le syndrome pancras-moelle osseuse de Pearson est une maladie du nouveau-n caractrise par une anmie sidroblastique

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15812 (de G en A). La mutation 4216 est une forme atypique [59] avec rcupration de la vision. La mutation 4160 est svre par la proportion de ccit, la rpartition gale dans les deux sexes, lassociation des signes neurologiques et psychiatriques. Latrophie optique est associe une dystonie dans les mutations 11696 (de A en G), 14559 (de G en A), 14596 (de T en A) [27]. Les facteurs datrophie optique dans la maladie de Leber sont complexes. Le dcit porte surtout sur le complexe I. Les mutations peuvent tre cumulatives, portant sur les complexes I et III, le dcit stendant lensemble de la chane de transport dlectrons. De surcrot, les peptides de la chane respiratoire provenant aussi bien de gnes nuclaires que mitochondriaux, lhrdit mendlienne pourrait augmenter lexpression de la maladie et la pntrance chez lhomme. Cet exemple illustre la variabilit phnotypique des maladies mitochondriales. NARP ou syndrome de mutation de lATPase 6 Le NARP relve dune hrdit maternelle. Dans cette varit rare, galement nomme complexe ataxie-rtinite pigmentaire-dmence , les patients sont porteurs dune smiologie complexe : rtinite pigmentaire en pine osseuse, ataxie, pilepsie, dmence, dcit musculaire proximal, neuropathie sensitive, retard de dveloppement. La biopsie musculaire ne comporte pas danomalies. La maladie est due une mutation dans le gne ATPase 6 qui est une sous-unit du complexe V. Une modication de T en G se fait en 8993. Il en rsulte un changement de lacide amin 155 de lATPase 6 mitochondriale de leucine en arginine. La gravit de la maladie est lie au degr de mutation. Un effet seuil est prsent. Les signes cliniques apparaissent dans une famille quand la proportion dADN mitochondrial mutant dpasse 80 %. Quand le taux de mutation est trs lev, dpassant 90 %, le tableau clinique devient celui dune encphalopathie ncrosante dhrdit maternelle, de Leigh [107]. Les mutations ponctuelles de ces cas associant NARP et syndrome de Leigh dhrdit maternelle sont 8993 (de T en C et de T en G) ou 9176 (de T en C) [16]. Dans ces cas, les anomalies biochimiques, des syndromes de Leigh dhrdit nuclaire (dcit en PDH et en COX) sont absentes.

