ANTIMETABOLIT Antagonis purin dan antagonis pirimidin mengambil tempat purin dan pirimidin pembentukan

nukleosisda, sehingga menggangu berbagai reaksi penting di dalam tubuh. Penggunaannya sebagai obat kanker didasrkan atas kenyataan bahwa metabolisme puirn dan pirimidin lebih tinggi pada sel kanker dari sel normal. Dengan demikian, penghambatan sintesis DNA sel kanker lebih dari terhadap normal. a. Antagonis pirimidin misalnya 5-fluorourasil, dalam tubuh diubah menjadi 5-fluoro-2deoksiuridin 5-monofosfat (FdUMP) yang menghambat timidilat sintetase dengan akibat

hambatan sintesis DNA. Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouradin monofosfat (FUMP) yang langsung mengganggu sistesis RNA. Sitarabin diubah menjadi nuklosida yang berkompetisi dengan metabolit normal untuk diinkorporasikan ke dalam DNA. Obat ini bersifat cell cycle specific yang spesifik untuk fase S dan tidak berefek terhadap sel yan gtidak berpoliferasi. b. Antagonis purin misalnya merkaptopurin merupakan antagonis kompetitif dari enzim yang menggunakan senyawa purin sebagai subtrat. Suatu alternatif lain dari mekanisme kerjanya adalah pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR), yang menghambat biosintesis purin, akibat sintesis RNA,CoA,ATP dan DNA dihambat. c. Antagonis folat misalnya metotreksat menghambat dihirofolat reduktase dengan kuat dan berlangsung lama. Dihirofolat reduktase ialah enzim yang mengkatalis dihirofolat (FH2) menjadi tetrohidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merupakan metabolit aktif dari asam folat yang berperan sebagai kofaktor penting dalam berbagai reaksi transfer satu atom karbon pada sintesis protein dari asam nukleat. Efek penghambatan ini tidak dapat diatasi dengan leukovorin (asam folinat) yang tersdia sebagai kalsium leukovorin. Antagonis folat membasmi sel dalam fase S, terutama pada fase pertumbuhan yang pesat. Namun dengan efek penghambatan terhadap sintesis RNA dan protein, metotreksat menghambat sel memasuki fase S, ehingga bersifat swabatas ( self limiting) terhadap efek sitotoksiknya.

Antagonis pirimidin a. Fluorourasil Fluorourasil (5-FU) mengalami biotransformasi menjadi metabolit ribosil dan deoksiribosil nukleotid. Salah satu meetabolit ini, 5-fluoro-2-deoksiuridin-5-fosfat (FdUMP), membentuk ikatan komplek kovalen ternary dengan enzim timidilat sintase dan kofaktornya N5,10metilentetrahidrofolat, suatu reaksi yang pentinguntuk pembentukan timin. Ini mengakibatkan

penghambatan sintesis DNA melalui thymineless death. 5-FU diubah menjadi 5-Fluorouradin trifosfat, bergabung dengan RNA dan menggangu proses pembentukan dan fungsi RNA. Sitotokisitas 5-FU disebabkan pengaruhnya pada DNA dan RNA. 5-FU biasanya diberikan intravena dan mempunyai waktu paruh metabolik yang pendek.

