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Groupes de rflexion 20 ans daction Groupe : Scientifiques et mdecins 27 mars et 6 avril Synthse ralise par Michel Callon, Profes

es seur lEcole des mines de Paris Version : 2 septembre 2006


Participants la runion du 27 mars 2006 Annie Barois, Serge Braun, Jean Frzal, Jean-Claude Kaplan, Marc Peschanski, Jacques Salama, Ketty Schwartz, Andoni Urtizberea, Jean Weissenbach. Participants la runion du 6 avril 2006 Daniel Cohen, Denis Duboc, Dominique Duguet, Michel Fardeau, Romain Gherardi, Franois Leterrier, Judith Melki, Arnold Munnich, J-F Prudhomme. Entretiens Franois Gros, Axel Kahn, J ean-Louis Mandel, Anne dAndon.
Les runions ont t organises de manire laisser les participants dterminer les sujets quils souhaitaient aborder. Les thmes autour desquels la synthse est organise ont t dtermins par Michel Callon partir de sa lecture des retranscriptions. Les passages en caractres gras ont t rdigs par Michel Callon. Ils fournissent des lments de synthse dont il est le seul responsable. Les pas s a g e s en italiqu e s s ont d e s extraits dinterventions d e s diffrents participants. Le style parl a t conserv. Lanonymat a t re sp e ct .

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I. Des avanc e s majeures


L'AFM est connue dans le monde entier pour le rle dterminant qu'elle a jou dans le dcryptage du gnome humain, dans la localisation et l'identification de gnes responsables de diffrentes maladies. Les rsultats vont bien au-del. Ils concernent la recherche clinique ainsi que les conditions de vie des malades et leur reconnais sance sociale. 1. Grce lAFM, la recherche et la mde cine se sont enfin intres s e s aux maladies neuromusculaire s Un des rsultats les plus vidents et les plus dterminants de laction de l'AFM a t de sortir les maladies neuromusculaires et, avec elles, les maladies gntiques rares, de l'indiffrence, de l'oubli et de l'ignorance. La cration de l'as sociation et son soutien aux chercheurs et aux mdecins qui ne pouvaient se satisfaire de cette situation ont t dterminantes. "Le s e cteur d e s maladie s musculaires tait un s e cteur abs o lument pauvre, d s ert. Il suffit de re g ard er le s traits de neurologie ou le s traits d e m d e cine d e l' p o qu e pour voir que les maladies musculaires, c'est en g n ral un petit fascicule la fin, ave c d e s chos e s abs olum ent traditionnelles qui n'avaient pas chang d epuis cinquante ou quatre-vingts ans. C'est vrai que le fait de voir sortir les maladie s mus culaires d e l'oubli, c'est l'AFM et le Tl thon." "La myopathie d e Duch enne tait la honte de la m de cine, car les m d e cins, avant le s ann e s 80, consid raient c ette maladie comm e qu elqu e cho s e dont il ne fallait pas parler parc e qu'on n'avait a b s olume nt rien propos er." "Au total l'AFM a p ermis d e s praticiens, d e s md e cins qui res s entaient la situation antrieure comm e une situation injuste et inefficac e d'avoir une c ertaine influence". Du mme coup, le regard port sur les malades a chang. Ceci a t dterminant pour eux. Ils se sont mis exister, pour eux-mmes et
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pour les autres, en tant que personnes humaines part entire, en tant que sujets et non plus seulement en tant qu'objets. Le simple fait qu'on prenne soin d'eux, qu'on les considre, a eu un impact considrable sur la qualit et la longvit de leur vie. "L'action de l'AFM a chang le re g ard sur la diffrenc e, toutes affections confondues. On re g ard e ce s enfants diffremm ent, et comm e on les regard e diffremm ent, on fait de s projets de vie diffrents pour eux. Par c ons qu e nt, on les inscrit dans un projet qui n'tait pas le leur auparavant. J e m e souviens d e la faon dont on parlait aux enfants quand j'tais interne. Quand tel grand patron parlait aux famille s, c'tait abs olum ent p ouvanta ble. La fa on dont on ex cutait les enfants, et les parents av e c, c'tait terrible. Il y avait d e s paroles p re mptoires profr e s par d e s mandarins, d e s paroles d finitives, avec abs olument aucun projet derrire, m m e pas d e nouve au rend ez-vous. Des parole s m eurtrires, de s coups d e fusil bout portant qu'on a tous e ntendus. partir du mom ent o l'AFM rentre en sc n e, o les familles s e sont group e s en as s o ciations et ont d f endu leurs enfants, c e discours devient intolrable. C'est la fa on d e parler aux enfants, aux familles, le rapport malad e -md e cin, parentsm d e cin, qui a chang du tout au tout. Les patients sont dev enus de s sujets. Et partir du moment o les parents, les patients, autour d e l'AFM, s e s ont regroup s en group em ents d'usag ers, ils ont d fendu leur dignit, leur droit au s e cret, au respe ct, la vie priv e. Il y a un c ertain nombre d e chos e s qui s e s o nt dclench e s dans le rapport aux patients, aux familles. Ce chang e m ent de regard, cette faon d e parler aux g ens, a concide aussi av e c l'institution d'un projet d e vie. A partir du mom ent o on regard e les enfants de manire diffrente, ou on s' intres s e eux, o on s e bat pour eux, o on le s habille comm e le s autres, o on les nourrit comm e les autres, o on leur met d e s lunettes s'ils sont malvoyants, o on leur met un appareil s'ils sont sourds, ou on les redre s s e s'ils sont tordus, partir du mom ent o on s e dit : c e s o nt de s mm e s, qu'ils s oient trisomique s, myopathe s ou autiste s, partir de c e mom ent-l on s'en o ccup e et on en prend soin. Et a contribue b e aucoup am liorer la qualit d e la vie et la dure d e la vie . " " Nomm e r la maladie, donner un nom une maladie inconnue, c'est d j le premier traitem ent. La vertu thrap eutique d e la nomination, c'est d j fanta stique. Et la d euxim e cho s e, c'est que pour de s enfants, savoir qu e la rech erch e s e poursuit, c'est aus si un traitem ent. Ce n'est pas un c omprim ni une injection, mais c'est un rem d e. Et a aussi, l'AFM y est
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troitem e nt as s oci e ." "Il y a une chos e qui s e fait presqu e brutalem ent, c'e st la transformation du re g ard d e la famille et d e l'enfant vis--vis d e s a propre maladie. C e n'est pas "lv e -toi et march e", mais c'est : "aie confianc e ". Et a, a a t vraime nt quelque cho s e." 2. LAFM a soutenu le dveloppement de la recherche clinique et a mis en place un rs eau de consultations pluridis ciplinaires Ce changement d'attitude vis--vis des malades et de leurs familles s'est accompagn du dveloppement d'une recherche clinique, certes moins spectaculaire que la recherche biologique plus fondamentale, mais dont les effets sur les malades ont t considrables la fois en termes quantitatifs (dure de vie) et en termes qualitatifs (conditions de vie). Et l encore l'action de l'AFM s'est rvle dterminante. "L'AFM ne s'est pas content e de soutenir la rech erch e fondam e ntale. Elle s'est galem ent b e aucoup proccup e d e rech erch e clinique, plus humble, pour e s s ay er d e voir si on ne disp o s ait pa s d j de moy ens pour amliorer tout simplem ent le pronostic de c e s affe ctions musculaire s, pour en diminuer la mortalit, pour en amliorer la qualit de vie, en e sp rant que a p erm ettrait dans un avenir proch e d e pouvoir faire profiter les patients qui auront eu une dur e d e vie prolong e, d e s grand e s rech erche s qui arrivent" Vers 1980, il tait rare qu'un enfant "Duch enne" arrive vivre jus qu' 20 ans (il s'agiss ait de forme s moins grav e s de la maladie). Actuellem ent il y a d e nombreux malad e s d e plus de 30 ans voire d e 40 ans. Ils ne p euvent plus bouger, ils utilis ent les muscle s d e leurs lvre s ou leurs paupire s pour faire fonctionner leur ordinateur, mais ils veulent continuer vivre.Dun point de vue statistique, on ne dispos e pa s d e chiffres pour la Franc e, mais en Angleterre et au Danemark d e s tude s montrent un gain de 5 10 ans en moy e nne dans c ette population de patients." Ce travail progressif et systmatique a permis d'amliorer la prise en charge, notamment parce qu'aucune piste n'a t ignore. La panoplie des modalits d'intervention est maintenant riche et diversifie.

