CAUSAS DE LAS MOLESTIAS DEL PACIENTE:

Las causas de las molestias del paciente varn en estudio estn enmarcadas en un cuadro denominado resistencia de la insulina. La resistencia a la insulina se define como la disminucin de la capacidad de la insulina para ejercer sus funciones biolgicas en tejidos dianas tpicos, como el msculo esqueltico, el hgado o el tejido adiposo (consenso del grupo de trabajo de resistencia a la insulina de la sociedad Espaola De Diabetes 2002). En la diabetes nos vamos a encontrar con una situacin muy curiosa: circulan cantidades muy elevadas de glucosa en sangre, pero las clulas no son capases de captarla, con lo que se va producir un aumento de los niveles circulantes de glucosa (hiperglucemia). Cuando la hiperglucemia es lo suficiente elevada como para forzar el dintel renal, se produce la prdida de glucosa con la orina (glucosuria). Debido a que la glucosa tiene una gran fuerza osmtica, la presencia de elevadas concentraciones de glucosa en la orina produce un aumento de la diuresis (diuresis osmtica) responsable de la aparicin de poliuria. La eliminacin de grandes cantidades de orina con alto contenido en glucosa en un signo clave en la DM y, de hecho, antes de existir determinaciones bioqumicas de la glucosa, el diagnostico de DM se estableca simplemente probando la orina: un sabor dulce indicara la presencia de glucosa. Al eliminar mucha orina (y por lo tanto mucha agua) se va a producir prdida de peso que puede llegar a desembocar en un cuadro de malnutricin que puede llegar a matar al paciente si no se instaura un tratamiento adecuado. Adems, al no poder captar las clulas la glucosa se va a dificultar la generacin de ATP, por lo que se produce un cuadro de astenia acompaado de aumento de apetito (polifagia) y adelgazamiento, debido a que el tejido adiposo no puede utilizar glucosa para sintetizar lpidos. Este cuadro sera tpico de la diabetes mellitus tipo 1, la que se produce no existe insulina. Sin embargo, en la DM tipo 2 la astenia, el adelgazamiento y la polifagia muchas veces estn ausentes porque los niveles de insulina existentes son suficientes para evitar su aparicin.

RGANO IMPLICADO: EL PNCREAS.

Anatoma Quirrgica El pncreas se localiza en posicin transversal en la parte alta del abdomen detrs del estmago. La unin de la porcin superior e izquierda de la cabeza del pncreas con el cuerpo del mismo se denomina cuello, es una zona estrecha que raras veces tiene una amplitud mayor de 3-4 cm. Las venas y arterias mesentricas superiores se encuentran inmediatamente detrs del cuello y estn envueltas en la parte superior por una prolongacin posterior de la porcin inferior e izquierda de la cabeza (gancho del pncreas).

Sistema de Conductos El conducto pancretico principal (conducto de Wirsung) se inicia en la cola del pncreas y contina hacia la derecha entre los bordes superior e inferior del pncreas; est ms cerca de la superficie posterior que de la anterior del rgano. En la cabeza del pncreas el conducto principal gira hacia abajo y se une al coldoco a nivel de la papila de Vater. El conducto menor (de Santorini) est en la cabeza de la glndula en un plano ventral, sitio quirrgicamente ms vulnerable que el de Wirsung; comienza en la unin con el conducto principal en el cuello del pncreas y termina en la papila menor, que se localiza 2 cm proximal a la papila mayor y a 7 cm distal al ploro. En el adulto, el conducto pancretico principal tiene un dimetro de 3-4 mm, aumenta de tamao con la edad, en mayores de 70 aos es comn encontrar conductos de 5-6 mm de dimetro. Fisiologa Pancretica. Pncreas Excrino. Secrecin de Lquidos y Electrlitos. El pncreas humano diariamente produce 1.500 2.500 ml de un lquido incoloro e inodoro que tiene un pH de 8.0-8.3. El lquido y los electrlitos son secretados por las clulas centroacinares y ductales en respuesta a estimulacin de la secretina. La secrecin es isoosmtica con relacin al plasma. El jugo pancretico contiene entre 1% - 3% de protena, 90% de la cual est constituida por enzimas digestivas. El recambio metablico de protena en las clulas acinares del pncreas es ms alto que en cualquier clula del organismo, debido a esto el pncreas depende de un aporte constante de aminocidos, no es sorprendente que la deficiencia de protenas se asocie a los defectos graves en la funcin pancretica excrina, como kwashiorkor. Las secreciones del pncreas contienen enzimas proteolticas, lipolticas y amilolticas; el pH ptimo para la actividad de los 3 sistemas enzimticos es >7. Las enzimas digestivas son sintetizadas en polisomas adheridos al retculo endoplsmico rugoso (RER). Las cadenas de polipptido se alargan en las cisternas del RER en cuyo momento se