La rvlation des troubles est souvent tardive du fait que le degr de phosphorylation oxydative diminue avec lge. Ainsi, avant 20 ans, il est ncessaire que lADN mutant atteigne 95 % pour que le syndrome soit exprim. Aprs 60 ans, les patients manifestent des troubles avec 85 % seulement dADN mutant et ont mme des manifestations dgrades avec 63 % dADN mutant. Les lsions sont une perte neuronale et une gliose du noyau dentel, de lolive infrieure et du pdoncule crbelleux suprieur, accessoirement du pallidum externe. De nombreuses mitochondries anormales sont prsentes dans le cervelet. Le fait le plus caractristique est une dgnrescence des cordons postrieurs et des faisceaux spinocrbelleux assez proche de celle de la maladie de Friedreich. La distribution de lADN mutant nexplique pas la slectivit des lsions [122]. Le syndrome de Ramsay Hunt et les pilepsies myocloniques dgnratives, de type baltique ou mditerranen, sont cliniquement diffrents en raison de leur hrdit rcessive, de leur dbut de 6 15 ans, de limportance des myoclonies dintention et daction, de la lenteur dvolution, de la raret de la dmence, de labsence de signes neurologiques associs. Syndrome MELAS Cest une vasculopathie crbrale mitochondriale [81] . Souvent familiale, la maladie dbute entre 3 et 11 ans par un retard de croissance, avec souvent des crises dpilepsie focale ou gnralise, des accs rcidivants de cphales migraineuses et de vomissements. Les sujets sont de petite taille. Des pisodes rcidivants dhmiparsie, dhmianopsie, de ccit corticale apparaissent avant 40 ans. Ils voluent vers la dmence, et la mort survient en quelques annes. La protinorachie est souvent leve. Le scanner crbral montre des aspects dhypodensit et parfois des calcications. Les lsions sont faites de zones multiples de ncrose ischmique, surtout corticale avec ncrose pseudolaminaire et gliose. De multiples mitochondries sont accumules dans les cellules musculaires lisses des artrioles crbrales. Des calcications vasculaires sigent dans le pallidum et le noyau dentel. Les limites nosologiques entre les deux syndromes prcdents ne sont pas absolues car des pisodes vasculaires crbraux surviennent parfois dans le syndrome de Fukuhara. Les points de mutation sont divers : 583 (de G en A) [41], 1642 de G en A. La mutation 3243 affecte la boucle duridine (ARNtleu (UUR)) de lARNt avec une mutation htroplasmique de A G ; les autres mutations affectant la boucle duridine sigent aux nuclotides 3252 (de A en G), 3260 (de A en G), 3271 (de T en C), 3291 (de T en C) ; des mutations 5814 (de A en G), 9957 (de T en C), 13513 (de G en A). Dautres mutations sont lorigine de lassociation syndrome MELAS-syndrome MERRF (7512 de T en C, 8356 de T en C). Une dltion de quatre paires de bases dans le cytochrome c [25] caractrise lassociation syndrome MELAS-syndrome parkinsonien, tandis quune mutation de T en C au nuclotide 3308 est prsente dans lassociation syndrome MELAS-ncrose bilatrale du striatum. La biopsie musculaire comporte le plus souvent (mais pas toujours) des RRF. Le dcit biochimique le plus frquent porte sur le complexe I et accessoirement sur plusieurs complexes de la chane respiratoire. Lorigine des accidents vasculaires crbraux, qui sont la marque clinique du syndrome MELAS, se trouve vraisemblablement dans les dpts granulaires comportant une haute activit de SDH, localiss dans les parois des vaisseaux crbraux. Ces dpts examins en microscopie lectronique comportent de nombreuses prolifrations mitochondriales. M I My Ca ou MIMAC Cet acronyme provient de maternally-inherited adult onset myopathy and cardiomyopathy. Il groupe des cas ressortissant une hrdit maternelle et associant une myopathie mitochondriale, une cardiomyopathie hypertrophique et un dcit en complexes I et IV. Comme le syndrome MELAS, ce syndrome est rattach une

Mutations ponctuelles des ARN de transfert


Ces mutations portent sur divers gnes dARNt. Contrairement aux prcdentes, tous les phnotypes cliniques des mutations en ARNt comportent une smiologie neuromusculaire caractrise par des bres RRF sur la biopsie, un dcit pliotropique des activits des enzymes de la chane respiratoire (et non plus limit une enzyme), une acidose lactique au repos ou lexercice. Dans les formes graves multisystmiques, le systme nerveux central, le cur et les reins sont galement atteints. Syndrome de Fukuhara Plus souvent nomm MERRF syndrome, cest une pilepsie myoclonique familiale [35]. Les myoclonies, prvalentes, sassocient des crises pileptiques gnralises avec des pointes focales ou diffuses sur llectroencphalogramme et une ataxie crbelleuse. En outre, un tremblement, une surdit sassocient une dmence, une atrophie optique, une spasticit, une neuropathie priphrique avec arexie. Le scanner montre une atrophie crbrale et crbelleuse et souvent des calcications. La notion dune hrdit maternelle est importante pour le diagnostic mais la maladie nest souvent exprime que chez peu de membres de la famille, les autres tant asymptomatiques ou oligosymptomatiques. Le point de mutation le plus spcique, mais non exclusif, est situ en 8344 sur le gne de lARNtLys avec une mutation dadnine en guanine. La deuxime mutation est de C ou T au nuclotide 8356. Une autre mutation [76] est de G A au nuclotide 8363. Des RRF sont le plus souvent, mais pas toujours prsentes sur la biopsie musculaire. Lhistochimie montre de nombreuses bres COX ngatives. La biochimie comporte des dcits trs varis des complexes de la chane respiratoire (III ; II et IV ; I et IV ; I, III et V ; IV seul) surtout, en fait, des complexes I et IV.
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Encphalomyopathies mitochondriales