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"L'histoire de la pris e en charg e qui e st m eilleure dans c e pays pour les enfants, a a t du pas pas. a a t d e la chirurgie , les traitem ents d e s sc olio s e s, les traitements respiratoires, qui ont t pre s qu e un a ccid ent, quand on connat l'histoire de s premir e s trach otomies. Tout a s'est fait progres sivem ent. C'est donc trs important. Une d e s rich e s s e s d e l'AFM actuelle, c'est qu'elle a une panoplie d e mod le s et d e stratgie s sa disposition. J e ne c onnais pas, l'trang er actuellem ent, qu elque organisme qu e c e soit qui dispos e d'une telle panoplie . En particulier sur toutes les th rap e utique s innovantes, d epuis la pharmacologie jusqu'aux greffe s cellulaires et aux diffr ents mod e s d e r p aration g nique." Dans les stratgies thrapeutiques soutenues par l'AFM, et qui ont permis d'obtenir des rsultats sur les conditions de vie des malades, il faut signaler les es sais consacrs des molcules chimiques et notamment des mdicaments existants mais utiliss dans d'autres indications "La mortalit d'une affection comm e la Myopathie d e Duch enne a recul, parc e qu e maintenant on s'o ccup e de s enfants, on en prend soin. Mais c'est aussi parc e qu'on a e s s a y d e s m dicam ents qui ont d e s effets c ertes limits mais r els. Un mdicam ent qui est utilis par ailleurs dans d'autres indications, l'insuffisanc e cardiaqu e, la prvention d e l'athrosclros e, un mdicam ent un p eu ubiquitaire, antifibrosant, qui a plein de proprits, bien connues par ailleurs, a considrablem e nt diminu la mortalit , l'ch anc e d e 20-22 ans. Une tude comparative a montr la ralit d e l'effet produit par c e m dicam ent. On peut progres s er pas pa s. La stratgie d e s petits pas a montr qu'elle tait payante" L'AFM a soutenu des essais thrapeutiques pour tester les effets de certains mdicaments. Elle l'a fait avec beaucoup de professionnalisme et de srieux scientifique. "L'AFM a bien compris qu'on avait un m dicam ent qui pouvait march er, on p ens ait qu'il allait marcher, mais on n'tait pas sr qu'il allait march er. Il fallait d m ontrer qu'il march erait, et la s eule faon d e le faire, c'tait d e faire une tud e contre place b o" Ceci a permis d'obtenir une ensemble de rsultats qui, additionns les uns aux autres, ont fini par tre significatifs.
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"Et je dois dire que l'AFM a acc ept de s outenir de s e s s ais thrap eutique s d e longue haleine, dont on n'esp rait pas d e s rsultats sp e ctaculaires, mais tout simplem ent une amlioration d e la quantit et d e la qualit d e vie. Avec mainten ant un recul de plus d'une dizaine d'ann e s, on commenc e avoir d e s rsultats intr e s s ants dans c e domaine." "C'est le c a s dans c ertaines applications : prvention d e la mort subite d e c ertaines affections. De mm e, on traite trs tt, d e faon prv entive, d e s enfants atteints d e maladie mus culaire. Et on pr s erve leur fonction c ardiaque d e faon signific ative, au-del de la dixi m e ann e . C'est un rsultat tr s techniqu e, trs ponctuel, mais glo b alem e nt, on assiste une am lioration d e la quantit d e vie grc e une rech erch e clinique traditionnelle, soutenu e ave c d e s moy ens qui ont p ermis de faire de s cho s e s p eu prs propres, av e c d e s e s s ais comparatifs." Il tait question de changement de regard. Ceci s'est concrtis dans des changements de pratiques qui semblent maintenant aller de soi, mais qui ont t difficiles mettre en place et qui ont considrablement affect la vie des malades et des familles. L'annonce du diagnostic est un bon exemple d'une telle rvolution invisible et silencieuse. "Je p ense qu'on a t les premiers m ettre au point le s proc dure s d'annonce du diagnostic, 'tudier et faire tudier les modalit s d'annonce d e cho s e s qui sont quand m m e trs lourde s." Plus largement, un des rsultats majeurs de l'action de l'AFM a t la mise en place d'un rseau de consultations pluridisciplinaires. "L'aide l'organisation d e s consultations pluridis ciplinaire s, y compris pour le se cr tariat, y compris pour la formation de s p ers onn els comm e les kin sithrap eute s, je l'ai res s entie, et les malad e s l'ont res s e ntie aussi, c omm e dt erminante. C'est, d epuis une vingtaine d'anne s, un point fort de l'action de l'AFM auprs d e s malad e s." "En terme s d e ralisations et d e rsultats, c'e st tout simplem e nt le rs e au de consultations qui a t mis en plac e. La toute premire tait c elle du docteur J e an Demos qui s e tenait lhpital de s Enfants Malad e s et qui e st d ev e nue plus tard la consultation Myog n e. Ensuite il y a eu la S alp trire qui a t un tournant important, puis le rs e au se st tendu la
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rgion parisienne et toute la Franc e. J e n'ai pas t voir partout, mais apparemm ent, a a rappro ch . Il y a un principe de proximit tellement important dans le handicap qu'il faut toujours le m e ttre en avant ; les familles ont eu dans leur rgion, leur d p artement, un endroit o il y avait d e s g ens comp t e nts pour rpondre leur attente et d e s g ens qu'elles c onnaissaient. Le d b ouch d e tout a a t la construction d e l'Institut la S alp trire av e c un rass emblem ent sur le m m e site de s ch erch eurs, d e s cliniciens, d e s physiologistes et m m e d e s psychologu e s." A cela il faut ajouter la mise en place et la diffusion des diagnostic s prnatals et pr-implantatoires. "L'AFM a eu un eff et d te rminant dans c e domaine. Les cartes du g nom e, et notamm ent les cartes gn tique s de micros at ellite s d v elopp e s au G n thon, ont norm m ent acc lr au plan mondial la d c ouverte d e g nes d e maladie s et les po s sibilits d e diagnostic qui en d c oulent (diagnostic prnatal et cons eil gn tique dans les familles touch e s ). En soutenant le s labo s franais qui avaient d e s projets de clonag e positionnel, l'AFM a aussi aid c e s labos as surer le transfert vers c e s applications, notamm ent mais pa s exclusivem ent pour les maladie s neuromus culaires ( Cochin, Neck e r, Piti-Salp trire, Mars eille Montpellier et Stras b ourg). Enfin l'AFM est interv enue fortem ent auprs du ministre de la sant pour appuyer l'organisation et le financ e m ent de rs e aux nationaux pour le diagnostic molculaire. " "Pour le diagnostic primplantatoire, l'action de l'AFM a t gale m ent trs importante, tant initialem ent par une aide financir e directe pour les c entres conc ern s que comm e groupe d e pres sion pour appuyer la mis e en plac e d e l'encadrem ent r glem entaire et d e c entres agr s. " 3. LAFM a jou un rle dcisif dans le domaine de la gntique C'est dans le domaine de la gntique que l'action de l'AFM a t la plus marquante et la plus dterminante sur le long terme. Tous les chercheurs et mdecins consults soulignent les extraordinaires progrs qui ont t raliss grce aux Gnthons suc ces sifs. Un tmoignage, parmi de nombreux autres,

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"Pour moi, l'avanc e scientifique majeure au plan international, a a t l'tabliss em e nt de s c artes gn tique s , d e s cartes physique s, la d c ouverte d e s marqu eurs, tout le travail qui a t fait d'abord par Daniel Coh en puis par l' quipe de J e an Weiss enb ach. Je crois que l'article d e Nature il y en a eu trois, mais je fais rf renc e au dernier (celui de la c arte g ntique) est un de s articles le s plus cits dans le mond e. C'est majeur. a d p a s s e tout autre chos e." auquel fait cho cet autre tmoignage, parmi tant dautres. "L'AFM a donn un coup d'acc lrateur d cisif au programm e g nom e. Grc e elle, il est pas s la vite s s e suprieure. Il a aid prendre c onscienc e du fait que la rech erch e ac ad miqu e n'tait pa s ad apt e c e s grands programm e s te chnologiqu e s. La premire c arte a t un coup d e tonnerre dans le ciel d e la rech erch e. Elle a dcill les y eux d e s c ollgu e s am ricains. C ette p erc e n'tait vidente ni en Franc e, ni ailleurs. C ette rupture pist m ologique, c ette rvolution culturelle, il faut bien le reconnatre, c'est la rencontre entre B ernard Barataud et Daniel Coh en." Ce travail a permis de localiser et d'identifier de nombreux gnes de maladies gntiques, neuromusculaires ou non neuromusculaires. Il a permis galement aux quipes franaises d'tre bien places dans la comptition internationale. Un des rsultats les plus marquants est celui de la localisation et de l'identification du gne responsable de l'amyotrophie spinale infantile sur le chromosome 5 par J. Melki, L. Burglen et S. Lefebvre dans le laboratoire dA. Munnich. Les autres Gnthons ddis aux biothrapies, avec l'assemblage de savoir-faire en vectorologie, en physiologie et en recherche fondamentale, ont permis des avances majeures. "Ils ont permis une avanc e rc ente trs importante: le s aut dexon." "Une autre illustration e st le travail dAlain Fis ch er Neck er. S on premier e s s ai d e thrapie g nique a t larg em ent financ au d but par l'AFM. J e p ens e que c'tait dans les ann e s 1993-94 p eu prs. J e n e suis pas sre du tout qu' c e mom ent-l d e l'histoire, c ela aurait pu se pa s s er ailleurs, s'il n'y avait pas eu c ette vision d e l'AFM et c e soutien qui a t apport l'quipe d e thrapie gnique d'Alain Fis ch er. Le s travaux magnifique s qui ont t faits par c e group e c onstituent une tr s grande
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avanc e s cientifique. Et les rsultats, en terme s d'enfants qui vivent, apr s 4 ou 5 ans d e th rapie, sans avoir d e problm e s, sont trs importants. J e crois qu e a a t une avanc e majeure dans le domaine d e la m d e cine e t d e l'histoire d e la m d e cine." "Il faut galem ent signaler le premier es s ai d e thrapie g nique pour la Myopathie d e Duch enne , ainsi qu e les premiers es s ais d e th rapie s rg n ratrice s du tissu cardia qu e humain : tout cela a t rendu pos sible grc e l'implication d e l'AFM." "On a mentionn le fait que d'avoir identifi tout un tas d e g ne s d e maladie s neuromusculaires a p ermis d'avoir une imag e b e aucoup plus prcis e e t be aucoup plus complte d e c e qu'tait le rs e au d e toute s c e s protine s , d e s liens entre toutes c e s protine s dans la plaque neuromus culaire. Et je crois qu e c'est quelque cho s e qui est aujourd'hui trs important." LAFM, mme si elle ne laffichait pas de manire explicite, a t as socie de longue date la thrapie cellulaire. Ce soutien a t vraiment dterminant, ds le dbut des travaux conduits dans ce domaine. En 2000 le soutien de lAFM apparat au grand jour avec une srie de rsultats marquants. "L'ann e 2000 a t une ann e de prestige pour la recherch e franais e en bioth rapie s. Il y a eu quatre grands v n ements ce mom ent-l. videmm ent, a a comm enc au mois d e mars par la publication d'Alain Fisch er et d e Marina Cavazzana-Calvo sur la th rapie c ellulaire et g nique , le d ficit immunitaire li l'X. Il y a eu ensuite Patrick Aubourg av ec le s greffe s d e mo elle ch ez les malad e s s ouffrant dadrenoleuc odystrophie et la colla b oration av ec Sh apiro. Puis la publication d e Philippe Mnasch e t de Ketty Schwartz prs e ntant les rsultats dun es s a i extrm e m ent pionnier au mom ent o il a t fait et qui a t repris par d'autres par la suite : il a t salu comme le premier es s ai d e thrapie rg n ratrice du tissu cardiaqu e humain. Et dbut d c embre, il y a eu la publication sur les greffe s neuronales d e Marc P e ch anski dans le Lanc et. LAFM a soutenu trs tt toute s c e s q uipe s, et elle les a s outenu e s s ans r s e rve." 4. La recherche gn tique jointe la recherch e clinique a modifi les conc eptions des maladies neuromusculaire s.
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Les interventions de l'AFM, la fois dans le domaine de la gntique et dans celui de la recherche clinique, ont contribu produire un certain nombre d'effets sur la manire dont on dfinit les maladies "La d c o uverte d e s g n e s dans le domaine neuromusculaire a am en au d m e mbrem ent de la nos ologie de s pathologie s neuromus culaires. Dans le c a s ex e mplaire de s dystrophie s d e s c einture s, on a pu montrer quelles taient due s un ens emble d e g n e s diffrents. Autrement dit, une m m e pathologie tait due d e s mutations dans plusieurs g n e s. Et invers ement, c e qui a t une autre retomb e , c'est qu'un m m e g ne pouvait tre l'origine d e plusieurs pathologies extrm em ent diffrentes. Autre exe mple: on a montr, toujours av e c l'aide du Gn thon, qu e le m m e g ne pouvait tre lorigine de la progeria, c'est--dire c e s enfants qui sont atteints d e vieilliss e m ent pr c o c e, et d e s maladie s neuromus culaires. Et a, c'e st quelque chos e qui n'tait pas p e ru. tel point que s'est pos e et s e pos e ( et pour le mom ent on n'a pas de rp onse) la que stion d e la clas sification. Est-ce qu'il faut reclas sifier en fonction d e s g n e s ? J e ne s ais pas. a m e parat difficile. Mais sont apparus de nouve aux terme s pour d signer d e s ens emble s d e pathologie s qui c ette fois-ci ne s e rf re nt plus d e s symptm e s clinique s, mais de s origine s g n tique s. Et je p ens e que dans tous c e s r sultats la Franc e a jou e t c ontinue jou er un rle important." "Si on parle d e s dystrophies musculaires, congnitales ou autre s, la d e s cription de c e s maladies en p e u de temps a chang normm e nt. Grc e de s cliniciens quelqu efois trs jeunes qui ont examin leurs malad e s et qui ont trouv d e s symptm e s sur le bout du doigt, sur la langue, e t qui ont p ermis de voir des ca s diffr ents. Ce s ca s diffrents ont p ermis de trouver les anomalies gn tique s correspondantes . Il ne faut donc pas sous- e stimer le rle d e s cliniciens qui, dans c e ca s, ont t l'origine de c e s diffr enciations." et par consquent dont on pourra agir sur elles. "Par ex e mple, dans c ertaines laminopathies, on a e u le s entiment qu'une volution ass e z strotyp e tait li e c ette mutation. C e ci nous a p ermis d'tablir des registres prv entifs (en implantant de s d fibrillateurs rtablissant automatiquem ent le rythme cardiaque grce un choc l e ctrique). Et on a pu suivre d e s patients implants p endant maintenant
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prs d e s ept ans. On s'est ap eru qu e la moiti d e ce s patients ont t "choqu s " de faon appropri e. Si on veut faire simple, on p eut dire qu'on a vit dix morts, gr c e aux g n e s. On est c ertain que dix personnes qui d evaient mourir ne s ont pa s mortes. L'AFM a jou un rle abs olument crucial. Dj pour la d c ouverte du g n e et ensuite parc e quelle nous a aid s tablir de s registres de g ens prs entant c ette dfaillanc e g n tique et qui on a d cid d e m e ttre d e s dfibrillateurs d e fa on prventive. Cette intuition clinique ass o ci e une connaiss anc e g n tique nous a p ermis de faire mieux que l'evidenc e bas ed me dicine ."

