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Seccin III
Cncer colorrectal
X. Bessa Caserras y R. Jover Martnez
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GRUPOS DE RIESGO
En los pases occidentales, el riesgo de desarrollar CCR a lo largo de la vida es del 5-6%. Sin embargo, existen diversos grupos que presentan un riesgo incrementado debido a caractersticas propias.
III. Intestino
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en la identificacin de los individuos portadores de mutaciones en estos genes. Debido a que los criterios de msterdam son muy estrictos y difciles de cumplir, se han propuesto los criterios de Bethesda revisados (tabla 31-1), cuyo cumplimiento sugiere la posibilidad de que se est ante un caso de sndrome de Lynch. Si un paciente con CCR cumple alguno de los criterios de Bethesda revisados, debe estudiarse en el tejido tumoral la presencia de inestabilidad de microsatlites y/o prdida de expresin de las protenas reparadoras. En caso de encontrar una de estas alteraciones, debe realizarse el anlisis mutacional de los genes reparadores del ADN. Recientemente se ha descrito una nueva forma de cncer hereditario en el que las familias cumplen los criterios de msterdam, pero no presentan inestabilidad de microsatlites en el tumor. Esta entidad ha sido denominada CCR familiar tipo X, y en ella los casos de CCR aparecen a una edad algo ms avanzada que en el sndrome de Lynch y existe una menor prevalencia de tumores extracolnicos.
Cncer colorrectal
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Edad
La edad es el principal factor de riesgo de CCR. El riesgo de padecer CCR antes de los 50 aos, en ausencia de antecedentes familiares de CCR, es bajo. A partir de esta edad, el riesgo aumenta de forma exponencial.
III. Intestino
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nal. El crecimiento del tumor ocluyendo la luz intestinal puede provocar un cuadro agudo de obstruccin intestinal. Los tumores del colon derecho suelen causar hemorragia oculta y los sntomas referidos por el paciente son los atribuibles a la anemia crnica secundaria. No es infrecuente que se detecte una masa en la exploracin del cuadrante inferior derecho del abdomen. Por ltimo, una complicacin poco frecuente del cncer de colon pero que empeora el pronstico es la perforacin intestinal. El cncer de recto puede comportar un sndrome anorrectal, con urgencia rectal, tenesmo y diarrea con moco y sangre. Cuando su extensin rebasa la pared rectal, el paciente puede aquejar sntomas urinarios atribuibles a invasin vesical, como hematuria y polaquiuria. Si se ha establecido una fstula rectovesical, hay neumaturia e infecciones urinarias recidivantes. Adems de los sntomas locales, el CCR puede causar sntomas generales, como astenia, anorexia o prdida de peso. Puede aparecer clnica secundaria a la presencia de metstasis a distancia, como ictericia, trastornos neurolgicos, dolores seos, disnea, ascitis, etc.
Evaluacin diagnstica
Ante la sospecha de CCR es imperativo practicar una colonoscopia con la que, adems de observar el tumor, se podrn tomar biopsias para su diagnstico histolgico y descartar la presencia de lesiones sincrnicas. En caso de tumores estenosantes es recomendable completar la exploracin con una colonografa por tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (RM). El diagnstico de CCR en los casos que se presenta de manera aguda con sntomas de obstruccin o perforacin intestinal, se realizar en el acto quirrgico, si bien en ocasiones puede ser de ayuda la realizacin previa de un enema opaco con contraste soluble a baja presin, o de una TC abdominal.
Diagnstico de extensin
Una vez establecido el diagnstico de CCR, y dado que un elevado porcentaje de pacientes presentan diseminacin local o a distancia en ese momento, debe efectuarse una adecuada estadificacin del tumor. Las exploraciones complementarias incluyen la radiografa de trax con el fin de descartar metstasis pulmonares y la ultrasonografa o TC abdominal para investigar la existencia de metstasis hepticas. La precisin diagnstica de estas dos ltimas tcnicas para esta finalidad es similar, mientras que la de la TC es superior en la determinacin de la afeccin mesentrica, ganglionar y plvica. Otras exploraciones como la gammagrafa sea, la cistoscopia o la ultrasonografa ginecolgica slo deben realizarse cuando exista sospecha de afectacin de un determinando rgano. En las neoplasias rectales, la ultrasonografa endoscpica y la RM plvica permiten conocer el grado de infiltracin de la pared intestinal y la existencia de adenopatas locales. En los pacientes con metstasis hepticas potencialmente resecables puede ser til realizar una tomografa por emisin de positrones con el fin de asegurar la ausencia de diseminacin extraheptica. Por ltimo, en la identificacin de metstasis hepticas de pequeo tamao es til la ultrasonografa intraoperatoria. La determinacin de los niveles sricos del antgeno carcinoembrionario (CEA, del ingls carcinoembryonic antigen) tiene una reducida sensibilidad y especificidad para el diagnstico del CCR. Sin embargo, posee valor pronstico y su monitorizacin es til para el seguimiento de los pacientes tras la ciruga.