Meskipun aktif per oral, bioavaibilitasnya melalui cara ini tidak menentu. Cara kerja floksuridin (5-fluorodeoksiuridin, FUDR) mempunyai cara keja yang mirip 5-TU dan digunakan untuk infus arteri hati. Krim yang mengandung 5-FU digunakan secara topikal untuk menngobati kanker kulit. Fluorourasil secra sistemik dipakai untuk berbagai adenokarsinoma. Toksisitas utanmanya adalah mieosupresi dan mukositis.(Katzung) b. Sitarabin Sitarabin adalah suatu nukleosid sintetik yang merupakan antagonis pirimidin. Berbeda dengan nukleosid alami ,gugus gulanya bukan ribose atau deiksiribosa melainkan arabinosid (F terapi). Sitarabin (sitosin arabinosid, ara-C) merupakan antimetabolit S-phase-specific dan diubah oleh deoksisitidin kinase menjadi 5-mononukleotid (AraCMP). AraCMP selanjutnya dimetabolisir menjadi trifosfat (AraCTP) yang menghambat DNS polimerase secara kompetitif. Hal ini kan menghambat sintesis DNA sedangkan pembentukan RNA dan protein sedang berlangsung sehingga mengakibatkan pertumbuhan yang tidak seimbang. Sitarabin juga bergabung dengan RNA dan DNA. Penggabungan ke dalam DNA ini mengakibatkan gangguan padea perpanjangan rantai dan cacat pada simpul fragment DNA yang baru dibentuk. Lama retensi selular AraCTP sebanding dengan daya basminya terhadap sl malignan (Katzung). Sitarabin efektif untuk induksi dan remisi leukemia mielositik akut pada orang dewasa maupun anakdan untuk limfoma non-Hodgkin dalam kombinasi dengan obat lain. Untuk leukemia limfositik akut pada anak, obat ini merupakan pilihan kedua. Obat ini juga berguna dalam krisis blastik leukemia mielositik kronik.remisi umunya berlangsung selama 3 bulan dan bila diberikan terapi penunjang dapat berlangsung 5-8 bulan. Karena waktu paruh sitarabin pendek tokisitasnya lebih terganntung interval dan lamanya pemberiaan daripada dosis totalnya. Pemberiaan yang paling efektif adalah secara infuse kontinyu atau suntikan beberapa kali sehari (F terapi).

Antagonis Purin a. 6-Thiopurin Merkaptopurin (6-MP) merupakan turunan tiopuri pertama yang dapat digunakan sebagai obata antikanker. Seperti tiopurin lainnya, obat ini dimetabolisir oleh hipokastin-guanin foforibosil transferase (HGPRT) menjadi bentuk nukleotida asam (asam 6-tisosianat), yang menghambat sejumlah enzim interkonversi enzim. Banyak asam tioguanilat dan 6 metilmerkaptopurin ribotida (MMPR) juga dibentuk dari 6-MP. Metabolit ini juga dapat membrikan reaksi seperti merkaptopurin. 6-MP digunakan terutaama unutk leukemia akut pada anak, analognya yang berkaitan erat, azitioprin untuk obat imunosupresi.. Tioguanin (6-TG) menghambat beberapa enzim dalam jalur nuklotid purin. Berbagai lesi metabolik terjadi akibat kerja sitotoksik purintiol. Diantaranya penghambatan inkonversi nuklotid purin, penururnan kadar nuklotid guanin intraselulerbyang menyebabkan penghambatan sintesis glikoprotein, menggangu pembentukan DNA dan RNA, dan inkorporasi purintiol ke dalam DNA dan RNA. 6 TG bekerja sinergistik jika digunakan bersama sitarabin dalam pengobatan leukemia akut dewasa (Katzung). b. Fludarabin Fosfat Fludarabin Fosfat (2-fluoro-arabinofurasil adenine monofosfat) mudah mengalami

defosforilasi in vivo menjadi 2-fluoro-arabinofuranosiladnin dan kemudian intraseluler mendapat fosforilasi oleh deoksisitin kinase menjadi trifosfat. Zat ini menggangu sintesis DNA dengan menghambat DNA polymerase dan ribonukleotida reduktase. Fludarabin fosfat digunakan terutama dalam pengobatan penyakit lymphoproliferative. Fludarabin fosfat diberikan parenteral dan dikeluarkan terutama dalam urin, peracunan yang bergantung pada dosis menyebabkan mielosupresi (Katzung).

Asam Folat a. Metotreksat Metatreksat (MTX) merupakan antagonis asam folat terikat pada sisi katalitik yang aktif dari dihrofolat reduktase (DHFR), menggangu sintesi bentuk reduksi penerima unit karbontunggal. Tanpa kofaktor ini sintesis timidilat, nukleotid purin, asam amino serin dan metionin akan terputus,