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II. Mise en r s eaux et dynamique de production des connais sance s


1. LAFM a contribu effacer les frontires entre cliniciens et ch ercheurs ainsi que les frontires entre dis ciplines. Ds ses origines, lAFM se rapproche du monde de la recherche fondamentale. Elle tablit avec les biologistes des relations qui vont marquer de manire durable la fois les scientifiques et les malades. Avant m m e la d c ouv erte d e la dystrophine, la mis e en videnc e systmatiqu e d e s g n e s d e maladies neuromus culaires ou non, le s op rations d e s quen ag e de s g nom e s, les premiers e s s ais d e thrapie g nique et d e th rapie c ellulaire, puis le retour une nouvelle conc eption en matire d e strat gie pharmacologiqu e, l'AFM a op r un rapproch em e nt av e c la rech erch e biologique d'alors ! C ette rech erch e l s e rclamait enc ore de la biochimie classiqu e (protine s, acid e s nuclique s, enzymologies, m ta b olism e) ou d e la biologie molculaire "premir e manire", ainsi d'ailleurs qu e d e la biologie du dv elopp e m ent (diffrenciation du muscle). Les technologies princeps taient la cytologie ultrastructurale, l'le ctrophor s e d e s protine s, l'immunochimie, les cultures d e c ellules et l'utilisation d e s c-DNA's ! C ette priod e a t e s s entielle. Elle a sc ell le d b ut d e s rapproche m ents e ntre les re pr s entants du mouvement as s o ciatif et le s ch erch eurs "en lab oratoire" ! J e p e ns e ici d e s homm e s comm e R e n Couteaux, J. Kruh, J.C. Dreyfus et bien sr, Mich el Fard e au, J.C. Kaplan Pour ma part, c'est c ette p riod e de transition qu e j'ai commenc tre en contact av ec c e qui allait dev e nir l'AFM et c ela a chang ma vie s cientifique comme c e fut le cas pour b e aucoup d'autres. L'action de l'AFM a contribu effacer les frontires, d'abord entre cliniciens et chercheurs qui, en France peut-tre plus que dans d'autres pays, vivent dans des mondes qui ont du mal communiquer. L'AFM est un endroit o il peut y avoir des changes entre cliniciens et chercheurs; les gens scoutent et essaient de se comprendre. Ces liens et changes ont permis de progresser et d'obtenir les rsultats mentionns dans la section prcdente.

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"L'AFM a fortem ent contribu r aliser une symbios e e ntre c e s d eux mond e s : c elui de s cliniciens et celui de s ch erch e urs fondam entaux. Naturellem ent c e rtains m d e cins peuvent tre c onsid r s comme s cientifiques et certains scientifique s ont tout de m m e une formation m dicale. Mais on ne p eut nier que cette division existait, et existe encore, et qu'elle polluait l'action. L'AFM a eu la volont trs vid ente d e runir autour de la table tous les g ens, quelles qu e soient leur appartenanc e e t leur origine." "La premir e fois que je suis venue l'AFM, je suis venue pour parler d e la respiration, dans un group e o il n'y avait que de s scientifique s. J e m e suis dit : je ne vois pas telle m ent en quoi a va les intr e s s er. C e jour-l, grc e lAFM, jai compris d eux chos e s : premirement qu'on pouvait s'intres s er aux travaux d e s autres et d euxim e m ent que cest prcis m ent en s'intre s s ant c e qu e font les autres qu'on progres s e . Le s cherch eurs s'intres s aient la clinique, les cliniciens s'occupaient d e s ch erch eurs, et d e c e fait, on avait une c e rtaine unit. A l'Ins erm ou ailleurs, le s g ens tend ent s'occup e r de leurs problm e s, mais pas telle m ent d e c eux d e s autres." La volont de faciliter les changes ne s'est pas limite la mise en relation de la recherche fondamentale et de la clinique. L'AFM a jou trs tt, et de manire systmatique, la carte de l'interdisciplinarit. "C'est pour a qu e je suis all l'unit 153, o j'ai fait me s premir e s arm e s en voyant, un peu contraint et forc , mais av e c b e aucoup d'intrt, le muscle de l'intrieur, et en me familiarisant av e c un vocabulaire qui est tout fait inconnu d e s cardiologu e s et d e s m d e cins e n gn ral. Et en le matrialisant. Ce qui m'a donn une p etite forc e par rapport d'autre s c ollgu e s pour m'intre s s er, dans le domaine d e la rech erch e clinique, aux problm e s sp cifiqu e s que po s e l'atteinte c ardiaqu e d e s maladie s musculaire s." Cela a conduit lAFM imaginer, ds les premires annes du Tlthon, la constitution d'une nouvelle discipline ou spcialit: la myologie. Cette volont s'est traduite matriellement dans la cration de l'Institut de Myologie. Mme s'il n'est pas certain que la myologie ait un avenir en tant que discipline, il reste qu'autour de la myologie, conue comme l'organisation de rencontres, d'changes et de convergences entre disciplines et spcialits, toutes impliques dans
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la recherche sur les myopathies, se sont dveloppes des activits de formation et de dissmination des connais sances. Celles-ci contribuent, avec les consultations pluridisciplinaires, considrablement amliorer la prise en charge. "Je crois qu'il y a, l'videnc e, d e s formations, d e s ens eignem e nts cibls. On n'est pa s encore au stade d e crer une sp cialit m dicale ou m m e universitaire en tant que telle. Je n e s ais mm e pa s si c'est pos sible ou souhaitable. L-de s sus, je suis tr s ouvert. C e qui importe, c'est le rsultat. S avoir qu'en Franc e, les gens qui vont s'occup er d e c e typ e de malad e s ont reu le bon e ns eignement. En l'o ccurrenc e, c'est le cas, au travers de s r s e a ux On a en plus une c ole d't d e myologie qui a vocation balay er b e aucoup plus larg e et entret enir les rs e a ux de c ollaboration s cientifique." 2. Grce lAFM le s malade s sont devenus des acteurs part entire de la recherche. L'AFM ne s'est pas contente d'effacer les frontires entre recherche clinique et recherche fondamentale, et de faciliter les changes entre spcialits ou disciplines. Elle est alle plus loin, en faisant des malades et de leurs familles des acteurs part entire de la recherche et de la pratique mdicale. "Deuxime chos e importante , c'tait d e rapproch er les malad e s et d e rapprocher la communaut m dicale. Faire entrer les familles et le s malad e s dans la sph r e de rflexion et d'la b oration, en particulier d e s structures, d e s consultations, etc. Le regard traditionnel d e s m d e cins hospitalo-universitaires sur le mond e d e s patients tait qu elqu e ch o s e que je ne supportais pa s et qui n'tait pas support par les malad e s. Et l'AFM a mis tout son poids dans l'organisation d e s consultations pour qu'il y ait enfin une rec o nnaiss anc e rcipro qu e d e s efforts de s uns et d e s autres." "La collab oration av e c les a s s o ciations d e malad e s e s t trs utile . Ca p erm et de runir le s famille s pour faire d e la rech erch e. C'est important pour voir si on n'est pas loin d e s problm e s clinique s. Ca p erm et d'avoir le patient avec nous; j'ai de s dos siers d e malade s dans mon labo et a me c onduit g alem e nt prendre contact av ec les coll gu e s cliniciens, a stimule le s ch ang e s d'informations. Ca p e rmet aussi d e d c ouvrir de s
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cho s e s que les parents ou les malad e s d crivent et qui ne faisaient pas partie d e s d e s criptions prince p s." "La participation de c ertains patients la solution d e leurs probl m e s a t extraordinaire . J'en ai quelqu e s-uns autour d e moi, av ec qui je suis toujours re st ami, qui ont jou un rle consid rable, pour la prosp e ction, pour la propagande d e l'action que l'on m enait. Certains, dont je pourrais citer les noms, ont t d e s m diateurs extraordinaires. C'est une m erveille." "Les rapports que j'avais ave c le monde m dic al sont c ompltem ent diffrents d e c e qu'on a quand on est hospitalier. Le moteur qu'ont reprs ent le s patients e st invrais emblable. Si on veut faire une analys e g n tique , c'est la famille qui va mobilis er le reste d e s a famille. Alors que dans le te mps, on prlevait le patient quand il arrivait, v entuellem ent la m r e si elle tait l." "Dans le c a s d e l'amyotrophie spinale infantile (ASI), la contribution d e s famille s a t d t erminante pour acc lre r lidentific ation du g n e." L'AFM intervient galement dans le recrutement des malades pour les es sais et mme dans certains cas participe la conception des es sais. "Le rle de l'AFM est as s e z rcent. Avant il n'y avait pa s d e participations d e s patients la conc eption de s e s s ais. Dans le cas du riluzole, le protocole a t re b ti av e c le s patients." Cet engagement des chercheurs est all plus loin qu'une simple collaboration, qu'un simple partenariat, ce qui n'est pourtant dj pas mince Un phnomne, sur les consquences duquel on revient dans une autre section, s'est produit qui a conduit les malades et leurs familles se considrer comme de vritables "actionnaires" de la recherche scientifique. "Je m e souviens d e s journ e s portes ouvertes d e notre laboratoire. Un pre a dit un de nos ch erch e urs : je suis actionnaire dans votre laboratoire , vous me d ev ez de s compte s. a m'a norm m ent frapp , c ette formulation. Mais c'est intr e s s ant parc e que le type dev enait vraiment a cteur d e son problm e. Tant mieux!"
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3. La dynamique scientifique et humaine qui a t cr e par lAFM e st g n ratric e despoir. Ainsi place au cur de rseaux interdisciplinaires et d'un dispositif dans lequel le malade est un acteur et un actionnaire de la recherche, l'AFM a t en mesure de jouer un rle cl dans la diffusion des savoirs, des pratiques, des techniques. "Du fait qu'il n'y avait pas la rclam e faite par l'AFM, a ne pas s ait pas. J e p ens e que le rle d e l'AFM a t dans la transmission d e s pos sibilit s d e prise en charg e respiratoire, d e pris e en charg e dig e stive, de toutes les pris e s en charge qui existaient en fait, mais qui n'taient pa s transmis e s. Et n'tant pas transmis e s , elles n'taient pas utiles au malad e." La position de l'AFM et la stratgie d'changes, d'ouverture et d'exploration qui la caractrise ont amen de nombreux chercheurs lui proposer des thmatiques de recherche ou des pistes qu'ils jugeaient prometteuses. Elle a suscit une effervescence scientifique. "Aprs avoir entendu un expos l'Institut de Myologie , a a fait un d clic dans ma tte . J'ai pe ns qu e a pouvait tre intres s ant d'utilis er les c ellules-souch e s pour tester d e s th rapie s. J'ai tl ph on l'AFM et l'affaire a t enclench e". Cette dynamique est gnratrice d'espoir. On est loin de ce que certains appellent l'conomie des promes ses. Il ne s'agit pas de publicit mensongre, mais bien de la cration d'un tat d'esprit ouvert l'esprance, si ce n'est pour soi-mme, au moins pour les autres. Comme le dit de manire frappante un scientifique: "les gnes ce sont aussi des gens". L'AFM en s'occupant des gnes s'est aussi occupe des gens qui reprenaient espoir. "Avant, comm e il n'y avait pas d'espoir, on ne faisait rien. Et partir du mom e nt o il y a eu l'ide qu'on pourrait peut-tre faire qu elque ch o s e, ils s e s o nt dit : si on ne fait rien, au mom ent o on aura trouv qu elque cho s e, c e s era l'horreur. Du c oup, a a stimul les g ens pour s'occup er d e s malad e s. Ca a fait avanc er la pris e e n charg e. Il y a eu b e aucoup d e campagn e s de l'AFM pour dire aux gens : on a trouv le g n e, on n'a pas enc ore trouv le m dicament, mais si vous ne vous soignez pas , quand le m dicam ent arrivera, vous ne s ere z plus en
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tat d'tre s oigns. Du coup, il y a une prise en charge qui s'e st faite; et honntem ent, je crois qu e c'est l'AFM qui est respons a ble d e c et tat d e cho s e." Au total c'est une aventure humaine qui a t lance par l'AFM, au sens fort du terme, puisqu'il s'est agi de permettre des malades de retrouver leur humanit perdue; une humanit qui est synonyme de projet, d'espoir, d'intgration dans des rseaux qui les considrent comme des acteurs part entire. On voit combien ce rsultat est li une transformation assez rvolutionnaire de l'organisation mme de la recherche et de ses rapports avec les usagers. "J'ai assist une sp e ctaculaire volution entre le s prlv em ents d e Dourdan auxqu els jai particip en 1986 et la situation actuelle, vingt ans apr s. Cette s emaine, partout en Franc e d e s familles vont s e runir sur le thm e de s e s s ais clinique s et thrap eutiques dans le domaine de s maladie s neuromus culaires. Par ex e mple, dans la ville o j'exerc e, quatrevingts familles sont attendues. On a parcouru un norme ch e min. Et dans le p etit hpital o je suis maintenant, il faut voir l'intr t suscit par ce s qu e stions-l. a, c'e st vraiment au cr dit de l'as s o ciation, d'avoir donn une stratgie, un ax e dans lequel tout le mond e s'est retrouv. Lors d'une interview qu e j'avais donn e une journaliste l'occa sion d'un Tlthon, c elle-ci m'avait dit : vous n'avez pas l'impres sion d e participer une av enture humaine ? Moi, trs mod e st e, j'avais rpondu : peut-tre . Maintenant j'ai cons cienc e qu'elle avait trouv la formule juste."