Cncer colorrectal
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TRATAMIENTO
El nico tratamiento con finalidad curativa en el CCR es la ciruga. La aproximacin quirrgica depender de la localizacin (recto o colon), el grado de invasin local y la existencia de metstasis a distancia. En el cncer de colon, la reseccin del tumor debe efectuarse con unos adecuados mrgenes ( 5 cm) y linfadenectoma amplia (se requieren al menos Tabla 31-3 Clasificacin y pronstico
Clasificacin TNM Tumor primario Tis Intraepitelial o invasin de la lmina propia (intramucoso) T1 Invasin de la submucosa T2 Invasin de la muscular propia, sin sobrepasarla T3 Invasin de la serosa o grasa periclica T4 Invasin de rganos adyacentes y/o cavidad peritoneal Afectacin ganglionar N0 Ausencia N1 Afectacin de 1-3 ganglios N2 Afectacin de 4 o ms ganglios Metstasis a distancia M0 Ausencia M1 Presencia
Estadios
Estadio 0 Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV
Tis: carcicoma in situ.
Supervivencia a 5 aos
95-100% 80-90% 50-75% 25-45% < 5%
N0 N0 N0 N1-2 N0-2
M0 M0 M0 M0 M1
III. Intestino
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12 ganglios para una correcta estadificacin nodal). Ante un tumor con invasin de los rganos adyacentes (T4) se requiere una reseccin en bloque para obtener una reseccin macroscpica completa (R0). En los tumores situados en el ciego y colon ascendente es obligado efectuar una hemicolectoma derecha con ileotransversostoma, mientras que en el colon izquierdo deber efectuarse una sigmoidectoma o hemicolectoma izquierda. En los casos de laparotoma urgente por perforacin u obstruccin, la reseccin debe acompaarse de una colostoma provisional (operacin de Hartmann). En el cncer de recto, la reseccin del segmento afectado y la anastomosis trminoterminal es siempre la intervencin deseable, lo cual depende de la distancia que separa el tumor del margen anal. Es importante asegurar un correcto margen de reseccin tanto distal como proximal, aceptndose un margen libre de neoplasia de 2 cm por debajo del tumor primario. Este hecho permite la preservacin esfinteriana en la mayora de casos. A pesar de ello, y aunque la seguridad de la anastomosis ha mejorado notablemente con el uso de la sutura mecnica, en ocasiones debe procederse a la amputacin rectal y colostoma definitiva (operacin de Miles). La reseccin completa del recto debe incluir la escisin total del mesorrecto (ETM) con un adecuado margen circunferencial y una linfadenectoma inferior completa. Este hecho conduce a una disminucin significativa de la recidiva local y una mejora en la supervivencia. La ciruga laparoscpica es segura en el cncer de colon, particularmente en el colon izquierdo, y los resultados oncolgicos a largo plazo de la ciruga laparoscpica son similares a los de la ciruga abierta. A pesar de la mayor demanda tcnica de la ciruga laparoscpica, sus ventajas son la reduccin del dolor y de las estancias hospitalarias, y la duracin del leo. En casos agudos con obstruccin intestinal la colocacin de endoprtesis (controlada radiolgica o endoscpicamente) puede mejorar la evolucin del paciente, permitiendo un tratamiento quirrgico programado con menores tasas de complicaciones, segn sugieren algunos anlisis de decisin.
