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Ao de la Inversin Responsable y la proteccin del medio ambiente

INSTITUTO SUPERIOR TECNOLGICO PRIVADO

Santa Mara Mazzarello

LA DIABETES

AUTORA

: Isela Tenorio Nicudemus

ESPECIALIDAD: Enfermera Tcnica

PROMOCIN

: Lderes del progreso peruano

CHICLAYO PER 2014

Este trabajo lo dedico a Dios todo poderoso por darme la oportunidad de seguir la huella de mi madre: Ysabel, quienes son mi gua y ejemplo, pues siempre me dan los nimos a seguir con mis estudios, slo es a ellos con gratitud, afectos y admiracin.

Isela.

A Dios todo poderoso que me ha brindado la vida y gracias a l puedo desarrollarme cada da para ser mejor persona.

A todas las personas, que me han apoyado en la elaboracin de este trabajo, en especial a mi familia, amigos y profesores que aportaron con su apoyo y esfuerzo abnegado

culminando as el presente trabajo.

Para concluir este agradecimiento, hago propicio el reconocimiento de este esmerado pero significativo trabajo, en la cual he logrado plasmar mis objetivos propuestos.

Isela.

NDICE

Portada Dedicatoria Agradecimiento Introduccin

1. INSULINA HUMANA 2. TIPOS DE DIABETES 3. SNTOMAS DE LA DIABETES 4. COMPLICACIONES DE LA DIABETES DESCOMPENSADA 5. ESTADO DE COMA 6. TRATAMIENTOS ACTUALES PARA LA DIABETES 7. BIOLOGA MOLECULAR Y DIABETES

CONCLUSIN BIBLIOGRAFA

INTRODUCCIN El presente trabajo de investigacin surge como consecuencia de conocer la temtica relacionada con la diabetes, la cual es una enfermedad metablica, que afecta a 16 millones de personas en el mundo.

Para conocer con ms detalle sobre esta enfermedad desarrollamos la presente monografa titulada: DIABETES, que tiene como objetivo presentar a la diabetes en la mayora de sus aspectos. La informacin es muy variada, por tratar distintos temas. Es una recopilacin de datos de fuentes diferentes, y, en la segunda parte, toda la informacin es de fines del ao 1999 a la fecha actual, ya que los descubrimientos en biologa molecular y medicina son constantes, y cada vez ms completos.

La diabetes es una enfermedad muy compleja, y que tiene muchas clasificaciones internas. Limito esta investigacin a la diabetes tipo I (insulinodepediente), porque aunque no es la ms comn, es la que ms complicaciones produce y la ms difcil de controlar. Adems, los factores que la provocan son principalmente a nivel gentico, por lo cual es inevitable todava. De todas formas describo tambin a los otros tipos, pero en la parte de investigacin me remito slo a los datos relevantes para la tipo I.

Para un mejor estudio la presente investigacin est dividida en cuatro captulos: Captulo I: Caractersticas generales de la enfermedad, las complicaciones que acarrea su desarrollo en un individuo y los tratamientos actuales. Captulo II: Tratamiento distintos caminos que se estn buscando y descubriendo para conocer ms sobre la enfermedad y as proponer nuevos tratamientos, y por qu no, la cura definitiva. Tambin est incluida la posibilidad de deteccin precoz con el objetivo de evitar directamente su desarrollo.

Agrego a este trabajo de investigacin los anexos correspondientes. La autora

CAPTULO I PROBLEMATIZACIN

1.1. FORMULACIN DEL PROBLEMA La diabetes mellitus es una enfermedad metablica, que afecta aproximadamente a 16 millones de personas en el mundo. Se caracteriza por desrdenes en el metabolismo de carbohidratos, conllevando a un estado de hiperglicemia y el desarrollo de complicaciones en muchas funciones vitales.

De acuerdo a la clasificacin ofrecida por la Asociacin Americana de Diabetes (Winter, 2002) la diabetes la podemos encontrar como tipo 1 (insulinodependiente), tipo 2 (no insulinodependiente) y otros tipos especficos de diabetes. A su vez la diabetes tipo 1 puede subclasificarse en autoinmune (1a) o idiopatica (tipo 1b).

La diabetes tipo 1a se relaciona con la presencia de infiltracin linfoctica de las clulas de los islotes y autoanticuerpos contra una variedad de antigenos de estas clulas antes que la enfermedad sea evidente clnicamente. Estos antigenos incluyen la descarboxilasa cido glutamica (GAD), IA-2 e Insulina (IAA).

Definicin del problema El interrogante surge cuando se desea saber si la medicin de dichos autoanticuerpos ofrecen utilidad y confianza para el diagnstico de diabetes autoinmune, y si su deteccin en individuos no diabticos indica un riesgo incrementado de desarrollo de diabetes tipo 1.

1.2. OBJETIVOS 1.1. Objetivo general Determinar la utilidad de la medicin de autoanticuerpos en el diagnstico, clasificacin y seguimiento de diabetes tipo 1a.

1.2 Objetivos especficos Revisar las principales caractersticas de la diabetes, teniendo en cuenta su definicin, criterios de clasificacin, origen, etiologa, historia natural, y la presencia de autoanticuerpos con sus correspondientes mtodos diagnsticos.

Describir los principales marcadores inmunolgicos descritos en la literatura presentes en la diabetes tipo 1a.

1.3. JUSTIFICACIN En la diabetes tipo 1a, la deficiencia de insulina se debe a la destruccin de las clulas beta pancreticas por autoanticuerpos. Las manifestaciones clnicas de diabetes no ocurre hasta que un gran porcentaje de estas clulas han sido destruidas.

El periodo presente entre la produccin de autoanticuerpos y el desarrollo de la enfermedad clnica puede ser usado para la prediccin y prevencin de la enfermedad.

En un futuro, cuando existan terapias preventivas disponibles para diabetes tipo 1, el tamizaje de autoanticuerpos contra islotes, en la poblacin peditrica podra ser considerada para considerar aquellos en riesgo.

CAPTULO II MARCO TERICO

2.1. LA DIABETES La Diabetes mellitus comprende una familia de desrdenes del metabolismo de carbohidratos que se caracterizan por hiperglicemia y el desarrollo a largo plazo de complicaciones macrovasculares, microvasculares y neuropticas (Winter, 2002).

La diabetes mellitus humana es una compleja enfermedad metablica en la que el organismo afectado no es capaz de asimilar en medida suficiente la glucosa aportada por la nutricin, por lo que los niveles sanguneos de este azcar se elevan por encima de los lmites fisiolgicos normales, con la consiguiente manifestacin de sntomas de mayor o menor gravedad.

Es una enfermedad crnica, actualmente incurable y, generalmente evolutiva. Sin embargo puede ser abordada con un tratamiento constante, que bien llevado, permite al paciente una vida plena y til.

Si la diabetes no es controlada adecuadamente, puede llevar a serias complicaciones mdicas como enfermedades cardacas, problemas

circulatorios, nerviosos y problemas renales, en los ojos y en los miembros, entre otros. La forma de evitar estas complicaciones es el control diario de la enfermedad.

Ms que una entidad nica, la diabetes es un grupo de procesos con causas mltiples, que hasta pueden afectar la psicologa del enfermo. Ese dficit puede ser mnimo o puede ser total, con todos los grados intermedios. Pero todos, en mayor o menor cuanta, tienen comprometida su salud, sus posibilidades de vivir sin padecimientos fsicos y probablemente ver acortada su existencia. Todas estas posibilidades negativas pueden ser corregidas con un tratamiento adecuado y una conducta disciplinada.

2.1.1. El ser diabtico De acuerdo a la publicacin del Comit de Expertos en Diabetes mellitus de la Organizacin Mundial de la Salud del 2003, se enumerarn los criterios para que un paciente sea considerado diabtico de acuerdo a las mediciones de glucosa plasmticas.

Tabla 1. Criterios Clasificacin Diabetes Criterios Glucosa plasmtica en ayunas: Diabetes Intolerancia a la glucosa 126 mg/dL 100 125 mg/dL Valores

Test Tolerancia Oral a la Glucosa (75 g) (OGTT): Diabetes Intolerancia a la glucosa 126 mg/dL 100 125 mg/dL

Los sntomas incluyen prdida de peso, sed excesiva, poliuria, letargia y ocasionalmente dolor abdominal.

Es diabtico todo aquel individuo en el que su organismo no dispone de suficiente accin de una hormona, la insulina, por un perodo ms o menos largo de tiempo y que muchas veces es permanente. Por lo tanto, es un individuo que ha perdido en mayor o menor grado su capacidad de utilizar apropiadamente, en cantidad y oportunidad, los nutrientes indispensables para una correcta funcin orgnica. No es por falta de aporte de estos nutrientes, sino por carecer de la coordinacin adecuada y el estmulo suficiente, para el uso correcto las de los mencionados alimentos.

Glucosa: Los hidratos de carbono son utilizados por las clulas en forma de glucosa, un azcar monosacrido de frmula C6H12O6. La glucosa es la principal fuente de energa del organismo. Se encuentra en la miel, en el jugo de numerosas frutas y en la sangre de los animales. Es un slido cristalino de color blanco, algo menos dulce que el azcar destinado al consumo. Las

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disoluciones de glucosa giran el plano de polarizacin de la luz a la derecha; de ah el otro nombre alternativo dextrosa (del latn dexter, 'derecha'). La glucosa cristaliza en tres formas diferentes y cada una de ellas gira el plano de polarizacin de la luz en distinto grado. Tras su absorcin desde el intestino delgado, la glucosa se procesa en el hgado, que almacena una parte como glucgeno, (polisacrido de reserva y equivalente al almidn de las clulas vegetales), y el resto pasa a la corriente sangunea.

Pncreas: El pncreas es una glndula slida en forma de pez, localizada transversalmente sobre la pared posterior del abdomen, detrs del estmago. Su longitud oscila entre los 15 y 20 centmetros, tiene una anchura de unos 3,8 cm y un grosor de 1,3 a 2,5 cm. Pesa 85gr, y est dividido en una cabeza (localizada en la concavidad del duodeno llamada asa duodenal), un cuerpo y la cola. El pncreas tiene una secrecin exocrina y una endocrina. La secrecin exocrina est compuesta por un conjunto de enzimas que se liberan en el intestino para ayudar en la digestin: es el jugo pancretico. La secrecin endocrina, la insulina, es fundamental en el metabolismo de glcidos en el organismo. La insulina se produce en el pncreas en grupos pequeos de clulas especializadas denominados Islotes de Langerhans.

El pncreas humano segrega una hormona denominada insulina que facilita la entrada de la glucosa a las clulas de todos los tejidos del organismo, como fuente de energa. En un diabtico, hay un dficit en la cantidad de insulina que produce el pncreas, o una alteracin de los receptores de insulina de las clulas, dificultando el paso de glucosa. De este modo aumenta la concentracin de glucosa en la sangre y sta se excreta en la orina.

2.2.2. Rol de la Insulina humana La insulina es un polipptido (protena) de 51 aminocidos y de un peso molecular de 6000. Es un dmero porque est compuesta por dos cadenas polipeptdicas. Es una hormona que es producida y segregada por las clulas beta, que se encuentran agrupadas en el pncreas (grupos de un milln de

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clulas aproximadamente) bajo el nombre de Islotes de Langerhans. Se la denomin insulina por el latn insula, "isla", ya que se produce en los islotes de Langerhans.

En el organismo normal, la insulina mantiene la glucosa sangunea a un nivel satisfactorio (normoglucemia), previene su aumento o lo corrige, e influye en la produccin y el consumo de glucosa. Cuando las concentraciones de azcar en la sangre son bajas, el pncreas libera glucagn, que acta contrariamente a la insulina, estimulando la degradacin de glucgeno y la liberacin de glucosa del hgado. Cuando las concentraciones de glucosa en la sangre son elevadas, el pncreas libera insulina, que elimina la glucosa del torrente sanguneo. Influye en el consumo de glucosa estimulando a los receptores de las clulas a captarla. Acciones de la insulina:

Produce hipoglucemia, mantiene la normoglucemia y previene y corrige la hiperglucemia y los estados diabticos.