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III. Infrastructures
1. LAFM a fourni la re ch erche les infrastructures dont elle avait be soin. La recherche est videmment affaire d'inspiration, parfois de coups de gnie, souvent de travail obstin et mticuleux. Elle est galement affaire d'infrastructures, d'outils, de matriaux et de substances convenablement prpars ainsi que de mtrologie : par certains cts, elle a des aspects quasi-industriels. Sans ces infrastructures, les chercheurs sont condamns se spcialiser dans des travaux trs en amont, sans pouvoir assurer les dveloppements qui conduisent des applications ou qui ouvrent des pistes thrapeutiques. Ou bien alors, dans d'autres cas, ils sont rduits l'artisanat et bientt la lassitude. Une telle situation prvalait dans les annes 80. "On tait dans une situation o lon pre s s entait que de la c artographie, ce st--dire d e la localisation d e s gn e s sur un chrom o s ome donn, d p endait lavenir de la g ntique. Mais c ette poque , si lon dispos ait d e s m thod e s pour tudier le s liaisons g n tiques, ce st--dire la position de d eux gn e s lun par rapport lautre, on manquait cruellem e nt d e s famille s et d e s marqueurs nc e s s aires leur tabliss e m ent. A la suite d e s travaux de G e org e s Barski, d e Boris Ephrussi, puis d e c eux d e MarieG en evive Mattei, plusieurs quipe s travers le mond e, dont c elle d e J e a n Frezal Paris, s e lanc r ent dans la localisation d e g nes : au d but d e s ann e s 80, au moins six c e nts g n e s avaient t ainsi loc alis s. Ce p endant les ch erch eurs e ngag s dans c e s travaux res s entaient une c ertaine lassitude. La cartographie re stait un ex ercic e gratuit car les rapports entre les g n e s localis s et les maladies ntaient pa s pris en compte, sauf dans c ertains c a s exc e ptionnels. Et puis, aprs 1980, la situation ch ang e a progres sivem ent jus qu c e quon dispos e dun nombre l ev d e marqu eurs polymorphique s, le s micros at ellites. Ds lors, la cartographie pouvait chang er d e stratgie et revenir aux tud e s de liaisons g n tique s dans le s familles de malad e s." "A l'poque, m me aux US, on divisait le g nom e par chromo s om e s et par laboratoires."
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Etant donn les cots des infrastructures, le fait qu'elles ne conduisent pas immdiatement des rsultats visibles et qu'elles supposent gnralement une prise de risque, il n'est pas tonnant qu'elles soient ngliges. Tout au long des vingt dernires annes, l'AFM a jou un rle exceptionnel dans la mise en place d'infrastructures nces s aires au dveloppement de la recherche gntique et au dveloppement de ses applications thrapeutiques. L'AFM s'est donn pour politique explicite de fournir la communaut s cientifique et mdicale les outils dont elle avait besoin. " J e crois que le s qu enag e du gn om e, d'une c ertaine faon, le d v eloppe m ent d e la biologie grand e ch elle , je crois qu e s on origine profond e e st l, dans c e qui a t fait au Gnthon. L'id e d e prendre le risque d e faire c e laboratoire : G n thon, qui aurait un pouvoir industriel, qui avait d v elopp le s outils industriels pour pouvoir aller vite." La constitution des banques d'ADN relve de la mme stratgie. "Une avanc e majeure, c'est les collecte s d e patients et les banque s d'ADN. C e qu'a fait l'AFM reprs ente les racine s de s trs grand e s b anqu e s d'ADN qui ont t c onstitue s ensuite en Islande ou dans d'autres pays. Maintenant, il y a d e tr s grande s collections. Mais l'id e de faire d e s c ollections, av e c l'aid e d e s familles, je trouve qu'il y avait un aspe ct pionnier dans c e domaine. Et les familles ont largem e nt particip c e s c ollections. Au dbut de s ann e s 90, l'id e c'tait d'avoir c e laboratoire, le G n thon, pour la d c ouverte d e l'origine d e s maladie s, av e c tout c e qu e c ela c omportait d'outils qui taient nc e s s a ires pour a." Mais galement les bases de donnes mdicales, les donnes gntiques, cytologiques par maladie. "Tout c ela c e n'est pas n c e s s airem ent de s id e s de l'AFM, mais l'AFM a p ermis de pa s s er un nive au sup rieur. Aujourd'hui toute s c e s b a s e s s e rvent d'outils pour la rech erch e clinique, le g notypag e prcis de s malad e s et c e qu e l'on p eut app eler une thrapie la carte, qui d p end d e s mutations. Le rp e rtoire d e s mutations et les donn e s clinique s as s o ci e s, c'est trs prcieux. L'AFM a g alement mis e n plac e seiz e obs ervatoires diffrents localis s dans les s ervice s hospitaliers multicentrique s. C'est trs franais, et c'est tr s important d e l'avoir dans notre pays."
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Puis ensuite, toujours en suivant la mme dmarche, l'AFM s'est lance dans la conception et la production de vecteurs. "Il y a eu la mis e e n plac e d'un rs e a u de vectorologie, d e production d e vecteurs mis la disposition de la communaut scientifique et m dicale. L'id e tait tout fait simple. Le s quipes ne savaient pa s produire. L'AFM a d cid la cr ation d e plates-form e s pour produire d e s ve ct eurs non s eulem ent G n thon (Evry) mais g alem e nt Nantes o une grande plate-form e a t cr e av e c Philippe Moullier. Ce s plate s-form e s ont distribu b e aucoup d e vecteurs de trs nombreus e s quipes, en leur p erm ettant de comm enc er pouvoir faire d e s tud e s trs en amont pour le d v eloppe m ent d e s bioth rapie s ou d e s th rapies g niqu e s." "L'AFM a mis en plac e d e s outils en pr-cliniqu e s, notamm ent av e c la cr ation de c entres d e production de vecteurs. Le s autres structures n'avaient pas c e genre d'outils, car non s eulem ent a ne correspond pas d e s projets mais e n plus on ne voit pa s clairem ent l'avanc e quoi a va s ervir. Sans l'AFM, a n'aurait pas exist. L'AFM a palli les d faillanc e s du systm e." Les Gnthons suivants, en conservant la mme inspiration, ont franchi une tape supplmentaire. Il ne s'agissait plus seulement de robotiser, d'automatiser, de marier informatique et biologie molculaire. "Une nouvelle forme d'industrialisation a t imagin e, qui a p ermis d e s a s s e mblag e s d e savoir-faire , d e technologie s (par ex e mple en imag erie), d e compt enc e s, d e sp cialits, d e donn e s (par ex emple d e s donn e s sur les mutations). C e s as s emblag e s ont t rendus pos sible s grc e lAFM, et c'est encore une grand e originalit. C'est le rass emblem ent d e res s ource s pluridis ciplinaire s av e c de s ch ercheurs d e talent qui ont su faire le lien ave c d'autre s cho s e s qui avaient t d c ouv erte s par ailleurs. Ils ont su as s e mbler tout a. C'est un as s emblag e C'est le lien, une cristallisation. Cest a qui a p ermis d'a b outir au saut dex ons." On retrouve ce souci des outils, des infrastructures et des moyens sans lesquels la recherche ne peut passer la vitesse suprieure, dans l'attention donne aux modles. "Cette ass o ciation de parents a compris qu'on pouvait utilis e r les
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mod le s c ellulaires et animaux dans l'intrt d e s patients. Des modl e s animaux, soit spontan s comm e les chiens GRMD, par ex emple pour la Duch enne , s oit de s mod le s artificiellem ent c onstruits. L'AFM a compris c ela. L'AFM a compris que c'tait l'intrt d e s malad e s. " Il faut galement mentionner les animaleries pour lesquelles le soutien de l'AFM a t capital, et qui sont indispensables la recherche thrapeutique. "L'AFM a b e aucoup soutenu la construction d'animalerie s. On a pu ainsi produire d e s mod le s, par ex emple d e s ouris, pour les labo s a c ad miques. Ca a vraiment p ermis de pa s s er un cran au-de s sus." Certaines de ces animaleries sont situes dans des coles vtrinaires, ce qui a permis d'impulser des travaux d'exprimentation animale orientation humaine. "Ces c entres, notamm ent c eux d e Nantes e t de Mais on Alfort, sont unique s. Il y a c ertes d'autres c entres d e c e type dans le priv, mais ils sont orients vers la toxicologie . Le fait de les avoir situ s dans d e s Ecole s Vtrinaire s e st un atout consid rable , car les c ole s sont bien quip e s, matris ent les m thod e s et les connaiss anc e s." Paralllement, l'engagement de l'As so ciation permet une concentration de cohortes de malades atteints de maladies rares . "Il faut souligner c ette volont d e c onc entrer en un endroit d e s c oh ortes d e patients atteints d e maladie s rare s. a n'a l'air de rien, mais c'tait un lm ent probablem ent tout fait important pour progre s s er dans c ette p riod e historique qui tait c elle o il fallait un ph notypag e trs prcis d e s maladies, donc un nombre d e patients suffisants, exp ertis s par de s cliniciens de haut niveau, pour pouvoir perm e ttre le g notypag e dans un d euxim e temps." 2 En voyant grand, lAFM a permis daller plus vite et de mobilis er toutes les nergie s. Cette politique a permis une formidable acclration qui s'est traduite par une position en pointe dans la comptition internationale. La concentration de ressources, la prsence de cohortes de malades, les
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infrastructures et leur quasi-industrialisation, tout cela a permis d'aller vite. Les tmoignages suivants sur la localisation et l'identification du gne de l'ASI mettent en vidence la fois l'acclration des recherches et ce qui l'a rendue pos sible. On a eu une collab oration fantastique d e l'AFM et de s parents. Il y a eu d e s runions, Dourdan notamm ent, d e s runions pour la pris e d e s ang. Nous avions vingt-cinq familles et nous dispo sions dun avantag e sur nos c oncurrents qui en avaient b e aucoup moins. Nous avons fonc imm diatem ent. C'e st grc e l'AFM que nous avons pu faire une c ampagne d e prlv em ents sanguins. Et c'est grc e l'AFM qu e nous avons eu de s subventions, les crdits pour faire le travail. Les familles taient mo bilis e s vritablem ent pour donner leur sang. Ceci nous a p ermis dtre dans la cours e pour la localisation du gn e, et d e publier dans Nature, m m e si le s anglo-s axons nous ont dev anc s dun mois." "J'ai particip c ette av enture d e l'identification du g n e SMA. C'tait l'poqu e o nous c omm encions faire le travail de cartographie g n tique . Nous alim entions l'quipe en marqu eurs sur une b a s e extrm em ent rgulire, d e l'ordre d e tous les mois, tous les d eux mois, on lui donnait de s marqueurs ; c'tait en 1991-92 qu'on faisait a. L'quip e a b nfici du s outien du laboratoire G nthon ce mom ent-l. en plus du soutien direct d e l'AFM . Et puis il ne faut pas oublier qu e c e qui a t dterminant a a t d e pouvoir colle ct er un nombre de familles d e plus e n plus important. La c ontribution d e s familles a t e s s e ntielle pour arriver rtrcir l'intervalle et arriver id entifier le g n e." Une manire de caractriser cette aventure, cette fois autant technologique qu'humaine, c'est de souligner combien elle tait lie une vision, l'ide qu'il faut voir grand. "L'AFM nous a appris quelque chos e qui tait tout fait nouve au pour nous qui tions triqu s, c'est qu'elle nous a appris oser, voir grand. Il y a ici autour de la ta ble d e s g ens qui ont su voir grand et c'est a qu'il fallait faire. Il fallait un mom ent voir grand et pas chichi, minable. C e n'tait pa s vid ent. On tait dans d e s comble s minable s . On pouvait rv er d'un avenir diffrent, aus si bien pour les enfants qu e pour nous, les ch erch eurs et leurs rech erche s. Voir grand pour les enfants, voir grand pour les ch erch eurs aus si."
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"L'AFM nous a dit : vous ave z rflchi au robot quil nous fallait, on va c onstruire vingt prototype s d'un coup. On va les m ettre dans une grand e s alle d e 500 m2. Et a, il fallait avoir le c ourage c ette p o qu e-l. Il y avait plein d'oppositions. On nous disait: on n'a pas b e s o in d'automatis er. On tait trs rcalcitrant l'ingniris ation d e la biologie l'poque . Maintenant, on ne parle qu e d e a." "Ce qu e a a apport, c'est d'avoir la pos sibilit d e p ens er plus grand, ne pas pens er ave c un budg et d e 10 000 euro s, mais av e c un budg et d'un million d'euros. Ce qui tait l'poqu e vous ne pouvez pas imaginer ! C'tait une rvolution. a a marqu le s e sprits d e faon extraordinaire. Et a a chang la g o m trie du programm e g nom e humain dans le mond e. Il n'y a pas un institut de g nomique dans le mond e, y compris ceux qui ont particip b e aucoup plus grand e c h elle qu e nous, qui ne soit pas venu au G n thon s'inspirer, copier et reproduire. Ils le dis ent enc ore aujourd'hui." L'AFM, a puissamment contribu ouvrir la voie ce qu'on peut appeler la big science en biologie. "A un mom ent donn, ils ont am en la biologie s e rapproch er de la physique et d e s grands quipem e nts. Et ensuite, le mond e n'tait plus ex actem e nt comme avant. C'est une videnc e . D'ailleurs, le G nthon n'a jamais t aussi bon qu e lorsqu'il s e tenait sur c e domaine d e "big scienc e " en biologie. Lorsqu'il a d riv vers une activit plus proch e d e c elle d e s laboratoire s ac ad mique s, il n'y a pa s eu davantag e s supplm entaires dans le fait d'tre G n thon. " Et sans ces ralisations de l'AFM, ni le Centre National de Squenage ni le Centre National de Gnotypage n'auraient vu le jour. L'AFM a prpar la voie, se retirant au moment o d'autres, ayant compris la fois la nces sit et le ralisme de telles orientations, taient prts jeter leurs forces dans la bataille. "Gn thon 1, av e c la robotisation, a a t un galop des s ai pour ltablisse m ent du CNS".