Cncer de colon
En la actualidad, est bien establecida la utilidad de la adicin de oxaliplatino a las pautas de 5-fluorouracilo aislado. As, la adicin de oxaliplatino a 5-fluorouracilo en infusin
Cncer colorrectal
(FOLFOX) en los estudios MOSAIC y NSABP C-07 ha permitido mejorar la supervivencia global de estos pacientes, en especial aquellos en estadio III (incremento de supervivencia a los 6 aos del 4,2% en el estudio MOSAIC). El uso de una fluoropirimidina oral, capecitabina, en asociacin a oxaliplatino demostr una mejora en la supervivencia libre de enfermedad sin diferencias en la supervivencia global en pacientes en estadio III. Los principales efectos adversos de estos frmacos son el sndrome mano-pie con el uso de capecitabina y la neuropata sensitiva con el uso de oxaliplatino (incidencia del 15% de algn grado de neuropata a los 48 meses del tratamiento). Destacar que el uso de oxaliplatino en pacientes mayores de 65-70 aos no ha demostrado gran eficacia, y que debido a su toxicidad, debe valorarse el uso de fluoropirimidinas en monoterapia en estos pacientes. La adicin de quimioterapia en los pacientes con cncer de colon en estadio II (40% del total de tumores resecados) es controvertido por las pequeas ganancias en supervivencia. A pesar de ello, en los pacientes con tumores estadio II de alto riesgo (escaso nmero de ganglios analizados, lo que podra comportar una infraestadificacin, adherencia o invasin de rganos vecinos [pT4], presentacin en forma de oclusin intestinal o perforacin, tumores indiferenciados o con invasin linfovascular), es habitual administrar quimioterapia complementaria. No obstante, recientemente, el estudio QUASAR ha demostrado una mejora en supervivencia global con el uso de pautas de 5-fluorouracilo en pacientes en estadio II, con un potencial beneficio respecto a la toxicidad relacionada con el tratamiento. Por todo ello, el uso de quimioterapia en estos pacientes debe evaluarse de forma individualizada. En este sentido, teniendo en cuenta que los tumores con inestabilidad de microsatlites parecen no beneficiarse del tratamiento adyuvante con 5-fluorouracilo, la determinacin de esta alteracin puede ser de utilidad en la toma de una decisin referente al uso de quimioterapia adyuvante en los pacientes de bajo riesgo en estadio II. Finalmente, destacar que irinotecan no ha demostrado ninguna eficacia en los pacientes en estadio II y III.
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Cncer de recto
Las peculiaridades anatmicas del recto (un rico drenaje linftico y las escasas barreras con las estructuras adyacentes) determinan que exista un alto riesgo de recidiva local (25% en estadio II y 50% en estadio III). La ciruga radical combinada con la ETM es el tratamiento de eleccin en los pacientes con cncer de recto. En este sentido, la ETM ha condicionado un marcado descenso de las recidivas locales (del 30 al 5-8%). La afectacin tumoral del margen circunferencial y/o distal mesorrectal es un factor independiente de recidiva local y supervivencia. La demostracin de una menor incidencia de recidivas locales y toxicidad con el uso de pautas de quimioradioterapia preoperatoria en el estudio alemn CAO/ARO/AIO 94 ha determinado que ste sea el tratamiento convencional en la mayora de pases para los pacientes con tumores rectales en estadio T3 o con ganglios afectados. El uso de la radioterapia local con el fin de disminuir la incidencia de recidivas locales se utiliza con el fraccionamiento clsico (50,4 Gy en 28 fracciones), pues las pautas cortas de radioterapia segn esquema nrdico (5 Gy x 5 fracciones) no pueden ser utilizadas de forma segura asociadas a dosis adecuadas de quimioterapia. A pesar de estudios contradictorios, el uso de quimioterapia adyuvante tras quimiorradioterapia preoperatoria ha demostrado mejoras de supervivencia del 10-15% en estos pacientes. En algunos casos, la radioterapia preoperatoria hipofraccionada (esquema nrdico) comparada con ciruga sola mejora el control local y la mortalidad.
III. Intestino
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Cncer colorrectal
del remanente rectal con periodicidad anual. La edad, la presencia de comorbilidad, la opinin del paciente, as como la localizacin del tumor, son factores que deben tenerse en cuenta en la decisin teraputica. En la actualidad, no existen datos a favor o en contra para ofertar la realizacin de una colectoma profilctica en individuos de riesgo o en portadores de mutaciones en los genes responsables. Sin embargo, podra ser considerada en individuos en los que se prevea que no van a adherirse a medidas de cribado endoscpico peridico. La histerectoma, junto con la ooforectoma bilateral, reduce la incidencia de cncer de endometrio y de ovario en estos pacientes, y debe valorarse esta opcin de forma profilctica en mujeres una vez completado el deseo reproductivo.