Incrementa la utilizacin de la glucosa de los tejidos. Acrecienta la transferencia de la glucosa al interior de las clulas. Aumenta la formacin de grasas (glucosa a cidos grasos), e inhibe el pasaje de grasas a cidos grasos.

Transforma la glucosa en glucgeno heptico (anticetognesis) y muscular y acelera el proceso (efecto glucogentico).

Permite la sntesis de pptidos (protenas) a partir de aminocidos. Disminuye la gluconeognesis proteica. Hace descender el fsforo inorgnico y el potasio del suero.

Los diabticos carecen de insulina, por lo que no se producen las anteriores acciones. Por falta de insulina en el organismo diabtico se establece:

Impedimento para que la glucosa pase a dixido de carbono y agua; Dificultad para el pasaje de glucosa a cidos grasos; Disminucin de la formacin de glucgeno heptico y muscular.

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Hay un porcentaje de diabticos que carece absolutamente de la capacidad de producir insulina por s mismos. El aprovechamiento de los glcidos es primordial en el organismo ya que es nuestra forma de energa, por lo que la falta de insulina es totalmente incompatible con la vida. Es por eso que estos diabticos son llamados insulinodependientes, ya que requieren obligatoriamente la aplicacin de dosis inyectables de insulina, elaboradas a partir de pncreas vacunos.

2.2. ETIOLOGA La diabetes mellitus tipo 1 tiene un amplio componente gentico debido a la alta tasa de transmisin familiar: el pariente de un diabtico tiene aproximadamente un 7% de riesgo de desarrollar la enfermedad, y a su vez el hijo de un diabtico tiene un 6% (Bach, 1994). Han sido identificados diversos factores genticos indicadores de susceptibilidad, entre ellos encontramos haplotipos del antigeno HLA como DRBI*03-DQAI-0501-DQBI*0201 (DR3-DQ2), DRBI*04-DQAI*0301-

DQB1*0302 (DR4-DQ8) o MICA5 y MICA 5.1 (Falorni, 2005).

Es bien conocido que estudios en gemelos idnticos demuestran una tasa de concordancia menor del 50%, soportando el hecho de que aunque algunos genes son importantes, los factores ambientales pueden ser an ms importantes. Se sabe que la diabetes tipo 1 puede desarrollarse en conjunto con ciertas infecciones virales. De esta forma, se especula que la combinacin de genes de susceptibilidad con factores ambientales son importantes en el desarrollo de diabetes tipo 1 (Lenmark, 1999).

La naturaleza de los factores ambientales no est muy bien esclarecida pero han sido implicados factores de la dieta incluyendo exposicin temprana a leche de vaca y virus, especialmente enterovirus (Schmidt, 2005).

De acuerdo a estudios prospectivos realizados en nios desde su nacimiento, estudio BABYDIAB por Zyegler y Colegas y el estudio DAISY

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(estudio de diabetes autoinmune en jvenes) por Norris y Colegas, se describe una relacin entre la dieta temprana en nios y el desarrollo de autoanticuerpos contra las clulas de los islotes pancreticos. Ambos estudios concuerdan en que la edad del inicio de la alimentacin con cereal es un factor importante en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1; en cambio, el consumo de leche de vaca en temprana edad no es un factor concluyente en el desarrollo de diabetes tipo 1. Los reportes de estos estudios deben ser muy bien interpretados, debido a que en lugar de planear otro tipo de dieta en los nios se debe observar otros aspectos subyacentes al desarrollo de la enfermedad, como por ejemplo el hecho de que algunos mediadores ambientales (enterovirales o dieta) tienen en comn el ser influenciados por la inmunidad del intestino (Atkinson, 2003).

En general, puede afirmarse que los factores que intervienen en la gnesis de la diabetes son mltiples, complejos, y que a menudo se asocian con caractersticas variables de acuerdo con su accin e intensidad, ya que actan en gran medida en funcin del tiempo.

La diabetes puede afectar a toda una familia. Es ms probable que se diagnostique una diabetes en el hermano o hermana de una persona diabtica que en el resto de la poblacin. Las posibilidades de que se desarrolle la enfermedad son del 60 % cuando solamente es diabtico uno de los padres y un abuelo o un to; del 40 % cuando un padre es diabtico y tambin lo es un primo de primer grado; del 22 % cuando uno solo de los padres es diabtico o son diabticos los abuelos; del 14 % si slo es diabtico un abuelo, y del 9 % si es diabtico un primo hermano.

Obesidad. La diabetes est relacionada con la obesidad debido a la gran frecuencia de la enfermedad entre adultos obesos. Un 70% a 80% de los diabticos mayores de cuarenta aos han sido obesos antes del comienzo de la enfermedad. Esta situacin exige una mayor secrecin de insulina, ya que los obesos ingieren una mayor cantidad de carbohidratos, lo que conduce al agotamiento de las clulas de los Islotes de Langerhans, quedando el trastorno

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como definitivo. La diabetes es diez veces ms frecuente entre personas con un 25% de sobrepeso. La predisposicin aumenta con el grado de obesidad.

Destruccin del pncreas: La destruccin progresiva de los Islotes de Langerhans puede ocasionar diabetes. Asimismo la diabetes puede sobrevenir como secuela de necrosis pancreticas agudas, o de pancreatitis subagudas o crnicas a repeticin.

Los siguientes son agentes agresivos para los Islotes:

Aloxano: es una sustancia derivada de la pirimidina, que produce una lesin qumica selectiva de las clulas beta.

Mantenimiento de una elevada concentracin de azcar en sangre por tiempos prolongados.

cido dehidroascrbico.

Factor inmunitario: La diabetes tipo I, es considerada un trastorno autoinmunitario crnico porque las clulas beta se convierten en blancos del sistema inmune, es decir, la enfermedad es un caso en el cual el sistema inmune reacciona contra las clulas naturales del cuerpo. Alteraciones en la funcin inmunitaria y en la liberacin de insulina preceden al desarrollo abrupto del sndrome diabtico en pacientes con predisposicin gentica.

2.3. INCIDENCIA La diabetes mellitus tipo 1 es una de las enfermedades crnicas ms comunes de la niez y es diagnosticada en aproximadamente 0.2-0.3% de los nios. Sin embargo, los signos clnicos de la diabetes mellitus tipo 1 puede aparecer a cualquier edad. La insulitis se presenta en muchos pacientes en el momento del diagnstico clnico (Falorni, 2004). La diabetes mellitus tipo 1 es ms frecuente en sujetos afectados con otras enfermedades autoinmunes tales como tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, gastritis atrfica o enfermedad de Addison que en la poblacin general (Falorni, 2004).

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2.4. TIPOS DE DIABETES En Enero de 2005, la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) reviso la clasificacin de diabetes, siendo clasificada como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, otros tipos especficos de diabetes (ej. diabetes secundaria), o diabetes gestacional.

Tabla 2. Clasificacin de diabetes mellitus I. Diabetes tipo 1 A. Mediada por inmunidad B. Idioptica II. Diabetes tipo 2 III. Otros tipos especficos A. Defectos geneticos de la funcion de las celulas : Cromosoma 12, HNF-1 (MODY3), Cromosoma 7, glucokinase (MODY2), Cromosoma 20, HNF-4 (MODY1), Cromosoma 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1; MODY4), Cromosoma 17, HNF-1 (MODY5), Cromosoma 2, NeuroD1 (MODY6), DNA Mitocondrial, Otros B. Defectos genticos en la accion de la insulina Resistencia a Insulina Tipo A, Leprechaunismo, Sndrome Rabson-Mendenhall, Diabetes Lipoatrfica, Otros C. Enfermedades del pancreas exocrino : Pancreatitis, Trauma/pancreatectoma, Neoplasia, Fibrosis Qustica, Hemocromatosis, Pancreatopatia Fibrocalcular, Otros D. Endocrinopatas: Acromegalia, Sndrome de Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma, Hipertiroidismo, Somatostatinoma, Aldosteronoma, Otros. E. Inducida por drogas o qumicos : Vacor, Pentamidina, Acido Nicotnico, Glucocorticoides, Hormona Tiroidea, Diazoxide, Agonistas -adrenergicos, Tiazidas, Dilantin, -Interfern, Otros F. Infecciones : Rubeola Congnita, Citomegalovirus, Otros G. Formas no comunes de diabetes : Sindrome Stiff-man, Anticuerpos Anti receptor de insulina, Otros H. Otros sindromes genticos algunas veces asociados con diabetes : Sindrome de Down, Sindrome de Klinefelter, Sindrome de Turner, Sindrome de Wolfram, Ataxia Friedreich, Corea de Huntington, Sindrome de LaurenceMoon-Biedl, Distrofia Miotnica, Porfiria, Sindrome de Prader-Willi, Otros. IV. GDM (Diabetes Mellitus Gestacional)
Fuente: American Diabetes Association, 2005.

Modernamente se diferencian dos tipos de diabetes fundamentales, la mellitus o mlitus y la inspida, junto con algunas variedades secundarias. En este trabajo slo voy a concentrarme en la diabetes mellitus, que es la ms comn en la poblacin moderna.

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Existen cuatro tipos principales de diabetes mellitus: tipo I o insulinodependiente; tipo II o no-insulino-dependiente; tipo IV o diabetes gestacional; y la de tipo III, que incluye otros tipos de diabetes relacionadas con enfermedades del pncreas, cambios hormonales, efectos secundarios de ciertas drogas o defectos genticos.

2.4.1. Diabetes Tipo I: Insulino-Dependiente Se llama as ya que el paciente depende exclusivamente de la insulina administrada para existir y actuar eficientemente. Se debe a la falta absoluta de insulina por la carencia total de clulas beta. Un tejido insulino-dependiente es aquel que requiere la estimulacin de insulina para la entrada de glucosa a la clula y su posterior utilizacin. As, la insulina estimula la obtencin de energa mediante la gluclisis y el Ciclo de Krebs, la formacin de NADPH por el shunt de las pentosas y la glucogenognesis y por otro lado, inhibe la gluconeognesis. En los tejidos insulinoindependientes, en cambio, el ingreso de la glucosa a la clula es libre y as tambin lo es su metabolizacin.

La inyeccin de insulina tiene por finalidad reemplazar la que le falta al organismo. La insulina debe utilizarse en forma inyectable para que ejerza su accin. El requerimiento insulnico del nio diabtico aumenta a medida que ste crece y generalmente se estabiliza cuando llega a la adultez. Se aconseja efectuar la insulinoterapia con insulina de accin intermedia en dos dosis: una a la hora del desayuno y la segunda antes de la cena. Se la encuentra en nios y jvenes. En la inmensa mayora de los casos, la diabetes en el nio es insulino-dependiente. Tambin se halla en una pequea proporcin de diabticos que comienzan su enfermedad como adultos. La diabetes insulino-depediente una vez instalada, rara vez retrocede, y puede aparecer bruscamente, dando lugar a la manifestacin clnica del trastorno en poco tiempo. Puede aparecer en pacientes sin antecedentes familiares de diabetes y sus manifestaciones clnicas son llamativas desde el comienzo.

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Los sntomas de poliuria, polifagia y polidipsia son los que hacen que el paciente recurra al mdico, porque son demasiado intensos. Tiene tendencia a la acidosis, coma e hipoglucemia. La tendencia a la hipoglucemia se debe a que son insulinosensibles, es decir que un leve cambio en la dosis insulnica puede producir grandes perturbaciones. En los diabticos juveniles, con grandes variaciones de la glucemia en el curso del da, es prcticamente imposible impedir la hipoglucemia si no se mantiene constante el factor dieta. Es necesario que hagan una distribucin estricta de los alimentos en las cuatro comidas diarias, y complementarlas con pequeas cantidades (entre 10 y 20 g) de glcidos para evitar la hipoglucemia. Esta colacin se puede dar a media maana o a ltima hora de la noche, para evitar una descompensacin durante el sueo.