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IV. L'AFM: une organisation soucieus e de lintrt gnral

ractive

et

1. LAFM prend de s dcisions strat giques en sappuyant sur les avis des sp c ialistes. L'AFM se caractrise par une forte capacit prendre des dcisions stratgiques au bon moment. Dans ses prises de dcision, l'association s'entoure de conseils et d'avis scientifiques, mais sans nces sairement rechercher lunanimit. En effet les dcisions stratgiques suscitent toujours des controverses. Il faut savoir entendre les diffrents points de vue et trancher. "En fait, quand il faut prendre d e grande s d c isions, souvent, il faut les prendre d e faon non d m o cratiqu e. Et je crois que c'tait la forc e d e Barataud, par ex e mple dans le ca s d e G n thon, d'impos er un choix non d mocratique son ass ociation et s on conseil scientifique. J e dois dire qu e n anmoins, il y avait au s ein d e c e conseil scientifique d e s g ens qui taient rs olum ent pour c e programm e parc e qu'ils savaient trs bien ce qu'impliquait de s e lanc e r dans un programm e comm e celui de la c artographie du g nom e humain." De plus l'association, une fois la dcision prise, dispose de structures qui lui permettent d'agir trs rapidement "Quand quelque chos e n'allait pas, qu'il fallait un ou d e ux millions d e francs d e plus, on pouvait avoir un ou deux millions d e francs d e plus parce qu'on avait oubli d'ach eter quelque s machines , c e ci ou c ela. Et la fois, le fait de pouvoir grer c e laboratoire de faon compltem ent priv e et aussi le fait de pouvoir recruter du p ersonnel ce mom e nt-l, d e s gens qui n'avaient pas du tout l'histoire d e s p ers onn els de nos ch res EPST, je crois qu e a a t aussi un facteur de succ s. J e p ens e qu'on n'aurait jamais russi ni Gn thon, ni ensuite le centre d e s qu enag e, si nous avions d p endu d e p ersonnels d e statut public." Ceci se reproduit tout au long de la vie de l'AFM.

