Toxocintica

DR. RICARDO PREZ PASTEN BORJA

2
Fases de la respuesta txica.
Exposicin
Farmacocintica
Farmacodinamia
3
ADME
Administracin
Piel
Pulmn
Intestino
Absorcin
Sangre
Riones
Hgado
Blanco
Eliminacin
Eliminacin
1950 Sokolow y Edgar
Concentracin Plasmtica
Toxicidad
Subteraputica
ptimo
Rango
Teraputico
Concentracin Plasmtica
[P.A.] [P.A.]
Sangre
Tejido
Dosis Respuesta
I
n
t
e
n
s
i
d
a
d

d
e

r
e
s
p
u
e
s
t
a

R
e
s
p
u
e
s
t
a

Rango Teraputico
Frmaco Rango
Digoxina 0.8 2.0 ng/ml
Gentamicina 2 10 g/ml
Lidocana 1 4 g/ml
Litio 0.4 1.4 mEq/ml
Fenitona 10 20 g/ml
Fenobarbital 10 30 g/ml
Procainamida 4 8 g/ml
Qunidina 3 6 g/ml
Teofilina 10 20 g/ml
Variabilidad de la Respuesta
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
0 20 40 60 80 100 120
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n


P
l
a
s
m

t
i
c
a


Dosis
mg
Concentracin - Efecto
R
e
s
p
u
e
s
t
a

Concentracin Plasma
Qu estudia la toxocintica?
Yacobi, et al., 1989. Es la aplicacin de la farmacocintica en el estudio de
de la toxicidad y otros efectos adversos producidos por los xenobiticos.
Chasseaud, 1993. El propsito primario de sta es proveer de la
informacin de la tasa, extensin y duracin de la exposicin de un
xenobitico en los animales de prueba durante un estudio de toxicidad.
Welling, 1995. Es una extensin de la farmacocintica con la esencial
diferencia de que en los estudios de toxocintica se realizan a dosis mucho
ms altas de las que se ocupan en los estudios de farmacocintica.

Ser???
El misterioso caso del kernicterus neonatal

1941. Vilma jven de 30 aos de edad con un embarazo de
7 meses, ingresa al hospital por ruptura prematura de
membranas. Para prevenir posibles infecciones, se
utiliza el nuevo antibitico que salva vidas, la
sulfonamida. Debido a que el doppler muestra signos de
sufrimiento fetal, se resuelve el parto mediante
cesrea de urgencia. El recin nacido, muestra
ictericia extrema, ausencia del reflejo de
sobresalto, alimentacin o succin deficiente,
somnolencia extrema (letargo), llanto chilln,
espalda arqueada con cuello muy extendido hacia
atrs, fontanela (punto blando) protruda.

Volumen aparente de distribucin
El volumen aparente de distribucin es un valor
matemtico que permite relacionar la cantidad
de frmaco en el cuerpo y la concentracin de
ste en el compartimiento medido, usualmente
el plasma.


Volumen de Distribucin
Eliminacin
Volumen de Distribucin
100 mg 100 mg
C = Q / V

V = Q / C
Volumen de distribucin
Frmaco Vd
(L)
Nortriptilina 1200
Digoxina 600
Propranolol 250
Lidocana 125
Fenitona 40
Teofilina 30
Gentamicina 18
Cefazolina 8
Dependencia del Vd a la unin al
plasma y tejidos
Unido
Unido
Clibre
Clibre
CP
CT
VP Vt
a)
b)
c)
d)
e)
Los tres escenarios del Vd
P T
P T
P T
Inicial
Estado estacionario
Eliminacin
Resolvamos el caso del Kernicterus
Alb
CEREBRO
T. ADIPOSO
BNClibre
Neuronas
CP
CT
VP Vt
(BNC)
Bilirrubina No Conjugada
Altamente insoluble
(Alb)
Albmina
Transporta BNC
SFA
Sulfonamida
Se une a Alb
Desplaza a BNC
BNC
BNClibre
Resolvamos el caso del Kernicterus
Alb
CEREBRO
T. ADIPOSO
BNClibre
Neuronas
CP
CT
VP Vt
BNClibre
BNC
SFA
BNC
BNC
Experimento de Oie y Levy (1979)
Preguntas de Equipo
1. Explique metabolismo de las
bilirrubinas.
2. Qu es? Cmo es? Cmo
funciona la Albumina.
3. Ponga 10 ejemplos de
xenobiticos transportados
por Albmina.
Eliminacin y depuracin
Caso Clnico
El servicio odontolgico del CERESO (Centro de
Readaptacin Social) del GDF, reporta preocupado e
intrigado, que cuando anestesia con Xilocana subcutanea
en la cavidad oral de los pacientes internos de este Centro,
ocupa hasta 5 veces la dosis que generalmente requiere un
paciente no interno de este lugar.
Constante de Eliminacin
K
Ke Km K + =
ABSORCIN O
INGRESO
DISTRIBUCIN
METABOLISMO
EXCRECIN
ELIMINACIN
Vas de Eliminacin
Renal
Fecal
Respiratoria
Otras
Saliva
Sudor
Leche Materna
Uas, Pelo y Piel
Lquido Cerebroespinal
Factores que modifican Eliminacin
Agente
PM
Polaridad
Unin a Protenas
Va
Irrigacin sangunea
Polaridad del medio de excrecin.
Orina
Heces