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(UUR)

mutation htroplasmique de A en G du gne de lARNt (ARNtLeu ). Toutefois, la mutation est en 3260. La gravit est proportionnelle au degr de mutation. Des mutations de 3254 de C en G [52] en 3303 de C en T [97] sont rcemment signales portant galement sur ARNtLeu (UUR). Mutations ponctuelles diverses De nombreuses mutations ponctuelles de lADN mitochondrial ont t rcemment dcouvertes, lorigine de manifestations cliniques diverses qui peuvent tre approximativement regroupes de la faon suivante : les myopathies oculaires dhrdit maternelle avec, dans tous les cas, mutation portant sur lARNt [22, 34, 44, 64, 66, 91, 98], associes parfois des myoclonies [69, 108] ou des atteintes multisystmiques [64] ; des myopathies diverses, galement dhrdit maternelle, lies un dfaut de lARNt [9, 39, 40, 53, 63, 65, 96, 114, 118]. La myopathie est parfois associe une raideur douloureuse des muscles [28] ou une dystonie [99] . Des cas de cardiomyopathie hypertrophique ou multisystmique sont galement connus ; des formes dintolrance lexercice et de myoglobinurie, essentiellement sporadiques et lies un dfaut du cytochrome b, notes par Andreu dans des publications successives [2, 3, 4]. Certaines encphalomyopathies mitochondriales sont galement lies un dfaut gntique de lARNt [27, 46, 47, 59, 68, 71, 94, 109]. Lassociation de signes neurologiques divers (surdit, ataxie) un diabte est galement en relation avec des altrations du gne de lARNt, ainsi que diverses atteintes multisystmiques [79, 112, 113]. La surdit bilatrale est frquente au cours des mitochondriopathies, isolment ou dans le cadre dune encphalomyopathie [100]. Les tudes audiologiques sont en faveur dune origine cochlaire [21]. Le dcit nergtique mitochondrial retentit sur les stries vasculaires et les cellules cilies dont le mtabolisme normalement trs actif spuise du fait de lADN mitochondrial mutant. Au contraire, les potentiels voqus auditifs ne tmoignent pas dune atteinte centrale prdominante. Les corrlations entre mutations de lADN mitochondrial et le phnotype sont mal tablies et lhtrognit clinique est mal dnie. Il est possible que la mort cellulaire, qui est rarement le fait dune ncrose, soit due un mcanisme dapoptose [63]. La libration de certaines protines mitochondriales (cytochrome c et apoptosis inducing factor ) dans le cytoplasme est susceptible dinitier et dactiver la voie apoptotique [54]. La surexpression de p 75, Fas et de Caspase 3 dans les bres COX ngatives comportant des dcits de lADN mitochondrial est en faveur de lapoptose [63]. Le cytochrome c ainsi que la dysfonction de la chane respiratoire pourraient activer la voie apoptotique, ce qui en retour inhiberait le niveau de translation mitochondriale et limportation des protines prcurseurs dorigine nuclaire. Ce cercle vicieux contribuerait la variabilit des signes cliniques. Le terme de lethal infantile mitochondrial myopathy (LIMM) dnit un syndrome htrogne runissant diverses acidoses lactiques nonatales graves, associes un retard de dveloppement, une hypotonie, des signes neurologiques, des RRF, une cardiomyopathie. La mort intervient en quelques mois par troubles respiratoires. Des points de mutation de sige variable (4317, 15923, 15924) sont prsents sur lARNt. Dans la plupart de ces varits, lanalyse biochimique montre une rduction dactivit des complexes de la chane respiratoire, notamment I, III, IV, tmoignant dune altration globale de la fonction respiratoire. Lensemble des protines mitochondriales est diminu du fait de lincapacit de leur translation par lARNt. Dans le syndrome MELAS, la mutation de lARNt ne permet pas la production dune quantit suffisante dARN ribosomal. Lexpression clinique htrogne des mutations au cours des syndromes MELAS ou NARP est un argument de plus au concept selon lequel une mutation isole peut se manifester par des phnotypes varis ou incomplets lis, soit la distribution tissulaire