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"Le programm e actuel n'aurait pas t pos sible sans la d cision stratgique, un mom ent donn, de l'AFM, d e prendre en main l'utilisation d e s c ellules souch e s d e s fins thrap e utique s dans le s maladies g n tique s. Et on en tait tellem ent persuad avec le Directeur d e lINSERM qu'on n'a pas boug tant qu e l'AFM ne nous a pas donn son aid e. En tout cas, entrouvert la porte, puis qu e ensuite, a a t un parcours. On e st pas s d e vant tous les conseils nc e s s aires, le c ons eil s cientifique, le cons eil d'administration, etc. Et on a mont c ette op ration G n thon. J e n e crois pas qu'elle ait t pos sible ailleurs. Et d'ailleurs, on p eut le voir. Aujourd'hui, sur les c e llules-souch e s embryonnaire s, tout le mond e a d marr au m me mom ent en Franc e. La loi nous a p ermis de d emand e r de s autorisations l'ann e d ernire et on a donc tous lanc nos programm e s. Sans avoir fait un audit trs prcis de la chos e, je suis totalem e nt persuad , pour avoir vu qu elqu e s c ollgu e s qui auraient pu tre sur la m m e ligne , qu'on e st aujourd'hui extraordinaire m ent en avanc e Evry par rapport tout c e qui s e fait dans les autres laboratoires franais". Cette capacit de prendre des dcisions stratgiques et de les mettre en uvre rapidement, fait de l'AFM une organisation trs flexible, qui a su plusieurs fois changer d'activits, s'engager puis se dsengager, mais sans perdre de vue la ligne stratgique: la gurison. "LAFM a su d velopp er de s stratgie s succ e s sive s, qui se s ont traduites par d e s collaborations diffrentes et d e s type s de r sultats diffrents. Il y a eu dabord G n thon et les cartes; ensuite la rech erch e d e s mutations de s g ne s d e maladie, puis la thrapie gnique et la mis e disposition de ve cteurs pour toute s le s quipe s, puis les th rapie s appliqu e s ( e s s ais prcliniques et transf erts la cliniqu e), et le s c elluless ouch e s av e c le s potentiels complmentaires quelles re pr s entent." Cette flexibilit permet l'AFM de se concentrer sur ce qui est novateur, en laissant le soin aux autres de continuer l'exploration des pistes qu'elle a contribu ouvrir. "On s'est dit qu'il valait mieux rflchir comment on allait utilis er les rsultats o btenus en terme de technique s de c artographie plutt que de c ontinuer d p e ns er d e l'argent que les Am ricains allaient d e toutes faons d p ens er. Et le rsultat, c'e st qu e je p ens e qu'en matire d e maladie orpheline, c e qu'on va m ettre en plac e en France , en particulier sur l'utilisation de nouvelles th rap eutiqu e s, a plus d'impact. C ette nouvelle
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impulsion ne viendra pas d e c eux qui ont s qu enc le g nome humain. C eux-l sont pris dans la routine. Donc, il valait mieux faire a. Il y a d e s g ens qui pendant c e temps-l ont rflchi et vont produire de s cho s e s extraordinaires sur les maladies orphelines." L'AFM sait prendre des risques, ce qui la distingue des organismes publics de recherche et mme des entreprises industrielles. "LAFM est l pour aid er les g ens prendre d e s risqu e s" On aurait tort de penser que ces dcisions, qui ne font pas toujours l'unanimit, sont prises dans un climat de dfiance. C'est tout le contraire qui est vrai. Du fait des structures que l'AFM a mises en place, ce qui caractrise ses relations avec les scientifiques c'est un climat qui est dcrit comme un climat de confiance. "LAFM se st dot e d s le d but dun cons eil scientifique trs structur, compos d e scientifique s d e haut niveau. Le cons eil a su viter les relations inc e s tueus e s et le clientlism e; il a organis l'valuation par les pairs qui a conduit une vritable implication d e la communaut internationale." "Ce climat de confianc e e st fond sur le rle tr s important du cons eil s cientifique, d e la c onfianc e qu'accord e l'ass o ciation aux scientifiqu e s qui le c ompo s e nt, dans l'valuation, le re g ard qu'ils ont sur les projets de rech erche , et le fait que c'e st un pe u un aller-retour ; on p eut discuter, on p eut trs bien expliqu er les raisons, sa ch ant que fondam entalem ent, le but d e s scientifique s qui accompagn ent l'AFM, qui travaillent avec les fonds d e l'AFM rejoint le but d e s malad e s et d e l'ass ociation. Ensuite, bien vide mm ent, l'ass o ciation et son cons eil d'administration d cid ent des politique s et d e ce qu'ils veulent faire. Mais en m m e temps, les m embre s du conseil scientifique e s s aient, c'est tout fait clair, d'aller au-d el d'une simple valuation, comm e il le ferait pour un organisme d e rech erch e, en s e dis ant : peut-tre qu'il y a un intrt, qu elqu e cho s e qui pourrait tre d velopp , on pourrait peut-tre aid er d v elopper, faire d e s sugge stions. Et c e ci e st d'autant plus facile que l'AFM, Bernard Barataud l'poque, a fait app el d e s tr s grands s cientifiques, Franois Gro s, J e an Frezal, Michel Fard e au, J e an-Claud e Kaplan, Je an-Pierre Changeux, J acqu e s Demaille, J e an Ros a Au-del d e leurs intrts, l'AFM a su insuffler aux scientifiqu e s c et e sprit de
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c onfianc e et d e coop ration. Et je crois qu e c'est as s e z unique." "Le fait de dire : c'e st fini, l, on bute sur quelque chos e et je ne vois pas comm ent continuer C'est quelqu e cho s e qui n'est pas rdhibitoire av e c l'AFM, partir du mom ent o ils ont confianc e dans les scientifique s qui sont en fac e d'eux et o la discussion s e fait dans un change c onfiant, parfait entre eux et nous. Avec l'id e qu'on va tre c out. On peut vraiment faire entendre de s argum ents, on n'est ni instrumentalis s ni simplem e nt "ob is"" 2. Pour russir, lAFM a su mobiliser une recherche publique de qualit LAFM est arrive un moment o devenaient envisageables et possibles les programmes qu'elle a lancs et dvelopps avec suc cs. Mais sans elle la France serait reste la trane. "LAFM est inscrite dans l'histoire parc e qu'elle e st arriv e au bon mom ent. Elle a su mobilis er d e s forc e s et de s res s ourc e s qui taient disponible s pour le s engager dans la bonne direction. Si Bernard Barataud tait n c ent ans avant ou c ent ans apr s, si la d c ouverte, l'acc s d e s g n e s n e s'taient pas produits exacte m ent c e mom e nt-l, on n'aurait pa s eu c e que l'on a vu. L'AFM a fleuri sur un terreau extraordinairem e nt propic e puisqu e c'tait c e qu'on p e ut app ele r les vingt glorieus e s, d eux d c ennies qui ont vu, d'une part, la conqu te d e s g nes d e maladie s, et dans la foul e, la conqu te du g nom e lui-m m e. Donc, l-d edans, l'AFM a jou un rle abs olument d cisif, et je crois, pour c eux qui n'en sont pa s c onvaincus, qu'il suffirait simplem ent d'ess ayer d'imaginer le contexte, le paysag e en France s ans l'AFM. Il ne s e s erait pas pas s grand-chos e, c ar la France avait, au d but de s ann e s 80, un retard norme dans le domaine, par rapport aux Anglo-saxons qui ont t trs rapidement sur le terrain de la g ntique cellulaire. L'AFM a jou un rle norm e pour s ensibiliser les cherch eurs, les familles, les pouvoirs publics et la socit , on l'a vu par le Tl thon. Et on p e ut dire que sur ce s quatre domaines, l'AFM a jou un rle vritable m ent historique. Donc, claireur, accl rateur, c atalys eur, lubrifiant, incitatif, lobbying au s ens noble du terme, l'AFM a fait tout a." Pour dvelopper ses actions, l'AFM a pu, et a su, mobiliser les ressources existantes. Nombreux sont les s cientifiques qui insistent
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sur ce point. L'AFM oriente, structure, dynamise, ac clre, coordonne. Mais les rsultats qu'elle a obtenus auraient t impossibles sans les organismes publics de recherche (OPR) et les Universits, en un mot sans le systme public de recherche. Cette mobilisation du potentiel public de recherche a fait grincer des dents et de nombreuses oppositions se sont manifestes au moment o le Tlthon permettait d'apporter des financements importants et par consquent de peser sur les orientations des laboratoires. Mais cette opposition a cd devant l'instauration progres sive d'une vritable coopration. "On a be aucoup parl de l'aide, du support de l'AFM qui a t d t erminant dans un c ertain nombre d e domaine s. Mais il ne faut pa s oublier ou pas s er sous silenc e l'aid e apport par l'Etat. Tout c e ci a t ralis dans d e s laboratoire s d e l'Etat, avec d e s p ers onn els qui ont t financ s par l'Etat: Inserm, Cnrs, Inra, CEA ou universits bien vid emment. Il faut b e aucoup insister sur la symbios e entre tous c e s organisme s et quipe s. a n'a pas t facile obtenir. Mais maintenant, c'est obtenu, c'est la coopration complte entre l'aid e qu e peut apporter une as s o ciation de malad e s qui a une politique scientifique, une stratgie s cientifique, et les laboratoires d e l'Etat, la c o op ration complt e. Parce qu'au d but, a a t trs difficile. Il y a eu d e s affrontements d e plein fou et, publics quelquefois, dans de s instanc e s tout fait officielles, entre 80 et 90, et on a e ntendu de s reproch e s, d e manire c ertes plus pisodiqu e, jusqu la fin de s ann e s 90. C ette volution de s mentalits, en Franc e, je crois qu e c'est largem ent m ettre au crdit d e l'AFM. Et le d velopp ement actuel d e la rflexion qui existe par ex emple entre l'Ins erm et les as s o ciations de malad e s, le group e de rflexion av e c le s as s ociations d e malad e s, je p ens e qu e l'origine profonde, c'est l'exemple qui a t donn par l'AFM et la russite e n terme d'exc ellence s cientifiqu e." 3. LAFM na pas limit son action aux seules maladie s neuromus culaires ; elle a soutenu la recherch e sur le s maladies rares. L'AFM a beaucoup fait pour attnuer la contradiction qui aurait pu apparatre entre la dfense d'intrts particuliers et la mobilisation de comptences et de ressources publiques. L'AFM a eu, et continue avoir, un rle central dans les recherches biologiques et cliniques consacres aux maladies rares.
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"Bien entendu l'AFM a consid rable m ent stimul les travaux sur les maladie s neuromus culaires. Mais moi je ne travaille pas sur c e s maladie s et je p eux vous dire qu e l'AFM a t un acteur majeur dans le domaine d e s autres maladies. Elle a soutenu be aucoup de labo s, elle a produit b e aucoup d'externalits." "Et ce qu'a permis l'AFM, c'e st d e d b ord er le champ de s maladies neuromus culaires. Ce n'est pas c e qu'elle a p ermis, c'est c e qu'elle a voulu. C'est--dire qu e cette d c ouv erte d e s carte s g n tique s a p ermis le s d c ouvertes d e s g n e s, non s eulem ent de s maladies n euromusculaires, mais d e s maladie s g n tique s en g nral. Et a aussi, a a t une tape majeure dans le domaine de la biologie, d e la biologie molculaire et d e la c omprhension de s m c a nism e s d e s maladie s. Le s ex emples sont nombreux, il suffit de citer entre autres: les maladies os s euse s ou les maladie s ophtalmologique s . Le ca s de s maladie s cardio-vasculaires e st typique. Dans les ann e s 90 on parlait trs p eu d e compos ante s g n tique s d e c e s maladie s. Grce au G nthon et aux marqueurs, et grc e au choix par G n thon d e s maladies cardiologique s (les cardio myopathie s) comm e modl e s, on a pu montrer lexistence d e c e tte c ompo s a nte g ntique. Dans le domaine d e la comprh ension d e s maladie s du syst m e cardio-vasculaire, l'id e qu e d e trs nombreus e s pathologie s taient due s d e s mutations dans d e s g nes a t qu elque cho s e d e trs nouve au dans la comprh ension d e la physiopathologie de c e s maladies." "Le saut dexon ouvre d e s pos sibilits qui par c ertains ct s font p ens er aux cartes gn tique s: ce st applicable dautres pathologie s que les pathologie s n euromusculaires." "La grand e intellig enc e de lAFM a t d e ne pas s e limiter aux maladie s neuromus culaires. L'AFM a fait le choix d e l'intrt g nral, et a a t pour moi que lque chos e qu e je n'oublierai jamais." "LAFM a am en de nombreus e s quip e s travailler sur les maladie s rares, neuromusculaires ou non. Le domaine s erait rest orph elin sans lAFM." "Je crois qu e c'est vraiment l'AFM qui a stimul, qui a s ervi de moteur et qui a incit les pouvoirs publics un meilleur finance m ent, une m eilleure reconnaiss anc e d e s maladies rare s. Le financ e m ent de la rech erch e sur les
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maladie s rares l'heure a ctuelle, il est moiti-moiti, AFM et Agenc e nationale pour la rech erche pour les maladie s rare s. C'est un partenariat vraiment gagnant-gagnant, comme on dit." On observe la mme prise en compte des neuromus culaires dans le domaine de la clinique. maladies non

"Toujours pour la partie cliniqu e, je crois qu e la mis e en plac e d e c e s c onsultations pluridisciplinaires a eu aussi un effet bn fique pour les maladie s rares en g n ral. " "Une consultation pluridisciplinaire qui fonctionne, comm e c elle d e Crteil, a b n ficie aux autres maladie s rare s. Ca bn fic e aussi d e s s egm ents de sp cialits m dicale s qui sont, pour c ertaines d'entre elles, e n relativement mauvais tat comm e la m d e cine physique , r ducation."