La aparicin de complicaciones es ms comn en los diabticos graves. Es indispensable que el diabtico lleve consigo siempre una tarjeta o medalla que lo identifique como tal. Esta simple medida facilitar su tratamiento en situaciones de emergencia donde por prdida de sensorio no pueda resolver por s mismo su descompensacin.

2.4.2. Diabetes no-insulino-dependiente En este tipo de diabetes, la carencia de accin insulnica no es absoluta, sino relativa. La produccin o la liberacin de insulina existe, pero en cantidades menores que las necesarias para una correcta funcin del organismo (llegan a alcanzar un valor medio de, aproximadamente, el 70 % del valor normal), o en forma tal que no puede ser aprovechada como corresponde. Desde el punto de vista histolgico, el pncreas posee an un buen nmero de clulas beta, aunque apenas se muestren activas o sean menos sensibles a sus estmulos normales. Esta insuficiencia insulnica es parcial en las siguientes circunstancias: Cuando la secrecin est disminuida pero no abolida por completo. Cuando la secrecin es normal pero el requerimiento de insulina est aumentado.

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Cuando existe "resistencia a la insulina" por factores que interfieren o bloquean extracelular o intracelularmente, su accin fisiolgica.

Se ha encontrado que la diabetes de los adultos frecuentemente resulta de una disminucin en el nmero de sitios receptores de insulina en las membranas, y no de una escasez de insulina. Estos pacientes se tratan ms eficientemente con una dieta.

2.4.3. Diabetes gestacional La diabetes gestacional se desarrolla durante el embarazo y desaparece casi inmediatamente despus del parto. Al igual que en otras formas de diabetes, los niveles de glucosa en la sangre son elevados porque la mujer no metaboliza los carbohidratos de manera adecuada, ya sea por insuficiencia de insulina o por alguna incapacidad para utilizar adecuadamente la hormona. Cuando los niveles de glucosa en la sangre de la madre son muy altos, el feto produce insulina adicional que acta como una hormona del crecimiento durante el desarrollo fetal. El resultado es un beb muy grande y enfermizo. El exceso de insulina fetal tambin interfiere en el metabolismo del potasio, lo cual puede causar arritmias potencialmente fatales, o bien un ritmo cardaco irregular. La diabetes gestacional es la causa ms comn de mortinatos o de muerte fetal tarda. El trastorno tambin aumenta la posibilidad de defectos congnitos.

Entre los factores que contribuyen al riesgo de diabetes gestacional est el embarazo despus de los 35 aos, la obesidad y haber tenido un hijo previo con un peso superior a 4 kilogramos. Las mujeres que pesaron ms de 4 kilogramos al nacer tambin tienen mayor incidencia de diabetes gestacional, que a su vez implica desarrollar, tarde o temprano, cualquiera de los otros tipos de diabetes.

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Evolucin del embarazo en las diabticas: El embarazo presenta una serie de hechos que conviene analizar detalladamente: Mayor cantidad de abortos. La frecuencia de abortos espontneos vara con las estadsticas, del 10% al 25%. Depende directamente del grado de compensacin de la diabetes y por lo tanto es menor si la enferma est bien controlada desde el principio del embarazo. El aborto se puede producir an en presencia de acidosis. La determinacin inicial de la amenaza de abortos mediante la colpocitologa y urocitograma es muy til. Gigantismo fetal. Un tercio de los hijos de diabticas pesan ms de 4.000 gramos y es comn encontrar nios de hasta 6.000 gramos. El peso de estos nios es menor si se tiene en cuenta que son prematuros. La mortalidad materna es una circunstancia rara en el embarazo de las diabticas, pues las cifras estadsticas la ubican en proporcin inferior al 1%. Pero esto rige como cierto cuando el embarazo est correctamente dirigido y el nacimiento lo atiende un equipo idneo.

La mortalidad perinatal (muerte en el ltimo mes de vida intrauterina y en las primeras 48 horas posteriores al parto), slo se corrigi en parte con el descubrimiento de la insulina.

En el embarazo de las diabticas hay un primer trimestre peligroso por la facilidad de que sobrevengan abortos espontneos y por el desequilibrio frecuente de la diabetes que obliga a un perodo de reajuste de la insulina y de la dieta, siendo usual la aparicin de acidosis e hipoglucemias. La presencia de vmitos complica la dietoterapia, pues es necesario llegar a veces a la alimentacin parenteral. El segundo trimestre es tranquilo. Durante el tercer trimestre el embarazo puede complicarse o no con toxemia gravdica, y es posible que aparezca polihidramnios.

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El problema mayor es el riesgo grande para el feto. A partir de la semana 35 el embarazo, a menudo en diabticas bien compensadas, sin vasculopatas, an sin alto requerimiento insulnico, sin toxemia que complique el embarazo y sin signos clnicos premonitores, se produce la muerte adentro del tero.

2.4.4. Diabetes inspida Otra clase de diabetes menos frecuente, es la diabetes inspida. Se debe esta enfermedad a carencias en la sntesis de la llamada hormona antidiurtica, ADH o vasopresina, o bien a un bloqueo en su accin, o una falla en los riones para responder al ADH. Esta sustancia es secretada por la neurohipfisis y tiene como principal misin regular y limitar la eliminacin de agua a travs de la orina y acta en el tbulo renal, impidiendo de esta forma la eventual deshidratacin del organismo. Si se registra una disfuncin o destruccin de los ncleos hipotalmicos (centros cerebrales donde se sintetiza la ADH), o de los conductos a travs de los cuales se conduce la ADH, tiene lugar el desarrollo de la diabetes inspida. Si la produccin de la hormona es normal y son los tbulos renales los que no responden a la accin de la vasopresina, se produce la diabetes inspida nefrognica. En cualquiera de los dos casos se registra una gran poliuria, llegndose a eliminar hasta quince litros de orina por da, cuando los niveles normales no superan los dos litros diarios.

Al mismo tiempo, los pacientes padecen una intensa sensacin de sed y existe riesgo de deshidratacin. A diferencia de la diabetes mellitus en este proceso no se detecta exceso de glucosa en sangre ni orina; de ah el nombre de inspida.

En muchos casos el tratamiento no es necesario, pero pueden administrarse hormonas de composicin afn a la vasopresina, drogas para ayudar a los riones a que respondan al ADH, o administrarse frmacos diurticos.

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2.5. SNTOMAS DE LA DIABETES Pocas afecciones producen tantos cambios patolgicos y tan diseminados como la diabetes. 2.5.1. Alteraciones funcionales

Poliuria: excesiva eliminacin de orina (los diabticos no tratados eliminan de 2 a 5 litros de orina por da).

Polidipsia: ingestin de grandes cantidades de lquidos, debido a la sed que experimenta el individuo, como conducta de defensa contra una deshidratacin.

Polifagia: ingestin de grandes cantidades de alimento.

2.5.2. Alteraciones de tipo bioqumicas La diabetes se diagnostica mediante un anlisis de la sangre y la orina del paciente. La base de las pruebas simples de diabetes son los siguientes sntomas: a. Anlisis de orina:

Cetonuria: aparicin en sangre y orina de cuerpos cetnicos como consecuencia del catabolismo (degradacin metablica) de las grasas en los tejidos, especialmente en el hgado.

Glucosuria: aparicin de glucosa abundante en la orina.

b. Anlisis de sangre:

Hiperglucemia: excesiva cantidad de glucosa en la sangre (nivel superior a 120 despus de una comida o superior a 80 despus de un ayuno).

Disminucin de la reserva alcalina por debajo del 55 vol. %. A los 120 minutos, en una persona normal los valores son inferiores a 120 mg %. En un diabtico los resultados superan los 130 mg %.

2.5.3. Alteraciones generales

Prdida de peso: La prdida de peso se debe a que el organismo utiliza las grasas ingeridas ya que no es capaz de utilizar los azcares. La insulina, al

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promover la entrada de glucosa a la clula, provee las condiciones necesarias para la formacin y depsito de grasa. Pero al no haber insulina, hay menor lipognesis (formacin de grasa) y mayor liplisis (degradacin de grasa). Y como la glucosa es eliminada por la orina, no queda almacenada en el organismo ninguna sustancia que pueda provocar aumento de peso.

Acidosis e hipercolesterolemia: Imposibilitado para utilizar glucosa como fuente de energa, el diabtico recurre en mayor proporcin que las personas normales al consumo de cidos grasos. Se incrementan, los cidos grasos libres circulantes. Tambin aumenta la oxidacin de stos; en consecuencia se engendra acetil-CoA en cantidad. Pero como ste no puede ser oxidado eficientemente en el ciclo de Krebs, ni ser utilizado en la sntesis de cidos grasos, se acumula un excedente de acetatos que es derivado hacia la sntesis de cuerpos cetnicos y colesterol. El paciente diabtico descompensado presenta aumento de los niveles de estos compuestos. El incremento en la concentracin de cuerpos cetnicos en los tejidos y lquidos corporales lleva a la acidosis, la cual produce cetonemia, cetonuria y cetoacidosis.

Astenia: Se llama astenia a la prdida o disminucin de las fuerzas, evidenciada por debilidad general y fatigabilidad muscular. La astenia es fsica, psquica y sexual, y en general, persiste mientras dura la glucosuria. La prdida de fuerzas e impotencia motora se produce por la deshidratacin, el balance nitrogenado negativo y la acidosis.

Prurito: Sensacin procedente de la piel que produce el deseo de rascado.

Xantoma diabtico: Aparecen protuberancias o chichones amarillos en la piel, pero desaparecen cuando la enfermedad est bajo control.

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2.6. UTILIDAD DE LA MEDICIN DE AUTOANTICUERPOS 2.6.1. Clasificacin de la enfermedad Tambin la medicin de autoanticuerpos pueden ayudar a definir la naturaleza de la diabetes, proveyendo marcadores para clasificarla en autoinume o no (Leslie et al, 2001), basada en la presencia o ausencia de anticuerpos asociados a enfermedad.

Una proporcin de adultos que presentan diabetes no dependiente de insulina, clasificados aparentemente como diabetes tipo 2, han demostrado tener un anticuerpo contra la descarboxilasa del cido glutamico (GAD) y adems tienen un proceso gentico, inmunolgico y metablico diferente en comparacin de aquellos pacientes que no requieren insulina y que no presentan anticuerpos contra GAD (Schmidt, 2005).

Esta observacin significa en trminos prcticos que aquellos pacientes con diabetes no insulinodependiente tienen un alto riesgo de progresin a terapia con insulina dentro de los seis aos siguientes al diagnostico (Schmidt, 2005).

2.6.2. Actividad de la enfermedad Aunque los autoanticuerpos asociados con diabetes, pueden reflejar la presencia del proceso de la enfermedad, no hay evidencia que ellos causan la enfermedad, sin embargo, ellos son mejores marcadores predictivos que los genes de alto riesgo. Puede predecirse la tasa de progresin de la enfermedad de aquellos pacientes con combinaciones de autoanticuerpos o con autoanticuerpos IA-2 que progresan ms rpidamente (Schmidt, 2005).

2.6.3 Marcadores predictivos Debido a que los autoanticuerpos son marcadores de actividad de la enfermedad, tambin bajo ciertas circunstancias pueden ser usados como predictores de enfermedad. Esto es prometedor, especialmente para aquellas enfermedades como la diabetes tipo 1a que tiene un amplio periodo preclnico,

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ya que el objetivo de la prediccin es la prevencin. La prevencin podra realizarse evitando aquellos factores ambientales que dispararan la enfermedad (prevencin primaria) o con el uso de terapias que modularan el proceso destructivo antes de la aparicin de los signos clnicos (prevencin secundaria) (Leslie et al, 2001).

Tres parmetros deben ser cuidadosamente cuantificados para que los ensayos predictivos sean clnicamente tiles: sensibilidad de prediccin, especificidad de prediccin, y valores predictivos positivos (Leslie et al, 2001).