Volumen de Distribucin
Eliminacin
Depuracin
Eliminacin
Volumen / tiempo
Tasa de Extraccin
Sistema
de

Eliminacin
Q
i
Q
s
Orina, bilis, sudor, etc..
Qi
Qs Qi
E

=
Ejemplo
90 l/hr
60 l/hr
Hgado
Conclusiones
De cada 90 litros de sangre que pasan por el hgado cuantos litros son
depurados o purificados del frmaco?
Exacto
60
Por lo tanto la tasa de eliminacin aproximada es de:
Bien
3
2
90
60
= = E
Aclaramiento Renal
Factores:
Tasa de Filtracin Glomerular
Reabsorcin Tubular
Secrecin Tubular
CL = GFR
(CL = 120 ml/min)
CL < GFR
(0 <CL <120 ml/min)
CL = GFR
(120<CL<600 ml/min)
Filtracin
Glomerular
Filtracin Glomerular
+
Reabsorcin tubular
Filtracin Glomerular
+
Secrecin tubular
Aclaramiento metablico
Metabolismo
Biotransformacin:
Fase I
Fase II
Hpatico y Extraheptico

Cintica de 1er orden
Cintica de orden 0
Cintica de orden mixta
Si C<<<Km
-Entonces CL
es proporcional
a C
-Si C>>>Km
-Entonces CL
ee
independiente
de C
Qu sucedi con la Xilocana y los internos?
Metabolismo
Local
Cocana
Metabolismo
Local aumentado
kel
t
693 . 0
2 / 1
=
Vida Media
Cp - > Cp/2 in 1 half-life i.e. 50.0 % lost 50.0 %

Cp - > Cp/4 in 2 half-lives i.e. 25.0 % lost 75.0 %

Cp - > Cp/8 in 3 half-lives i.e. 12.5 % lost 87.5 %

Cp - > Cp/16 in 4 half-lives i.e. 6.25 % lost 93.75 %

Cp - > Cp/32 in 5 half-lives i.e. 3.125 % lost 96.875 %

Cp - > Cp/64 in 6 half-lives i.e. 1.563 % lost 98.438 %

Cp - > Cp/128 in 7 half-lives i.e. 0.781 % lost 99.219 %
Vida media depende de Vd y CL
CL
V
t 693 . 0
2 / 1
=
CL Vd
t1/2
2 1
1 1
0.5 1
1 2
1 1
1 0.5
CL
V
t 693 . 0
2 / 1
=
CL Vd
t1/2
2 2
1 1
0.5 0.5
Qunidina vs Digoxina
Entonces una vida media
sin cambio asegura una
toxocintica inalterada??????
Resolvamos el caso Quinidina vs Digoxina
Alb
Dig
CP
Vp
Dig
Dig
Quin
Dig
Dig
Digoxina
Se une a la Alb
(Alb)
Albmina
Transporta BNC
Quinidina
Compite por Alb vs
Digoxina
Eliminacin
Dig
V = Q / Cp
Toxicidad
Absorcin
Mecanismos.
Difusin simple
Gradiente
Liposoluble
No ionizado
Tasa de difusin
Transporte facilitado
Transportador
Saturable
Gradiente
Sin ATP
Factores Fisicoqumicos:
pH
Velocidad de absorcin
Cantidad = Vel y Tiempo.
rea y coef. de transferencia,
gradiente de conc.
Tamao / forma
Liposolubilidad
Similitud estructural
Carga y polaridad
42
Transporte activo.
Transportador
ATP dependiente
Saturable
Contra Gradinte
Competencia