non homogne des mutations, soit leffet synergique, ct de la mutation primaire, des mutations interactives. Ce concept nouveau, ajout aux notions dhtroplasmie, de sgrgation mitotique, deffet seuil, expliquerait la variabilit clinique.

Encphalomyopathies mitochondriales dorigine nuclaire


Si le nombre de mutations pathognes identies dans le gnome mitochondrial na cess de crotre ces dernires annes, limplication de gnes nuclaires dans les dcits de la chane respiratoire est un lment relativement rcent. Trois groupes sont sparer.
MUTATIONS DE GNES NUCLAIRES CODANT POUR DES SOUS-UNITS DE LA CHANE RESPIRATOIRE

Ce type de mutations est de mieux en mieux tabli pour le syndrome de Leigh ou encphalopathie ncrosante subaigu de lenfant ou de la petite enfance, dhrdit autosomique rcessive o plusieurs origines molculaires sont maintenant reconnues. Chez un nourrisson, apparat une hypotonie avec des pisodes respiratoires rpts dapne ou de polypne, entranant une fatigue intense, associs une hmiparsie, une choroathtose, des paralysies oculaires avec nystagmus. Des troubles de la dglutition ou des neuropathies priphriques sont parfois des troubles trompeurs. Lvolution se fait par pousses avec troubles respiratoires et se termine en quelques annes par la mort. La lactacidmie est leve. La biopsie musculaire ne montre jamais danomalies mitochondriales. Sur le scanner crbral est visible une hypodensit des noyaux gris centraux due une gliose putaminale bilatrale, tendue au tronc crbral, la moelle et au cervelet. Lautopsie montre une ncrose putaminale bilatrale ainsi quune spongiose du cervelet, du tronc crbral et de la moelle pinire. Ces lsions typiques sont la consquence dune altration de la chane respiratoire dans un cerveau en dveloppement [30], quel que soit le dcit biochimique. Ainsi, le syndrome de Leigh est aussi bien caus par un dcit en PDH que par une altration de chacun des complexes de la chane respiratoire, le complexe I et le complexe IV tant le plus souvent affects. Le gne en cause peut tre aussi bien mitochondrial que nuclaire [48, 69, 86] et lorigine nuclaire et lhomognit du syndrome de Leigh par dcit en COX ont pu tre montres par tude des cybrides [70, 110]. Actuellement, plusieurs causes molculaires ont t identies [31]. Concernant les dcits en complexe IV, deux formes peuvent tre diffrencies. Dans un groupe, lactivit du complexe IV est rduite dans tous les tissus [57], alors que dans une population de Canadiens francophones, la maladie est associe une expression trs forte du dcit dans le cerveau et dans le foie, restant subnormale dans le muscle et les broblastes [62]. Aucune mutation na pu tre mise en vidence par squenage des gnes codant pour les diffrentes sousunits du complexe IV. Par complmentation fonctionnelle du dcit par transfert de chromosome, le gne SURFI port par le chromosome 9 a t identi comme lorigine de ces dcits [123] et plusieurs mutations induisant toute la formation de protines tronques ont t trouves chez les diffrents patients affects, amenant considrer que ce gne contrle lassemblage du complexe IV. Dautres gnes nuclaires sont impliqus dans le syndrome de Leigh. Une mutation a t identie chez des patients prsentant un dcit en complexe II dans le gne codant pour la sous-unit avoprotique de la SDH [14]. Des mutations affectent des sousunits du complexe I, notamment dans les gnes NDUFS4 et NDUFS8 [56, 111].
MUTATIONS DANS DES GNES NUCLAIRES ENTRANANT DES RARRANGEMENTS COMPLEXES DE LADN MITOCHONDRIAL