Sensibilidad de prediccin: es calculada dividiendo el nmero de sujetos en una cohorte con autoanticuerpos quienes desarrollan la enfermedad por el nmero general de sujetos que desarrollan la enfermedad. Idealmente, cada sujeto que desarrolla una enfermedad autoinmune deber presentar este autoanticuerpo particular (alta sensibilidad de enfermedad) antes del diagnstico clnico (Schmidt, 2005). Sin embargo, ya que los autoanticuerpos asociados a la enfermedad no se desarrollan simultneamente y debido a que muchos pacientes tienen solamente un autoanticuerpo antigeno-especifico; usando un panel de diferentes autoanticuerpos se puede aumentar la sensibilidad de prediccin (Leslie et al, 2001).

Especificidad de prediccin: como un marcador autoinmune refleja la oportunidad de que una persona con el marcador no va a presentar la enfermedad. Este es calculado dividiendo el nmero de sujetos en una cohorte sin el marcador de autoinmunidad quien no desarrollara la enfermedad por el nmero total de sujetos quienes no desarrollaran la enfermedad. La especificidad es importante si un marcador de enfermedad se usar para identificar individuos que pueden necesitar consejera o terapia para prevenir el desarrollo de la enfermedad. Una relacin recproca existe entre sensibilidad y especificidad (Leslie et al, 2001).

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Si un autoanticuerpo es usado para predecir la enfermedad, idealmente cada sujeto con el anticuerpo, pero sin sintomatologa, eventualmente desarrollar la enfermedad clnica. Esto quiere decir, que el ensayo podra mostrar un alto valor predictivo para desarrollar la enfermedad. El valor predictivo positivo es calculado dividiendo el nmero de sujetos con anticuerpos positivos en la muestra inicial quienes desarrollan la enfermedad por el nmero general de sujetos positivos para anticuerpos. La significancia pronostica de algn marcador varia en la poblacin en diferentes niveles de riesgo. Si el riesgo de enfermedad es alto luego el valor predictivo puede ser alto, pero cuando el riesgo de la enfermedad es bajo, como en la poblacin en general, luego hay una reduccin correspondiente en el poder predictivo (Leslie et al, 2001).

A. Prediccin de diabetes tipo 1 Es posible tamizar a la poblacin general con distintos autoanticuerpos, para identificar individuos en alto riesgo de desarrollar la enfermedad; de esta forma, ofrecer una terapia para prevenir la progresin a la enfermedad clnica o para limitar las consecuencias y el impacto de la enfermedad.

El principal interrogante es la edad ideal o intervalos en los que se debe realizar el tamizaje de autoanticuerpos para lograr el mximo valor predictivo de sensibilidad y especificidad. Los autoanticuerpos presentes en diabetes tipo 1 pueden aparecer a los 5 aos de edad, los IAA son ms prevalentes en los nios jvenes y ms raros en los adultos pero estn presentes mximo hasta los 14 aos de edad, de esta forma el tamizaje debe realizarse al nacimiento y repetirse a diferentes intervalos despus. Una fraccin significativa puede ser obviada cuando el tamizaje se realiza en infantes solamente (Schmidt, 2005).

La presencia de diferentes autoanticuerpos relacionados con diabetes ocurre secuencialmente en el curso de la enfermedad y la interpretacin de los distintos grupos de anticuerpos debe ser diferente dependiendo de la edad del individuo (Schmidt, 2005). Un estudio en pacientes con diabetes tipo 1

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recientemente

diagnosticada,

demostr

la

presencia

de

mltiples

autoanticuerpos en 60% de los pacientes menores de 16 aos pero en solamente 37% de los casos de pacientes mayores. La deteccin de una combinacin de autoanticuerpos relacionados con diabetes es menos valiosa en el tamizaje en adultos comparada con nios (Schmidt, 2005).

As que un test inicial altamente sensible como ICA o genes HLA, puede ser realizado, seguido por ensayos ms especficos los cuales pueden ser repetidos en diferentes intervalos (Schmidt, 2005).

En miembros familiares (aquellos con un riesgo gentico alto), el tamizaje con anticuerpos anti islotes (ICAs), tiene una alta sensibilidad para predecir diabetes, pero solamente aquellos individuos con diversos autoanticuerpos contra las clulas parecen progresar a la enfermedad. La presencia srica de autoanticuerpos contra cualquiera de estos antgenos (GAD, IAA, IA-2) de las clulas est asociada con la progresin a diabetes clnica en un 2 15% de los familiares de un paciente con diabetes tipo 1a. Sin embargo, si estn presentes los tres autoanticuerpos, el riesgo a diez aos de presentar la enfermedad se incrementa a un 70-100%, con una sensibilidad del 80-90% (Editorial: Toward Precise Forecasting of Autoimmune Endocrinopathy, 2004).

2.7. MEDICIN DE AUTOANTICUERPOS EN DIABETES TIPO 1 Muchos autoanticuerpos han sido detectados en el inicio de la diabetes tipo 1. De acuerdo a su descubrimiento, se numerarn en orden cronolgico: Tabla 3. Autoanticuerpos en diabetes 1a
1970s 1980s 1990s Autoanticuerpos contra las clulas de los islotes (ICAs) Autoanticuerpos contra la superficie de las clulas de los islotes (ICSAs) Autoanticuerpos anti-insulina (IAAs), 64-kDa (64 KAs), receptor de insulina, carboxipeptidasa-H, protenas de choque trmico Autoanticuerpos 64-kDa (64 KAs) = Descarboxilasa del cido glutmico (GADAs) Autoanticuerpos contra islotes: 51-kDa descarboxilasa aromatica-Lamino-acida, 30 kDa quimiotripsinogeno, DNA topoisomerasa II, glima 38, GLUT2, glicolipidos, GM2-1 gangliosido, IA-2, IA-2, ICA69, proinsulina, y 52-kDa RIN (insulinoma de rata).

WINTER, William E. et al., 2002

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La descarboxilasa del cido glutmico (GAD), la molcula similar a la familia de las tirosin fosfatasas (IA-2) e insulina son los principales autoantigenos en diabetes tipo 1. Estos autoanticuerpos han sido usados para estudiar la actividad de la enfermedad, determinar la tasa de progresin de la enfermedad, y ayuda a clasificar y predecir la enfermedad clnica. La aparicin de los autoanticuerpos en nios jvenes conduce a la propuesta que la diabetes tipo 1 es inducida en la vida tempranamente. Estudios de autoanticuerpos durante el periodo prediabetico mostraron variabilidad en la tasa de progresin de la diabetes clnica basados en el ttulo y nmero de anticuerpos. (Leslie et al, 2001).

2.7.1 ICAs Los ICAs fueron descritos por primera vez en 1974 y han representado el gold estandard para anlisis de autoanticuerpos por muchos aos (Falorni, 2005). Los ICAs son detectados por inmunofluorescencia indirecta usando pncreas humanos obtenidos de donadores de tipo sanguneo O como sustrato (Greenbaum, 2003).

Los ICAs son autoanticuerpos policlonales que reaccionan con todas las clulas del islote (ej. , , , ), y se han encontrado dos patrones de tincin. En uno de ellos, las clulas beta son las fluorescentes (selectivo para clulas beta o ICA restrictivos). En el otro patrn el islote completo brilla (ICA de islote completo). Al parecer este patrn se encuentra ms vinculado con la diabetes de tipo 1 (Greenbaum, 2003). Los antgenos contra los cuales ICA reacciona son mltiples e incluyen GAD, ICA512 (IA-2), glicoesfingolpidos, y otros (Atkinson, 2005).

Los anticuerpos contra clulas de los islotes, constituye un buen marcador de autoinmunidad en diabetes, el cual puede ser detectado en los nios en el momento de diagnstico de la enfermedad (Borg, 1997).

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En un principio fue difcil estandarizar el anlisis, debido a la mezcla de antgenos que participan en la reaccin de estos anticuerpos o a la variabilidad de un pncreas a otro. Adems, es de un trabajo intensivo y no es automatizado, requiere de un alto nivel de aseguramiento de calidad y control de calidad para producir resultados confiables y precisos (Greenbaum, 2003). Por esto en el primer taller de inmunologa de la diabetes en 1985, fue identificado un estandar mundial JDF (Juvenil Diabetes Foundation), que permite la expresin de los ICAs en unidades comunes. Esto ha conllevado a una dramtica reduccin en la variacin interlaboratorios, a pesar de la influencia de numerosos factores tales como la subjetividad de la interpretacin de los resultados y la variabilidad de la reaccin de ICA en relacin con el pncreas usado en el ensayo.

En nios con diabetes mellitus tipo 1, la sensibilidad diagnostica de los ICAs es de 70-90% (Borg, 1997) (Falorni, 2005). . En el inicio de diabetes mellitus tipo 1 en adultos, los ICAs tienen un valor de sensibilidad diagnostica ligeramente menor. La especificidad de ICAs para diabetes mellitus tipo 1 es de aproximadamente 96-98%, estos autoanticuerpos pueden encontrarse en un 2-4% en pacientes sanos. El valor predictivo de ICA para diabetes mellitus tipo 1 en la poblacin general es bajo debido a que la prevalencia de diabetes mellitus es solamente de 0.15-0.2%

El valor predictivo de ICAs en parientes de primer grado es influenciado por diversos factores. Este es alto cuando los ICAs son detectados en un titulo alto en combinacin con otros autoanticuerpos. En contraste, el valor predictivo de los ICAs en ttulo bajo en ausencia de otros autoanticuerpos es bajo (Falorni, 2005). La persistencia de ICAs parece predecir una tasa incrementada en la perdida de la produccin de la insulina endgena. En estudios prospectivos un alto ttulo de ICAs parecen predecir una perdida ms rpida de peptido-C (Falorni, 2005).

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En nios, la disfuncin de las clulas fue demostrada en individuos ICA positivos quienes tienen los alelos HLA de alto riesgo como son DQB1*0302 o DQB1*0201 (Falorni, 2005).

2.7.2 Autoanticuerpos contra Insulina Los autoanticuerpos contra insulina (IAA) se definen como anticuerpos que se unen a la insulina en individuos que no reciben tratamiento con sta. A diferencia de los ICA, el antgeno de IAA se conoce (insulina) y es especfico de las clulas beta (Greenbaum, 2003). La insulina fue el primer autoantgeno de islotes, clula especfico, descrito (Falorni, 2005). Es una protena pequea de 51 aminoacidos codificada por el cromosoma 11 (Notkins, 2001). El peptido de la cadena de Insulina B, aminocidos 9-23, es el blanco de la respuesta autoinmune por Linfocitos T, en ratones NOD (Eisenbarth, 2002). El ensayo de inmunoprecipitacin para autoanticuerpos no distingue entre autoanticuerpos espontneos de los autoanticuerpos que aparecen despus de inmunizacin con insulina, los cuales aparecen como consecuencia de terapia con insulina exgeno (Winter, 2002).

Los IAAs se presentan ms frecuentemente en individuos que presentan HLA-DR4. Las tcnicas que detectan autoanticuerpos contra insulina por ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) no se recomiendan debido a que los IAAs detectados no correlacionan con la diabetes autoinmune, por esto, muchos investigadores han utilizado radioinmunoensayos en fase fluida (Winter, 2002) (Living, 2000). Solamente el radioinmunoensayo (RIA) combina una sensibilidad diagnostica adecuada con especificidad, como se demostr en los talleres internacionales para la estandarizacin del ensayo IAA (Farloni, 2004).

El volumen de suero necesario para radioinmunoensayos de gran sensibilidad, con precipitacin con polietilen glicol y centrifugacin seguida por un conteo gamma, ha limitado la medicin de IAA (Living, 2000). La

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precisin diagnstica baja de los ELISAs se deben probablemente al exceso de autoantgeno estratificado en el pozo, lo cual determina la unin de baja afinidad de anticuerpos no relacionados con el proceso autoinmune, y la disponibilidad reducida de los eptopos conformacionales (Farloni, 2004).