PREVENCIN
El mayor conocimiento de la historia natural y de los factores patognicos implicados en el CCR ha permitido la instauracin de programas preventivos dirigidos a evitar su aparicin (profilaxis primaria), detectarlo precozmente (profilaxis secundaria) o minimizar su impacto en el pronstico del paciente (profilaxis terciaria).
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Prevencin primaria
La profilaxis primaria en el CCR pretende atenuar o eliminar los factores implicados en el desarrollo de esta neoplasia. Estas medidas consistirn, fundamentalmente, en modificaciones de la dieta y la quimioprofilaxis. Entre las primeras, la OMS recomienda disminuir el consumo de grasas (preferiblemente por debajo del 20% del total calrico), aumentar el aporte de fibra (25 g al da) y evitar un consumo excesivo de caloras y el sobrepeso. El ejercicio fsico tambin parece prevenir la aparicin de adenomas colorrectales y CCR. Por su parte, el hbito tabquico se ha asociado a un mayor riesgo de aparicin de CCR. Diversos estudios han demostrado que la administracin de cido acetilsaliclico u otros antinflamatorios no esteroideos reduce la incidencia de adenomas y CCR. A pesar de este efecto favorable, se desconoce su beneficio neto, por lo que no se recomienda esta estrategia de manera sistemtica.
III. Intestino
Tabla 31-4 Estudios aleatorizados con terapias biolgicas dirigidas en el tratamiento Pacientes (n) Respuesta (%)
Estudios anti-EGFR BOND Cetuximab vs IRI + cetuximab NCIC CO.17 Soporte vs cetuximab EPIC IRI vs IRI + cetuximab CRYSTAL FOLFIRI vs FOLFIRI + cetuximab OPUS FOLFOX vs FOLFOX + cetuximab COIN FOLFOX o CAPEOX vs FOLFOX o CAPEOX + cetuximab PRIME FOLFOX vs FOLFOX + panitumumab 181 Study FOLFIRI vs FOLFIRI + panitumumab Estudios Anti-VEGF Hurwitz et al IFL vs IFL + bevacizumab E3200 FOLFOX vs FOLFOX + bevacizumab vs bevacizumab NO16966 XELOX/FOLFOX vs XELOX/ FOLFOX + bevacizumab Estudios combinados anti-VEGF y anti-EGFR BOND 2 Cetuximab + bevacizumab vs IRI + cetuximab + bevacizumab PACCE Oxaliplatino + bevacizumab vs oxaliplatino + bevacizumab + panitumumab CAIRO-2 XELOX + bevacizumab vs XELOX + bevacizumab + cetuximab 111 vs 218 285 vs 287 650 vs 648 599 vs 599 168 vs 169 367 vs 362 331 vs 325 294 vs 303 10,8 vs 22,9 0 vs 8 4,2 vs 16,4 38,7 vs 46,9 36 vs 46 50 vs 59 48 vs 55 10 vs 35
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40 vs 43
20 vs 37
410 vs 413
48 vs 46
368 vs 368
50 vs 52,7
EGFR: anticuerpo monoclonal contra el receptor del factor de crecimiento endotelial; IRI: irinotecan; oxaliplatino; VEGF: factor de crecimiento vascular endotelial; IFL: bolo fluorouracilo + irinotecan;
la capacidad de la sigmoidoscopia para reducir la incidencia del CCR (ms de un 20%) y la mortalidad asociada (ms de un 30%). Finalmente, estudios observacionales tambin han demostrado la utilidad de la colonoscopia para el cribado en poblacin de riesgo medio. En las familias con sndrome de Lynch est bien establecido que la prctica de una colonoscopia anual o bienal a partir de los 25-30 aos de edad disminuye la incidencia y mortalidad por CCR en estos individuos. En esta entidad, as como en la poliposis adenomatosa familiar, es posible efectuar el diagnstico presintomtico de la enfermedad mediante anlisis mutacional de los genes reparadores del ADN (MHS2, MLH1, MSH6 y PMS2) o del gen APC, respectivamente, en los familiares de riesgo. De manera similar, se recomienda incluir a los individuos con familiares de primer grado con CCR en programas de cribado especficos, especialmente si el nmero de familiares afectados es elevado o alguno de ellos contrajo la enfermedad a una edad temprana.
Cncer colorrectal
0,12
369
0,001 0,0011
4,9 vs 7,3
11,4 vs 14,5
11,4 vs 10,0
24,5 vs 19,4
10,7 vs 9,4
0,01
20,3 vs 19,4
0,16
FOLFIRI: fluorouracilo + irinotecan; FOLFOX: fluorouracilo + oxaliplatino; CAPEOX: capecitabina + XELOX: capecitabina + oxaliplatino.