Plusieurs anomalies du gnome mitochondrial conduisant des affections graves de ladulte ou de lenfant sont identies comme secondaires des mutations du gnome nuclaire impliquant des
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Encphalomyopathies mitochondriales

Neurologie

gnes ncessaires la stabilit ou la rparation du gnome mitochondrial. Il sagit des dpltions et des dltions multiples de lADN mitochondrial .

Dpltions de lADN mitochondrial


Elles sont responsables de maladies graves du nouveau-n et de lenfant transmission autosomique rcessive. Il ne sagit pas dun dcit qualitatif mais quantitatif de lADN mitochondrial, avec diminution du nombre de molcule dADN dans lensemble des tissus [67, 78]. Deux formes cliniques sont connues : la forme prcoce, la plus grave, avec une dpltion de 98 %, se manifeste ds la naissance par une acidose lactique, accompagne de manifestations hpatiques et rnales. Dabondantes RRF et des bres COX ngatives sont prsentes dans les muscles. La mort se produit entre 3 et 11 mois ; une forme moins prcoce et partielle, avec conservation de 8 36 % dADN rsiduel, dbute entre 5 et 12 mois. Elle est uniquement myopathique, sans acidose lactique mais avec RRF. Lvolution est plus lente, mais la mort se produit en 1 3 ans. Par fusion de cybrides rho permettant de rtablir un contrle gnomique nuclaire dans des broblastes dun patient dplt en ADN mitochondrial, on a dmontr [11] lorigine nuclaire de cette atteinte, mais aucun gne dont le rle est vraisemblablement important pour la rplication de lADN mitochondrial na t ce jour identi.

ATPases AAA de levure qui sont des enzymes protolytiques mtalloprotases fonction chaperonne. Cette pathologie serait ainsi due un dfaut dimportation dune sous-unit de la chane respiratoire, depuis sa synthse cytosolique jusqu son intgration dans la membrane interne. Il est intressant de noter que ce nest qua posteriori quune biopsie musculaire a t ralise chez les patients porteurs de cette mutation, avec mise en vidence de bres RRF et COX ngatives, dmontrant ainsi lappartenance au groupe des maladies mitochondriales de cette affection.

Ataxie de Friedreich
La maladie de Friedreich est une entit classique cliniquement dnie comme une dgnrescence spinocrbelleuse dhrdit autosomique rcessive, dbutant dans ladolescence et souvent associe une cardiomyopathie hypertrophique et un diabte. Aucune anomalie morphologique de myopathie mitochondriale na t rapporte. La localisation chromosomique en 9ql3 a permis la mise en vidence dune mutation de type expansion trinuclotidique GAA dans le gne de la frataxine [17]. Le caractre mitochondrial de cette affection est maintenant reconnu depuis que lon sait que la frataxine tait une protine mitochondriale implique dans lhomostasie du fer et quon a dmontr chez les patients [88] atteints une baisse dactivit des complexes I, Il et III et de laconitase, cest-dire des protines mitochondriales possdant un noyau fer-soufre.