Durante la historia natural de la enfermedad, los anticuerpos contra la insulina usualmente se presentan como el primer marcador de advenimiento de un proceso autoinmune (Eisenbarth, 2002) (Farloni, 2004). Los eptopos IAA se encuentran localizados en las regiones de aminocidos B1-B3 y A8-A13 de la insulina humana, y son altamente conservados entre los pacientes con diabetes tipo 1 o individuos prediabticos (Farloni, 2004).

En el inicio de la diabetes tipo 1, los IAAs se presentan en 35-60% de los nios pero son menos comunes en adultos (Winter, 2002). La deteccin de autoanticuerpos antiinsulina (IAA), son importantes en el diagnstico y prediccin de diabetes tipo 1 (Liping, 2000).

La especificidad diagnostica de los IAA para diabetes mellitus tipo 1 es cercana al 99%, y el valor predictivo de IAA para diabetes tipo 1 es alto solamente cuando es usada en combinacin con ICA o otros autoanticuerpos (Farloni, 2004).

2.7.3 Autoanticuerpos contra Descarboxilasa del cido Glutmico En 1982 se identificaron anticuerpos contra una protena de 64 kDA de los islotes en pacientes con diabetes tipo 1 por medio de la

inmunoprecipitacin de determinadas protenas de los islotes humanos marcadas con sustancias radiactivas (S-metionina) en suero de pacientes con diabetes de tipo 1 (Falorni, 2004). En el momento del diagnstico, alrededor de 80% de los individuos diabticos posean anticuerpos contra un antgeno de 64 kDa, pero estos anticuerpos no aparecan en los pacientes con otros trastornos autoinmunitarios o en los testigos sanos.

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El autoantgeno de 64 KDa fue identificado como la enzima Descarboxilasa del cido Glutmico. Han sido caracterizadas dos isoenzimas diferentes de GAD de peso molecular de 65000 Da (GAD 65) y 67000 Da (GAD 67). GAD65 y GAD67 son codificadas por dos genes diferentes localizadas en los cromosomas 10 y cromosoma 2 respectivamente (Falorni, 2004).

GAD65 est involucrada en la conversin de cido glutmico a acido gama-aminobutirico (GABA), un neurotransmisor inhibitorio (Notkins, 2001). GAD no es especifico de las clulas beta o islotes. GAD es expresado predominantemente en el sistema nervioso. Otros tejidos que expresan GAD incluyen los testculos, ovarios, corteza adrenal, pituitaria, tiroides y rin (Winter, 2002).

Han sido usados anticuerpos monoclonales contra GAD65 para demostrar que los eptopos de la enzima estn localizados en las regiones centrales y COOH-terminales (Kobayashi, 2003). El uso de molculas quimricas GAD65/GAD67 y GAD65 mutada han confirmado esta localizacin de los eptopos de los anticuerpos. Por lo menos un eptopo conformacional es localizado en el centro y dos en la region COOH- terminal de la enzima, mientras que un eptopo linear (menos frecuentemente reconocido por los anticuerpos humanos) es localizado en la regin NH2terminal. El anlisis de la secuencia de aminocidos de GAD65 ha mostrado una regin central altamente homologa con Coxsackie B5 o protenas de choque trmico (Falorni, 2004).

Los Autoanticuerpos contra GAD han sido detectados en diversas enfermedades autoinmunes, incluyendo diabetes mellitus autoinmune, el sndrome stiff-man, y el sndrome autoinmune poliendocrino tipo 1 (Kobayashi, 2003).

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GAD65 puede ser encontrado en 70 75% de los pacientes con Diabetes mellitus tipo 1, y en 1 2% de pacientes sanos. Los anticuerpos contra GAD67 han sido encontrados en solamente 15-25% de pacientes con Diabetes autoinmune (Falorni, 2004). La prevalencia de GAD65 en pacientes con presentacin de la enfermedad no es influenciada por la edad, de esta forma GAD65 es el marcador de tipo autoanticuerpo ms sensible para diabetes autoinmune y para la diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) (Falorni, 2004).

Debido a que los GADAs son ms persistentes que los ICAs despus del diagnstico de diabetes tipo 1, los GADAs pueden ser ms frecuentemente positivos que los ICAs en LADA. Debido a que la frecuencia de LADA es de 5-15% basado en estudios ICA, usando GADAs como el marcador autoinmune, la prevalencia de LADA en diabetes tipo 2 fenotpica puede ser an mayor (Winter, 2002). Resultados importantes de estudios en animales indican que la GAD es posiblemente un antgeno clave en la diabetes tipo 1 (Winter, 2002).

El valor predictivo de GAD65 para diabetes mellitus autoinmune es ligeramente mayor en comparacin con ICA o IAA. Sin embargo, la presencia simultnea de ICA, IAA y GAD ha demostrado un alto valor predictivo para presentar diabetes mellitus autoinmune. Ms especficamente, el nmero de autoanticuerpos ms que sus niveles, correlacionan positivamente con el riesgo de diabetes autoinmune en parientes de pacientes diabticos. En parientes de primer grado positivos para un solo anticuerpo (IAA, GAD65 o IA-2Ab) el riesgo de presentar diabetes mellitus autoinmune es de aproximadamente del 20% en 5 aos. El riesgo se incrementa a 90% en sujetos positivos para los tres autoanticuerpos (Falorni, 2004). No es claro si la presencia de anticuerpos contra GAD65 en pacientes con diabetes mellitus influencia el curso clnico. La presencia de GAD65 en el inicio de la enfermedad puede predecir una rpida perdida de la funcin de las clulas (Falorni, 2004).

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2.7.4 Autoanticuerpos contra protenas de tipo fosfatasa de tirosina Por el tiempo en que se estableci que el antgeno de 64 KDa era GAD, se inmunoprecipit otra protena distinta de GAD con anticuerpos en el suero de pacientes con diabetes de tipo 1. Este autoantgeno tambin de 64 KDa fue tratado con proteasas que condujo a la demostracin de tres fragmentos distintos de 50, 40 y 37 KDa. El fragmento de 50 KDa demostr provenir de GAD65. Los fragmentos de 37 y 40 KDa provienen de las protenas asociadas a la membrana de los islotes distintas a GAD65. El antgeno de 40 KDa se identific como la protena IA-2 similar a la fosfatasa de tirosina, llamada tambin ICA512, codificada por el cromosoma 2. El antgeno de 37KDa es una fosfatasa de tirosina llamada fogrina, IA-2 o IA-2. Entre los individuos con diabetes de tipo 1 es ms frecuente encontrar anticuerpos contra IA-2 que contra IA-2 .

Similar a los GAD, IA-2 es encontrado en tejido nervioso y otros tejidos endocrinos incluyendo la pituitaria; se encuentra tambin en las clulas y de los islotes pancreticos. Algunos ensayos de autoanticuerpos anti IA-2 detectan la molcula entera, mientras que otros detectan porciones de la molcula (ensayos IA-2c y ensayos ICA512) (Winter, 2002) (Notkins, 2001).

Cuando se ensayan anticuerpos contra ICA512 o IA-2a en estudios de la historia natural de pre-diabetes, algunos investigadores sugieren que los autoanticuerpos ICA512 se desarrollan ms tardamente que los GADAs y as pueden servir como marcadores de riesgo a corto trmino para la presentacin clnica de diabetes tipo 1 (Winter, 2002).

El uso de radioinmunoensayos para IA-2Ab (o ICA512Ab) ha demostrado que estos autoanticuerpos estn presentes en 70-80% de nios con diabetes mellitus insulinodependiente. Similar a IAA, IA-2Ab son ms comunes entre nios diabticos que adultos y estn asociados con alelos HLADRB1*O4 (Falorni, 2004).

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2.7.5. Otros Marcadores Se ha demostrado la existencia de autoanticuerpos circulantes contra CD38 en aproximadamente 4-20% de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y en un 8-19% de pacientes con diabetes mellitus tipo2. CD38 es un receptor expresado en la superficie celular y es considerado uno de los mediadores fisiolgicos de la secrecin de insulina. Anticuerpos contra CD38 muestran una actividad agonista que media la liberacin de Ca+ en las clulas blanco y, en estudios in Vitro, la liberacin de insulina por los islotes humanos. La presencia de anticuerpos anti CD38 en pacientes con diabetes tipo 2 es ms frecuente en aquellos individuos que co-expresan otros autoanticuerpos antiislotes, tales como GAD65, pero los dos marcadores diferencian distintas subpoblaciones. Los pacientes positivos para anticuerpos anti CD38 tienen una funcin de las clulas normal, despus del test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) y caractersticas fenotpicas de diabetes mellitus tipo 2 (Falorni, 2004).

2.7.6. Sensibilidad y Especificidad Diagnostica El taller de Inmunologa en Diabetes y la Sociedad de Diabetes e Inmunologa han organizado talleres en estandarizacin de anticuerpos desde 1985. El taller ms reciente, acerca de autoanticuerpos contra islotes combinados demostr que los GAD65Ab e IA-2Ab tienen una sensibilidad y especificidad diagnstica alta y pueden ser medidos consistentemente por muchos laboratorios. La sensibilidad diagnstica de los autoanticuerpos contra insulina es dependiente de la edad y disminuye con el incremento de esta. El ensayo de concordancia para autoanticuerpos contra insulina en diferentes laboratorios fue marcadamente menor que para IA-2Ab y GAD65Ab, respectivamente.

El taller de Autoanticuerpos antiislotes combinados, sin embargo, demostr que el uso de la combinacin de ensayos de autoanticuerpos hace posible para los laboratorios conseguir una discriminacin excelente entre diabticos y controles. Este taller internacional de estandarizacin tambin

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demostr que una combinacin de tres ensayos pueden ser usados no solamente para identificar nuevos pacientes con diabetes tipo 1 sino para definir criterios para la inclusin en intervencin inmune y otras herramientas (Lenmark, 1999).

Sensibilidad diagnstica y especificidad de los autoanticuerpos para diabetes tipo 1 Autoantgeno Insulina GAD65 IA-2 Sensibilidad, % 40 70 70 80 50 70 Especificidad, % 99 99 99

Actualmente se estn buscando estrategias de tamizaje cuyo objetivo es evidenciar cual es la combinacin ideal de medicin de autoanticuerpos, cuya sensibilidad permita involucrar la mayor cantidad de pacientes con riesgo de desarrollar diabetes tipo 1a al menor costo. En un estudio realizado en Estados Unidos (Krischer, 2003), cuyo objetivo era determinar la combinacin ideal de autoanticuerpos para identificar la poblacin de personas no diabticas parientes de diabticos, positivos para anticuerpos anti-islotes (ICA), autoanticuerpos microinsulina (MIAA), autoanticuerpos anti GAD65 (GAA), y autoanticuerpos IA-2Ab (ICA512), arrojo resultados en la sensibilidad para la determinacin de pacientes con autoanticuerpos cuando se usan las siguientes combinaciones: 99% para GAA e ICA, 97% para GAA y MIAA, 97% para GAA e ICA512AA, 93% para ICA512AA e ICA, 92% para MIAA e ICA, 73% para ICA512AA y MIAA.

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La posibilidad de eliminar el Test de ICA, puede limitar la sensibilidad solo a aquellos sujetos que resulten positivos para GAD65Ab, obviando los falsos negativos. La estrategia que mejores resultados han arrojado resulta de la combinacin de GAD65Ab e ICA, pero es necesario identificar cuales son los autoanticuerpos presentes, ya que de esta forma se puede hacer una anlisis de la prediccin de enfermedad.

2.8. COMPLICACIONES DE LA DIABETES DESCOMPENSADA Cualquiera de los tipos de diabetes, si no son tratadas al comienzo de la enfermedad y tienen tiempo suficiente de evolucin, aparecen complicaciones, que pueden comprometer la vida en corto plazo, sobre todo derivadas de lesiones de arterias y venas, de mediano y pequeo calibre, que originan trastornos principalmente en el corazn, en los riones, los ojos y las piernas.