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V. Tlthon
Le Tlthon ne laisse pas les scientifiques indiffrents. Selon eux il a eu pour effet de changer le regard de la socit sur les malades: en osant montrer ceux que certains considraient comme des monstres qu'il ne fallait pas montrer, il a fait de ces enfants des personnes humaines comme les autres. "L'mission a fait l'objet de critiques dans le s milieux intellectuels: promotion de la douleur, voy eurisme , effets suppos s de structeurs sur le s malad e s. On a rais on d e se pos er ce s qu e stions. Mais tous c e s dang ers ont t surmonts. D'abord parc e que le s malad e s et leurs familles sav e nt qu e tout c ela c e n'e st pas tant pour eux, mais pour les autres: ils donnent s ens leur malheur en participant une action qui les d pa s s e et qui exprime une solidarit collective, la leur comm e la ntre, vis--vis d e c e ux qui ne sont pas enc ore n s. Ceux qui sont au c entre d e l'mission, c e n e s ont pas eux, mais les malad e s venir, qui s ont invisibles. C e s enfants s ont de s Archang e s Gabriel. Et puis tout le mond e consid re le Tlthon c omm e un impt fe stif en faveur d e la rech erch e." "Le Tlthon a os montrer d e s enfants. Pour les enfants, c'tait le jour de fte, et a a chang le regard d e s copains d e clas s e et d e tout le mond e. a a t un mouvem ent de s olidarit qui a chang le projet m dical. J e crois qu e s'ils vivent mieux, qu'ils s oient atteints d e mucoviscidos e, d e myopathie ou d'autre chos e , d e trisomie 21, c'est avant tout parce qu'on s'en occup e, parce qu'on les regard e comm e d e s p ersonne s part entire, alors qu e ce n'tait pa s le ca s avant." "La d monstration de la nature g n tique d e la maladie et les explications sur le s ph nom n e s biologique s qui la provoqu ent ont c ontribu d culpa bilis er les parents. Ils ne se s ont plus s entis porteurs d'une tare h r ditaire. C ette pris e d e conscienc e a fa cilit la pris e e n charg e du handicap en Franc e. " Le Tlthon a contribu instaurer de nouveaux rapports entre la recherche et la socit franaise. La population n'est plus dans la position de l'lve que l'on instruit en vue de l'duquer. Elle se sent prise dans une aventure collective qui est celle de la science en
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marche, avec ses incertitudes, ses hsitations et ses voies sans issue ; mais galement avec l'esprance quelle gnre, notamment en matire de soin et de gurison. "La premire fois qu e j'ai t confront au Tl thon, c omm e tout le mond e, e n 1987, j'tais dirige ant syndical. A l' p o qu e, la communaut d e s ch erch eurs avait de s rticenc e s vis--vis du Tlthon, d e l'AFM en g n ral. Et dans mon syndicat, a s e traduis ait trs particulire m ent. Il y avait une lev e d e boucliers contre le fait que le Tlthon, c'tait faire app el la charit publique pour soutenir une rech erch e qui devait tre prise en charg e par l'Etat. L'argument n'tait pas faux. J e continue pens er qu'il est vrai qu'avec un gouvernem ent qui depuis trop longtemps s e d sintr e s s e, au moins en partie, de c e qui se pa s s e dans les la b oratoire s, nous n'avanons pas au rythme auquel nous d evrions avanc er. Mais il m'tait arriv qu elque cho s e qui faisait que d s le d p art, je n'tais pa s d'accord avec le refus pur et simple du Tlthon et de l'AFM. La chos e en qu e s tion a va vous surprendra, mais l'poqu e, j'avais e ncore d e s ch ev eux , c'est que d eux jours apr s le Tlthon, je m'tais retrouv ch ez le coiffeur. Et le coiffeur m'avait de m and , c omm e tous les coiffeurs : qu'est-c e que vous faites ? Il avait entam la discussion et je lui avais dit : je suis ch erch eur scientifique. C e qui en g n ral v eillait un intrt poli, mais relatif, d e la part de m e s c oiffeurs. Ma rpons e a d clench un discours sur le Tlthon, l'importance d e la rech erch e e n Franc e av e c tous s e s succ s, c e s chos e s magnifique s, les enfants qu'on allait pouvoir traiter. D'un coiffeur qui lui-mme je l'ai vrifi puis qu'il est rest mon coiffeur longtemps, jusqu' c e qu e je n'en ai plus l'usag e n'avait pas d e relations particulire s av e c les maladie s g n tique s et n'tait pas particulir em ent un fervent supporter d e la rech erche scientifiqu e jusque-l. Qu'est-c e qui s e pas s ait ? On le s ait tr s bien maintenant parc e que tout le mond e s'est ralli c ette id e : le Tlthon a chang la vision d e b e aucoup d e gens dans la population vis-vis d e la rech erche scientifiqu e et de s ch erch eurs. C'e st quand m m e lapproche d e lhiver, un mom ent o d'habitude on ne s ort que pour faire les course s, une grand e fte qui s e fait autour d e la rech erch e scientifique et d e s ch erch eurs. On e s t mont au pinacle p endant deux jours. C'est qu elqu e cho s e d e trs important. J e ne suis a b s olume nt pas sr que le s outien qu'on a eu il y a d e ux ans au mouvem ent "Sauvons la rech erche" dans le pays, qui a t quasi unanime fac e au gouverne m ent, aurait t le m m e si on n'avait pas e u c e lien p ermanent, chaque anne , av e c la population. En g nral, maintenant, m e s camarad e s du syndicat pour la
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plupart ne s ont pas financ s par l'AFM, mais pour la plupart aussi, il sont c onvaincus qu e a n'est pas le Tlthon qui pos e problm e."

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VI. Dfis
1. Trouver un quilibre difficile entre les re ch erche s consacre s aux biothrapies et le criblage des mol cules existantes. Jusqu'ici il a t question des rsultats que l'AFM a permis d'obtenir ainsi que de certaines des conditions qui expliquent ces succ s. Mais l'action de l'AFM n'a jamais laiss indiffrent. On l'a vu dans le pass, notamment avec les critiques suscites par la dcision d'investir dans le Gnthon. Le virage plus rcent pris par l'association, avec l'engagement dans la thrapie gnique et les biothrapies, soulve galement des rserves ou des doutes. Ce qui inquite cest moins le choix fait de soutenir la ou les thrapies gniques (TG), que le possible dsquilibre, notamment en termes de moyens, entre cellesci et d'autres stratgies thrapeutiques. "Il faut avoir le courag e d e dire qu e la TG a eu d e s r sultats mod e st e s. On ne pourra pas c ach er c e la aux familles. Ce ci suppos e une rflexion sur les ax e s promouvoir pour lavenir. Etant donn la complexit de s problm e s, il faut prendre un p eu d e recul: retourner d e s qu e stions fondam e ntales, e n biologie molculaire, et prendre un peu d e distanc e par rapport aux attente s d e s familles. Ne pas b aiss er le s bras, mais faire preuve de s r nit ." "On est tous d us par la fragilit et la minc e ur de s rsultats obtenus par TG pure et dure (transfert de gn e s). Il ne faut plus vendre c e tte stratgie c omm e une stratgie gagnante. Faire acc epter qu e a va prendre du temps. LAFM a mang son pain blanc. La s eule chos e qui me pr o c cup e maintenant, c'est l'avenir. Nous avons fait une chas s e effrn e aux g n e s d e maladie s , nous avons eu les g n e s d e maladies . Nous avons fait une chas s e la s qu enc e du g nome humain, nous avons eu le g nome humain. Nous avons mobilis les malad e s, nous leur avons dit : tout a, c'e st pour votre bien, pour le diagnostic et surtout, c'est pour vous gurir. Et maintenant, nous arrivons un point o nous nous ap e rcevons qu e chas s er un gn e, c'est b e aucoup plus facile qu e d e trouver s a fonction et trouver les th rap eutiqu e s qui en d c oulent. Donc, l, nous aurons nous battre c ontre le facteur temps."