Maladie de Wilson
Une dgnrescence des noyaux de la base, associe une dgnrescence hpatolenticulaire avec cirrhose par accumulation anormale de cuivre constituent les manifestations cliniques majeures de la maladie de Wilson, dhrdit autosomique rcessive et lie au chromosome 13ql4-q21. Le transfert anormal du cuivre est d une mutation dans le gne ATP7B [15, 105] qui code pour une ATPase dpendante du cuivre. La localisation mitochondriale de cette protine et lexistence dune baisse dactivit du complexe IV de la chane respiratoire qui possde un cytochrome cuivre amnent classer cette maladie parmi les affections mitochondriales [58]. Parmi les autres atteintes dhrdit mendlienne, se situent des cas dencphalomyopathie, de cardiomyopathie, de myopathie fatale du nourrisson [8] et mme un syndrome de MERRF [10] ou des cas de myoglobinurie familiale rcidivante [73].

Dltions multiples de lADN mitochondrial


Frquemment retrouves dans des cas familiaux de myopathie oculaire transmission autosomique dominante (alors que la plupart des myopathies oculaires lies des dltions de lADN mitochondrial sont sporadiques) [92, 93], elles traduisent sans doute un dfaut de signal intergnomique impliquant la rplication ou la rparation de lADN mitochondrial [19, 79, 80]. Des tudes de liaisons ralises dans des familles avec ophtalmoplgie dhrdit autosomique dominante ont permis didentier plusieurs loci en l0q24, 3pl4-21, 4q43-35 [13, 50, 51, 101]. Dans dautres familles, ces trois loci ont t exclus, ce qui indique une htrognit gntique importante. Ailleurs, elles peuvent se transmettre sur un mode autosomique rcessif. Cest le cas du syndrome MNGIE (atteinte myo-neurogastro-intestinale et encphalique), associant de fait une ophtalmoplgie, une dmence avec leucodystrophie, une neuropathie priphrique, des troubles digestifs svres avec alternance de diarrhe et de pseudo-obstruction intestinale [5] avec RRF et dcit partiel de la COX. Une tude de liaison a identi le locus responsable en 22ql3.32-qter [45]. Des mutations faux sens, de petites dltions, des insertions ou des mutations touchant un site dpissage ont t mises en vidence dans le gne de la thymidine phosphorylase [72]. Des dltions multiples ont galement t observes dans certains cas de syndrome de Wolfram [6] qui associe diabte prcoce, surdit, atrophie optique dhrdit autosomique rcessive [7]. Diverses mutations dans le gne WFSI, localis en 4pl6, ont rcemment t identies chez diffrents patients prsentant un syndrome de Wolfram [42], mais curieusement, aucun ne prsentait danomalie du gnome mitochondrial. Ce gne ntant donc pas seul en cause.
MUTATIONS DANS DES GNES NUCLAIRES CODANT POUR DES PROTINES PARTICIPANT AU FONCTIONNEMENT DE LA CHANE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE

Autres atteintes mitochondriales


MYOPATHIE LAZIDOTHYMIDINE (AZT)

Un traitement antirtroviral par la zidovudine ou AZT induit parfois une myopathie mitochondriale rversible. LAZT est en effet un analogue de la thymidine qui est alors incorpor dans lADN en cours de synthse et dont il interrompt llongation puisquil est incapable de former une liaison avec le nuclotide suivant. De surcrot, il inhibe, en plus de lADN polymrase virale, lADN polymrase mitochondrial prsent dans la matrice. Ce phnomne est lorigine dune non-rplication de lADN mitochondrial. Le tableau clinique associe, chez des sidens traits pendant plusieurs mois, des myalgies importantes, une faiblesse musculaire proximale, un taux lev de cratine kinase srique, un lectromyogramme myogne. La biopsie musculaire met en vidence des RRF avec dcit en COX. Les RRF sont atrophiques, sassocient quelques signes inammatoires, une perte en myobrille et une surcharge lipidique [24, 37]. Les signes rgressent aprs arrt du traitement.
SYNDROMES OU MALADIES COMPORTANT DES ALTRATIONS MITOCHONDRIALES