desdobla la cadena y la protena recin sintetizada logra su estructura final dentro del espacio de la cisterna. A partir de entonces, emigran a travs de una serie de espacios envueltos por membranas (cisternas, complejo de Golgi, vacuolas de condensacin, grnulos de cimgeno). Algunas de las enzimas digestivas son secretadas en forma activa (p. ej., amilasa, lipasa), en tanto que otras, sobre todo las proteolticas (tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas A y B) son liberadas como cimgenos inactivos. Las de este ltimo grupo se activan en el duodeno, donde la enterocinasa convierte el tripsingeno en tripsina y la tripsina activa al quimotripsingeno y a las carboxipeptidasas. El jugo pancretico tambin contiene elastasa, fosfolipasa, ribonucleasa y desoxirribonucleasa, lo mismo que colipasa, que es un cofactor para la lipasa. En el intestino, las enzimas proteolticas pancreticas desdoblan a las protenas en pptidos, la lipasa degrada a las grasas para formar glicerol y cidos grasos y la amilasa degrada a los almidones para formar disacridos y dextrinas. Regulacin de la secrecin pancretica La secrecin exocrina pancretica es regulada por mecanismos neurales y humorales. La acetilcolina, liberada por las terminaciones nerviosas del vago, estimula la secrecin de enzimas digestivas. La colecistocinina es una hormona de la circulacin que estimula tambin la secrecin potente de enzimas y la secrecin dbil de agua y bicarbonato. En cambio, la secretina y el pptido intestinal vasoactivo (PIV) producen una secrecin intensa de agua y bicarbonato y escasas enzimas. Se considera que las hormonas cuyo origen est en los islotes de Langerhans regulan la funcin excrina. El polipptido pancretico, la somatostatina, la encefalina y el glucagn inhiben la secrecin excrina. Por ltimo, la liberacin de agentes como la somatostatina, la encefalina y el pptido intestinal vasoactivo (PIV), intervienen en la regulacin de la funcin pancretica. La vista y el olfato, estimulada por el alimento inicia la fase ceflica de la secrecin pancretica, la cual es mediada por el vago. La estimulacin directa de ste da lugar a la secrecin de un jugo rico en enzimas y de poco volumen; tambin da por resultado la liberacin de gastrina por el estmago, y la gastrina en la circulacin tambin estimula la secrecin de enzimas pancreticas. Durante la fase gstrica de la ingestin de un alimento, la distensin gstrica y la presencia de protenas en el estmago originan la liberacin de gastrina y estimulan a los nervios aferentes vagales del estmago (reflejo gastropancretico). Los dos fenmenos estimulan la secrecin de enzimas por el pncreas y de cido por el estmago. Durante la fase intestinal, el cido en el duodeno estimula la liberacin de secretina y, por consiguiente, la secrecin de lquido y bicarbonato por el pncreas. Los pptidos y los aminocidos, lo mismo que los cidos grasos y los monoglicridos, producen liberacin de colecistocinina, la cual produce un aumento lento pero sostenido en la tasa de secrecin de enzimas pancreticas. Adems, los productos de la digestin estimulan las fibras aferentes vagales del intestino e inician un reflejo entero-pancretico que favorece la secrecin rpida pero breve de enzimas digestivas por esta glndula. La fase poscibal de la digestin se caracteriza por la inhibicin de la secrecin pancretica.