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"Certes il faut faire d e s choix, tablir d e s hirarchies. Et on p eut donc c omprendre la priorit donn e la thrapie g nique. Mais je trouve que l'AFM est all e trop loin. Quand j'tais jeune interne, je n e voyais qu e de s enfants leuc mique s. J e signais trois ou quatre d c s par s ema ine. 95 % d e s enfants atteints d e leuc mie mourraient. Aujourd'hui, c'est invers , 95 % survivent. a s'est fait p etit petit, par une accumulation d'epsilons, tous les ans un peu mieux, tous les ans un p eu mieuxIl y a qu elque cho s e faire sur la rutilisation d e s mdicam ents, il y a du s avoir-faire n orm e dans les lab oratoires acad mique s et industriels. L'industrie entire e st en train de c ons acrer, depuis 20 ans, toutes s e s force s sur la rutilisation d e s mdicam ents. Non plus d e trouv er de s nouve aux m dicaments. R utiliser ceux qui existent dans d'autres indic ations. a s'app elle le drug repositioning . Il y a un travail norme faire, d e s milliards d e stratgies pos sibles, de s milliards d e fa ons d e le faire. J e p ens e que c'est dommag e d e n e pas le faire. J e vous donne un ex emple trs simple : ne pourrait-on pas compar er les myopathe s ayant une atteinte c ardiaque av e c ceux qui nen ont pa s, afin didentifier quels m dicam ents existants pourraient les protg er de c ette atteinte c ardiaque , souvent respons able dun d c s prco c e ?" La stratgie "alternative", celle du criblage (screening) des molcules existantes, celle des petits pas, n'est pas nces sairement aise dans le cas des maladies neuromusculaires. "Il y a pas mal d e molcules pour les qu elles c e s pr-re quis sont dj faits, mais qui n'intr e s s ent pas l'industriel parce qu e c e s ont de s molcules qui sont dans le domaine public, qu'ils ne pourront pas les valoris er. Dans c e ca s-l, l'AFM peut intervenir comme moteur financier, tout en utilisant le s avoir-faire d e l'industriel pour le monitoring d e l'essai. Mais je vois tout de suite un problme qui va se po s er. S oit on est dans d e s maladies d'volution extrm ement rapide , comme le s leuc mie s, et eff e ctivem ent, on pourra faire d e s e s s ais av e c d e s nouvelles molcules et v oluer step by step . Mais quand on e st dans d e s maladie s volution lente, dramatique mais lente comm e le Duch enne, a va tre difficile m e surer av e c un te mps court et a va tre difficile d e cribler norm m ent d e molcules. Et il y aura de s choix qui vont tre faire ch ez de s enfants qui n'ont pas encore exprim compltem ent la maladie. Chacun aura s on id e, parc e qu'il n'y a pas d e s dizaines d e milliers d'enfants. Il faudra les suivre p e ndant cinq dix ans. Et c'est une difficult qu'il n'y avait pas dans la leuc mie. Mais je p ens e et je reste convaincu que probablem ent, a
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reste l'approch e pour les dix quinze prochaines anne s." 2. Concentrer une partie des efforts sur les maladie s modles et sur quelques technique s dintrt commun ? L'AFM ne s'est jamais limite aux seules maladies neuromusculaires. Pour certains cet quilibre est cependant menac. "Tel que l'app el d'offre e st aujourd'hui libell, l'a s s o ciation soutient les thrapie s gniques, toutes affections confondues, les th rapie s c ellulaires, toutes affe ctions confondue s, mais le s rech erch e s m dicam enteu s e s me s e mblent as s ez limit e s aux maladie s n euromusculaire s. Or quand on voit le nombre d e succ s remports jour apr s jour, pas frac a s s ants, mod e st e s, on s'ap er oit que, probablem ent, il faudrait largir le champ d e s rech erche s subv entionn e s par l'AFM galem ent aux affections non neuromusculaires, d s lors qu'une approch e m dicam enteus e intelligente e s t pres s entie. " Pour d'autres, le recentrage de l'AFM est parfaitement comprhensible, car les cots de dveloppement de mdicaments sont considrables, et l'as sociation n'a pas les moyens de couvrir toutes les pathologies. "C'est plus un problm e stratgique qu'un probl m e scientifique parc e qu e le but de l'AFM, c'est de diagnostiquer et soigner les maladie s neuromus culaires. Et au mom ent d e la grande av enture d e la gn omique , les maladies neuromusculaires ont b n fici de c ette av enture-l autant qu e toutes les autre s maladie s rares. A partir du mom ent o le rec entrag e s'est fait e s s entielle m ent sur les thrap eutique s, c e mom ent-l, il y a eu une premire tap e o, l non plus, il n'y a pas eu du tout de limitation quand il s'est agi d e th rapies d e typ e s c ellulaires ou d e type s g nique s. Mais partir du mom ent o il s'agit de s th rapeutique s m dicamenteus e s, m m e si c'est en avanant par p etite s tap e s, le nombre d e maladies qui s eraient c onc erne s par une telle d march e d p as s erait le s moy e ns financiers d e l'AFM. C'est pour a qu'il y a c ette limitation. Le challenge c'est qu'il n'y a qu e c ent millions dEuro s chaque ann e. Il faut choisir." "Je p ens e qu'en terme s d'ess ais thrap eutique s, c'e st tellem ent c oteux, c'est tellem ent risqu qu e l'a s s o ciation ne p e ut que privilgier les maladie s qui corresp ond ent s e s mis sions."
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La question, pose par certains, des rapports entre maladies neuromus culaires et maladies non neuromusculaires, n'est pas uniquement une question de justice sociale (pourquoi accorder plus de crdit tel groupe de maladie plutt qu tel autre) ou de fidlit aux engagements pris au cours du Tlthon (les maladies gntiques rares sont trs prsentes lors des missions). Elle est avant tout une question scientifique: est-il possible, est-il efficace, en mme temps que financirement viable, dengager des recherches et des dveloppements, thrapeutiques, qui puissent directement ou indirectement profiter la fois aux maladies neuromusculaires et aux autres maladies gntiques rares ? C'est ce point de la dis cussion qu'intervient une notion, labore depuis plusieurs annes par lAFM, celle de maladie modle. "Une alternative, c'e st d e prendre d e s maladies, pas n c e s s airem ent neuromus culaires, qui soient en quelqu e s orte d e s maladies mod le s et p erm ettent de faire d e s avanc e s conc eptuelles qui s e ront transpo s a ble s d'autres maladie s. Pour choisir c e s dix maladies mod le s, pour le s qu elles les connaissanc e s fondam e ntales sur la maladie sont le s plus avanc e s, il suffit de m ettre autour d'une table dix md e cins et dix industriels, et au bout d e dix h e ures d e discussion dans une chambre , ils te dis ent: voil." "L'app el d'offres 2006 indique trs prcis m ent le champ d e s maladie s cibl e s ; il y e st videmm e nt que s tion d e maladie s neuromus culaires et un c ertain nombre d'entre elles s ont list e s. Mais plus fondam e ntalem ent, nous faisons porter no s efforts sur c e que nous app elons de s "maladie s mod le s," en c e s ens qu'elles nous apportent de s preuve s d e conc e pts et quelles p erm ettent de r alis er d e s avanc e s qui s erviront, entre autres, aux maladie s n euromusculaire s. L'ex e mple d e l'immunod ficience ( e s s ai Alain Fisch er) en est une parfaite illustration : s on travail, bien que ne portant pas sur une maladie n euromusculaire , prs ente une valeur gn rale. De m m e, nous subv entionnons d e s e s s ais sur l'pid ermolyse bulleus e, maladie d e la p e au, la leucodystrophie (systm e nerveux), la drpanocytos e (maladie sanguine) et d e s tude s prclinique s sur la maladie de Hurler (c erve au). Ceci ne fait que poursuivre et amplifier la politique d e lAFM qui a aid c e jour plus d e 300 maladie s rares. " La stratgie qui consiste aller jusqu' la gurison pour un petit
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nombre de maladies gntiques modle a l'avantage de montrer que c'est possible, de valider des concepts qui servent dautres maladies "Si tu nous d emande s qu e ls sont les objectifs pour l'as s o ciation, je crois qu e quelle que soit la pathologie, il faut am en e r une maladie la gurison, n'importe laqu elle, c elle pour laqu elle on e st le mieux plac . Il faut jouer gagnant, tordre le cou une maladie g ntique. Il y a une candidate qui s emble bien avanc e, c'est la drpanocytos e. Et l'AFM contribue au financ ement. Et c'est pourtant une maladie trs loign e d e s maladies neuromus culaires. Ce s erait un succ s considrable. De plus c e nest pas une maladie si rare qu e a, car elle conc erne n orm ment d e g e ns. De tels rsultats, sur le terrain, a nous rendra la vie plus fa cile. Il ne faut pas laiss er s'installer la d c eption g n r e par les prom e s s e s d e thrapie qui durent d e puis d e ann e s." ct des maladies modles, l'AFM devrait poursuivre le soutien la mise au point de techniques utiles tous, comme le criblage des molcules. "Ce qui a trs bien march G n thon dans le s ann e s 90, c'est la c onc entration d e s g n e s, de s technologies e t de s moyens. J e p ens e que plutt que d e s lectionner dix maladie s, il faudrait s lectionner d e s stratgie s technologique s, ouvrir de s portes te chnologiqu e s. On pourrait imaginer, sur le plan thrapeutique, le s criblage s d e molcules. Sur le plan diagnostic, on pourrait imaginer la stratgie puc e : e st-c e qu'un jour le s puc e s ADN ne vont pas remplac er le s caryotype s ? C e ci e st port e d e s moy ens d'une ass o ciation et d e la rech erch e ac a d miqu e. Prenons l'exemple du criblag e d e molcules. P eut-tre qu e Gid e on Dreyfuss a russi ngocier av e c Merck le criblag e d'un million de molcules pour l'amyotrophie spinale, c'est trs bien. Mais p eut-tre que pour d'autre s maladie s, un tel partenariat id al n'a pas pu tre tabli. Et c e mom ent-l, tester d e s molcule s, qui bn ficient d j dune autoris ation d e mis e sur le march , sur de s bons modl e s c ellulaires et faire un criblag e, je p ens e que a vaut peut-tre la p eine, qu e c'est la port e d e la rech erch e a c ad mique. J e p e ns e qu e c'est une premire tap e." Paralllement, la stratgie de concentration ne devrait pas sinterrompre. Concentration des moyens de recherche, des quipes, des malades. La situation actuelle se caractrise par une trop grande dispersion, qui va parfois jusqu' l'parpillement et l'isolement.
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" J e p ense qu'on e st, au 20 e anniversaire du Tlthon, en train d e chang er d'poqu e. J'aimerais insister sur un point qui m e parat capital. Il m e s emble qu e quelque cho s e avait trs bien march , c'tait la c onc entration d e s malad e s en un seul lieu, l'Institut de Myologie , qui avait t indiscutablement un plus, un mom e nt donn de l'histoire d e la m d e cine sur c e se gm ent de pathologie. Il me s emble qu'il manqu e une op ration d e conc entration de s moy ens d e la recherch e, de g ens qui travaillent sur de s sujets connex e s. Des g ens qui devraient normalem ent mang er la caf tria tous le s midis ens emble ne s e voient plus qu e tous les cinq ou dix ans. J e p ens e qu e l, il y a un vrai pro blm e de stratgie globale de group e p ens e r actuellem ent. Rien qu'en Ile-d e-Franc e, il y a vingt-cinq group e s qui sont p arpills dans vingt-cinq centres diffrents. Et il me s e mble qu e la France , av e c la chanc e d'avoir l'AFM, pourrait, au moins en Ile-d e-Franc e, conc entrer un outil d e rech e rch e d e trs haut niveau sur le s egment d e s maladie s neuromus culaires." Ce sentiment, partag par de nombreux participants, englobe les structures mises en place Evry. "Gnthon et G nopole Evry: c e nest pa s un site pour la scienc e" 3. Vers de nouvelle s formes dorganisation ? Face ces dfis, lorganisation de l'association devient une question ouverte. Ses rapports avec le milieu industriel mais galement avec la recherche acadmique ne peuvent qu'voluer, au moment o la question du dveloppement coteux des mdicaments est pose. "On a norm m ent des s ais clinique s g rer; on e st engag dans d e nombreus e s pistes, plus nombreuse s qu e c elle suivies par une gros s e s o cit pharmac e utique. Le s cots trs le vs d e mis e au point de s m dicaments posent un pro blm e lAFM. Gn thon pourrait dev enir une Biotech but non lucratif. Il faut s e rapproch er d e s industriels, fonctionner en rs e a u, jouer la carte d e lEurop e, comm e l'Asso ciation l'a fait en participant au rs e au dexc e llenc e europ en: Acc l ration du pas s ag e d e s nouvelles thrapies v ers la clinique (registres d e patients, imag erie , rs e aux d e cliniciens, etc.)."

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L'ide d'entreprise but non lucratif a t voque. "Aux US, les as s o ciations caritatives s ont une nouv elle form e d'entrepris e s. C ette nouvelle forme d'entreprise aid e la rech erche , aid e les ch erch eurs, financ e. Donc, c'est un partenaire, un nouve a u type d e partenariat. C e sont de s entrepris e s qui ne sont pas du tout but lucratif. Elles sont non profit . Et je trouve que c'est intre s s ant parc e qu e dans le monde d e la rech erche , lAFM est un partenaire pour le s maladies neuromus culaires. C'est un partenaire incontournable, un partenaire prcieux, diffrent d e s organism e s publics de rech erch e, y compris dans d e s rev e ndications d e valorisation. C e s as s o ciations s'adres s ent d e s firmes priv e s qui vont faire leur criblag e d e molcules. J e parle d e s Etats-Unis, mais on n'en est pas trs loin. Ils financ ent d e s compagnies priv e s pour telle ou telle a ctivit. Ils externalisent. De la m m e faon, pour la rech erch e, ils d em and ent de s ch erch eurs une pre station d e rech e rch e : vous faites c e ci, nous payons pour c ela, vous nous faites d e s comptes rendus d'activit . J e trouve que la relation e st en train de chang e r du tout au tout, parc e qu e le s financ e m ents sont trs importants, quils proviennent de la g n rosit du public, de s fondations priv e s e t de s fonds d e rinvestiss e m ent ou de l'abond em ent de s financ em ents par les pouvoirs publics. Donc, c'est un tournant." Depuis longtemps, et sans avoir abandonn la forme associative, lAFM a dvelopp des actions en coopration avec lindustrie. "L'AFM n'a pas attendu l'exe mple am ricain pour subventionner de s entreprise s priv e s en parten ariat. Non s eule m ent lAFM a financ Gid e on Dreyfuss pour mettre au point de s tests d e criblag e s pharamacologique s , mais d e plus lAFM subventionne une start-up mars eillais e, la soci t Trophos, qui ralise un e s s ai prcliniqu e sur une molcule originale te st e sur un mod l e animal cr par lAFM. Un autre ex emple e st c elui d e Transg n e Strasbourg. Ds 1993 un c ontrat a t sign ayant pour but la thrapie g nique d e la maladie d e Duch enne . C ela s'est concrtis e n 2001 dans le premier e s s ai che z l'homm e d e transfert du g ne d e la dystrophine (sous forme d'un plasmide) dans un p etit volum e d e muscle ch e z neuf malad e s volontaires. Il n'y a eu aucun effet s e c o ndaire n g atif. La dystrophine e s t apparue ch ez le s malad e s ayant reu la dos e la plus l ev e de plasmid e. Le volume trait
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tait insuffisant pour qu'une am lioration fonctionnelle soit obs ervable. Le projet continue". Le fait d'tre une entreprise, c'est--dire d'entreprendre, de dvelopper des projets et des programmes avec des objectifs prcis et des critres pour valuer les rsultats, ne suppose pas ncessairement une logique de profits destins rmunrer des investisseurs et des actionnaires. Comme cela a t dit prcdemment, les actionnaires de ces entreprises but non lucratif sont les malades. Ceux-ci n'attendent pas que leurs investis sements soient rentables; ce qu'ils attendent ce sont des traitements qui amliorent leurs conditions d'existence. Cela n'empche pas ces entreprises d'un type nouveau d'avoir une logique de contrle des cots, de s'engager dans des relations marchandes, notamment dans le cadre de sous-traitances, en un mot de faire preuve d'efficacit mais aussi, comme le disent les anglo-saxons, d'efficience. L'horizon de leur action est cependant diffrent de celui des entreprises qui cherchent maximiser le retour sur investissement ou la cration de valeur pour l'actionnaire. En somme ce qui est en jeu c'est le passage d'une conomie du shareholder (du porteur dactions) une conomie du stake-holder (du porteur denjeux). Cette ventualit a fait l'objet d'une discus sion pas sionne. Certains pensent que c'est vraiment une oc casion saisir, surtout si on la couple une stratgie de concentration sur des maladies modles et une politique de criblage des mdicaments existants. D'autres estiment qu'il faut que chacun exerce son mtier et que les grands laboratoires pharmaceutiques ont des moyens qui ne pourront jamais tre gals, notamment en matire de recherche et d'essais. Quoi qu'il en soit, et quels que soient les choix qui seront faits, ce que l'AFM doit prserver c'est sa mobilit, sa capacit stratgique de faire des choix, de prendre des risques en n'ayant comme seul horizon que celui de la gurison. "Maintenant, il ne faut pas s'endormir non plus et faire attention une maladie g n tique qui guette toutes les entrepris e s qui prosp r e nt, c'est le gigantisme et la sclros e. Autrem ent dit, c e n'e st pas la p eine de faire un Ins erm bis ou un Cnrs bis. J e n e ve ux pas du tout critiquer l'Inserm ou le
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Cnrs, chacun a sa sp cificit , mais il faut que l'AFM cons erve une m entalit d e pionnier et d'claireur."

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