Paraplgie spastique avec myopathie mitochondriale


Une forme autosomique rcessive de paraplgie spastique est lie au chromosome 16q24.3 [26]. Son gne a t clon [20]. La protine en cause, la paraplgine, est une ATPase localisation mitochondriale qui prsente dimportantes homologies de structure avec les
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Dans des ventualits diverses comportant des anomalies des mitochondries, une origine mitochondriale est possible mais incertaine. Ici sont classs le syndrome dAlpers, dgnrescence

Neurologie

Encphalomyopathies mitochondriales

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neuronale progressive poliodystrophique de lenfant, la maladie de Menkes ou trichopoliodystrophie, la maladie de Canavan ou dgnrescence spongieuse du nvraxe de Van Bogaert et Bertrand. Des anomalies mitochondriales dont la signication reste prouver ont t observes au cours de maladies ou de syndromes trs divers : maladie dAlzheimer, chore de Huntington, maladie de Parkinson. Au cours de la maladie dAlzheimer, des anomalies du couplage phosphorylation-oxydation sont connues, de mme quune rduction de la PDH dans le cortex frontal et occipital. Une rduction du complexe I est galement prsente dans les plaquettes. Des mitochondries altres sont prsentes dans les terminaisons axonales un stade prcoce. La chore de Huntington comporte un dcit en complexe IV dans le noyau caud et un dcit en complexe I dans les plaquettes. Des RRF et des dltions de lADN mitochondrial ont t signales au cours de la maladie de Steinert. La maladie de Parkinson est sans doute lexemple le plus courant dans la mesure o un dcit en complexe I existerait dans la substance noire. Il tmoignerait dun facteur environnemental et existe galement dans les atteintes toxiques exprimentales de la voie nigrostrie. Cependant, on le rencontre aussi dans les muscles et la part du vieillissement, lui-mme facteur daltration mitochondriale, reste tablir. Plus hypothtiques, enn, sont les associations aux cas de lipomatose multiple symtrique, de pseudopolyarthrites rhizomliques, de migraines ophtalmiques. Un cas particulier est celui de la myosite inclusions au cours de laquelle des RRF avec dcit partiel en COX sont habituelles [74, 75], ainsi que des anomalies de lADN mitochondrial [29, 89].
MITOCHONDRIES ET VIEILLISSEMENT

ACTIONS SUR LA FONCTION DE LA CHANE RESPIRATOIRE

Le succinate (fournisseur dlectrons du complexe II et favorisant in vitro la respiration en prsence dinhibiteurs du complexe I) a une action thoriquement slective (2 6 mg/j) dans les dcits slectifs ou prdominants en complexe I. La mnadione (vitamine K3, 20 80 mg/j) et lascorbate (vitamine C, 4 5 mg/j) ont une action sur le dcit en complexe III (li une mutation du cytochrome b) [33]. Ces deux produits ont pour effet thorique de franchir le bloc mtabolique du complexe III. La mnadione agit en tant quaccepteur dlectrons venus du complexe I, tandis que lascorbate est un donneur dlectrons au complexe IV. Le coenzyme Q (ubiquinone) est un composant de la chane respiratoire recevant des lectrons des complexes I et II et les donnant au complexe III. Ladministration orale dubiquinone (100 150 mg/j) est bnque dans des cas de syndrome de Kearns et Sayre, de dcit en complexe I ou en coenzyme Q. La riboavine (100 300 mg/j), associe la nicotinamide, amliore la faiblesse deffort du syndrome MELAS [82]. Certains produits ont un effet sur les peroxydes toxiques et les radicaux libres, consquence du bloc sur le transport dlectrons. La vitamine E (tocophrol 400 1 000 UI/j), lascorbate, lubiquinone sont ainsi utilisables. Dautre part, les glucocorticodes inhibent les phospholipases qui prsident la peroxydation des lipides. Le dichloroactate, activateur de la PDH, rduit lacidose lactique mais avec peu deffet sur lintolrance lexercice [36]. La thiamine, cofacteur de la PDH, diminue galement lacidose lactique. Enn, comme le dcit de la chane respiratoire a des consquences sur la btaoxydation, il est justi dassocier des doses modres de L-carnitine et de prescrire un rgime pauvre en graisses. La cratine [106] augmenterait la tolrance lexercice en augmentant le taux de phosphocratine, donc le mtabolisme anarobie.
EXERCICE PHYSIQUE