Tambin se lesionan los nervios que coordinan los movimientos y la sensibilidad de los miembros y el funcionamiento de rganos como el corazn, el estmago, el intestino, la vejiga y el aparato genital masculino, lo que trae aparejado enfermedades del aparato digestivo, urinario y reproductor. Adems el diabtico tiene alterado su sistema inmunitario de defensa, por lo cual es ms proclive a sufrir infecciones, sobre todo del aparato urinario y tuberculosis pulmonar.

Los siguientes males pueden evitarse con un tratamiento precoz y adecuado: Pie Diabtico. Es comn que los pacientes diabticos sufran problemas de circulacin e infecciones en los pies y en las piernas. Estos problemas, como lceras en la piel y gangrena, pueden evitarse mediante un especial cuidado de los miembros, examinndolos diariamente, y controlando cualquier

irregularidad, como encontrar la piel roja, reseca, con cualquier tipo de callo o ampolla, etc.

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Alteraciones Oculares. Las principales alteraciones oculares ocurren en la retina, lo que se denomina retinopata diabtica. La retinopata diabtica es un desorden de los vasos sanguneos en la retina del ojo, provocando la ruptura de stos. Se produce con ms frecuencia en pacientes que poseen diabetes hace mucho tiempo y no la controlan debidamente. Puede presentarse en enfermos insulinodependientes o insulinoindependientes.

La repetida hemorragia puede resultar en una ceguera parcial o total. El tratamiento a esta afeccin es con rayos lser, lo que se llama fotocoagulacin. La amaurosis diabtica es tambin una ceguera relacionada con la diabetes. Las cataratas son tambin comunes en las diabetes de tipo I y II. Se presenta con mayor frecuencia en los diabticos que en los no diabticos, y puede producir una disminucin total o parcial de la visin. Aparece cuando la enfermedad est mal controlada, ya que cuanto mayor sea la hiperglucemia se instala ms rpidamente.

Investigaciones llevadas a cabo en Inglaterra y Estados Unidos han demostrado que la aspirina puede reducir el riesgo de ceguera en la diabetes. La Asociacin Americana de Diabetes (ADA) aconseja que a los diabticos tomar de 81mg a 325mg de aspirina por da para minimizar el riesgo de ceguera y paros cardacos.

Impotencia Sexual Masculina La impotencia sexual masculina es una complicacin frecuente en los diabticos mayores de 35 aos. Su intensidad es variable. La diabetes mellitus predispone a los hombres a manifestar disfuncin erctil, y aproximadamente la mitad de ellos padece impotencia.

Existe una escala variable que va desde la astenia sexual hasta la impotencia completa. A menudo coexiste con la nefropata que complica a los diabticos juveniles en la cuarta dcada de su vida. La impotencia puede

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deberse a una menor secrecin hormonal de gonadotropinas, en funcin de una menor cantidad de fructuosa en el lquido seminal.

Vasculopatas La vasculopata es la principal causa de mortalidad en los diabticos. Hay menor frecuencia de lesiones vasculares en los grupos de diabticos controlados, con normoglucemia. Existen dos grandes tipos de vasculopatas diabticas: la arteriosclerosis y arterioloesclerosis diabticas, que no se diferencian de las no diabticas, y la microangiopata diabtica, que parece afectar especficamente a los diabticos. En la arteriosclerosis y arterioloesclerosis diabtica estn afectadas la mayora de las arterias medianas del miocardio, cerebro, extremidades inferiores y las arteriolas del glomrulo renal y de la retina.

Se presentan determinadas encefalopatas, coronariopatas o arteriopatas de las extremidades, que constituyen el principal factor de morbilidad y mortalidad en el anciano diabtico.

La microangiopata es una lesin que afecta los capilares, las arteriolas y las vnulas y tiene una amplia distribucin en el organismo. Se encuentra en los pequeos vasos de la retina, rin, msculo, piel, placenta, intestino. Se encuentra en enfermos con diabetes iniciada en la infancia y en la adolescencia, pero tambin puede aparecer en diabetes ms tardas. Puede haber microangiopata durante el perodo de prediabetes.

Afecciones Renales Las alteraciones renales se producen tanto en el rbol urinario, como en los glomrulos o en los tbulos. La nefropata rara vez aparece antes de la edad de 25 aos, y es independiente del tipo de diabetes, pero la posibilidad de padecerla aumenta con la antigedad de la enfermedad. En una nefropata se requiere menos insulina, a menos que se produzcan infecciones urinarias o extraurinarias, lo

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que aumentar la dosis. En general estn asociadas a otras microangiopatas, en especial la retinopata. La infeccin urinaria es cuatro veces ms frecuente en el diabtico que en el no diabtico de igual edad.

Cuando se obstruye el rbol urinario se produce papilitis necrtica, pero no es especfica de la diabetes. En la mayora de los casos es una lesin de aguda de evolucin rpida y mortal. Mediante un rgimen adecuado de alimentacin es posible adecuar el organismo a la insuficiencia renal. Uno de los detalles es que la cantidad de glcidos debe ser mayor que lo usual en diabticos.

Cardiopatas La muerte por cardiopatas es prcticamente dos veces ms frecuente en diabticos que en personas sanas. El infarto de miocardio produce

hiperglucemia y aumenta el requerimiento insulnico, o hace que los enfermos tratados con hipoglucemiantes perorales requieran insulina. Si est bien tratado, rara vez llega a la acidosis.

Sndrome Neurolgico Diabtico Implica cualquier alteracin del sistema nervioso central o perifrico, que es provocado por la diabetes.

La neuropata diabtica puede aparecer con el inicio de la insulinoterapia, pero dura poco tiempo. Tambin es posible que parezca luego de un coma diabtico. La neuropata produce disminucin de la sensibilidad, algias localizadas, compresin de las masas musculares, astenia y disminucin de la fuerza muscular. Es til que el diabtico mantenga una normoglucemia. En la mayora de los casos el paciente requiere un aumento en la dosis de insulina. La triopata es un sndrome integrado por retinopata, nefropata y neuropata que aparece en diabticos graves, en general insulinodependientes, de entre 20 y 50 aos.

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2.9. ESTADO DE COMA El coma en los diabticos no es una complicacin de la enfermedad, sino una etapa evolutiva de la misma que conduce a la muerte sino es tratada debidamente y a tiempo.

Un diabtico tratado correctamente no entra en coma. Existen dos tipos de coma, segn las causas que lo produzcan. Estos son el coma diabtico causado por una hiperglucemia y el coma hiperglucmico.

2.9.1. Coma hipoglucmico La hipoglucemia es un trastorno caracterizado por un descenso excesivamente anormal del nivel de glucosa en la sangre. Signos de sobredosis de insulina:

Sensacin de hormigueo en la boca, en los dedos o en cualquier otra parte del cuerpo.

Sensacin de fro y piel pegajosa. Palidez. Zumbido en los odos. Sudoracin abundante. Sensacin de debilidad o desmayo. Dolor de cabeza. Hambre. Dolor abdominal. Irritabilidad y cambios en el estado de nimo. Visin deficiente. Ritmo cardaco acelerado y temblores nerviosos. Somnolencia repentina. Interrupcin brusca del sueo, especialmente si va acompaada de alguno de los sntomas anteriores.

Presencia del signo de Babinski

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El tratamiento ms eficaz para una hipoglucemia es la administracin de azcar o su equivalente. Si el enfermo est consciente y puede tragar, hay que darle jugo de frutas o infusiones edulcoradas. Tambin se le puede dar la porcin de azcar que ste debe llevar siempre consigo. En el caso de que est inconsciente, se administra glucosa endovenosa (suero glucosado hipertnico al 50%) en cantidades de 20 a 50 cm3, o se pasan bebidas edulcoradas mediante una sonda gstrica.

2.9.2. Coma diabtico (hiperglucmico) Se produce por la reduccin brusca o supresin de la insulina o intercurrencia infecciosa o traumtica. Se caracteriza por la existencia de un cuadro clnico en el que priva la prdida del sensorio, de la sensibilidad y la motricidad activa, con persistencia de las funciones vegetativas, y de un cuadro biolgico, determinante del anterior, caracterizado por cetoacidosis severa. Puede ser de carcter espontneo, es decir sin la mediacin de factores desencadenantes. Su comienzo es lento, pasando por la acidosis qumica, acidosis clnica, precoma y coma.

El precoma se caracteriza por:

La respiracin de Kussmaul: la sed de aire del paciente es tal que su ritmo respiratorio se altera con produccin de inspiraciones profundas y prolongadas seguidas, luego de breve pausa, por una espiracin rpida, separada a su vez de la prxima espiracin por otra breve pausa.

Olor manzana en el aliento, producido por la eliminacin de acetona, que, como se sabe es el nico cuerpo acetnico voltil.

Sndrome de deshidratacin: hipotona ocular; sequedad de la piel con prdida de la turgencia y elasticidad, puestas en evidencia por la persistencia de su pliegue despus del pellizcamiento; sequedad de las mucosas, con lengua reseca y rojiza.

Taquicardia

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Cefalea Hipotensin arterial Inapetencia (anorexia), vmitos, nuseas. En el curso de la acidosis diabtica suelen producirse manifestaciones dolorosas abdominales, rigidez muscular de la pared abdominal y temperatura elevada.

Ausencia del signo de Babinski Alteraciones psicolgicas: La diabetes repercute en la circunstancia sociocultural y socioeconmica del paciente. El requerimiento diario de insulina en los diabticos insulinodependientes requiere una cierta disponibilidad de dinero, ya que es una sustancia cara, y sobre todo en la Argentina (est cuatro veces ms cara que en otros pases del mundo). Tambin la alimentacin es ms cara, ya que puede duplicar a la del no diabtico.

El estrs, las alteraciones emocionales intensas y sostenidas, etc., actan agravando las diabetes preexistentes al causar hiperglucemias de origen nervioso central. Puede afirmarse sin lugar a dudas que los factores psicolgicos actan habitualmente como elementos desencadenantes del cuadro clnico. La dieta, por ejemplo, es un elemento traumatizante, ya que el paciente debe acostumbrarse a medir y controlar cada que alimento ingiere. En el caso de los diabticos juveniles, es un gran problema, ya que muchos no quieren aceptar su situacin.

2.10. TRATAMIENTO La diabetes es una enfermedad que no puede curarse definitivamente, pero un buen tratamiento permite al diabtico disfrutar de la vida y desarrollar su existencia sin grandes diferencias con la poblacin no diabtica, y evitar complicaciones inmediatas y alejadas. Hay tres tipos fundamentales de tratamientos, segn la gravedad de la diabetes, el estado biolgico del paciente, su situacin econmica y social y la existencia o ausencia de alguna otra

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enfermedad concomitante que provoque complicaciones. El tratamiento depende del tipo y la gravedad de la diabetes. Todos incluyen la prescripcin de una dieta. Algunos tratamientos slo bastan con la dieta, otros requieren adems la administracin de hipoglucemiantes, o de insulina por inyeccin.

Los principales elementos que participan en el tratamiento de la diabetes son los siguientes:

Educacin diabetolgica Dietoterapia Agentes hipoglucemiantes orales Insulina Actividad fsica

2.10.1. Educacin diabetolgica "De la educacin del nio diabtico depende su vida". (Joslin, 1999) La educacin diabetolgica del paciente y de su familia es el principal elemento en el tratamiento. Cuanto ms sepan la familia y sus allegados acerca de la enfermedad, ms fcil le ser al diabtico seguir su tratamiento. Es por eso que el factor psicosocial es tan importante. Los diabticos deben adquirir un mnimo conocimiento acerca de su enfermedad, como forma de prevenir cualquier complicacin, o hacrsela atender a tiempo. Es de suma importancia que reconozca las diferencias y los sntomas del coma diabtico y del hipoglucmico, y que sepa cmo actuar en caso de que estos se produzcan.

2.10.2. Dieta La dieta ayuda a mantener estable el nivel de azcar en la sangre en los diabticos de tipo I, y puede resultar el mejor y ms saludable tratamiento en los de tipo II, ya que muchas veces este tipo de diabetes es producido debido al exceso de carbohidratos en la alimentacin del paciente.