La periodicidad y la edad de inicio de las exploraciones endoscpicas dependern de la historia familiar de CCR (fig. 31-1).
III. Intestino
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De 1er grado? S No De 2 grado? S No Familiar afectado ms prximo de 3er grado
No
No
SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 aos, o colonoscopia cada 10 aos (inicio a los 40 aos)
SOH anual o bienal y/o sigmoidoscopia cada 5 aos, o colonoscopia cada 10 aos (inicio a los 50 aos)
Figura 31-1. Estrategia de cribado en el cncer colorrectal (CCR) familiar. PAF: poliposis adenomatosa familiar; CCHNP: cncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis; SOH: sangre oculta en heces.
aumento de la supervivencia. Sin embargo, no se conoce con exactitud qu exploraciones deben incluir ni su periodicidad. Diversos estudios controlados, as como metanlisis recientes, demuestran el beneficio de la realizacin peridica de controles clnicos, monitorizacin de los niveles sricos de CEA y colonoscopia, mientras que es ms controvertida la utilidad de las pruebas radiolgicas.
Cncer colorrectal
Resumen de las recomendaciones teraputicas con nivel de evidencia cientfica (EC) y grado de recomendacin (GR) Recomendaciones teraputicas
La quimioterapia adyuvante mediante 5-fluorouracilo y oxaliplatino mejora la supervivencia de los pacientes con cncer colorrectal en estadio III La reseccin quirrgica del cncer de recto requiere la exresis completa del mesorrecto En el cncer de recto, la radioterapia adyuvante disminuye la tasa de recidiva local En el cncer de recto, la combinacin de radioterapia y quimioterapia adyuvante mejora la supervivencia global La combinacin de 5-fluorouracilo con irinotecan o oxaliplatino mejora la supervivencia global de los pacientes con cncer colorrectal metastsico irresecable La administracin de terapias biolgicas dirigidas junto con quimioterapia mejora la supervivencia global de los pacientes con cncer colorrectal metastsico irresecable
EC
1a 3a 1d 1a 1a
GR
A B A A A
371
1a
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: testing for KRAS gene mutations in patients with metastatic colorectal carcinoma to predict response to anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody therapy. J Clin Oncol. 2009;27:2091-6. Andreu M, Marzo M, Mascort J, et al en representacin de la Alianza para la Prevencin del Cncer de Colon en Espaa. Prevencin cncer colorectal. Gastroenterol Hepatol. 2009;32:137-9. Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, et al. Once only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010;375:1624-33. Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncology. 2009;10:44-52. Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010;375:1030-47. Giardiello FM, Brensinger JD, Petersen GM. AGA technical review on hereditary colorectal cancer and genetic testing. Gastroenterology. 2001;21:198-213. Lindor NM, Rabe K, Petersen GM. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005;293:1979-85. Pfister DG, Benson AB 3rd, Somerfield MR. Clinical practice. Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350:375-82. Piol V, Castells A, Andreu M, Castellv-Bel S, Alenda C, Llor X, For the Gastrointestinal Oncology Group of the Spanish Gastroenterological Association.Accuracy of revised Bethesda guidelines, microsatellite instability and immunohistochemistry for the identification of patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. JAMA. 2005;296:1986-94. Regula J, Rupinski M, Kraszawska E, et al. Colonoscopy in colorectal cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med. 2006;355:1863-72. Wolpin BM, Mayer R. Systemic Treatment of Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2008;134:1296-310.
III. Intestino
PUNTOS DE INCERTIDUMBRE De las tres estrategias empleadas para el cribado poblacional del cncer colorrectal (prueba de deteccin de sangre oculta en heces, sigmoidoscopia y colonoscopia), se desconoce cul es la ms eficaz en trminos de reduccin de la mortalidad. Se desconoce el efecto beneficioso de combinar terapias biolgicas dirigidas (bevacizumab o cetuximab) con las pautas clsicas de fluorouracilo-oxaliplatino en el tratamiento complementario del cncer de colon resecado. En el cncer de recto, los regmenes de quimiorradioterapia se basan en el uso de infusin continua de fluorouracilo o capecitabina oral, pero se desconoce la eficacia de otros citotxicos (oxaliplatino) o terapias biolgicas dirigidas (bevacizumab o cetuximab).
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