Laugmentation exponentielle du nombre des dltions tendues de lADN mitochondrial chez le sujet g est bien tablie. Les RRF augmentent avec lge chez les tmoins [87]. De plus, des myopathies mitochondriales dbut tardif sont frquentes [49], voquant un vieillissement acclr et laissant penser que des sujets gs peuvent dpasser le seuil de normalit en dveloppant une faiblesse musculaire lie un nombre lev de dltions de lADN mitochondrial. Un processus analogue pourrait expliquer la frquence des dltions de lADN mitochondrial et des RRF au cours de la myosite inclusions [70]. La participation des mitochondries aux processus de vieillissement est certaine. Lactivit de la chane respiratoire dcline lors de la snescence. Les bres musculaires colores par la COX se rarent. Des dltions ou des mutations de lADN mitochondrial apparaissent dans le cerveau avec lge, selon certains ds lenfance. Cette notion a un double intrt, dune part celui dindiquer des modications lies lge, dautre part de tenir compte de ces altrations dans linterprtation de telles anomalies au cours de certaines affections musculaires du sujet g. Il est vraisemblable que lorigine de laltration mitochondriale provienne des radicaux libres et des phnomnes de peroxydation qui lseraient lADN mitochondrial ; lactivit des enzymes antioxydantes comme la superoxyde dismutase ou la catalase diminuerait avec lge. Ainsi, lors de la snescence, saccumulent des altrations progressives de lADN mitochondrial diminuant les capacits de phosphorylation oxydative. Lextrme sensibilit de lADN mitochondrial aux anions superoxydes et aux radicaux oxygnes sexplique par son sige sur la membrane interne de la mitochondrie qui est la source des radicaux oxygnes. De plus, lADN mitochondrial est particulirement fragile en raison de son faible pouvoir de rparation et de labsence dhistones.

Il est parfois bnque dans les dcits mitochondriaux [103]. Il augmente la capacit oxydative, en particulier pour la phosphorylation oxydative, alors que linactivit laggrave.
STRATGIE LSION-RGNRATION

Il a t propos, dans des cas de mutation de lADN mitochondrial, de provoquer une rgnration dADN mitochondrial normal partir des cellules satellites qui rgnrent aprs lsion musculaire. En effet, chez des patients avec une grande quantit dADN mitochondrial mutant dans les cellules musculaires mais pas dans les cellules satellites, la restauration dune activit normale de COX se produit aprs biopsie musculaire ou instillation locale de bupivacane toxique [23, 95]. De mme, un dplacement de gnes (gene shifting) sobserve aprs exercices excentriques et concentriques [102].

Conclusion
Cet article, sil apparat encore mal dlimit et htrogne, apporte une perspective originale sur nombre datteintes du systme nerveux jusquici mal comprises, quil sagisse dencphalopathies nonatales complexes, de syndromes crbelleux combins dallure dgnrative, dophtalmoplgies chroniques, dpilepsies-myoclonies associes une smiologie neurologique, daccidents vasculaires crbraux du sujet jeune caractre familial. Leur classication nest pas dnitive mais les donnes de la gntique molculaire clarient et runissent beaucoup de faits en apparence diffrents, que le point de dpart soit une altration propre de lADN mitochondrial, un signal dfectueux intergnomique ou, plus rarement, un dfaut de lADN nuclaire.
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Possibilits thrapeutiques
La thrapeutique des encphalomyopathies mitochondriales est, dans lensemble, dcevante [61]. Cependant, un effet favorable dans quelques cas justie la prescription de mdicaments.

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Encphalomyopathies mitochondriales

Neurologie

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