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La dieta de los diabticos generalmente limita los azcares simples y aumenta las protenas, los carbohidratos complejos y las grasas insaturadas.

Los glcidos constituyen tambin en la dieta de un diabtico el elemento ms importante. Actualmente se prescriben dietas con porcentajes de glcidos de entre 40% y 50% de las caloras totales. Los monosacridos y disacridos se disuelven fcilmente en agua y son rpidamente absorbidos por el intestino, elevando la glucemia en muy poco tiempo. Son preferibles los almidones o carbohidratos complejos, ya que sufren un proceso digestivo ms intenso y prolongado, por lo que la glucemia no se eleva demasiado despus de comer.

Las protenas deben estar presentes en la dieta ya que representan la sustancia fundamental de que est constituida la clula. La cantidad de grasas debe ser algo limitada, especialmente en los sujetos obesos hiperlipmicos. La cuota de minerales y vitaminas es igual a la de los no diabticos.

El diabtico debe reemplazar el azcar por los edulcorantes (sacarina). El azcar comn, o sacarosa, est formado por glucosa y fructuosa. Est por eso clasificada como un disacrido, que, al igual que los monosacridos, hace que la glucemia suba casi inmediatamente luego de su ingestin. La sacarina no es digerida por el cuerpo y no tiene valor alimenticio alguno. Adems existen indicios de que puede estimular la produccin de insulina en el cuerpo.

Tener una dieta rica en alimentos con alto contenido en fibra, como frutas vegetales y granos puede ayudar a la gente con diabetes a mantener su nivel de azcar en la sangre bajo control y tambin se ha comprobado que disminuye el colesterol. Especialmente se recomiendan los alimentos con fibra soluble como: naranjas, papaya, pasas de uva, papa, pastas, granola, la cscara de la manzana, banana.

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2.10.3. Agentes hipoglucemiantes orales Se han desarrollado frmacos que, administrados por va oral, actan reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Este tipo de compuestos son de utilidad en el tratamiento de diabetes de tipo II.

Si existe la produccin de insulina, pueden utilizarse las sulfonilureas, sustancias que estimulan la secrecin de insulina almacenada en

las clulas beta del pncreas, sea la glucemia de valores altos o bajos. Tal vez tambin lleven a la proliferacin de las clulas beta o puedan estimular la formacin de nuevas clulas a partir del epitelio de los pequeos conductos pancreticos.

Entre las drogas de ltima generacin del grupo de las sulfonilureas se encuentra la glimepirida, que se administra una sola vez por da.

Las biguanidas son otros hipoglucemiantes. Se usan con mucha menor frecuencia que las sulfodrogas hipoglucemiantes. Pueden actuar an en ausencia de insulina, por lo que pueden hacer descender la glucemia en diabticos juveniles. Producen aumento del ingreso de glucosa en las clulas y deprimen la gluconeognesis.

2.10.4. Insulina Cuando la dieta sola no es suficiente, ni tampoco la administracin de hipoglucemiantes orales, debe recurrirse a la insulina, como complemento de la dieta.

Las dosis de insulina dependen de la gravedad de la enfermedad. La primera inyeccin de insulina a un muchacho de 14 aos cuya diabetes se consideraba terminal fue el 11 de enero de 1922, en la Universidad de Toronto (Canad), por los cientficos F. G. Banting y Charles H. Best. Estos dos cientficos recibieron el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina.

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Hay distintos tipos de insulina, segn la gravedad de la enfermedad, el estado biolgico del enfermo y la situacin en que deba aplicarse (depende si se utilizar para la aplicacin diaria o para una situacin de emergencia). La insulina puede ser: de accin rpida, prolongada o intermedia; y cada una de ellas tienen un modo de accin y dosificacin diferentes. En algunos casos puede ser necesario mezclar distintos tipos de insulina.

Las indicaciones sobre su aplicacin deben ser dadas por el mdico, teniendo en cuenta la evolucin de la enfermedad segn el paciente, y deben ser corregidas con el tiempo, con el objetivo principal de evitar

complicaciones, manteniendo la normoglucemia, y sin llegar a la acetosis, o a la hipoglucemia, provocada por excesivas dosis de insulina en comparacin con las requeridas por el organismo. Existe una tendencia a aumentar la dosis de la hormona a medida que aumenta la antigedad de la diabetes.

La dosis en general es de 60 unidades cuando se inicia en la juventud o en la juventud.

2.11. BIOLOGA MOLECULAR Y DIABETES A travs de la biologa molecular podran surgir nuevas terapias para la cura definitiva de la diabetes, tanto para cuando se trata de la herencia gentica, como cuando aparece por otros factores.

Los investigadores en la seccin de biologa molecular estudian cmo son controlados los genes y cmo responden a seales para regular el funcionamiento celular. Los genes, que tienen las instrucciones para la produccin de las protenas, son frecuentemente muy importantes en las causas y complicaciones de enfermedades como la diabetes.

La ingeniera gentica ha ofrecido la posibilidad de conformar a partir de procesos biolgicos moleculares productos orgnicos que con anterioridad podan obtenerse en cantidades mnimas de forma natural. Por ejemplo,

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mediante la modificacin (si es insulina animal) o purificacin (si es de cadveres humanos) y reproduccin del ADN correspondiente a la insulina, se pueden obtener grandes cantidades de esta hormona artificialmente. Los cientficos tambin estn tratando de hacer que otras clulas produzcan insulina. Ya han alterado clulas musculares para que puedan producir proinsulina, que es la precursora de la insulina, pero todava tienen que aumentar su secrecin.

Las enfermedades congnitas como la diabetes se producen cuando una o ms protenas fallan en su funcin. La mayora de los tratamientos actuales no apuntan al problema especfico, si no que tratan los efectos externos. Es por eso que la diabetes no es curable an. Pero, por el otro lado, la terapia gnica es interna. Utiliza genes y protenas que son parte de la naturaleza y de nuestro cuerpo. La terapia gnica intentara corregir los defectos genticos que provoca la diabetes, en vez de solo tratar los signos visibles.

La terapia gnica restaura el normal funcionamiento de las protenas del cuerpo, generalmente colocando el gen correcto. Es decir, coloca la protena correcta en el lugar y en el momento adecuados. De esta forma, el cuerpo puede continuar haciendo la protena necesaria durante todo el tiempo que la clula viva. Este tratamiento es radical, por eso es mucho ms efectivo.

Una tcnica de correccin gentica consiste en utilizar virus modificados genticamente para insertar genes nuevos funcionales en las clulas de los pacientes defectuosas de los pacientes, que los incapacitan para segregar la insulina. Luego infectaran al paciente con ese virus modificado, para que corrigiera el gen defectuoso.

Tambin pueden extraerse clulas del propio cuerpo del individuo, colocarles el gen correcto y luego volverlas a colocar.

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Investigadores de la Universidad de California - San Francisco anunciaron en Julio del ao 1999 que haban desarrollado una vacuna experimental que reduca la incidencia de diabetes tipo I en ratas en el 50%. La vacuna contiene ADN que puede ayudar a detener al sistema inmune para que no ataque a las clulas productoras de insulina.

Si la vacuna funcionara en humanos podra potencialmente prevenir a los nios en riesgo de padecer la enfermedad de desarrollarla. Este vacuna ayuda a contrarrestar el proceso de destruccin slo en el pncreas.

Investigadores del Colegio Mdico de Virginia en Richmond hicieron que clulas hepticas produjeran insulina. Los cientficos combinaron clulas hepticas humanas con el ADN que es necesario para producir la protena precursora de la insulina. El problema es que esta insulina no responde a las variaciones de nivel de insulina en la sangre, como lo hace la insulina de nuestro cuerpo.

Tambin se ests buscando nuevas drogas hipoglucemiantes, que incluiran terapias basadas en el consumo de mltiples drogas combinadas, de forma que anormalidades metablicas especficas sean atacadas de forma tambin precisa.

El bilogo celular y molecular Gnter Blobel fue premiado con el Nobel de Medicina 1999 por descubrir cmo las protenas se mueven alrededor de las clulas, haciendo posible su uso en medicamentos para combatir enfermedades hereditarias. Su trabajo revel que "las protenas tienen seales intrnsecas que determinan su movimiento y localizacin en la clula". As sentaron las bases para tcnicas que otros han utilizado para elaborar varios medicamentos, entre ellos la insulina.

La investigacin ayuda a explicar los procesos moleculares que hay detrs de varias enfermedades genticas surgidas de errores en los mecanismos

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de sealizacin y transporte de las protenas, y posibilita el uso de clulas como "fbricas de protenas" en la creacin de medicamentos para combatir enfermedades o reparar defectos especficos en una clula mediante ingeniera gentica.

2.11.1. Activacin del gen de la insulina. En el pncreas, las clulas beta, productoras de insulina, son bombardeadas continuamente con seales qumicas que les informan sobre los niveles de glucosa en la sangre y por consiguiente, informan el requerimiento de insulina en el cuerpo.

En circunstancias normales, el gen de la insulina acta en respuesta de altos niveles de azcar en la sangre. La decisin de las clulas beta de producir ms insulina se toma en el ncleo, donde se localizan los genes de la insulina y otras protenas celulares. En la gente con diabetes, sin embargo, estos genes insulino-reguladores no se activan.

Uno de los objetivos de los laboratorios es tratar de descubrir los principios bsicos por los cuales las clulas se comunican entre s. En la diabetes el objetivo es investigar la regulacin y evolucin de los genes de las hormonas de los islotes pancreticos. La investigacin apunta a entender los mecanismos por los cuales los reguladores celulares estimulan a los genes a producir protenas, e integrar este conocimiento con el total de los conocimientos sobre la fisiologa de los islotes pancreticos.

El proceso de activar un gen es como una carrera en la que una seal afuera de la clula es transferida de un jugador a otro que se encuentra adentro. Las investigaciones recientes sugieren que las enfermedades como la diabetes pueden resultar cuando parte de la informacin molecular es perdida en el curso de su transmisin hacia el otro jugador dentro de la clula. Cruzar la lnea de llegada, es decir, producir ms insulina, por consiguiente, es el final de

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numerosos eventos en la clula, cada uno de los cuales es crtico para transmitir una seal inicial desde afuera de la clula. Si se caracterizaran cada uno de los "jugadores" que participan en este proceso, se podran descubrir nuevas formas de diagnosticar la enfermedad y se desarrollaran nuevos medicamentos.

2.11.2. Las ventajas de la decodificacin del Genoma La disponibilidad de las secuencias del genoma humano presentan oportunidades cientficas nicas, entre ellas el estudio de las variaciones genticas naturales en humanos. La variacin de las secuencias es la base de la evolucin, pero tambin es la base de numerosas enfermedades humanas genticamente complejas. La comprensin de la relacin entre la variacin gentica y el riesgo de una enfermedad promete grandes cambios en la futura prevencin y tratamiento de esas enfermedades. El xito del Proyecto Genoma Humano depende de la bioinformtica y la biologa computacional, tanto como del entrenamiento de los cientficos en las ciencias del genoma. La habilidad de analizar el genoma entero est acelerando el descubrimiento de genes y est revolucionando el estudio de los procesos biolgicos. La biologa basada en la secuenciacin har progresar la comprensin de las interacciones de los genes con el medio en el que se encuentran.

Los mapas genticos tiene muchos usos, y uno de ellos es la identificacin de los genes asociados con enfermedades genticas. stos constituyen la plataforma que gua el secuenciamiento del genoma humano, al mostrar cmo estn ordenados los genes y otros segmentos codificantes de ADN en el cromosoma, llamados "markers" (marcadores o registros). Este mapa es construido aprovechando el fenmeno de crossing over, que ocurre durante la meiosis, donde los cromosomas homlogos se unen de a pares e intercambian pequeas secciones de ADN al azar. Esto indica que los genes no siempre se heredan juntos, ya que pueden terminar en distintos cromosomas. La posibilidad de que dos genes sean separados est relacionada con la

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distancia que hay entre ellos. Cuanto ms separados estn, mayores son las posibilidades de que intercambien ADN entre ellos (sufran "crossing over"). Si uno puede deducir la frecuencia del intercambio de secciones, uno puede construir un mapa que indicar las posiciones relativas de los genes en un cromosoma. El rango de recombinacin entre dos genes en un mismo cromosoma puede ser utilizado como un mapa de distancias para medir sus ubicaciones relativas.