Pncreas Endcrino La secrecin interna del pncreas est dada por los islotes de Langerhans, constan en un 75% de clulas B, 20% de clulas A, 5% de clulas D y un pequeo nmero de clulas C. Los diversos tipos de clulas estn dispuestos en capas, de las cuales la ms externa es la A, la intermedia es la D y la central es la B. Las clulas a originan el glucagn y las b producen insulina. Las d secretan somatostatina, gastrina y polipptido pancretico. Estudios indican que todas estas hormonas endcrinas modulan la funcin excrina pancretica, y se ha demostrado la presencia de un lecho capilar que conecta el pncreas endcrino con el excrino. El glucagn (peso molecular de 3485), consta de 20 aminocidos dispuestos en cadena recta. Produce glucogenlisis heptica y liberacin de glucosa a la circulacin. El polipptido tambin es secretado por la mucosa intestinal. La insulina (peso molecular de 6000), consta de dos cadenas de polipptidos, su principal funcin es favorecer el transporte de glucosa y otros azcares a travs de determinadas membranas celulares. El transporte de azcares hacia clulas musculares, fibroblastos y tejido adiposo requiere de insulina, pero las neuronas, eritrocitos, hepatocitos y los enterocitos pueden lograr este proceso sin ella. Cuando no hay glucosa, se utilizan las grasas y puede ocurrir cetosis y acidosis. La insulina tambin interviene en su conversin a glucgeno en el hgado. ltimamente, se demostr que los tres sustratos nutricios principales (Glucosa, Aminocidos y cidos Grasos), estimulan en grado variable la secrecin de insulina. La colecistocinina desencadena la liberacin sustancial de insulina y glucagn e intensifica la liberacin de estas dos hormonas tras el estmulo por los aminocidos. Se sabe que la leucina y las sulfonilureas, que se utilizan en el tratamiento de la diabetes, producen efectos al liberar insulina de los grnulos de las clulas beta.

CLULAS IMPLICADAS: CLULAS .

Las clulas beta (clulas | clula beta) son un tipo de clula endocrina del pncreas localizadas en los islotes de Langerhans. Sintetizan y segregan la insulina, una hormona polipptida que regula el nivel de glucosa en la sangre, acta como llave de paso permitiendo que la clula metabolice la glucosa que hay en la sangre y permite disponer a las clulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa, que luego por gluclisis y respiracin celular se obtendr la energa. Las clulas beta contienen abundantes grnulos de secrecin, con un dimetro alrededor de 300 nanmetros. Contienen un centro polidrico y una matriz plida, y constituyen alrededor del 70% del total de las clulas endocrinas del pncreas.

PROTENA: INSULINA.
Es una hormona polipeptdica formada por 51aminocidos, producida y secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. La insulina interviene en el aprovechamiento metablico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los carbohidratos. Su dficit provoca la diabetes mellitus y su exceso provoca hiperinsulinismo con hiperglucemia. La sntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retculo endoplasmtico rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia seal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro. Gran nmero de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer da del diagnstico. Estructura Entre los vertebrados, la insulina conserva una ntima similitud estructural. Por ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminocidos, mientras que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana. La insulina de ciertas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es clnicamente efectiva para uso en humanos. An la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans una nematoda, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera anloga a la de los humanos. De modo que es una protena que se ha preservado a lo largo de la evolucin del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en el control metablico animal. El pptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes especies, por lo que, aunque es tambin una hormona, tiene un papel secundario. La conformacin estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexmero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monomrica, es decir, la molcula de insulina sola. Seis molculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamrica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rpida y proteccin de la altamente reactiva molcula de insulina. Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesculas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez en la vescula se forman especies hexamricas de la proinsulina con dos tomos de zinc por cada hexmero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6, las cuales son posteriormente convertidas en el hexmero de insulina: (Zn2+)2(Ca2+)(In)6por accin de enzimas proteolticas y produciendo tambin la protena C. La conversin entre la forma hexamrica y la monomrica es una de las caractersticas fundamentales de las frmulas de inyeccin de la insulina. El hexmero es mucho ms estable que la hormona sola, por lo que sera una presentacin ms prctica, sin embargo, el monmero es la forma ms reactiva de la hormona porque su difusin es mucho ms rpida haciendo que no se

tenga que administrar varios minutos (30-60) antes de las comidas. La presentacin con la insulina ms reactiva le da a los diabticos la opcin de tener comidas diarias en horas ms flexibles. Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos dos aminocidos de modo que cuando la insulina se inyecta, sta tenga una menor tendencia de formar agregados hexamricos y su accin sea rpida y su efecto breve.