Vas de Absorcin.
Exposicin
Inyeccin
Inhalacin
Cutnea
Oral
I.V.
I.M.
S.C.
Boca
Estmago
Intestinos
Recto
Hgado
Biodisponibilidad
rea bajo la curva (ABC)
dT Cp ABC
}
- =
Para margen estrecho
t Kel
Cp Cp e
t * 0
=
Vd
D
Cp =
0
ABC (Trapezoidal)
( )
2 3
2 3
3 2
2
t t
Cp Cp
ABC -
+
=

( ) ( )
kel
Cp
t t
Cp Cp
t
Cp Cp
ABC
final
+ +
)
`

-
+
+
)
`

-
+
=

....
2 2
2 3
2 3
1
1 2
3 2
Clculo de F
La cantidad de dosis absorbida
La fraccin de
La magnitud de

De la ecuain de MAUC e.v.
( )
| |
kat Kelt
e e
Kel Ka V
Ka Dosis F
Cp

-


=
Por mtodo de residuales
Se calcula ka y kel con los datos de Cp y t.
Asimismo el intercepto puede ser obtenido
( ) Kel Ka V
Ka Dosis F
Intercepto


=
Podemos calcular Ka, Kel y dosis es
conocida, falta
V
F
F Absoluta y F Relativa
Como no se puede separa F/V entonces se debe aproximar por
otra forma de dosificacin que sirva de referencia.
F Absoluta. Se compara la biodisponibilidad por va oral con
respecto a la va intravenosa.

F Relativa. Es comparar 2 formas de dosificacin iguales para un
frmaco, donde uno es de referencia.
v i
o p
Fabsoluta
.
. .
=
B
A
relativa F = ) (
Calculo con datos plasmticos
ABC
Kel
V
A

=
0
max
ABC
Kel V A

=
0
max
Dosis F A = max
Dosis
ABC V Kel
F

=
Si se tienen 2 formas de dosificacin A y B, y calculando
ABC de cada una.
B B B
B
A
A A A
B
A
ABC V Kel
Dosis
Dosis
ABC V Kel
F
F

-

=
Si A y B se administra la misma dosis y se asume que las Kel
y V son iguales
B
A
B
A
ABC
ABC
F
F
F = =
La F absoluta se puede calcular si se compara la va oral con
respecto la va i.v. Adems no es necesario que las dosis sean las
mismas.
B
B
A
A
ABC
Dosis
Dosis
ABC
F - =
B
B
A
A
U
Dosis
Dosis
U
F

- =
Toxicidad Crnica
Dosis bajas tiempo prolongado.
Intervalo de dosificacin(t)
Principios:
1. La cintica es de eliminacin primer orden.
2. El intervalo de tiempo entre cada dosis se denomina t.
3. La cintica de la primer dosis no afecta los parmetros de cinticos de las dosis subsecuentes.
4. Ocurre un superposicin de perfiles farmacocinticos.
|
|
.
|

\
|

+ =

+ =
+ =
=
=
t
t
t
t
k
C C
k
C C C
C C C
C C
C C
e
e
e
e
k
K
t
1 1 max 2 max
1 max 1 max 2 max
1 min 1 max 2 max
1 max 1 min
0
Concentracin max. a tn.
) 1 (
) 1 (
1 max max
)
e
e
K
nK
C n C
t
t

=
Factor de acumulacin
) 1 (
) 1 (
)
e
e
K
nK
Factor
t
t

=
Ejercicio
1. Si Cmax1, K y t, son respectivamente: 100g/ml, 0.40 hrs -
1 y 6 hrs.
Cual es el valor de Cmax 2 , Cmin 2, C max 3 y C min 3.
Cual es el Valor a la 15 dosis repetida.
2. Cual es la mxima concentracin despus de 10 dosis si la
dosis es de 1 g y el Vd es de 15 lts? Asumir que t = 6, k =
0.40 hrs -1, recuerde que Cp
0
= Dosis/Vd
Tiempo medio de acumulacin
2 / 1
2 / 1
2 / 1
2 / 1 log 303 . 3 1
t A
k ka
ka
t A
t
t
=
|
.
|

\
|

+ =
Estado Estacionario (s.s.)
Cmax, Cmin y C
AV
En el Estado Estacionario

t
t
t
t
K V
FD
C
C
C
C
C
d
AV
k
k
p
k
p
e
e
e
0
0
min
0
max
1
1
=

=

Investigacin
1. Resuma en una tabla los cambios en los
parmetros farmacocinticos en las siguientes
poblaciones.
- Neonatos
- Nios
- Mujer embarazada
- Ancianos