Si, por ejemplo, la gente que desarrolla una enfermedad gentica siempre hereda la misma versin de un cierto marker, es porque el gen de la enfermedad y el marker estn ubicados muy cerca en el mismo cromosoma. La importancia de los mapas genticos para una enfermedad hereditaria es que sta puede ser localizada en el mapa siguiendo la herencia de un marker de ADN presente en los individuos afectados (y ausente en los individuos sanos), aun sin conocer las bases moleculares de la enfermedad o sin haber identificado el gen responsable. Los mapas genticos han sido utilizados para encontrar la ubicacin de los genes relacionados con la diabetes, entre otras enfermedades.

Con el mapa completo de la Drosophila melanogaster se identificarn muchos genes candidatos equiparables con otros humanos. De los 289 defectos genticos que se sabe que causan enfermedades en humanos ya se han encontrado homlogos en la Drosophila para el 60-70 por ciento de los genes involucrados en tumores humanos, as como los genes homlogos del tau y Parkin, implicados en el Parkinson, el gen tumor supresor p53, el comprometido en la neoplasia endocrina mltiple tipo 1, y otros que acaban de ser descubiertos gracias al mapa gentico. En este sentido, en breve habrn localizado los homlogos de la insulina y de los receptores para la somatostatina, vasopresina, leutropina, la hormona estimuladora de tiroides y otras hormona. La Drosophila melanogaster se une as al cada vez ms amplio grupo de microorganismos cuyo genoma ha sido totalmente secuenciado, y se convierte en una herramienta til de comparacin.

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2.11.3. Sistema Inmune y Trasplante de Islotes El trasplante de islotes es un estrategia de reemplazo biolgico, que trata de devolver a los pacientes con diabetes de tipo 1 las clulas beta, productoras de insulina, que han sido destruidos por error por su propio sistema inmunolgico.

Investigaciones recientes demostraron que es posible enviar genes adentro de las clulas de los islotes utilizando una especie de "disparador de genes". Con este mtodo, las clulas de los islotes son inyectadas con partculas doradas revestidas con nuevo ADN, con el objeto de conferirles la habilidad de defenderse de los ataques del sistema inmune. Si este proceso resulta exitoso, la inmunosupresin generalizada se convertira en algo del pasado. Por lo tanto, antes de transplantar los islotes, se les inyectara a stos ADN que codificara para la produccin de protenas inmunorreguladoras. As, estos islotes modificados, seran capaces de producir protenas que los protegieran, para que no sean destruidos por el sistema inmune.

El problema de los trasplantes de islotes pancreticos fabricadores de insulina es su incierta viabilidad, ya que no es suficiente un nico donante sino varios para lograr la insulina necesaria y vencer la diabetes. Esto es un inconveniente logstico e inmunolgico.

En junio de 1999, monos con diabetes fueron curados despus de recibir ambos trasplantes de islotes y una droga experimental que impidi que sus cuerpos rechazaran las clulas nuevas. Esta droga, llamada anti-CD154, es un anticuerpo sinttico que le impide al sistema inmunolgico atacar el tejido extrao.

Insulina en el timo. Una forma de saber los genes involucrados en esta enfermedad es haciendo estudios genticos de todos los miembros de la familia de un diabtico, para investigar los genes que incrementan la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, as como los genes que protegen al cuerpo contra ella. En el

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ms sobresaliente de estos estudios se descubri que la insulina no slo se produca en el pncreas, sino tambin en una pequea glndula ubicada en el cuello llamada TIMO.

Se sabe que el timo juega un rol fundamental en la educacin del sistema inmune en un largo proceso durante los primeros aos de la vida de un nio. Como parte de este proceso de educacin de las clulas inmunes, esas clulas que pueden reconocer elementos propios (como a la insulina, por ejemplo) son destruidas. A las clulas que no reconocen elementos propios se les permite pasar y continuar en su proceso de maduracin. Cuando este proceso trabaja como debe, el sistema inmune acepta completamente todos los componentes del cuerpo y hay tolerancia. Si algo falla en este proceso, algunas clulas, como las clula T, que pueden reconocer elementos propios llegan a madurar y ms tarde, causan respuestas autoinmunes anormales. Al parecer, las clulas T (timocitos) del sistema inmune atacan una forma primaria de insulina en el momento en que sta es producida por el cuerpo. Esto es lo que pasa en la diabetes.

La hiptesis es que el defecto en la diabetes mellitus es extrnseco al pncreas, y que la funcin de la insulina producida en el timo es controlar el pasaje de las clulas inmunes. Las clulas que pueden "ver" a la insulina en el timo (timocitos) son eliminadas antes de que puedan detectar la insulina del pncreas, y daar irreversiblemente las clulas que este rgano produce y as causar diabetes. Un antgeno (una protena que estimula una respuesta en el sistema inmune) es posiblemente la causa de la enfermedad, de acuerdo con diversas pruebas realizadas con ratones.

La cantidad de insulina producida en el timo es controlada por un factor gentico que est asociado con la exposicin a la diabetes. Si uno posee la versin protectora de este factor, ms insulina es producida en el timo y el proceso de control es ms efectivo. Si un individuo hereda una versin no protectora del gen, hay menos insulina disponible en el timo para testear el

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pasaje de clulas inmunes. Por lo tanto, ms de estas clulas detectoras pueden madurar y participar en el proceso de causar la diabetes. Fuente Ilimitada De Clulas Beta Sanas (11 de junio de 2000).

Un equipo de cientficos de San Diego han desarrollado la primera lnea de clulas beta humanas que responde a la estimulacin de glucosa secretando insulina, tanto en tubos de ensayo como trasplantadas a animales de laboratorio (ratones), usando tcnicas que podran proveer de una inmensa cantidad de estas clulas. De esta forma, la falta de donantes de pncreas dejara de ser un obstculo para la cura de la enfermedad. Esta investigacin fue presentada Asociacin Americana de Diabetes. Hasta ahora, los investigadores haban sido incapaces de producir un gran nmero de clulas beta en cultivo. Tambin haba problemas de rechazo porque usaban clulas de cadveres de donantes.

En respuesta a la inyeccin con glucosa, el nivel de pptidos-c en los ratones trasplantados aumentaba sustancialmente, demostrando que las clulas transplantadas estaban funcionando bien. A diferencia de las clulas primarias de los islotes, estas lneas pueden crecer indefinidamente en cultivo. Pero estos mismos factores que permiten su crecimiento y reproduccin pueden tambin incrementar el riesgo de desarrollar cncer. Por ello, el equipo de investigacin desarroll tcnicas genticas para eliminar este riesgo potencial. De hecho, las ratas que recibieron este tipo de trasplantes eran an menos propensas a desarrollar tumores que aquellas trasplantadas con clulas parentales originales.

Para que este tipo de transplantes se haga en animales ms grandes y eventualmente en humanos, se debe avanzar ms en la ingeniera celular. Los problemas que an quedan por superar con los actuales linajes celulares incluyen mantener estable la funcin celular y evitar la formacin de tumores.

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Los primeros candidatos para los trasplantes son los pacientes con Diabetes tipo I. Si el suministro de islotes fuera ilimitado, el trasplante tambin podra utilizarse para ayudar a pacientes no-insulino-dependientes.

Desafortunadamente las drogas usadas actualmente en los trasplantes para prevenir el rechazo tambin pueden daar las clulas de los islotes o inhibir su capacidad de producir insulina.

Estudios en animales han mostrado que las clulas de la mdula sea aumentan la tolerancia a otras clulas transplantadas. Por lo cual, darle a los pacientes ambos islotes y clulas de la mdula del mismo cadver podra ayudar a prevenir el rechazo sin utilizar drogas inmunosupresivas. Otra posibilidad es la inyeccin de anticuerpos monoclonales junto con las clulas de los islotes.

Tambin podran usarse los islotes del mismo paciente. En 6 pacientes con pancreatitis crnica, se les extrajo el pncreas para aliviar el dolor inflamatorio. Sin embargo, como sus islotes estaban todava en buenas condiciones, los mdicos los trasplantaron a su hgado, sin problemas, y mantuvieron a estos pacientes libres de diabetes por aos.

Si pudiramos saber certeramente quienes desarrollaran diabetes, podran extraerse algunos islotes de su propio pncreas, y mantenerlos con vida latente. De esta forma, cuando el individuo desarrollara la enfermedad, podran reproducirlos in vitro, y luego los autotrasplantaran al hgado o al pncreas del paciente, segn las condiciones en que se encontraran estos rganos. De esta forma se evitara tambin el uso de inmunosupresores.

2.11.4. Descubren cmo programar clulas para formar tejidos Un grupo de investigadores de Harvard descubrieron cmo direccionar el crecimiento de las clulas el crecimiento de las clulas primitivas o

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indiferenciadas de embriones humanos, que, al comenzar a especializarse, dan origen a la formacin de los distintos rganos y tejidos del cuerpo.

Las clulas embrionarias, provienen de los blastocitos, que son esferas de algunas clulas que se forman poco despus de que el vulo es fecundado, y de las clulas germinales de un embrin ms complejo. stas se subdividen en tres tipos de clulas ms especficas: mesodrmicas, endodrmicas y ectodrmicas. Las endodrmicas originan hgado, pncreas y pulmones. Los investigadores encontraron diferencias segn el factor de crecimiento utilizado en los diferentes embriones. Combinando un cierto grupo de factores de crecimiento celular especficos para la produccin del endodermo, se podra tomar una clula madre del embrin y direccionarla para convertirla primero en endodermo y luego, volviendo a cambiar la combinacin de factores, se podra llegar a diferenciar un pncreas, y en una tercera etapa, ese tejido se podra transplantar a un diabtico.

Estas clulas podran servir como un sistema universal parea reparacin de tejidos averiados. Dado que tienen una amplia capacidad de proliferacin, se requeriran pocos blastocitos para generar numerosos tejidos. Adems, no sera necesario que las clulas crearan un rgano completo sino que podran ser inyectadas al paciente y all responder a las seales de su organismo e integrarse a los tejidos.

Por ahora, se lleg a cultivar clulas musculares de corazn a partir de clulas embrionarias de ratn y luego integrarlas con xito en el tejido cardaco de un ratn vivo. (Diario La Nacin, 18 de noviembre de 1998 y 14 de octubre de 2000, Buenos Aires Argentina).

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CONCLUSIN
Determino que la diabetes es todava una de las tantas enfermedades incurables que afectan a la poblacin mundial. Actualmente todava no hay respuestas claras ni seguras, pero las terapias gnicas, y los nuevos descubrimientos y conocimientos prometen variadas formas de tratamiento.

Concluyo que la identificacin de los pacientes que sufren de diabetes, consiste en la medicin de glucosa plasmtica, un ensayo de rutina de laboratorio, cuyos resultados se evalan de acuerdo a los criterios internacionales establecidos. Dentro de este grupo de pacientes, se encuentran aquellos cuya produccin de insulina esta disminuida y presentan autoanticuerpos circulantes contra antigenos relacionados con la enfermedad, siendo clasificados dentro del grupo de diabetes tipo 1a

Determino que la insulina fue el primer autoantgeno de islotes, clula especfico reconocido. Los anticuerpos contra la insulina usualmente se presentan como el primer marcador de advenimiento de un proceso autoinmune.

Finiquito que se est mejorando notablemente la calidad de vida de los diabticos con los actuales tipos de insulina y los nuevos mtodos de control y aplicacin de la misma.

Son muchos los autoantigenos relacionados con la enfermedad, pero los marcadores ms importantes de autoinmunidad contra las clulas son autoanticuerpos contra insulina (IAA), descarboxilasa del cido glutmico (GAD65) y antigeno-2 de clulas de los islotes (IA-2).

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