Funciones La insulina es una hormona "Anablica" por excelencia: permite disponer a las clulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sntesis con gasto de energa. De esta manera, mediante gluclisis y respiracin celular se obtendr la energa necesaria en forma de ATP. Su funcin es la de favorecer la incorporacin de glucosa de la sangre hacia las clulas: acta siendo la insulina liberada por las clulas beta del pncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagn, al contrario, acta cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la Somatostatina, es la hormona encargada de regular la produccin y liberacin tanto de glucagn como de insulina. La insulina se produce en el Pncreas en los "Islotes de Langerhans", mediante unas clulas llamadas Beta. Una manera de detectar si las clulas beta producen insulina, es haciendo una prueba, para ver si existe pptido C en sangre. El pptido C se libera a la sangre cuando las clulas Beta procesan la proinsulina, convirtindola en insulina. Cuando slo entre un 10% y un 20% de las clulas Beta estn en buen estado, comienzan a aparecer los sntomas de la diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna de miel, en el que el pncreas an segrega algo de insulina. La insulina tiene una importante funcin reguladora sobre el metabolismo, sobre el que tiene los siguientes efectos:

Estimula la glucogenognesis. Inhibe la glucogenolisis. Disminuye la glucosecrecin heptica Promueve la gluclisis. Favorece la sntesis de triacilgleceroles (triglicridos). Para ello, estimula la produccin de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la gluclisis), y tambin estimula la sntesis de cidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-CoA. Estimula la sntesis de protenas.

Sntesis La insulina se sintetiza en las clulas beta del pncreas y se libera bajo la influencia de varios estmulos, entre ellos, la ingesta de protenas y glucosa y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sanguneo y estimulando de inmediato la liberacin de insulina a la circulacin portal.9 Tambin se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secrecin de insulina humana.13 En las clulas dianaprincipalmente en el hgado, msculo y tejido adiposose inicia una transduccin de seales cuyo efecto es el incremento en la captacin

de glucosa y su posterior almacenamiento, evitando as un ascenso excesivo de la glucemia postprandial. Con la reduccin de la concentracin circulante de glucosa, se degrada la insulina secretada, finalizando as la respuesta unas 2 o 3 horas despus de la ingesta. La porcin exocrina del pncreas est conformada por acinos serosos que representan la mayor parte de la masa de la glndula. Las clulas beta hacen parte de los islotes de Langerhans (Las clulas beta son el 70% de todas las clulas endocrinas) que constituyen la porcin endocrina del pncreas (2% de todo el parnquima), haciendo entonces que el pncreas sea fundamentalmente una glndula mixta. En las clulas beta, la insulina se sintetiza a partir de proinsulina, una molcula precursora, por accin de enzimas proteolticas conocidas como convertasas prohormonas, especficamente la convertasa proprotena 1y la convertasa proprotena 2, as como la exoproteasacarboxipeptidasa E. Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una regin del centro de la molcula denominada pptido C quedando libres los extremos Cterminal y N-terminal. Estos extremos libres tienen 51 aminocidos en total y se denominan cadenas A (21 aminocidos) y B (30 aminocidos), los cuales terminan unidas entre s por medio de enlaces disulfuro. De modo que la proinsulina consta de las cadenas B-C-A y los grnulos secretorios liberan las tres cadenas simultneamente. La produccin endgena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sinttica. Primero sobre la transcripcin del ADN, especficamente a nivel del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traduccin del ARNm. Finalmente, tambin se regula a nivel de las modificaciones postransduccin. Se ha demostrado que la insulina y sus protenas relacionadas son producidas tambin dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas protenas pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS: ENDOCRINOLOGA.EDITADO POR VCTOR M. ARCE,PABLO F.CATALINA, FEDERICO MALLO. UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA, UNIVERSIDAD DE VIGO.

Funcin endocrina y exocrina de Pncreas. Guyton-Hall. Tratado de Fisiologa Medica. Editorial McGraw Hill 9na edicin. 1997: 893-896. Roca, Alfredo Jcome (2005) (en espaol). Fisiologa endocrina (2da edicin). Academia Nal. De Medicina. pp. 34 Baynes, John W.; Marek H. Dominiczak (2005) (en espaol). Bioqumica mdica (2da edicin). Elsevier, Espaa. pp. 279.